一种阿卡他定新晶型
技术领域
本发明属于药物合成技术领域,尤其是涉及一种阿卡他定新晶型。
背景技术
阿卡他定化学名称为6,11-二氢-11-(1 -甲基-4 -哌啶亚基)-5H-咪唑并[2,1-b] [3]苯并吖庚因-3-醛,英文名称:Alcaftadine,Cas:147084-10-4,分子式:C19H21N3O,分子量:307.395,结构如下:
CN1068118A专利公开了阿卡他定化合物和合成方法,没有披露晶型问题。国际专利WO2014/080259公开了阿卡他定晶型α和晶型β。但α和晶型β对于光、热的稳定性不是很好,对原料药的工业化生产以及贮存有很大的制约性。还有一个问题是,晶型α和晶型β的产品纯度不容易提高,对制剂的制备有一定的影响。
发明内容
本发明的目的在于:提供一种对光、热稳定的阿卡他定新晶型,以及其制备方法。
本发明的技术方案是:一种阿卡他定新晶型,其特征在于,用CuKα辐射,以2θ度表示的X-射线粉末衍射(仪器型号和测定条件:日本理学D/max2500 型衍射仪;CuKα, 40Kv, 100mA ;2θ 扫描范围:0-50° )光谱在9.78±0.2,11.36±0.2,11.88±0.2,15.39±0.2,16.12±0.2,18.27±0.2,19.65±0.2,20.13±0.2,20.44±0.2,21.88±0.2,22.84±0.2,23.45±0.2,24.04±0.2,24.53±0.2,24.80±0.2,25.35±0.2,25.75±0.2,26.48±0.2,28.68±0.2,29.10±0.2,30.07±0.2,31.25±0.2,31.66±0.2,32.39±0.2,32.92±0.2,33.55±0.2,34.70±0.2,36.60±0.2,37.58±0.2,39.21±0.2,39.83±0.2,41.09±0.2,41.71±0.2,42.48±0.2,44.05±0.2度处有特征峰,其对应的峰相对强度分别为22.15,85.74,100.00,52.09,18.25,27.96,76.68,35.42,56.33,15.84,33.98,34.45,4.32,11.33,8.97,16.29,14.27,5.72,8.30,6.99,6.34,9.28,3.35,2.39,2.63,3.93,2.67,2.17,1.56,4.54,7.59,8.78,1.28,2.25,3.46,以11.88±0.2度处峰的相对强度为最强。
一种阿卡他定新晶体,其红外光谱显示的特征吸收,用cm-1表示约为:2837 cm-1,2783 cm-1,1719 cm-1,1638 cm-1。
本发明所述的阿卡他定新晶型,具有与附图1所示实质上相同的X-射线衍射图。
本发明所述的阿卡他定新晶型,其特征在于,差示扫描量热法的吸收峰在约160-195℃,峰值在约175℃位置。
本发明所述的阿卡他定新晶型,其特征在于,将阿卡他定加入到N,N-二甲基甲酰胺-水混合溶液中,搅拌加热使其溶解,再缓慢降温析晶,过滤收集固体,真空干燥得到阿卡他定晶体。
本发明所述的阿卡他定新晶型,其特征在于,阿卡他定于60~70℃溶解在N,N-二甲基甲酰胺-水中,缓慢降温至5~25℃析晶,过滤。
本发明所述的阿卡他定新晶型,其特征在于,用体积比为2-10:1的N,N-二甲基甲酰胺-水混合溶液溶解阿卡他定无定形体粉末,并于5-25℃降温搅拌析晶。
本发明所述的阿卡他定新晶型,其特征在于,析晶溶液的质量体积百分浓度为8.3-12.5%。
本发明所述的阿卡他定新晶型,其特征在于,用体积比为4:1的N,N-二甲基甲酰胺-水混合溶液溶解阿卡他定无定形粉末,并于10-20℃降温搅拌析晶,析晶溶液的质量体积百分浓度为10%。
本发明的有益效果是;本发明阿卡他定新晶型具有引湿性小,对光、热稳定的特点,非常有利于药物的生产和贮存;同时该新晶型的制备方法简单且纯度高,适合工业化生产。
附图说明:
图1 阿卡他定新晶型的X-射线粉末衍射图谱;
图2 阿卡他定新晶型的红外图谱。
图3 阿卡他定新晶型的差热分析图谱。
实施例1、称取阿卡他定无定形体(100.0g,HPLC纯度:98.6%)加入到反应瓶中,再加入1000mL N,N-二甲基甲酰胺-水(2:1),控制温度60℃,搅拌,溶清,2-3h缓慢降至5℃,保温析晶1h,过滤,60℃真空干燥,得到阿卡他定新晶型样品94.24g,收率94.24%,HPLC纯度:99.84%。
实施例 2、称取阿卡他定无定形体(100.0g,HPLC纯度:98.6%)加入到反应瓶中,再加入1000mL N,N-二甲基甲酰胺-水(4:1),控制温度70℃,搅拌,溶清,2-3h缓慢降至10℃,保温析晶1h,过滤, 70℃真空干燥,得到阿卡他定新晶型样品93.18g,收率93.18%,HPLC纯度:99.91%。
实施例3、称取阿卡他定无定形体(100.0g,HPLC纯度:98.6%)加入到反应瓶中,再加入1000mL N,N-二甲基甲酰胺-水(6:1),控制温度65℃,搅拌,溶清,2-3h缓慢降至15℃,保温析晶1h,过滤,65℃真空干燥,得到阿卡他定新晶型样品92.08g,收率92.08%,HPLC纯度:99.92%。
实施例4、称取阿卡他定无定形体(100.0g,HPLC纯度:98.6%)加入到反应瓶中,再加入1000mL N,N-二甲基甲酰胺-水(10:1),控制温度60℃,搅拌,溶清,2-3h缓慢降至20℃,保温析晶1h,过滤,65℃真空干燥,得到阿卡他定新晶型样品90.8g,收率90.08%,HPLC纯度:99.94%。
实施例 5、称取阿卡他定无定形体(100.0g,HPLC纯度:98.6%)加入到反应瓶中,再加入800mL N,N-二甲基甲酰胺-水(4:1),控制温度65℃,搅拌,溶清,2-3h缓慢降至25℃,保温析晶1h,过滤,70℃真空干燥,得到阿卡他定新晶型样品89.63g,收率89.63%,HPLC纯度:99.97%。
实施例 6、称取阿卡他定无定形体(100.0g,HPLC纯度:98.6%)加入到反应瓶中,再加入1200mL N,N-二甲基甲酰胺-水(4:1),控制温度60-70℃,搅拌,溶清,2-3h缓慢降至10℃,保温析晶1h,过滤,60-70℃真空干燥,得到阿卡他定新晶型样品93.89g,收率93.89%,HPLC纯度:99.91%。
实施例 7、称取阿卡他定无定形体(100.0g,HPLC纯度:98.6%)加入到反应瓶中,再加入1000mL N,N-二甲基甲酰胺-水(4:1),控制温度60-70℃,搅拌,溶清,2-3h缓慢降至8℃,保温析晶1h,过滤,60-70℃真空干燥,得到阿卡他定新晶型样品94.02g,收率94.02%,HPLC纯度:99.88%。
实施例 8、称取阿卡他定无定形体(100.0g,HPLC纯度:98.6%)加入到反应瓶中,再加入1000mL N,N-二甲基甲酰胺-水(4:1),控制温度60-70℃,搅拌,溶清,2-3h缓慢降至10℃,保温析晶1h,过滤,60-70℃真空干燥,得到阿卡他定新晶型样品93.89g,收率93.89%,HPLC纯度:99.91%。
试验例1、取实施例阿卡他定结晶、晶型α、晶型β和无定形体各0.5g于敞口培养皿中,厚度≤3mm,分别于25±2℃、4500±500LX 光照强度,高效液相色谱法测定有关物质,结果如表1。
表1 阿卡他定新晶型和无定形体的光稳定性考察结果
注:晶型α和晶型β按照WO2014/080259通过无定形粉末一次结晶制备;本发明的晶型通过阿卡他定无定形粉末一次结晶制备。
由上表可以看出,阿卡他定新晶型的光稳定性比晶型α、晶型β和无定形体的光稳定性均有较大提高。
阿卡他定新晶型的热稳定性测定结果:
取阿卡他定结晶和无定形体各0.5g于洁净玻璃瓶中,分别于60±2℃持续5天,高效液相色谱法测定有关物质,结果如表2。
表2 阿卡他定新晶型和无定形体的热稳定性考察结果
注:晶型α和晶型β按照WO2014/080259通过无定形体一次结晶制备;本发明的晶型通过阿卡他定无定形体一次结晶制备。
由上表可以看出,阿卡他定新晶型比晶型α、晶型β和无定形体的热稳定性大大提高。
阿卡他定新晶型的引湿性测定结果:
取阿卡他定结晶和无定形体各1.5g于敞口培养皿中,厚度≤3mm,分别于25±2℃、75±5%相对湿度下放置,卡尔费休法测定含水量,结果如表3。
表3 阿卡他定新晶型和无定形体的引湿性
注:晶型α和晶型β按照WO2014/080259通过无定形体一次结晶制备;本发明的晶型通过阿卡他定无定形体一次结晶制备。
由上表可以看出,阿卡他定新晶型和晶型α和晶型β的引湿性相当,比无定形体的引湿性更低。
试验例说明本发明阿卡他定新晶型对光、热、和空气湿度是稳定的,方便储存。