HU227976B1 - Crystalline form of omeprazole sodium salt monohydrate and pharmaceutical composition containing it - Google Patents
Crystalline form of omeprazole sodium salt monohydrate and pharmaceutical composition containing it Download PDFInfo
- Publication number
- HU227976B1 HU227976B1 HU0003017A HUP0003017A HU227976B1 HU 227976 B1 HU227976 B1 HU 227976B1 HU 0003017 A HU0003017 A HU 0003017A HU P0003017 A HUP0003017 A HU P0003017A HU 227976 B1 HU227976 B1 HU 227976B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- weak
- sodium salt
- omeprazole sodium
- omeprazole
- medium
- Prior art date
Links
- RRFCKCAQHRITRG-UHFFFAOYSA-N sodium;5-methoxy-2-[(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methylsulfinyl]benzimidazol-3-ide;hydrate Chemical compound O.[Na+].N=1C2=CC(OC)=CC=C2[N-]C=1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C RRFCKCAQHRITRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 77
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 16
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 12
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims abstract description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 9
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 claims abstract description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 11
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 9
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 9
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 8
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 4
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 claims 2
- FKNQFGJONOIPTF-UHFFFAOYSA-N Sodium cation Chemical compound [Na+] FKNQFGJONOIPTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 claims 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 claims 1
- 229910001415 sodium ion Inorganic materials 0.000 claims 1
- SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-2-{[(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methyl]sulfinyl}-1H-benzimidazole Chemical compound N=1C2=CC(OC)=CC=C2NC=1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 14
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 13
- 229960000381 omeprazole Drugs 0.000 description 13
- 229940063517 omeprazole sodium Drugs 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical group C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 6
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 description 6
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 240000003291 Armoracia rusticana Species 0.000 description 2
- 235000011330 Armoracia rusticana Nutrition 0.000 description 2
- XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N Trichloroethylene Chemical group ClC=C(Cl)Cl XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 208000000718 duodenal ulcer Diseases 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- 101100285408 Danio rerio eng2a gene Proteins 0.000 description 1
- 208000007882 Gastritis Diseases 0.000 description 1
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 206010042220 Stress ulcer Diseases 0.000 description 1
- 244000269722 Thea sinensis Species 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 229940069428 antacid Drugs 0.000 description 1
- 239000003159 antacid agent Substances 0.000 description 1
- 230000003373 anti-fouling effect Effects 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 238000010923 batch production Methods 0.000 description 1
- 208000034158 bleeding Diseases 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 238000002050 diffraction method Methods 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 206010013864 duodenitis Diseases 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 238000004442 gravimetric analysis Methods 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 238000010907 mechanical stirring Methods 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 239000002325 prokinetic agent Substances 0.000 description 1
- 229940126409 proton pump inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000000612 proton pump inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 229910052594 sapphire Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010980 sapphire Substances 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000001433 sodium tartrate Substances 0.000 description 1
- 235000011004 sodium tartrates Nutrition 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- UBOXGVDOUJQMTN-UHFFFAOYSA-N trichloroethylene Natural products ClCC(Cl)Cl UBOXGVDOUJQMTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004684 trihydrates Chemical class 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 210000002438 upper gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
A találmány tárgyát a 2~{[ <3, 5~dimetil-4-metöx.i-piridin-2-il) -metil] -szuifiníl} -S-metoxi-lH-banzimidazol — generikus nevén omeprazol — új formája, közelebbről, meghatározva az omeprasol nátriumsójának, új formája, nevezetesen az ómepra2ol-nátrlum-só 1 molekula vízzel képzett addiciös: vegyületének, azaz monohidrátjának agy jól meghatározott formája, amelyet itt a leírás további részében S formának nevezünk, előállítására szolgáló eljárás, alkalmazása gasztrointesztinális rendellenességek kezelésére, és ezt a formát tartalmazó gyógyszerkészítmények és előállításuk képezik.,
A 2-( [ <3, S~dimetil-4:~metoxi.~p£ridi.n~2-il} -metil] -szoltinil) -ó-metoxí-lH-benzimidszöit, vagy ahogyan a vegyüietet generikus nevén ismerjük, az omeprazolt és gyógyszerészetíieg elfogadható sóit az EP 5129 számú szabadalmi, iratban, míg a vegyület egyes speciális alkaiikus sóit, igy a nátriumsóját az EP 124 495 számú szabadalmi iratban hozták nyilvánosságra. Az EP 124 4 9-5 számú szabadalmi iratban közöltek szerint előállított omeorazol-nátriom~ső a vegyület kristályos formáinak és amorf anyagnak a keveréke. A keverékben jelen levő egyik kristályos forma, amelyet a kővetkezőkben omeprazol-nátrium-só á formának nevezünk, egy hidrát, azaz egy olyan addiciös vegyület, amely 1 és 2 mól közötti menynyiségű vizet tartalmas, és amelyben egy molekula vi.z szilárdan beépült a kristályszerkezetbe,· mig a többi szárítással könnyen eltávolítható. Az igy kapott szárított anyag, amely tehát egy möl erősen kötött vizet tartalmaz, nagyon hígroszképos, és nor*r malis körülmények között gyorsan abszorbeál vizet.
Az omeprazol egy úgynevezett protonpumpa inhibitor, vagyis hatékonyan gátolja a gyomorsav-azekréciót, ennélfogva fekélyei.lenes gyógyszerkészítmények hatóanyagaiként hasznosítják. Még általánosabban., az omeprazol emlősökben, és különösen emberben a gyomorsavval kapcsolatos betegségek megelőzésére és kezelésére a1kaXmas hatóanyag.
Az 1. ábrán látható az omeprazol-nátrium-só B .formájának röntgen-pordiffraktogramja.
A 2. ábrán látható az omeprazol-nátrium-só A formájának röntgen-porőif f raktcgramja.
A 3. ábrán látható a technika állásának megfelelő eljárással előállított ome p r a zo 1 - n á t r i um.- só· ront ge η - ρ o r d 1 f f r a k t og r a m j a.
Meglepő módon azt találtuk, hogy az omeprazol nát.riumsója számos különböző kristályformában létezik. A találmány tárgyát tehát mindenekelőtt az omepr&zol-nátrium-só egy jól meghatározott, termodinamikailag stabil, Iparilag hasznosítható formája, nevezetesen a 5' forma képezi. A találmány tárgya továbbá al járás az omeprazol-xnátrium-ső lényegében más formától martos B formájának az előállítására. Az omeprazol-nátrium-ső B formájának az egyéb formáktól való megkülönböztetésére röntgen-pordiffrakcios (ΧΗΡΟ) eljárást, alkalmazónk,
Megállapítottuk, hogy az omeprazol nátriumsőja legalább két eltérő kristályformában kristályosodhat, és ezek egyike az, amelyet itt az omeprazol-nátrlum-sö B tormájának nevezünk. Az omeprazoi-aátrfum-ső egy másik formája az úgynevezetn A forma, amelynek a víztartalma 1 és 2 mól közötti mennyiségnek felel meg.
;m.
Az omeprazol~nátrium~sé A formája egyike azoknak a kristályos formáknak, amelyek az EP 124 495 számú -szabadalmi iratban, az 1. és 2. példában leírtak szerint kapott, kristályos formákból és amorf anyagból álló keverékben jelen vannak. Az EP 124 4SS számú szabadalmi irat 1. és 2. példájában leírtak szerint kapott, az omeprazol nátriumsójának különböző formált tartalmazó anyagkevérekben nincs jelen azonban az omeprazol-nátrlum-só ő formája.
Az omeprazol-nátrinm~so .5 formája olyan kristályos forma, amelynek tulajdonságai nagyon kedvezőek, lévén jól meghatározott, stabil, valódi monohidrát kristályforma. Az omsprazol-nátrium-só .2 forma termodinamikailag stabilabb, mint az omeprazoi-nátrium-so A forma. Az omeprazol-nátríum-ső 3 forma lényegében nem higroszkopos, ennélfogva a gyártási műveletekhez, például a gyógyszergyártásban alkalmazott feldolgozási műveletekhez mindig azonos mennyiségű anyagot mérhetünk be, szemben az omeprazol-nátrism-só A formájával,· amelynél közvetlenül a bemérés előtt meg keli határozni az emeprazoitartalmat, vagy annak indirekt módon való megállapításához, közvetlenül a bemérés előtt meg keli határozni a víztartalmat, és ennek alapján lehet a szükséges mennyiséget kiszámítani. További előnyként említhetjük a könnyű előállítást és a sorozatgyártás során tapasztalható nagyfokú reprodukálhatóságot, amelyek az Ipari termelésben különösen fontos szempontok, mivel a gyártási kapacitás növelését teszik lehetővé.
Az omeprazol nátríum-sö A. forma, amely termodinamikailag instabil, bizonyos tárolási körülmények között teljesen vagy részlegesen átalakulhat az omeprazoi-nátrium-só .2 formájává.. Az omeprazoi-nátrium-só 3 formát tehát ágy jellemezhetjük, hogy ’?á' . ·'· s fc: / FsAzö
XXX
ΑΧ X * X *
X WXX XX X
X X X X X
XXX «XX XX ' •f termodinamikailag stabilabb, mint as omeprazol-nátrium-só A formája vagy bármely más, as eddigi ismeretek szerint előállított formája. As omeprazol-nátrium-sö S formájának további jellemző tulajdonsága, hogy lényegében nem bigrosckópos.
As a megjelölés, hogy bármely más forma, a szakirodalomban eddig leírt vízmentes formákat, hidrátokat·, szolvátokat és amorf módosulatokat jelenti, beleértve a polimorf módosulatokat is, Az omeprazol-nátrium~ső bármely más formájára tehát példaként — anélkül, hogy ezekre korlátoznánk — a vízmentes formákat, monohidrátokat, dihidrátokat, szeszkvihidrátokat és trihidrátokat, az alkoholokkal képzett addiciös vegyületeket és a polimorf vagy amorf módosulatokat adhatjuk meg.
Az omeprazoi-nátríum-sö S formáját a röntgen-pordiffrakPogromjában található csúcsok helyzetével és intenzitásával, valamint az elemi cella paramétereivel — ezeket a csúcsok helyzetéből számíthatjuk ki — jellemezzük. As omeprazol-nátrium-só A formájának a .megfelelő adatai teljesen különbözőek, miáltal a 3 forma könnyen megkülönböztethető az A formától
A találmány szerinti omeprazol-nátrium-sö S formáját tehát a röntgen-pordíffrakcíós elhajlási kép adatsorával jellemezzük, amely alapvetően a következőkben megadott d-ertékeket matatja.
| ----- d-ézrté^/A | AöinCzv intenzitás | d-érfcéA/Á | iRelatív intenzitás |
| 9,3 | nagyon erős | 3, 37 | i· ovoncre |
| 7,3 | nagyon gyenge | 3,25 | Π S 0' V ΟΓι Ο V 0 .ti Q O |
| S, 7 | erős | 3,17 | j OiiQVOri CVOiiQO |
| 6,5 | erős | 3,14 | ! GVOHOO |
| ő, 2 | nagyon gyenge | 3, 12 | ; közepes |
53. ÍZÍ/RR3 * » ♦ Φ*» 4 * X «Μ ♦ ♦ « * * » * » ,’ ’·ί*
| 5,9 | közepes | 3,05 | g yenge |
| 5, 8 | nagyon gyenge | 2, 99 | gyenge |
| 5,4 | gyenge | 2, 98 | közepes |
| 5,1 | gyenge | 2, 91 | közepes |
| 4,6 | kezepes | 2, 89 | közepes |
| 4,5 | közepes | 2,79 | nagyon gyenge |
| d | erős | 2,62 | nagyon gyenge |
| 4,1 | közepes | 2,59 | nagyon gyenge |
| 5,98 | közepes | 2,50 | nagyon gyenge |
| 3, 92 | közepes | 2,45 | nagyon gyenge |
| 3,d | erős | 2,4 0 | nagyon gyenge |
| 3,60 | gyenge | 2, 37 | nagyon gyenge |
| 8,43 ______________ | nagyon gyenge | 0 O í> f X- 'b | nagyon gyenge |
A találmány szerinti omeprazd-nátrlum-só 8 forma jel leesésére szolgálnak a monoklin elemi cella paramétere.;., amelyek a következők: a « 13,09 A, fo « 12,8-3 A, c - 9,82 A, β - 94,4“.
A találmány tárgya továbbá eljárás az omeprasoi-nátriam-sö δ tormájának előállítására, valamint as omeprazol-nátrium-ső Λ formájának előáilitására,
An omepzazol-nátriam-só S formáját jellemezhetjük még as FT--1 e ρ e k t r nmma 1 is.
Az omeprazol-nátrrum-só S formáját ágy állítják elő, hogy az omeprszolt megfelelő oldószerben, példád adott esetben kevés vizet tartalmazó izopropil-alkoholban, szobahőmérsékleten egy Aa'E' általános képletű dzes oázissal — a képletben ha a nátrium tegygsle, és B jelentése hidrozidion vagy alkoaidlon — teagáltat jak. Miután az összeelegyltés megtörtént, a kapott elegyet szobahőmérsékleten még egy ideig, példád G--2 őrá hosszáig toX ΦΦ * «XX Φ ** * X
Φ Φ » χ χ * χ Φ Φ χ
Φ χ χ « χ Φ ΦΦφΧ #'*« χ** ** ♦* *· vább mozgathatjuk, például keverhetjük. Adott esetben az elegyek ebben a fázisban meg is szűrhetjük, maid a kristályosítás megindítása végett az oldatot omeprasol-nátrium-ső B formájának kristályaival beoltjuk. A szuszpenzíót ezt követően mintegy 10-24 órán át tovább keverjük, hogy a kristályosodást a lehető legteljesebbé tegyük. A kristályosodás teljessé tételét és ezáltal a kitermelés javítását hűtéssel is elősegíthetjük. Az omeprazol-nátrium-só B formát ezután például szűréssel vagy oentrifugáiással elválasztjuk az anyalúgtól, majd megfelelő oldószerrel, előnyösen ugyanazzal az oldószerrel, amelyben a sóképzést végeztük, mossuk, végűi tömegállandóságig szárítjuk.
Az omeprazol-nátrium-só ő formát azonfelül előállíthatjuk úgy is, hogy az omeprazol nátriumsójának bármely formáját vagy ilyenek .keverékét megfelelő oldc-szerből, például adott esetben kevés vizet tartalmazó etanólból vagy izopropil-alkoholból átkristályosítjuk.
A találmány szerint kapott omeprazol-náttium-ső- S forma lényegében mentes az omeprazol-nátrium-ső minden más formájától, így ez omeprazol-nátríum-só A formától is.
A találmány szerinti vegyület, azaz a találmány szerinti eljárással előállított vegyület analízisére, jellemzésére és az omeprasol-nátrí-um-ső A formától való megkülönböztetésére az önmagában ismert röntgen-pordiffrakciös eljárást alkalmaztuk. Másik megfelelő technika az omeprazol-nátrium-sö B forma analízisére, jellemzésére és az omeprazol-nátrzum-sö A formájától való megkülönböztetésre a hagyományos FT-1S,
Az omeprasoi-nátrlum-sö A forma es omeprazoi-nátrium-só S * * « 4 44 *
$4* 4 44
X 4 4 * 4
44*4 forma víztartalmának meghatározását az önmagában ismert térmogravimetriás analízissel végezzük. A víztartalom meghatározása történhet Kari Físoher szerint is·.
A. találmány szerinti omepraz-oi-nátrium-só S forma hatékonyan gátolja a gyomcrsav-szekréciót ennélfogva fékéi yel'ienes gyógyszerkészítmények hatóanyagaként hasznosíthatjuk. Általánosabban megfogalmazva, ezt a hatóanyagot emlősöknél, elsősorban embernél a gyomorsavval kapcsolatba hozható koros állapotok,· például refioxoesophagítis, gastritis, duodenitie, valamint gyomorfekély és nyombél.fekély kezelésére alkalmazhatjuk. Mindezeken túlmenően az omeprazol-nátrium-ső B formáját, olyan gasztrointesztinális rendelieneségek kezelésére is alkalmazhatjuk, amelyeknél kívánatos a gyomorsavtermelést csökkentő hatás.. Ilyenek például a nem-sz tereid gyulladásgátlókkal kezeit vagy a fekéllyel nem társult emésztési zavarokban szenvedő páciensek esetei, továbbá a szimptómás gastroözofageáiis refluxbetegség és a különféle gesztrenomák. A találmány szerinti vegyület további alkalmazási területei közé sorolhatjuk az intenzív ápolásra szoruló betegek ilyen módon való kezelését, a gyomor-bél csatorna felső szakaszát érintő akut vérzéseket, valamint a műtétet megelőző és követő állapotokat, amikor is a gyomorsav aspirációját vagy a stressz okozta fekélyképződést előzhetjük meg ezzel a hatóanyaggal. A. fentieken kívül ugyancsak jő szolgálatot tehet a találmány szerinti vegyület a pszoriázis, valamint a Helioebaoter okozta fertőzések és az ezzel kapcsolatos betegségek kezelésében. A találmány szerinti vegyületet alkalmazhatjuk azonfelül emlősöknél, igy embernél gyulladásos betegségek kezelésére is.
5. 4ZÍ/SS2 >s
Bármilyen alkalmazási módot választhatunk ahhoz, hogy a találmány szerinti omeprazol-nátrium-só B forma hatásos dózisait a páciensnek beadjak, igy például végezhetjük a kezelést orális, parenterális vagy hasonló készítményekkel. A gyógysserforma lehet kapszula, tabletta, diszperzió, oldat, szuszpenzíő és még folytathatnánk a sort.. A találmány szerinti omeprazol-nátrium-só .8 forma, mivel jói oldódik vízben, különösen alkalmas arra, hogy parenteralís, például intravénás beadásra szánt gyógyszerkészítmények hatóanyagaként hasznosítsuk.
A találmány még további tárgya hatóanyagként a találmány szerinti omeprszol-nátrium-aó B formát és egy gyógyszerészeti lég elfogadható hordozót, hígé tószert, vagy egyéb segédanyagot, továbbá adott esetben más hatóanyagokat is tartalmazó gyögyszerkészitmény. Azok a gyógyszerkészítmények, amelyek összetevői kozott más hatóanyagokat is találunk, különösen a üelrcobacter fertőzések kezelése esetén számíthatnak érdeklődésre. Ugyancsak a találmány tárgyát képezi a találmány szerinti omeprazol-nátrium-só .8 forma alkalmazása a gyomorsavvai összefüggésbe hozható kőrös állapotok kezelésére szolgáló gyógyszerkészítmények előállítására, és a találmány még további tárgya eljárás a gyomorsavval összefüggésbe hozható kóros állapotok kezelésére, ami abból áll, hogy az ilyen betegségben szenvedő páciensnek a találmány szerinti omeprazol-nátrium-sc S forma terápiásán hatásos mennyiségét adjuk be.
A találmány szarom gyógyszerkészizmények körébe egyaránt beletartoznak az orális és narenterélls beadásra szánt készítmények. A gyógyszerkészítményeket, cél szerűen eovséqnyi dózisokat
S3. 32S/PA2 tartalmazó gyógyszer formában., a. gyógyszeréesetben általános ismert és alkalmazott eljárások bármelyikével előállítjuk,.
A kombináciős terápiát# melynek során a találmány szerinti omeprazoi-nátrium-só S formát más hatóanyagokkal együttesen alkalmazzuk# ügy is végezhetjük, hogy külön-küiön gyögyszerformában kapja a páciens a hatóanyagokat. Szék az egyéb hatóanyagok például a baktériumellenes szerek# nsmszterold gyulladásgátlók, savközömbösítő szerek., alglnátok és- prokinetikus hatóanyagok közül kerülhetnek ki,
A találmány gyakorlati megvalósításában a legalkalmasabb kezelési mód# valamint az omeprazol-nátrium-só S forma terápiás dózisainak nagysága bármely esetben a kezelendő betegség természetétől és súlyosságától függ, A dózisok és az alkalmazás gyakorisága változhat például a páciens korától, testtömegétől és egyéni reagálásától függően. Speciális megítélésre lehet szükség 2ollínger—Ellison-szindrómában szenvedő páciensek esetében, mivel ilyenkor általában nagyobb dózisokat kell adni, mint ahogyan azt az átlagos betegeknél megszoktuk. Gyermekeknél és májbeLegeknél viszont az lehet előnyös, ha a dózisok némileg, kisebbek, mint az átlagos betegek dózisai. Összefoglalva, tehát lőhetnek olyan esőtek, amikor az itt megadandó dőzistartományon kívül eső adagokkal szükséges a kezelést végesni, következésképpen a nagyobb vagy kisebb dózisok alkalmazása is beletartozik a találmány oltalmi körébe.
Általában parenterális alkalmazás eseten a megfelelő dózisok a 10 mg és 300 mg, előnyösen a 20 mg és 00 mg közötti tartományba esnek.
65. -4ZÍ/RA2 «·.* »
φ·»\·
Orális alkalmazás esetén a teljes napi dózis 5 mg és 300 mg között lehet, és est kaphatja a beteg egyetlen, adagban vagy több azonos rés2re elosztva. As előnyös napi dózistartomány mindazonáltal 10 mg és 80 mg között van.
A találmány szerinti vegyületet mint hatóanyagot egy gyógyszerészetileg elfogadható hordozóval kombinálhatjuk, ami abból áll, hogy az összetevőket hagyományos technológia módszereket alkalmazva, megfelelő alapossággal összekeverjük, és ilyen módon például a WO 9δ/01β23 és SP 247 983 számú szabadalmi iratokban — ezek hivatkozásként épülnek be a találmányunkba — nyilvánosságra hozott orális gyógyszerkészítményekét .állíthatunk elő.
Az itt következő példák a találmány szerinti vegyület, azaz az omeprazol-nátrium-só S forma előállításának további szemléltetésére szolgálnak, azonban ezek a példák semmiképpen nem lehetnek az oltalmi körre nézve korlátozó érvényűek.
1, példa:
Omeprazol-nátríum-aö S forma előállitása omeprazoibói
Egy 3-nyakú lombikba bemérünk 120 g omeprazolt, 430 ml isopropil---alkoholt és 23,7 g vízben oldva 13,2 g nátrium-bidroxidot. A. szuszpenziót 40 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd az így keletkezett oldatot de-rí tőszűrőn megszűrjük, és a szűrőt 20 mi iropropil-alkohollai mossak. Az izopropil-alkoholos mosófolyadékot egyesítjük a terméket tartalmazó szűrlettel, azután az oldatot beoltjuk. Ez ágy történik, hogy 25 ml izopropil-alkoholban 7 g omeprazol-nátrium-só S formát adunk hozzá. A kristályosodó- eiegyet ezt követően további 35 órán át keverjük, majd a termeket kiazöro.
* »»*♦ φφ ex « «φ φ > φ φ: φ φ φ ΦΦΦ «« « » φ «
Φ Φ « φ « * ΦΧ·« ν
Φ 0 * Φ X Φ V* ♦* * jük és 40 öC-on szárítjuk. A kitermelés §4,5%.
Omeprazol-nátrium-só $ /orma előállítása omeprarol-nátrium-só A formából
Egy 3-nyakú lombikba bemérünk 30 g omeprázol-nátriurn-só A formát, amelynek előállítását a 3. példában ismertetjük, majd hozzáadunk 25 ml etanolt. .¾ szuszpenziot beoltjuk omeprazoi-nátr.ium~sc .3 formával., azután, további £4 órán át szobahőmérsékleten keverjük, végül a terméket kiszűrjük és 50 '”C-on szárítjuk.
A kitermelés 80%, ömeóráról-nátrium-só A forma előállítása omeprazolbbi
Egy kálón edényben 14,8 kg nátrínm-hidroxidot feloldunk 42 1 vízben, és egy másikban, egy 4000 I-es, üvegbélésű reaktorba bemérünk 927 1 ízopropil-sikohoit és 120 kg omeprazolt. Ezután beadagoljuk a nátrlüm-hidroxid-oldatot, az omeprazo.lt feloldjuk, és a tiszta oldatot zárt rendszerben, nyomás alatt egy 1200 1-es, üvegbélésű reaktorba szűrjük. Az oldatot felmeleg.it jük, majd a kristályosodás megindítása végett 50 °C-on hozzáadunk 228 1 metanolt. Ezt követően az elegyet beoltjuk, ami úgy történik, hogy isoproni! -alkoholban 1,2 kg metanol-nedves omep-razol-nátriumsót adunk hozzá. Az oldatot 51 ’C-rói -8 <JC-ra hütjük, és a keletkezett kristáiyszuszpenzict -8 és -9 cC közötti hőmérsékleten., 4 óra hosszáig kíméletesen keverjük, á centrifugált anyagot 76 i hideg rzopropil-alkohollal és 20 1 hideg metanollal mossuk, majd egy rOiíS, .Í2;j/S.AK
X φφ Φ φφ χφ *
Φ Φ Φ *· *
X Χ· Φ Φ Χ· Φ X Φ 9 Φ Φ ΦΦΦΦ «♦ φ* Φ tációs szárítóban, mintegy 35 mbar nyomáson, 85 :>C-os köpenyhőmérséklet mellett szárítjuk. A száraz anyagot malomban megőrüljük, A metanol-nedves omeprazol-nátrium-só tömege 126? 0 kg, .32? 3 kg metanol-nedves omeprazol-nátrium-söt betol tünk egy rotációs szárítóba, és a metanol eltávolítása végett, 50 cC-os kópenyhőmérséklet mellett, 39-87 mbar nyomáson a gőzökkel egyensúlyba hozzuk? Szt a műveletet 3 napon át folytatjuk, majd a terméket malomban magerdijük. A kitermelés 25?7 kg.
Az omeprazol-nátrium-só S forma és ostepraxol-nátrlum-só A forma röntgen-pordiffrakoíöa vizsgálata
A röntgen-pordiftrekciős analízist a szabványos eljárással végeztük, a módszer leírása megtalálható a szákirodalomban, például C,W? Benn; Chemical Crys-tallography, Clarendon Press, London (1948) ; vagy K,B, K.lug and L.'E, Alexander; X-Pay Difirántion Procedúrán, John Wiley s Sons,· Kew York (1974) , Az elemi cella paramétereit az Λ és B formára a rőntgen-pordíffraktogramteól számítottuk ki, a számításokat a TREOA számi.tőgépprogram alkalmazásával [lásd P.-ö, Warner? 1. Ericsson and A. Westdahi: J. Appi, Crystallogr. 18? 387-370 (1885)? végeztük. Az a tény? kegy az A forma és a b forma diffraktogramjában az összes osócs helyzete kiszámítható a megfelelő elemi telis paramétereiből? bizonyítékét szolgáltat arra térve, oisnorínt az elemi cellák pontosak? és a diffraktogramok s tiszta termékekre vonatkoznak. Az 1. példában leírtak szerint előállított oeeprazoí-nátr1om-ső B toron diftraktogramja látható az 1. ábrán, mig a 2, ábra a 3. pél9 * ♦♦ ** ♦
Φ Φ » * φ X 9 9
Φ 99 φ Χφ Φ Χ· * φ
Φ 9 φ χ Φ X XX 99
ΦΧΦ ΧΦΦ ,φφ 99 χ dában megadottak szerint, kapott omeprazoi-nátríum-só A forma diffraktogramját mutatja.
Az 1, táblázatban megadjuk az omeprazoi-nátrium-só A ss S forma, valamint a technika állásának megfelelő eljárással előállított termék díffraktogramjának a Bragg-egyeniettel számított ö-értékekkel azonosított csúcsait és a csúcsok intenzitását. Ebben a táblázatban azonfelül közöljük mind az A,, mind a 3 formára vonatkozóan az elemi cella paramétereit. A relatív intenzitások adatai kevésbé megbízhatóak, ezért a számszerű értékek helyett a következő meghatározásokat használjuk:
nelatív intenzitás hí);
25-100
10-25
3-10
1-3 <1
Bélelés;
ne (nagyon erős) a (erős) k (közepes) gy (gyenge) ngy (nagyon gyenge
A diffraktogramban talált néhány további nagyon gyenge intenzitású csúcsot a táblázatból kihagytunk.
Hivatkozási példa:
Gmeprarol-nátrium-só előállítása a technika állásának sjegfelelőz az JSF 124 455 .számú ssrabadalsű írat 2. példájában megadott kijárással liter tetrahidrorurán és 296 g (3,7 mól) 521-os nátrium-hröronid-oldat elegyéhez erőteljes mechanikus keverés közben
1300 g (3,77 mól) omeprazoit adunk. Az elegyet 45 percig, kever.•va.Vvm *00» 0 0 jük, -utána beadagolunk 5,7 1 trikiör-etiiént, és éjszakán át szobahőmérsékleten folytatjuk a kevertetőst. Másnap 05 c-ra hütjük az -elegyet, ezen a hőmérsékleten keverjük még 3 óra hosszáig, majd. a csapadékot kiszűrjük, a kiszűrt terméket 5 1 trikiór-etilénnel mossuk, végül vákuumban, 50 *C~on megszáritjuk. Az Így kapott omeprasol-nátrium-ső tömege 1314 g, az olvadáspontja: 208-210 :C< a kitermelés 95%.
A fenti terméket r-Öntgen-pordiffrakciós analízisnek vetettük alá, a diffraktogramot a 3. ábra mutatja, a.z adatokat pedig az 1. táblázatban közöljük. A dif frakto-gramban talált néhány további nagyon gyenge intenzitású csúcsot a táblázatból kihagytunk.
ömeprazcl -nátrium-só röntgen-pordíffrakcíóa adatai; A forrna,
B forma és a technika állása szerinti só;
A táblázatban csak a 20 ~ 40:' alatti csúcsok adatait tüntettük fői. Az A formához és & formához rendelhető' összes csúcs az alábbi elemi cellákkal indexelhető Elemi cellák
A forma:
a - 15,757 Í3- Á b - 8,120 -B Á c = 15,071 {8; Λ β - 94,21 {2ö;
S forma:
15,080 (0; A b - 12,335 {4; A c - 9,815 -B A β - 94,41 öl
Oöeprazol'-náfcrdías-só ! Omeprarol-nátrium-zó ) Gmeprazoi -nátrium-só i a techn. állása szerint
» * * * * * * » «4>Χ * Ψ * * * * ♦ W ψ * **** * # ν * ♦ ♦* «* «'
| 15, δ | ne | 9, 8 | ne | 15, 5 | ne i |
| 13, 9 | «gy | ||||
| 10,2 | ngy | ||||
| 8,9 | k | ||||
| 7,9 | k | 7,8 | ngy | 8,0 | k |
| •7,2 | k | 0,7 | e | 7,2 | k |
| 6,9 | gy | ||||
| β, 8 | gy | 6, 5 | e | 6, 8 | gy ! |
| 6,6 | ngy | 6,2 | «gy | ||
| I δ, 5 | gy | 5,90 | k | 6, 5 | ngy | |
| 6,4 | «57 ] | ||||
| 6, 2 | ««'/ | ||||
| 5, 91 | «gy | ||||
| 5,83 | gy | ||||
| 5,52 | «gy | ||||
| 5,35 | ngy | 5,76 | «gy | 5,37 | gy |
| 5,20 | S | 5, 36 | gy | 5,21 | gy |
| 5,15 | R | ||||
| 4,81 | «gy j | ||||
| 4,70 | «gy | 5, 12 | gy | 9,7 0 | «gy | |
| 4,63 | «gy | | ||||
| 4,40 | «gy | 4, 57 | k | 4, 40 | «gy i |
| 4, 20 | ngy | 4, 46 | k | ||
| 4,27 | «gy ΐ | ||||
| 1 4,17 | ngy | 4,20 | 8 | 4,17 | • •gy |
| | .3., 935- | e | 4, 11 | k | 3, 938 | gy | |
| 3, 84 6 | ••gy j | ||||
| 3, 831 | gy | 8,963 | k | ||
| 3, 749 | gy | 3,920 | k | 3,74 8 | «gy Ϊ |
| 8,711 | « g y i |
-55.-5///RAK le
| 3, 611 | gy | 8,713 | « | 3, 610 | agy | |
| 3, 54 3 | gy | 3,601 | gy | 3,54 5 | gy 1 |
| 3,522 | gy | 3,431 | ggy | 3,519 | -gy |
| 3, 4SS | gy | 3,375 | gy | ||
| 3,464 | -gy | ||||
| 3,4.11 | -92 | 3,254 | -gy | 3,410 | -gy |
| .3,304 | ggy | ||||
| η ο ς s -.· f »·.. v.· ··· | Q V | ||||
| si· f .v. si X | 5) Q V | ||||
| 3,125 | k | 3, 173 | ngy | 3,125 | ngy | |
| 3,079 | ggy | | ||||
| | 3,021 | ngy | 3,137 | gy | 3,025 | -gy i |
| | 2,910 | gy | 3,119 | k | 2, 911 | -gy j |
| 2,354 | -gy j | ||||
| 2,833 | gy | 3,050 | gy | ||
| 2,77 5 | -gy i | ||||
| 2, 876 | ngy | 2,993 | gy | ||
| 2, 62 6 | ngy | 2,980 | k | ||
| 2, 6 0 6 | ngy | 2,906 | k | 2,601 | agy |
| 2,553 | -gy | ||||
| 2, 534 | ngy | 2,392 | k | ||
| 2,4 2 5 | ngy | 2,793 | -gy | 2,4 30 | -gy |
| i, 624 | -gy | ||||
| 2, 529 | -gy | ||||
| 2,4 99 | -gy | ||||
| 2,447 | -gy | ||||
| 2,402 | -gy | ||||
| 2,372 | ggy | ||||
| 2,283 | -gy | .,.................... |
Szabadalmi igénypontok
Claims (11)
- Szabadalmi igénypontok1. Omeprazoi-nátrium-só S főm, amely a következő ά-értékeket és intenzitásokat mutató röntgen-pordiffrakcíós elhajlási adatsorral jellemezhető:
d-érták/'Á Bélatív intenzitás d-érték/A Béla tív intenzitás 9,8 nagyon erős 3, 37 gyenge 7,8 nagyon gyenge 3,25 nagyon gyenge 5,7 e ró s 3,17 nagyon gyenge 6, 5 erős 3,14 gyenge 6, 2 nagyon gyenge 3,12 közepes 5,9 közepes 3,05 gyenge 5,8 na g y ο n g y e n g e 2, 99 gyenge 5, 4 gyenge 2,9 8 közepes 5,1 gyenge 2,91 közepes 4, 6 közepes 2,89 közepes 4, 5 közepes 2,79 nagyon gyenge 4,3 erős 2,62 nagyon gyenge 9,1 közepes 2,59 nagyon gyenge 3, 96 közepes 2,50 nagyon gyenge 3, 92 gyenge 2,45 nagyon gyenge 3/71 eres 2,4 0 nagyon gyenge 3,60 gyenge ? . /'? nagyon gyenge 3,4 3 nagyon gyenge 2,23 nagyon gyenge Az. 1. igénypont szerinti omeprazol-nátrium~só B terma.amely az a ~ 15,09 A, b == 12,83 A, c « 9,8: - 2 A, β 94,4° elemi cella paraméterekkel rendelkező monoklin kristályformájú,.
- 3, Eljárás az 1. vagy 2. igénypont szerinti c?meprazol-nátríum-só 3 forma előállítására, azzal jellemezve, hogy n ,>es/pazíöX * x«a) omeprszolhoz egy alkoholt és adott esetben vizet tartalmazó oldószerelegyben agy ba+B~ általános képletű bázis — amely képletben ha';' jelentése nátriumíon, és ó~ jelentése hidroxi Ilon vagy alkoxí-csoport — vizes vagy alkoholos oldatét adjuk;b> az oldatot kristályosodni hagyjuk, adott esetben omeprazol~nátrióm-só B formát alkalmazva, a kristályosodás megindításához; ésc) az így kapott omeprazoi-nátríum-só .3 formát elkülönítjük.
- 4. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az a; lépésben béd'B” általános képletű bázisként nátríum-hidroxldot alkalmazunk,
- 5. A 3. vagy 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az a) lépésben alkoholként izopropil-aik.oho.lt alkalmazunk .
- 6. Eljárás az 1 vagy 2. igénypont szerinti omeprazol-nátrlum-só B forma előállítására, azzal jellemezve, hogya) az omeprazol-nátrium-só bármely formáját vagy ezek keverékét feloldjuk egy alkoholt és adott esetben vizet tartalmazó oldószerelégyben;b) az oldatot 'kristályosodni hagyjuk, adott esetben omeprazol-nátrium-só .8 formát alkalmazva a kristályosodás megindításához; éso) az így kapott omeprazol-nátrium-só 3 formát elkülönítj ük.
- 7. A 3-6. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal j elíeme zve, hogy -az 1. vagy 2. igénypont szerinti omeprazoi-nátríum-só 8 formát alkalma -zunk a kristályosodás megindításához.
- 8.. Gyógyszerkészítmény.,- amely az 1. vagy 2, igénypont szerinti omept-azol~nátrium~ső 8 formát tartalmaz egy gyógyszerészetiieg elfogadható segédanyaggal kombinálva..
- 9. A 8. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény intravénás beadásra alkalmas formában.
- 10. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti omeprázol-nátrium-só S forma alkalmazása hatóanyagként gasztrointesztinális rendellenességek kezelésére szánt gyógyszerkészítmények előállítására.
- 11. A lö. igénypont szerinti alkalmazás intravénás beadásra alkalmas formában levő gyógyszerkészítmény előállítására.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE9702483A SE510643C2 (sv) | 1997-06-27 | 1997-06-27 | Termodynamiskt stabil omeprazol natrium form B |
| PCT/SE1998/001124 WO1999000380A1 (en) | 1997-06-27 | 1998-06-11 | Omeprazole sodium salt |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUP0003017A2 HUP0003017A2 (hu) | 2001-06-28 |
| HUP0003017A3 HUP0003017A3 (en) | 2002-01-28 |
| HU227976B1 true HU227976B1 (en) | 2012-07-30 |
Family
ID=20407555
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU0003017A HU227976B1 (en) | 1997-06-27 | 1998-06-11 | Crystalline form of omeprazole sodium salt monohydrate and pharmaceutical composition containing it |
Country Status (35)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6207188B1 (hu) |
| EP (2) | EP0991641B1 (hu) |
| JP (1) | JP3377218B2 (hu) |
| KR (1) | KR100580987B1 (hu) |
| CN (1) | CN1134432C (hu) |
| AR (1) | AR013350A1 (hu) |
| AT (1) | ATE233756T1 (hu) |
| AU (1) | AU750239B2 (hu) |
| BR (1) | BR9810483A (hu) |
| CA (1) | CA2294614C (hu) |
| CZ (1) | CZ296723B6 (hu) |
| DE (1) | DE69811892T2 (hu) |
| DK (1) | DK0991641T3 (hu) |
| EE (1) | EE03613B1 (hu) |
| EG (1) | EG24224A (hu) |
| ES (1) | ES2191944T3 (hu) |
| HK (1) | HK1026699A1 (hu) |
| HU (1) | HU227976B1 (hu) |
| ID (1) | ID24829A (hu) |
| IL (2) | IL133559A0 (hu) |
| IS (1) | IS1946B (hu) |
| MY (1) | MY127871A (hu) |
| NO (1) | NO318245B1 (hu) |
| NZ (1) | NZ501929A (hu) |
| PL (1) | PL190869B1 (hu) |
| PT (1) | PT991641E (hu) |
| RU (1) | RU2186778C2 (hu) |
| SA (1) | SA98190410B1 (hu) |
| SE (1) | SE510643C2 (hu) |
| SK (1) | SK283958B6 (hu) |
| TR (1) | TR199903270T2 (hu) |
| TW (1) | TW483758B (hu) |
| UA (1) | UA58556C2 (hu) |
| WO (1) | WO1999000380A1 (hu) |
| ZA (1) | ZA985317B (hu) |
Families Citing this family (39)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6489346B1 (en) | 1996-01-04 | 2002-12-03 | The Curators Of The University Of Missouri | Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same |
| WO1997025429A1 (en) | 1996-01-04 | 1997-07-17 | Rican Limited | Helicobacter pylori bacterioferritin |
| US5840737A (en) | 1996-01-04 | 1998-11-24 | The Curators Of The University Of Missouri | Omeprazole solution and method for using same |
| SE510643C2 (sv) | 1997-06-27 | 1999-06-14 | Astra Ab | Termodynamiskt stabil omeprazol natrium form B |
| SE9900274D0 (sv) * | 1999-01-28 | 1999-01-28 | Astra Ab | New compound |
| AU4198899A (en) * | 1999-05-20 | 2000-12-12 | Par Pharmaceutical, Inc. | Stabilized composition based on pyridinyl-sulfinyl-benzimidazoles and process |
| SE9903831D0 (sv) | 1999-10-22 | 1999-10-22 | Astra Ab | Formulation of substituted benzimidazoles |
| SE0000773D0 (sv) * | 2000-03-08 | 2000-03-08 | Astrazeneca Ab | New formulation |
| SE0000774D0 (sv) | 2000-03-08 | 2000-03-08 | Astrazeneca Ab | New formulation |
| AU5248601A (en) * | 2000-05-15 | 2001-11-26 | Ranbaxy Laboratories Limited | Novel amorphous form of omeprazole salts |
| CA2417311C (en) | 2000-08-04 | 2012-07-10 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Crystalline alkali metal salts of lansoprazole and their production and use |
| US7396841B2 (en) | 2000-08-18 | 2008-07-08 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Injections |
| ES2348710T5 (es) * | 2001-06-01 | 2014-02-17 | Pozen, Inc. | Composiciones farmacéuticas para el suministro coordinado de NSAID |
| US8206741B2 (en) | 2001-06-01 | 2012-06-26 | Pozen Inc. | Pharmaceutical compositions for the coordinated delivery of NSAIDs |
| KR100433735B1 (ko) * | 2001-06-27 | 2004-06-04 | 주식회사 씨트리 | 결정형 ⅰ을 갖는 란소프라졸의 제조방법 |
| SE0102993D0 (sv) | 2001-09-07 | 2001-09-07 | Astrazeneca Ab | New self emulsifying drug delivery system |
| EP1556043A1 (en) * | 2002-10-22 | 2005-07-27 | Ranbaxy Laboratories, Ltd. | Amorphous form of esomeprazole salts |
| US20070060556A1 (en) * | 2003-05-05 | 2007-03-15 | Yatendra Kumar | Barium salt of benzimidazole derivative |
| US8993599B2 (en) | 2003-07-18 | 2015-03-31 | Santarus, Inc. | Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them |
| US8906940B2 (en) | 2004-05-25 | 2014-12-09 | Santarus, Inc. | Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them |
| FR2871800B1 (fr) * | 2004-06-17 | 2006-08-25 | Sidem Pharma Sa Sa | Sel de sodium monohydrate du s-tenatoprazole et application en therapeutique |
| CN103772360A (zh) | 2004-06-24 | 2014-05-07 | 阿斯利康(瑞典)有限公司 | 制备用于制备艾美拉唑钠盐的结晶修饰物的新方法 |
| WO2006073779A1 (en) * | 2004-12-30 | 2006-07-13 | Transform Phamaceuticals, Inc. | Novel omeprazole forms and related methods |
| WO2006131338A2 (en) * | 2005-06-08 | 2006-12-14 | Lek Pharmaceuticals D.D. | Crystalline solvate of omeprazole sodium |
| CA2736547C (en) | 2008-09-09 | 2016-11-01 | Pozen Inc. | Method for delivering a pharmaceutical composition to patient in need thereof |
| CN101412710B (zh) * | 2008-12-16 | 2010-04-21 | 海南百那医药发展有限公司 | 一种奥美拉唑钠化合物及其制法 |
| NZ597534A (en) * | 2009-06-25 | 2013-09-27 | Pozen Inc | Method for treating a patient in need of aspirin therapy |
| AU2010263304A1 (en) | 2009-06-25 | 2012-02-02 | Astrazeneca Ab | Method for treating a patient at risk for developing an NSAID-associated ulcer |
| CN102351846B (zh) * | 2011-09-07 | 2012-08-22 | 周晓东 | 一种新的奥美拉唑钠化合物及其药物组合物 |
| CN102319223B (zh) * | 2011-09-21 | 2013-06-19 | 石药集团欧意药业有限公司 | 一种埃索美拉唑冻干制剂及其制备方法 |
| CN102512380B (zh) * | 2011-12-20 | 2013-04-17 | 海南锦瑞制药股份有限公司 | 一种以奥美拉唑钠为活性成分的冻干粉针剂及其制备方法 |
| UA115139C2 (uk) | 2011-12-28 | 2017-09-25 | Поузен Інк. | Спосіб доставки фармацевтичної композиції, яка містить омепразол й ацетилсаліцилову кислоту, пацієнту |
| CN102827147B (zh) * | 2012-09-13 | 2013-08-07 | 山东罗欣药业股份有限公司 | 一种奥美拉唑钠晶体化合物及含有该晶体化合物的药物组合物 |
| CN102871973A (zh) * | 2012-10-16 | 2013-01-16 | 浙江亚太药业股份有限公司 | 一种奥美拉唑钠冻干制剂及其制备方法 |
| CN103012371B (zh) * | 2013-01-05 | 2014-02-12 | 宁辉 | 奥美拉唑钠结晶化合物、其制备方法及其药物组合物 |
| CN103570687B (zh) * | 2013-11-15 | 2015-01-07 | 悦康药业集团有限公司 | 一种奥美拉唑钠晶体化合物 |
| CN104788426B (zh) * | 2015-04-02 | 2015-12-30 | 天津大学 | 一种奥美拉唑钠半水合物及其制备方法 |
| WO2024075017A1 (en) | 2022-10-04 | 2024-04-11 | Zabirnyk Arsenii | Inhibition of aortic valve calcification |
| CN116041325A (zh) * | 2022-12-09 | 2023-05-02 | 山东北大高科华泰制药有限公司 | 稳定化质子泵抑制剂的方法 |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2719916C2 (de) * | 1977-05-04 | 1987-03-19 | Kali-Chemie Pharma Gmbh, 3000 Hannover | Verfahren zur Herstellung von 2,9-Dioxatricyclo[4,3,1,0↑3↑↑,↑↑7↑]decanen |
| SE7804231L (sv) | 1978-04-14 | 1979-10-15 | Haessle Ab | Magsyrasekretionsmedel |
| SE8301182D0 (sv) | 1983-03-04 | 1983-03-04 | Haessle Ab | Novel compounds |
| GB2189698A (en) | 1986-04-30 | 1987-11-04 | Haessle Ab | Coated omeprazole tablets |
| ES2023778A6 (es) * | 1990-12-12 | 1992-02-01 | Genesis Para La Investigacion | Procedimiento para preparar sales alcalinas del omeprazol |
| SE9301830D0 (sv) * | 1993-05-28 | 1993-05-28 | Ab Astra | New compounds |
| WO1995032957A1 (en) * | 1994-05-27 | 1995-12-07 | Astra Aktiebolag | Novel ethoxycarbonyloxymethyl derivatives of substituted benzimidazoles |
| ATE414509T1 (de) | 1994-07-08 | 2008-12-15 | Astrazeneca Ab | Aus vielen einzeleinheiten zusammengesetzte tablettierte dosisform |
| SE504459C2 (sv) * | 1994-07-15 | 1997-02-17 | Astra Ab | Förfarande för framställning av substituerade sulfoxider |
| CN1042423C (zh) * | 1995-05-25 | 1999-03-10 | 常州市第四制药厂 | 奥美拉唑盐水合物及其制备方法 |
| AU5982198A (en) * | 1997-03-07 | 1998-09-29 | A/S Gea Farmaceutisk Fabrik | Process for the preparation of 2-{{(2-pyridinyl)me thyl}sulfinyl}-1h-benzimidazoles and novel compounds of use for such purpos |
| EP0968205A1 (en) * | 1997-03-07 | 2000-01-05 | A/S GEA Farmaceutisk Fabrik | Process for the preparation of 2- (2-pyridinyl)methyl]sulfinyl]-1h-benzimidazoles and novel compounds of use for such purpose |
| SE510643C2 (sv) | 1997-06-27 | 1999-06-14 | Astra Ab | Termodynamiskt stabil omeprazol natrium form B |
-
1997
- 1997-06-27 SE SE9702483A patent/SE510643C2/sv not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-06-11 PT PT98931166T patent/PT991641E/pt unknown
- 1998-06-11 ES ES98931166T patent/ES2191944T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-11 KR KR1019997012236A patent/KR100580987B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-06-11 AT AT98931166T patent/ATE233756T1/de active
- 1998-06-11 EE EEP199900593A patent/EE03613B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-06-11 JP JP50548499A patent/JP3377218B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-11 ID IDW991685A patent/ID24829A/id unknown
- 1998-06-11 WO PCT/SE1998/001124 patent/WO1999000380A1/en active IP Right Grant
- 1998-06-11 HU HU0003017A patent/HU227976B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1998-06-11 DK DK98931166T patent/DK0991641T3/da active
- 1998-06-11 TR TR1999/03270T patent/TR199903270T2/xx unknown
- 1998-06-11 CN CNB988066165A patent/CN1134432C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-11 BR BR9810483-7A patent/BR9810483A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-06-11 NZ NZ501929A patent/NZ501929A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-06-11 EP EP98931166A patent/EP0991641B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-11 SK SK1729-99A patent/SK283958B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-06-11 US US09/101,081 patent/US6207188B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-11 EP EP01128973A patent/EP1186602A3/en not_active Withdrawn
- 1998-06-11 PL PL337735A patent/PL190869B1/pl unknown
- 1998-06-11 CZ CZ0469999A patent/CZ296723B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-06-11 IL IL13355998A patent/IL133559A0/xx active IP Right Grant
- 1998-06-11 RU RU2000100361/04A patent/RU2186778C2/ru active
- 1998-06-11 AU AU81353/98A patent/AU750239B2/en not_active Expired
- 1998-06-11 CA CA002294614A patent/CA2294614C/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-11 DE DE69811892T patent/DE69811892T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-15 TW TW087109498A patent/TW483758B/zh not_active IP Right Cessation
- 1998-06-16 AR ARP980102857A patent/AR013350A1/es active IP Right Grant
- 1998-06-18 ZA ZA985317A patent/ZA985317B/xx unknown
- 1998-06-24 EG EG74298A patent/EG24224A/xx active
- 1998-06-26 MY MYPI98002907A patent/MY127871A/en unknown
- 1998-08-19 SA SA98190410A patent/SA98190410B1/ar unknown
- 1998-11-06 UA UA99126959A patent/UA58556C2/uk unknown
-
1999
- 1999-12-16 IL IL133559A patent/IL133559A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-12-21 IS IS5314A patent/IS1946B/is unknown
- 1999-12-23 NO NO19996440A patent/NO318245B1/no not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-08-31 HK HK00105459A patent/HK1026699A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU227976B1 (en) | Crystalline form of omeprazole sodium salt monohydrate and pharmaceutical composition containing it | |
| HU225987B1 (en) | Novel form of s-omeprazole | |
| JP5086069B2 (ja) | 重硫酸アタザナビルおよび新規形態の製造方法 | |
| HU226766B1 (en) | Potassium salt of (s)-omeprazole, process for its preparation and pharmaceutical composition containing the same and its use | |
| EP1615645B2 (en) | A crystalline form iii of anhydrous moxifloxacin hydrochloride and a process for the preparation thereof | |
| NO320014B1 (no) | Ny krystallinsk form for omeprazol, fremgangsmate for fremstilling derav, omeprazolsammensetning, farmasoytisk formulering samt anvendelse av omeprazolformen. | |
| AU2003224779A1 (en) | Lansoprazole polymorphs and processes for preparation thereof | |
| JP2012246316A (ja) | エソメプラゾールのナトリウム塩の製造に使用するための結晶の改変型の作成方法 | |
| WO2007031845A2 (en) | Polymorphic forms of (s)-omeprazole magnesium salts and processes for their preparation | |
| US20060122233A1 (en) | Rabeprazole calcium | |
| KR20070023757A (ko) | 에소메프라졸 나트륨염의 제조에서 사용하기 위한 결정변형의 제조를 위한 신규한 방법 | |
| MXPA01007516A (en) | Potassium salt of (s | |
| JP2008515910A (ja) | 薬物の塩およびその結晶形 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees |