CN116891485A - 一种玛巴洛沙韦中间体化合物的晶型及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种新型抗流感前体药物玛巴洛沙韦的关键中间体化合物对甲苯磺酸盐的水合物（式1）的晶型，简称晶型Ⅰ，及其制备方法和该中间体化合物的对甲苯磺酸盐（式2）的晶型，简称晶型Ⅱ，及其制备方法。本发明的晶型Ⅰ和II的结晶经粉末X‑射线衍射检测，确定为两种晶体形态。本发明提供的两种晶型，其优点在于能够将玛巴洛沙韦中间体化合物的对甲苯磺酸盐从反应液中分离并提纯，该两种晶型纯度高，稳定性好，并且制备工艺简单，对于提高玛巴洛沙韦的质量有十分积极的意义，十分适宜工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于药物合成领域，涉及一种新型抗流感前体药物玛巴洛沙韦的关键中间体化合物A的新晶型及制备方法。具体地说，本发明涉及玛巴洛沙韦中间体的对甲苯磺酸盐一水合物（式1）的晶型及其制备方法和中间体对甲苯磺酸盐（式2）的晶型及其制备方法。
背景技术
玛巴洛沙韦化合物结构中包含二苯并噻吩环和噁嗪吡啶三嗪环两部分，最早在专利WO2010147068和WO2012039414中公开。专利WO2016175224公开玛巴洛沙韦的合成法，由二苯并噻吩环结构和噁嗪吡啶三嗪环两部分对接后，脱除苄氧基保护，在与氯甲基碳酸二甲酯反应，得到玛巴洛沙韦。此线路是最简单直接的方法，但是由于噁嗪吡啶三嗪环含有手性中心，在与二苯并噻吩环结构对接时，噁嗪吡啶三嗪环上的羟基保护基在对接的反应条件下，会产生保护基苄基脱除的副反应，对接后产物产生差向异构化。异构体的性质与产物性质极其相似，极难去除。
为此专利WO2017221869公布以下合成法，在噁嗪吡啶三嗪环与二苯并噻吩环对接之前，先对噁嗪吡啶三嗪环上的羟基保护基替换，用正己基替换苄基，利用不同的取代基的空间位阻及诱导性不同，实现结晶诱导非对映体向产品的转化。
化合物A作为玛巴洛沙韦制备工艺路线中的关键中间体之一，其质量对终产品质量具有重要影响，因此十分有必要对该化合物的制备工艺、纯化方式和晶型进行深入研究，以便于提高其产品纯度。
专利WO2017221869同时也公开了中间体A的对甲苯磺酸盐晶型及其制备方法，其X-射线粉末衍射2θ值在5.9±0.2°、8.4±0.2°、11.6±0.2°、12.7±0.2°、13.1±0.2°、15.7±0.2°处存在特征峰，差示扫描量热法中具有219°C±2°C的熔点，该制备方法复杂并且操作困难，给生产带来不便。
本发明针对现有对玛巴洛沙韦中间体研究存在的不足，对玛巴洛沙韦中间体的对甲苯磺酸盐晶型及其制备工艺进行了系统研究，最终形成了一种操作简便且适宜产业化生产的化合物A的对甲苯磺酸盐晶型I（式1）和化合物A的对甲苯磺酸盐一水合物晶型II（式2）的制备工艺。通过该工艺能最终得到高纯度的、稳定的晶型I或晶型II，该技术的应用对制备玛巴洛沙韦，以及提高玛巴洛沙韦原料药的质量有十分积极的意义。
附图说明
图1 原研晶型 X-射线粉末衍射图（XRPD）；
图2晶型Ⅰ的X-射线粉末衍射图（XRPD）；
图3晶型Ⅰ热重图（TGA）；
图4晶型ⅠDSC原理的差示扫描量热图（DSC）；
图5晶型Ⅱ的X-射线粉末衍射图（XRPD）；
图6晶型Ⅱ热重图（TGA）；
图7晶型ⅡDSC原理的差示扫描量热图（DSC）；
图8晶型Ⅰ的HPLC图；
图9晶型Ⅱ的HPLC图。
发明内容
本发明针对现有对玛巴洛沙韦中间体研究存在的不足，对玛巴洛沙韦对甲苯磺酸盐晶型及其玛巴洛沙韦对甲苯磺酸一水合物进行了大量系统的实验研究，得到了性质稳定的、易于规模化生产的晶型，通过制备这种晶型对制备玛巴洛沙韦，提高玛巴洛沙韦的质量有十分积极的意义，并且制备工艺简单，十分适宜工业化生产。
本发明的目的在于提供两种新的玛巴洛沙韦的关键中间体化合物对甲苯磺酸盐的晶型及各晶型的制备方法。这些晶型可以用本文所述的方法产生，并且基本不含其他晶型。术语“基本不含”是指另一晶型的含量为10%或更少，优选另一晶型为8%、5%、4%、3%、2%、1%、0.5%或更少。
本发明的晶型可以通过X-射线粉末衍射（XRPD）分析、差示扫描量热图（DSC）、热重分析（TGA）来表征。
本发明提供了第一种方案：一种式1结构的晶型I，其特征在于：其X-射线粉末衍射图中在2θ为10.2±0.2°、16.9±0.2°、17.7±0.2°、20.1±0.2°、21.6±0.2°、24.3±0.2°位置有峰。
本发明技术方案，其特征在于，其X-射线粉末衍射图中在2θ为10.2±0.2°、16.9±0.2°、17.7±0.2°、19.5±0.2°、20.1±0.2°、21.6±0.2°、24.3±0.2°、27.1±0.2°、27.9±0.2°位置有峰。
本发明技术方案，其特征在于，其X-射线粉末衍射图如图2所示。
本发明技术方案，其特征在于，其热重图（TGA）图如图3所示。
本发明技术方案，其特征在于，其DSC原理的差示扫描量热图（DSC）如图4所示。
本发明还提供了式1结构晶型I的制备方法，其特征在于：
（1）将玛巴洛沙韦中间体化合物和对甲苯磺酸加热溶解于有机溶剂中，搅拌溶清；
（2）加入甲基叔丁基醚和水，保温；
（3）降温搅拌1h，再降温搅拌1h；
（4）过滤，真空干燥。
其中有机溶剂选自醚类、酯类、乙腈、C3～C10的酮类或C1～C10的醇类中的一种或多种。其中醚类有机溶剂优选甲基叔丁基醚、四氢呋喃，酯类有机溶剂优选乙酸乙酯、乙酸己酯，C1～C10的醇类有机溶剂优选乙醇、正己醇，C3～C10的酮类有机溶剂优选丙酮。
本发明的还提供了第二种方案：一种式2结构的晶型II，其特征在于：其X-射线粉末衍射图中在4.5±0.2°、5.0±0.2°、14.9±0.2°、17.9±0.2°、21.7±0.2°、22.3±0.2°、22.9±0.2°位置有峰。
本发明技术方案，其特征在于：其X-射线粉末衍射图中在4.5±0.2°、5.0±0.2°、13.4±0.2°、14.9±0.2°、17.9±0.2°、21.7±0.2°、22.3±0.2°、22.9±0.2°位置有峰。
本发明技术方案，其特征在于，其X-射线粉末衍射图如图5所示。
本发明技术方案，其特征在于，其热重图（TGA）图如图6所示。
本发明技术方案，其特征在于，其DSC原理的差示扫描量热图（DSC）如图7所示。
本发明还提供了式2结构晶型II的制备方法，其特征在于：
（1）将玛巴洛沙韦中间体化合物、对甲苯磺酸和甲基叔丁基醚加热溶解于有机溶剂中，减压蒸馏至无液体滴下；
（2）重复补加甲基叔丁基醚减压蒸馏两次后，再次加入甲基叔丁基醚，保温搅拌；
（3）降温搅拌1h，再次降温，搅拌1h；
（4）过滤，真空干燥。
其中有机溶剂选自醚类、酯类、乙腈、C3～C10的酮类或C1～C10的醇类中的一种或多种。其中醚类有机溶剂优选甲基叔丁基醚、四氢呋喃，酯类有机溶剂优选乙酸乙酯、乙酸己酯，C1～C10的醇类有机溶剂优选乙醇、正己醇，C3～C10的酮类有机溶剂优选丙酮。
上述公开的制备方法，获得了稳定的、易于规模化生产的玛巴洛沙韦中间体化合物，而且所得晶型稳定，适合医药开发。
本发明的晶型可以通过以下手段进行表征
（1）热重（TGA）/差示扫描量热（DSC）图谱的测定：
按照实验室常规方法进行了各实施例中所得晶型Ⅰ化合物及晶型Ⅱ化合物的TGA及DSC测定。将测定条件公示于下：检测范围：30℃-300℃；加热速率：10℃/min或5℃/min；
（2）粉末X射线衍射图谱的测定：
按照原研专利CN110494141A中的XRPD测定方法进行测定，进行了各实施例中所得晶型Ⅰ化合物及晶型Ⅱ化合物的XRPD测定。将测定条件公示于下：
装置厂家：株式会社理学（Rigaku）公司型号：UitimaIV-285
操作方法：
检测器：高速一维探测器（D/TecUltra2）及可变刀（knife edge）
检测方法：反射法光源的种类：Cu灯泡使用波长：CuKα射线
管电流：10mA或15mA 管电压：30Kv或40Kv
试样板：铝或玻璃
X射线的入射角（θ）：3-40°、取样宽度：0.01°、或X射线的入射角（θ）：4-40°、取样宽度：0.02°。
通常，粉末X射线衍射中的衍射角度（2θ）会在±0.2°的范围内产生误差，所以在衍射角度的值中，也包含±0.2°左右的范围内的数值。因此，在本发明中不仅包含粉末X射线衍射的峰的衍射角度完全一致的晶体，也包含峰的衍射角度以±0.2°左右的误差而一致的晶体。
（3）化学纯度HPLC测试方法
色谱柱：Agela VenusilMPC18（4.6mm×250mm，5μm）
流速：0.8ml/分；UV检测波长：254nm；柱温：35℃
流动相：[A]含0.1%甲酸的水溶液、[B]含0.1%甲酸的乙腈溶液
具体实施方式
以下将通过具体实施例进一步阐述本发明，但并不用于限制本发明的保护范围。下述实施例中，除非另有说明，所述的实验方法通常按照常规条件或制造厂商的条件实施；所述的原料、试剂均可通过市售购买的方式获得。
反应式：
实施例1
晶型I的制备
将化合物A（10g，30.55mM）和对甲苯磺酸（5.8g，33.76mM）50-60℃下热溶于50ml甲醇中，保温搅拌30min。加入200ml甲基叔丁基醚，保温55-60℃，滴加水1ml，保温搅拌30min，降温至35-40℃搅拌1h，继续降温至0-5℃，保温搅拌1h，过滤，60℃真空干燥，得晶型Ⅰ样品，HPLC纯度99.0%，收率95%。
晶型Ⅰ化合物的X-射线粉末衍射图中以2θ角度表示的粉末X-衍射值：10.2±0.2°、16.9±0.2°、17.7±0.2°、19.5±0.2°、20.1±0.2°、21.6±0.2°、24.3±0.2°、27.1±0.2°、27.9±0.2°。
晶型Ⅰ化合物的XRPD图示于图2中。
DSC：峰1：开始80.51℃，峰94.95℃，终止102.14℃，升温速率：10℃/min；峰2：开始152.91℃，峰154.93℃，终止157.00℃，升温速率：10℃/min。
晶型Ⅰ化合物的DSC图示于图4中。
实施例2
晶型Ⅰ的制备
实验步骤按照实施例1的方法，不同的地方在于下表
实施例3
晶型Ⅱ的制备
将化合物A（10g，30.55mM）和对甲苯磺酸（5.8g，33.76mM）50-60℃下热溶于10ml丙酮中，加入50ml甲基叔丁基醚，减压蒸馏至无液体滴下，重复补加甲基叔丁基醚及减压蒸馏操作两次，保温50℃，加入200ml甲基叔丁基醚，保温搅拌30min，然后以15℃/h降温至35℃,搅拌1h，继续以15℃/h降温至0℃，保温搅拌1h，过滤，60℃真空干燥，得晶型II样品，HPLC纯度99.8%，收率97.7%。
晶型II化合物的X-射线粉末衍射图中以2θ角度表示的粉末X-衍射值：4.5±0.2°、5.0±0.2°、13.4±0.2°、14.9±0.2°、17.9±0.2°、21.7±0.2°、18.9±0.2°、19.1±0.2°、20.7±0.2°、22.3±0.2°、22.9±0.2°、27.2±0.2°。
晶型II化合物的XRPD图示于图5中。
DSC：峰1：开始153.28℃，峰154.97℃，终止157.05℃，升温速率：10℃/min。
晶型II化合物的DSC图示于图7中。
实施例4
晶型Ⅱ的制备
实验步骤按照实施例3的方法，不同的地方在于下表
化合物5制备方法
将化合物4（33.5g，126.0mmol）、晶型Ⅱ化合物（50.0g，101mmol）（或晶型Ⅰ，51.8g)添加到乙酸乙酯（49.0g）和环己烷（19.2g）的混合溶液中，控温25℃-30℃搅拌均匀后加入50（w/w）%T3P-乙酸乙酯溶液（20.91g，32.9mmol）和甲磺酸（3.5g，36.4mmol）。反应液升温至60℃并在此温度下控温搅拌24小时。在冷却至25℃之后，加入水（24.0g），然后缓慢加入24%氢氧化钠水溶液（30.8g）。控温20-30℃搅拌0.5小时，分液，将有机层用7%氯化钠水溶液（60.0g）洗涤两次，合并有机相。将甲磺酸（2.8g，29.1mmol）添加到合并的有机相中。将混合物在25℃下搅拌2小时，析出白色沉淀，过滤。滤饼用乙酸乙酯（43.3g）洗涤，干燥，得白色固体5（62.95g，收率93.6%）。
化合物6制备方法
将氯化锂（12.8g，301.2mmol）、化合物5（20.0g，30.1mmol）加入到N-甲基吡咯烷酮（52.4g）中，反应液升温至75℃并在该温度下保温搅拌24小时，然后冷却至30℃。加入水（10.0g）。降温至30℃并保温搅拌30min。之后，缓慢加入水（150.0g）。控温30℃下搅拌1.5小时，过滤，得白色固体沉淀物。滤饼用2-丙醇（60.1g）洗涤然后干燥，得白色晶体化合物6（14.28g，收率98.5%）。
化合物7制备方法
将氯甲基碳酸甲酯（12.8g，103.41mmol）、碳酸钾（11.4g，82.73mmol）和碘化钾（3.44g，20.68mmol）与化合物6（20.0g，1.37mmol）于DMA中的悬浮液混合（100ml）。将混合物加热至50℃并搅拌12小时。将反应混合物冷却至室温，在冰浴冷却下将1mol/L盐酸（10ml）和水（4ml）滴加到所得滤液中，然后将混合物搅拌1小时，通过过滤收集沉淀的固体，并且在60℃下减压干燥8小时，以获得化合物7（玛巴罗沙韦）（22.25gg，收率94.3%）。
对比例1
参照原研专利CN109311911A中间体化合物的制备方法得到晶型，连续重复三批，HPLC结果显示，晶型Ⅰ及晶型Ⅱ纯度更高。
表1 原研方法制得晶型与晶型Ⅰ化合物、晶型Ⅱ化合物纯度对比
由此可见晶型Ⅰ化合物、晶型Ⅱ化合物与原研晶型的化合物A相比纯度优势明显。
对比例2
晶型I和晶型II的热稳定性
热稳定性条件或者失水试验：70℃真空干燥
结果如下
结果显示，70℃真空干燥48h，晶型Ⅰ外观、水分、HPLC纯度及晶型均未发生变化，晶型Ⅱ外观、HPLC纯度及晶型均未发生变化。
对比例3
晶型I和晶型II引湿性试验
引湿性条件：湿度在70%RH、温度25℃条件下试验
结果如下
引湿率=增加水分/0时物料中水分×100%
表4及表5结果显示，晶型Ⅰ及晶型Ⅱ化合物在70%RH、25℃下外观、水分、HPLC纯度及晶型均未发生变化。
因此，晶型Ⅰ及晶型Ⅱ的中间体化合物显现出的热稳定性和低引湿性作为中间体容易保存及运输。
Claims (22)
1.一种玛巴洛沙韦中间体甲磺酸盐的晶型化合物，其特征在于X=0、1
。
2.根据权利要求1所述的晶型化合物，其特征在于X=1，结构式是式1的晶型I，其X-射线粉末衍射图中在2θ为10.2±0.2°、16.9±0.2°、17.7±0.2°、20.1±0.2°、21.6±0.2°、24.3±0.2°位置有峰
。
3.根据权利要求2所述的晶型化合物，其特征在于其X-射线粉末衍射图中在2θ为10.2±0.2°、16.9±0.2°、17.7±0.2°、19.5±0.2°、20.1±0.2°、21.6±0.2°、24.3±0.2°、27.1±0.2°、27.9±0.2°位置有峰。
4.根据权利要求2所述的晶型化合物，其特征在于，其X-射线粉末衍射图如图2所示。
5.根据权利要求2所述的晶型化合物，其特征在于热重图（TGA）与图3一致，DSC的差示扫描量热图（DSC）与图4一致。
6.一种制备权利要求2-5任一所述的晶型化合物的方法，所述的制备方法包括如下：
（1）将玛巴洛沙韦中间体化合物和对甲苯磺酸加热溶解于有机溶剂中，搅拌溶清；
（2）加入甲基叔丁基醚和水，保温；
（3）降温搅拌1h，再降温搅拌1h；
（4）过滤，真空干燥。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于加入的玛巴洛沙韦中间体与对甲苯磺酸物质的量1:1-1.5。
8.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于第二步中加入的甲基叔丁基醚与玛巴洛沙韦中间体的体积质量比为15:1-30:1，保温30min-1h。
9.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于第三步中的降温至35-40℃，再降温至0-5℃，降温速率10-15℃/h。
10.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于真空干燥温度55-70℃。
11.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于其中所述的有机溶剂选自酯类、乙腈、C3～C10的酮类或C1～C10的醇类中的一种或多种。
12.根据权利要求1所述的晶型化合物，其特征在于X=0，结构式是式2的晶型II，其X-射线粉末衍射图中在4.5±0.2°、5.0±0.2°、14.9±0.2°、17.9±0.2°、21.7±0.2°、22.3±0.2°、22.9±0.2°位置有峰
。
13.根据权利要求12所述的晶型化合物，其特征在于其X-射线粉末衍射图中在4.5±0.2°、5.0±0.2°、13.4±0.2°、14.9±0.2°、17.9±0.2°、21.7±0.2°、22.3±0.2°、22.9±0.2°位置有峰。
14.根据权利要求权利要求12所述的晶型化合物，其特征在于，其X-射线粉末衍射图如图5所示。
15.根据权利要求权利要求12所述的晶型化合物，其特征在于热重图（TGA）与图6一致，DSC差示扫描量热图（DSC）与图7一致。
16.一种制备权利要求12-15任一所述的晶型化合物的方法，所述的制备方法如下：
（1）将玛巴洛沙韦中间体化合物、对甲苯磺酸和甲基叔丁基醚加热溶解于有机溶剂中，减压蒸馏至无液体滴下；
（2）重复补加甲基叔丁基醚减压蒸馏两次后，再次加入甲基叔丁基醚，保温搅拌；
（3）降温搅拌1h，再次降温，搅拌1h；
（4）过滤，真空干燥。
17.根据权利要求16所述的制备方法，其特征在于加入的玛巴洛沙韦中间体与对甲苯磺酸物质的量1:1-1.5。
18.根据权利要求16所述的制备方法，其特征在于第二步中加入的甲基叔丁基醚与玛巴洛沙韦中间体的体积质量比为15:1-40:1，保温30min-1h。
19.根据权利要求16所述的制备方法，其特征在于第三步中的降温至35-40℃，再降温至0-5℃，降温速率10-15℃/h。
20.根据权利要求16所述的制备方法，其特征在于真空干燥温度60-70℃。
21.根据权利要求16所述的制备方法，其特征在于其中所述的有机溶剂选自酯类、乙腈、C3～C10的酮类或C1～C10的醇类中的一种或多种。
22.一种使用权利要求1或2或12任一晶型制备玛巴洛沙韦的用途。
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