CN104710427A - 一种阿卡他定新晶型 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种阿卡他定新晶型，该阿卡他定新晶型具有与附图1所示的实质上相同的X-射线衍射图，本发明还提供了该晶体的制备方法。采用本发明方法制备的阿卡他定晶体，具有纯度高、对光和热稳定、便于生产与储存的特点。
Description
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，尤其是涉及一种阿卡他定新晶型。
背景技术
阿卡他定化学名称为6,11-二氢-11-（1 -甲基-4 -哌啶亚基）-5H-咪唑并[2,1-b] [3]苯并吖庚因-3-醛，英文名称：Alcaftadine，Cas：147084-10-4，分子式：C19H21N3O，分子量：307.395，结构如下：
CN1068118A专利公开了阿卡他定化合物和合成方法，没有披露晶型问题。国际专利WO2014/080259公开了阿卡他定晶型α和晶型β。但α和晶型β对于光、热的稳定性不是很好，对原料药的工业化生产以及贮存有很大的制约性。还有一个问题是，晶型α和晶型β的产品纯度不容易提高，对制剂的制备有一定的影响。
发明内容
本发明的目的在于：提供一种对光、热稳定的阿卡他定新晶型，以及其制备方法。
本发明的技术方案是：一种阿卡他定新晶型，其特征在于，用CuKα辐射，以2θ度表示的X-射线粉末衍射(仪器型号和测定条件：日本理学D/max2500 型衍射仪；CuKα， 40Kv， 100mA ；2θ 扫描范围：0-50° )光谱在9.78±0.2，11.36±0.2，11.88±0.2，15.39±0.2，16.12±0.2，18.27±0.2，19.65±0.2，20.13±0.2，20.44±0.2，21.88±0.2，22.84±0.2，23.45±0.2，24.04±0.2，24.53±0.2，24.80±0.2，25.35±0.2，25.75±0.2，26.48±0.2，28.68±0.2，29.10±0.2，30.07±0.2，31.25±0.2，31.66±0.2，32.39±0.2，32.92±0.2，33.55±0.2，34.70±0.2，36.60±0.2，37.58±0.2，39.21±0.2，39.83±0.2，41.09±0.2，41.71±0.2，42.48±0.2，44.05±0.2度处有特征峰，其对应的峰相对强度分别为22.15，85.74，100.00，52.09，18.25，27.96，76.68，35.42，56.33，15.84，33.98，34.45，4.32，11.33，8.97，16.29，14.27，5.72，8.30，6.99，6.34，9.28，3.35，2.39，2.63，3.93，2.67，2.17，1.56，4.54，7.59，8.78，1.28，2.25，3.46，以11.88±0.2度处峰的相对强度为最强。
一种阿卡他定新晶体，其红外光谱显示的特征吸收，用cm-1表示约为：2837 cm-1，2783 cm-1，1719 cm-1，1638 cm-1。
本发明所述的阿卡他定新晶型，具有与附图1所示实质上相同的X-射线衍射图。
本发明所述的阿卡他定新晶型，其特征在于，差示扫描量热法的吸收峰在约160-195℃，峰值在约175℃位置。
本发明所述的阿卡他定新晶型，其特征在于，将阿卡他定加入到N,N-二甲基甲酰胺-水混合溶液中，搅拌加热使其溶解，再缓慢降温析晶，过滤收集固体，真空干燥得到阿卡他定晶体。
本发明所述的阿卡他定新晶型，其特征在于，阿卡他定于60～70℃溶解在N,N-二甲基甲酰胺-水中，缓慢降温至5～25℃析晶，过滤。
本发明所述的阿卡他定新晶型，其特征在于，用体积比为2-10：1的N,N-二甲基甲酰胺-水混合溶液溶解阿卡他定无定形体粉末，并于5-25℃降温搅拌析晶。
本发明所述的阿卡他定新晶型，其特征在于，析晶溶液的质量体积百分浓度为8.3-12.5%。
本发明所述的阿卡他定新晶型，其特征在于，用体积比为4：1的N,N-二甲基甲酰胺-水混合溶液溶解阿卡他定无定形粉末，并于10-20℃降温搅拌析晶，析晶溶液的质量体积百分浓度为10%。
本发明的有益效果是；本发明阿卡他定新晶型具有引湿性小，对光、热稳定的特点，非常有利于药物的生产和贮存；同时该新晶型的制备方法简单且纯度高，适合工业化生产。
附图说明：
图1 阿卡他定新晶型的X-射线粉末衍射图谱；
图2 阿卡他定新晶型的红外图谱。
图3 阿卡他定新晶型的差热分析图谱。
实施例1、称取阿卡他定无定形体（100.0g，HPLC纯度：98.6%）加入到反应瓶中，再加入1000mL N,N-二甲基甲酰胺-水（2:1），控制温度60℃，搅拌，溶清，2-3h缓慢降至5℃，保温析晶1h，过滤，60℃真空干燥，得到阿卡他定新晶型样品94.24g，收率94.24%，HPLC纯度：99.84%。
实施例 2、称取阿卡他定无定形体（100.0g，HPLC纯度：98.6%）加入到反应瓶中，再加入1000mL N,N-二甲基甲酰胺-水（4:1），控制温度70℃，搅拌，溶清，2-3h缓慢降至10℃，保温析晶1h，过滤， 70℃真空干燥，得到阿卡他定新晶型样品93.18g，收率93.18%，HPLC纯度：99.91%。
实施例3、称取阿卡他定无定形体（100.0g，HPLC纯度：98.6%）加入到反应瓶中，再加入1000mL N,N-二甲基甲酰胺-水（6:1），控制温度65℃，搅拌，溶清，2-3h缓慢降至15℃，保温析晶1h，过滤，65℃真空干燥，得到阿卡他定新晶型样品92.08g，收率92.08%，HPLC纯度：99.92%。
实施例4、称取阿卡他定无定形体（100.0g，HPLC纯度：98.6%）加入到反应瓶中，再加入1000mL N,N-二甲基甲酰胺-水（10:1），控制温度60℃，搅拌，溶清，2-3h缓慢降至20℃，保温析晶1h，过滤，65℃真空干燥，得到阿卡他定新晶型样品90.8g，收率90.08%，HPLC纯度：99.94%。
实施例 5、称取阿卡他定无定形体（100.0g，HPLC纯度：98.6%）加入到反应瓶中，再加入800mL N,N-二甲基甲酰胺-水（4:1），控制温度65℃，搅拌，溶清，2-3h缓慢降至25℃，保温析晶1h，过滤，70℃真空干燥，得到阿卡他定新晶型样品89.63g，收率89.63%，HPLC纯度：99.97%。
实施例 6、称取阿卡他定无定形体（100.0g，HPLC纯度：98.6%）加入到反应瓶中，再加入1200mL N,N-二甲基甲酰胺-水（4:1），控制温度60-70℃，搅拌，溶清，2-3h缓慢降至10℃，保温析晶1h，过滤，60-70℃真空干燥，得到阿卡他定新晶型样品93.89g，收率93.89%，HPLC纯度：99.91%。
实施例 7、称取阿卡他定无定形体（100.0g，HPLC纯度：98.6%）加入到反应瓶中，再加入1000mL N,N-二甲基甲酰胺-水（4:1），控制温度60-70℃，搅拌，溶清，2-3h缓慢降至8℃，保温析晶1h，过滤，60-70℃真空干燥，得到阿卡他定新晶型样品94.02g，收率94.02%，HPLC纯度：99.88%。
实施例 8、称取阿卡他定无定形体（100.0g，HPLC纯度：98.6%）加入到反应瓶中，再加入1000mL N,N-二甲基甲酰胺-水（4:1），控制温度60-70℃，搅拌，溶清，2-3h缓慢降至10℃，保温析晶1h，过滤，60-70℃真空干燥，得到阿卡他定新晶型样品93.89g，收率93.89%，HPLC纯度：99.91%。
试验例1、取实施例阿卡他定结晶、晶型α、晶型β和无定形体各0.5g于敞口培养皿中，厚度≤3mm，分别于25±2℃、4500±500LX 光照强度，高效液相色谱法测定有关物质，结果如表1。
表1 阿卡他定新晶型和无定形体的光稳定性考察结果
注：晶型α和晶型β按照WO2014/080259通过无定形粉末一次结晶制备；本发明的晶型通过阿卡他定无定形粉末一次结晶制备。
由上表可以看出，阿卡他定新晶型的光稳定性比晶型α、晶型β和无定形体的光稳定性均有较大提高。
阿卡他定新晶型的热稳定性测定结果：
取阿卡他定结晶和无定形体各0.5g于洁净玻璃瓶中，分别于60±2℃持续5天，高效液相色谱法测定有关物质，结果如表2。
表2 阿卡他定新晶型和无定形体的热稳定性考察结果
注：晶型α和晶型β按照WO2014/080259通过无定形体一次结晶制备；本发明的晶型通过阿卡他定无定形体一次结晶制备。
由上表可以看出，阿卡他定新晶型比晶型α、晶型β和无定形体的热稳定性大大提高。
阿卡他定新晶型的引湿性测定结果：
取阿卡他定结晶和无定形体各1.5g于敞口培养皿中，厚度≤3mm，分别于25±2℃、75±5％相对湿度下放置，卡尔费休法测定含水量，结果如表3。
表3 阿卡他定新晶型和无定形体的引湿性
注：晶型α和晶型β按照WO2014/080259通过无定形体一次结晶制备；本发明的晶型通过阿卡他定无定形体一次结晶制备。
由上表可以看出，阿卡他定新晶型和晶型α和晶型β的引湿性相当，比无定形体的引湿性更低。
试验例说明本发明阿卡他定新晶型对光、热、和空气湿度是稳定的，方便储存。
Claims (10)
1.一种阿卡他定新晶型，其特征在于，使用CuKα放射测量的X-射线粉末衍射图谱显示的特征峰位置为 9.78，11.36，11.88，15.39，16.12，18.27，19.65，20.13，20.44，21.88，22.84，23.45，24.04，24.53，24.80，25.35，25.75，26.48，28.68，29.10，30.07，31.25，31.66，32.39，32.92，33.55，34.70，36.60，37.58，39.21，39.83，41.09，41.71，42.48，44.05±0.2o 2θ。
2.根据权利要求1所述的阿卡他定新晶型，其特征在于，各衍射峰对应的峰相对强度分别为22.15，85.74，100.00，52.09，18.25，27.96，76.68，35.42，56.33，15.84，33.98，34.45，4.32，11.33，8.97，16.29，14.27，5.72，8.30，6.99，6.34，9.28，3.35，2.39，2.63，3.93，2.67，2.17，1.56，4.54，7.59，8.78，1.28，2.25，3.46，以11.88±0.2度处峰的相对强度为最强。
3.根据权利要求1所述的阿卡他定新晶型，其特征在于，具有与附图1所示实质上相同的X-射线衍射图。
4.根据权利要求1所述的阿卡他定新晶型，其特征在于，其红外光谱在2837 cm-1，2783 cm-1，1719 cm-1，1638 cm-1 处有特征吸收峰。
5.根据权利要求1所述的阿卡他定新晶型，其特征在于，差示扫描量热法的吸收峰在约160-195℃，峰值在约175℃位置。
6.根据权利要求1所述阿卡他定新晶型的制备方法，其特征在于，将阿卡他定加入到N,N-二甲基甲酰胺-水混合溶液中，搅拌加热使其溶解，再缓慢降温析晶，过滤收集固体，真空干燥得到阿卡他定晶体。
7.根据权利要求6所述的阿卡他定晶体的制备方法，其特征在于，阿卡他定于60~70℃溶解在N,N-二甲基甲酰胺-水中，缓慢降温至5~25℃析晶，过滤。
8.根据权利要求6所述的阿卡他定晶体的制备方法，其特征在于，用体积比为2-10：1的N,N-二甲基甲酰胺-水混合溶液溶解阿卡他定无定形体粉末，并于5-25℃降温搅拌析晶。
9.根据权利要求6所述的阿卡他定晶体的制备方法，其特征在于，析晶溶液的质量体积百分浓度为8.3-12.5%。
10.根据权利要求6所述的阿卡他定晶体的制备方法，其特征在于，用体积比为4：1的N,N-二甲基甲酰胺-水混合溶液溶解阿卡他定无定形粉末，并于10-20℃降温搅拌析晶，析晶溶液的质量体积百分浓度为10%。
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