CN104788426B - 一种奥美拉唑钠半水合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开一种奥美拉唑钠半水合物及其制备方法，每摩尔奥美拉唑钠半水物含0.5摩尔水，其X-射线衍射图谱衍射角2θ为6.26±0.1,11.10±0.1,12.20±0.1,15.58±0.1,16.02±0.1,17.12±0.1,19.08±0.1,21.00±0.1,22.68±0.1,23.48±0.1,24.08±0.1,26.52±0.1和28.08±0.1度处有特征峰。将原料奥美拉唑钠水合物加入到有机溶剂中，25～60℃恒温搅拌2～9小时，过滤干燥，得到奥美拉唑钠半水物。本发明的奥美拉唑钠半水合物纯度高、稳定性好、不易聚结、流动性好，具有更广泛的应用前景。
Description
技术领域
本发明属于化学工程医药结晶技术领域，涉及一种奥美拉唑钠半水合物及其制备方法。
背景技术
奥美拉唑钠(OmeprazoleSodium)化学名为5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基}-1H-苯并咪唑钠盐，分子式C17H18N3NaO3S，相对分子质量367.4，结构式如下：
奥美拉唑钠是一对活性旋光对映体的消旋混合物，籍由高目标性的作用来降低胃酸的分泌，是胃壁细胞中酸泵的特殊抑制剂。奥美拉唑为脂溶性，可浓集于壁细胞分泌小管周围，转变为有活性的次磺酰胺衍生物。与H2受体阻断剂相比，奥美拉唑钠疗效显著，治愈率高，复发率低。这表明奥美拉唑钠的应用广、市场潜力大。
专利US4738974A报道并制备了含有1到2个水分子的奥美拉唑钠水合物。该水合物稳定性差，易吸湿，其水含量的增加明显不便于下游制剂工艺中的定量装填，因而不便于工业应用。该专利采用奥美拉唑与碱反应、溶析、冷却结晶的制备方法，由于溶析过程过饱和度大，沉淀速率快，得到的是奥美拉唑钠水合物和无定型的混合物，晶型纯度低；而且操作过夜，时间长。
专利WO1999000380A1报道了奥美拉唑钠一水合物(目前市售晶型)。该一水合物稳定性差，热分解温度低，为209.0℃。该专利采用奥美拉唑与碱反应结晶的制备方法，必须使用两种混合溶剂，且结晶操作耗时长，要求10～24小时，效率低。
因此，有必要发明一种优势明显，包括制备过程简单、收率高；热稳定性好、流动性好、不易吸湿的奥美拉唑钠水合物。
发明内容
本发明公开了奥美拉唑钠的一种新的溶剂化物，更具体的为奥美拉唑钠半水合物，即每摩尔奥美拉唑钠半水合物含0.5摩尔水，结构式如(I)所示：
卡尔费休法是各种测定物质中水分方法中最为专一、准确的方法之一，已被列为许多物质中水分测定的标准方法，尤其对有机化合物，结果准确可靠。本发明公开的奥美拉唑钠半水合物用丙酮洗涤、干燥后，用卡尔费休法测定水分重量含量在2.28～2.45％之间，与未经丙酮洗涤的水分含量一致。奥美拉唑钠半水合物理论水含量为2.39％，可确定本发明每个奥美拉唑钠半水合物含有0.5个结晶水。
本发明所述的奥美拉唑钠半水合物的粉末X-射线衍射图谱在衍射角2θ为6.26±0.1,11.10±0.1,12.20±0.1,15.58±0.1,16.02±0.1,17.12±0.1,19.08±0.1,21.00±0.1,22.68±0.1,23.48±0.1,24.08±0.1,26.52±0.1和28.08±0.1度处有特征衍射峰，如附图1所示。X-射线粉末衍射测试条件：日本理学RigakuD/max2500X-射线粉末衍射仪，CuKα辐射，光管电压40kV，灯丝电流300mA，连续扫描，步长0.02°，扫描速度8°/min，扫描范围为2～50°。
文献多有报道相同物质的不同晶型、相同物质的不同溶剂化物有相同的粉末X-射线衍射谱图或者有部分相同的粉末X-射线衍射谱图，所以有必要根据《多晶型药品的质量控制技术与方法指导原则》，给出其他的鉴别方法证明本专利报道的是新的水合物。
本发明所述的奥美拉唑钠半水合物，其傅里叶变换红外光谱在波数为3413.5±2,3131.9±2,2969.3±2,2938.8±2,2847.4±2,2755.5±2,1606.7±2,1571.1±2,1473.9±2,1440.5±2,1376.3±2,1266.5±2,1147.0±2,1111.5±2,1073.8±2,1032.3±2,942.3±2,830.2±2,802.6±2,750.6±2和672.7±2cm-1处有特征吸收峰，如附图2所示。傅里叶变换红外光谱测试条件：Nicolet,Nexus470，溴化钾压片。
本发明所述的奥美拉唑钠半水合物，其DSC分析结果显示，在228.5±1℃有分解放热峰，如附图3所示。DSC数据由差示扫描量热仪(DSC1/500，瑞士MettlerToledo公司)分析得到，分析条件为：样品5～10mg样品置于40μL铝坩埚内，高纯氮气做反应气和保护气，流量分别为50mL/min和20mL/min。升温速率10℃/min，温度范围25～300℃。
所述奥美拉唑钠半水合物的外形棒状，主粒度100μm左右，如附图4显微镜照片所示。显微镜照片由偏光显微镜(OLYMPUSBX51,MicroPublisher5.0RTU)观察并记录得到。
本发明所述的奥美拉唑钠半水合物的制备方法，将原料奥美拉唑钠水合物加入到有机溶剂中，25～60℃恒温搅拌2～9小时，经过滤、干燥，得到奥美拉唑钠半水物。
所述的有机溶剂选自正丙醇、正丁醇、仲丁醇、甲酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、正庚烷、三氯甲烷、乙腈、四氢呋喃、丙酮、丁酮或甲基异丁基甲酮中的一种或几种的混合溶剂。
所述原料奥美拉唑钠水合物初始浓度为0.015～0.12g/mL。
搅拌形式以及搅拌速度对转晶结果无明显影响。
奥美拉唑钠容易形成水合物，可能是亚硫酰基上的氧与水分子形成氢键。本发明采用的特定有机溶剂，可与原料奥美拉唑钠水合物中的水分子形成相互作用，脱去其部分水，使两个奥美拉唑钠与一个水分子连接；而且，在这些特定的有机溶剂中，原料奥美拉唑钠水合物的溶解度大，奥美拉唑钠半水物的溶解度小。因此，本发明使用适宜的溶剂、在适宜的浓度、温度和时间下，通过原料奥美拉唑钠水合物制备出收率高、形态好的奥美拉唑钠半水合物。
本发明提供的奥美拉唑钠半水合物的制备方法优点为操作简单，所得滤饼无需洗涤，溶剂消耗少；结晶、过滤和干燥速率快，耗时短，效率高；无需蒸发，能耗低；摩尔收率高，不小于95％；所制备的奥美拉唑钠半水合物高效液相色谱(HPLC)含量在100％(以无水物计)左右，符合欧洲药典98～101.0％的规定。
本发明更为有益的效果还体现在晶体形态和稳定性。本发明提供的奥美拉唑钠半水合物具有优异的晶体形态：块状晶体、表面光洁、晶型唯一、不易聚结，卡尔指数小于15％，流动性好；申请人实验测定了WO1999000380A1文献报道的一水合物的流动性，其卡尔指数大于41％，流动性差。本发明提供的奥美拉唑钠半水合物热稳定性好：DSC分析表明其热分解温度为228.5℃，明显高于奥美拉唑钠一水合物的热分解温度209.0℃(如附图5所示)。60℃热稳定性试验结果显示，本发明提供的奥美拉唑钠半水合物晶型稳定，未发生明显变化(X-射线衍射图谱如附图6)，10天的重量变化率在2.2％以内，比奥美拉唑钠一水合物重量变化率4.8％更小，稳定性更好(见表1)。本发明提供的奥美拉唑钠半水物与奥美拉唑钠一水合物相比更不易吸湿(见表2)。因此，本发明提供的奥美拉唑钠半水合物在热稳定性、流动性、抗湿性方面均优于奥美拉唑钠一水合物，具有更广泛的应用前景。
表1本发明奥美拉唑钠半水合物与奥美拉唑钠一水合物60℃下稳定性对比
注：按照《化学药物稳定性研究技术指导原则》，将样品置于密闭洁净容器中60℃下十天，定期称重。
表2本发明奥美拉唑钠半水合物与奥美拉唑钠一水合物40℃下吸湿性对比
注：将样品置于动态蒸汽吸附仪中40℃下，记录3hr内质量变化小于0.01g时的重量。
附图说明
图1奥美拉唑钠半水合物的X-射线粉末衍射谱图；
图2奥美拉唑钠半水合物的傅里叶变换红外光谱(FT-IR)图；
图3奥美拉唑钠半水合物的差热分析(DSC)图；
图4奥美拉唑钠半水合物的显微镜图；
图5奥美拉唑钠一水合物的差热分析(DSC)图；
图6奥美拉唑钠半水合物在60℃下放置十天前后粉末X-射线衍射谱对比图。
具体实施方式
以下将通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容进一步的详细说明，但不应该将此理解为本发明上述主体的范围仅局限于以下实施例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
实施例1：
向结晶器中加入0.45g奥美拉唑钠一水合物、20mL乙酸乙酯和10mL仲丁醇，在35℃、磁子转速200r/min下搅拌2小时，过滤、干燥，得到奥美拉唑钠半水物0.42g，摩尔收率95.6％，HPLC含量99.8％。产品的X-射线粉末衍射图谱与附图1一致，固体傅里叶变换红外光谱和附图2一致，DSC分解温度为227.5℃。晶体主粒度92μm，不聚结，卡尔指数为14.3％，表明其流动性好。60℃高温下放置十天，仍为白色晶体，X-射线衍射图谱未发生明显变化，60℃热稳定性试验结果显示，10天的重量变化率2.4％，热稳定性好。40℃、相对湿度75％的条件下3天，重量变化率0.68％，表明产品不易吸湿。
实施例2：
向结晶器中加入2.40g奥美拉唑钠一水合物、20mL甲基异丁基甲酮，60℃、机械搅拌转速300r/min下搅拌7小时、过滤、35℃、真空度0.05MPa下干燥，得到奥美拉唑钠半水物2.27g，摩尔收率96.8％，HPLC含量100.2％。产品的X-射线粉末衍射图谱在衍射角2θ为6.34,11.18,12.26,15.58,16.02,17.06,19.12,21.04,22.66,23.52,24.10,26.44和28.04度处有特征峰，固体傅里叶变换红外光谱在波数为3414.5,3132.1,2969.9,2939.8,2846.9,2756.5,1607.7,1571.9,1474.5,1441.5,1377.3,1266.0,1147.8,1112.3,1072.8,1032.9,941.3,830.7,803.4,751.1和673.2cm-1处有特征峰，DSC分解温度为229.2℃。晶体主粒度95μm，不聚结，卡尔指数为13.9％，表明其流动性好。60℃高温下放置十天，仍为白色晶体，X-射线衍射图谱未发生明显变化，60℃热稳定性试验结果显示，10天的重量变化率2.5％，热稳定性好。
实施例3：
向结晶器中加入3.00g奥美拉唑钠水合物(水含量7.02％)、10mL四氢呋喃、10mL甲酰胺和10mL丁酮，25℃、机械搅拌转速600r/min下搅拌9小时。过滤，30℃、真空度0.1MPa下干燥，得到奥美拉唑钠半水物2.78g，摩尔收率97.4％，HPLC含量100.0％。产品的X-射线粉末衍射图谱在衍射角2θ为6.28,11.16,12.16,15.62,16.02,17.02,19.10,21.00,22.60,23.44,24.16,26.42和28.02度处有特征峰，固体傅里叶变换红外光谱在波数为3413.0,3132.3,2968.7,2938.1,2846.8,2754.6,1605.4,1572.1,1474.6,1441.5,1375.8,1266.2,1146.8,1111.0,1074.2,1032.9,942.8,831.2,803.6,751.5和671.7cm-1处有特征峰，DSC分解温度为229.5℃。晶体主粒度100μm，不聚结，卡尔指数为14.7％，表明其流动性好。60℃高温下放置十天，仍为白色晶体，X-射线衍射图谱未发生明显变化，60℃热稳定性试验结果显示，10天的重量变化率2.4％，热稳定性好。
本发明公开和提出的一种奥美拉唑钠半水合物及其制备方法，本领域技术人员可通过借鉴本文内容，适当改变原料、工艺参数等环节实现。本发明的方法与产品已通过较佳实施例子进行了描述，相关技术人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和产品进行改动或适当变更与组合，来实现本发明技术。特别需要指出的是，所有相类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，他们都被视为包括在本发明精神、范围和内容中。
Claims (4)
1.一种奥美拉唑钠半水合物，其特征为每摩尔奥美拉唑钠半水合物中含0.5摩尔水，结构式如下：
其粉末X-射线衍射图谱在衍射角2θ为6.26±0.1,11.10±0.1,12.20±0.1,15.58±0.1,16.02±0.1,17.12±0.1,19.08±0.1,21.00±0.1,22.68±0.1,23.48±0.1,24.08±0.1,26.52±0.1和28.08±0.1度处有特征衍射峰；
其红外光谱在波数为3413.5±2,3131.9±2,2969.3±2,2938.8±2,2847.4±2,2755.5±2,1606.7±2,1571.1±2,1473.9±2,1440.5±2,1376.3±2,1266.5±2,1147.0±2,1111.5±2,1073.8±2,1032.3±2,942.3±2,830.2±2,802.6±2,750.6±2和672.7±2cm-1处有特征吸收峰；
其DSC在228.5±1℃有分解放热峰。
2.如权利要求1所述的奥美拉唑钠半水合物的制备方法，其特征是：将原料奥美拉唑钠水合物加入到有机溶剂中，25～60℃恒温搅拌2～9小时，经过滤干燥，得到奥美拉唑钠半水物。
3.如权利要求2所述的方法，其特征是所述的有机溶剂选自正丙醇、正丁醇、仲丁醇、甲酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、正庚烷、三氯甲烷、乙腈、四氢呋喃、丙酮、丁酮或甲基异丁基甲酮中的一种或几种的混合溶剂。
4.如权利要求2所述的方法，其特征为所述原料奥美拉唑钠水合物初始浓度为0.015～0.12g/mL。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| EXSB | Decision made by sipo to initiate substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| CB03 | Change of inventor or designer information |
Inventor after: Bao Ying Inventor after: Tao Linggang Inventor after: Li Long Inventor after: Hao Hongxun Inventor after: Wang Jingkang Inventor after: Lv Jun Inventor after: Hou Baohong Inventor before: Bao Ying Inventor before: Tao Linggang Inventor before: Li Long Inventor before: Hao Hongxun Inventor before: Lv Jun Inventor before: Hou Baohong |
|
| COR | Change of bibliographic data | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant |