CN103130805A - 多尼培南中间体溶剂化物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种式2所示的多尼培南中间体乙醇化物，其制备方法及其应用。本发明的多尼培南中间体乙醇化物性质稳定，易于保存，纯度高，为后续氢化脱保护反应奠定了基础，所述乙醇化物制备方法操作简单，所用结晶试剂为乙醇，对人体健康及环境危害较小，适宜工业生产。
Description
技术领域
本发明涉及药物中间体溶剂化物，具体涉及一种多尼培南中间体乙醇化物、其制备方法及其应用。
背景技术
多尼培南，Doripenem，化学名为(4R,5S,6S)-3-[((3S,5S)-5-[[(氨磺酰)氨基]甲基]-3-吡咯烷基)巯基-6-[(1R)-1-羟乙基]4-甲基-7-氧基-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸]，结构式如式1所示：
多尼培南是一种新的碳青霉烯类抗生素，2位侧链是氨基磺酰胺取代的四氢吡咯环。构效关系研究表明，其侧链氨基的酰化或磺酰化有利于抗菌活性的增加，其对革兰氏阳性菌的抑制活性高于美罗培南，对革兰氏阴性菌的抑制活性高于亚胺培南，对亚胺培南耐药菌也有效，对丝氨酸β-内酰胺酶和肾脱氢肽酶稳定可用于脑部、肾脏和肺部的严重感染的治疗。
式2所示化合物为制备多尼培南的一重要中间体，它经脱保护反应即得多尼培南，
。
文献1 (Practical Large-scale Synthesis of Doripenem:A Novel 1α-Methylcarbapenem Antibiotic, Organic Process Research & Development 2003,7,846-850) 报道了式2化合物的制备方法，及由其制备多尼培南的方法，合成路线如流程1所示：
流程1 。
其中，在式2化合物的制备中，反应结束后的后处理过程是，将反应液倒入乙酸乙酯和水的混合溶剂中，分液，有机相再经洗涤、萃取后减压浓缩，然后向其中滴加甲苯，过滤干燥，得式2化合物。此工艺操作复杂，所用甲苯试剂毒性较大，不适合工业生产；并且所得式2化合物固体为无定形，纯度较差，保存困难。
中国专利申请CN101613351A公开了一种多尼培南中间体的甲醇溶剂化物及其制备方法。该申请制备得到的式2化合物甲醇化物纯度和储藏稳定性有了显著提高，但其制备需要先将无定形的式2化合物溶解在可溶性溶剂如乙酸乙酯、二氯甲烷中，再向其中添加甲醇，搅拌，然后式 2化合物析出甲醇溶剂合物，制备周期长，且二氯甲烷、甲醇等有机溶剂有一定毒性，安全性低。
因此，需要对式2化合物溶剂化物及其制备方法进行进一步研究，提供一种操作简单、安全环保、新的式2化合物溶剂化物。
发明内容
因此，本发明一方面提供了一种式2所示的多尼培南中间体的乙醇化物，
其中：乙醇与式2所示多尼培南中间体的摩尔比为0.25~1:1，优选为0.25~0.86:1，更优选为0.25:1和0.86:1。
所述的多尼培南中间体乙醇化物，其X-射线粉末衍射图在2θ为6.779、9.148、18.293、19.569、20.474、20.967、22.369、24.357、27.008±0.3°处有主要特征吸收峰。
进一步的，所述的多尼培南中间体乙醇化物，其X-射线粉末衍射图在2θ为13.465、19.36±0.3°处有主要特征吸收峰（见附图1）；其DSC测试曲线显示在111.18±5℃有吸热峰，在200.05±5℃有放热峰（见附图3）；所述的多尼培南中间体乙醇化物中乙醇与式2所示多尼培南中间体的摩尔比为0.86:1。
或进一步的，所述的多尼培南中间体乙醇化物，其X-射线粉末衍射图在2θ为7.218、11.678、14.242、15.42、15.66、16.841、18.659、19.847、21.428、22.224、23.363、24.733、26.18、26.354、28.123、30.582±0.3°处有主要特征吸收峰（见附图2）；其DSC测试曲线显示在114.57±5℃有吸热峰，在199.76±5℃有放热峰（见附图4）；所述的多尼培南中间体乙醇化物中乙醇与式2所示多尼培南中间体的摩尔比为0.25:1。
本发明另一方面还提供了一种所述式2所示多尼培南中间体的乙醇化物的制备方法，包括在含有式2所示多尼培南中间体的反应液中加入乙醇，搅拌析晶，得所述多尼培南中间体乙醇化物。
所加乙醇的量与反应液的体积比为1~20:1，优选为2~10:1。
析晶温度为0~35℃，优选为5~30℃；搅拌时间为0.5~48h，优选为1.5~24h。
含有所述多尼培南中间体的反应液是通过以下反应步骤得到的：
（1）在甲醇中，式4化合物与浓硫酸反应，所得反应液再经萃取、浓缩处理，得含式5化合物溶液；
（2）在DMF中，步骤（1）所得溶液与式3化合物反应，得含式2所示多尼培南中间体的反应液，
流程2 。
其中，步骤（1）中的萃取溶剂选自乙酸乙酯、二氯甲烷和氯仿中的一种或两种及其以上的混合溶剂。
优选的，含有所述多尼培南中间体的反应液参照本发明背景技术中文献1所公开方法制备得到，该文献内容在此引入作为参考。
所得多尼培南中间体乙醇化物中乙醇含量视干燥程度不同而有所变化，但乙醇与多尼培南中间体的摩尔比基本在0.25~1:1范围内，尤其是在0.25~0.86:1范围内。
需要说明的是，虽然不是本发明的优选实施方案，本发明的式2所示多尼培南中间体的乙醇化物也可以通过以下方法进行制备：将式2所示多尼培南中间体粗品溶于适量有机溶剂中，然后加入乙醇，搅拌析晶，得所述多尼培南中间体乙醇化物。
所述有机溶剂选自乙酸乙酯、二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈、丙酮和氯仿中的一种或两种及其以上的混合溶剂；所述有机溶剂的用量随其对式2化合物的溶解度不同而有所变化，以将式2化合物溶解为准；所述乙醇的用量随使用的有机溶剂的不同而有所变化，以使乙醇溶剂化物析出为准，通常所述乙醇与有机溶剂的体积比为1~10: 1，优选为2~6: 1；析晶温度为0~35℃，优选为5~30℃；搅拌时间为0.5~48h，优选为1.5~24h。
本发明另一方面还提供了一种多尼培南的制备方法，其特征在于，以本发明所述多尼培南中间体的乙醇化物为原料，然后脱去羧基保护基PNB和氨基保护基PNZ制得，
本发明的多尼培南乙醇溶剂化物产品纯度高，稳定性良好，易于储存；制备过程简单，反应液无需处理，直接加入结晶溶剂即可析出溶剂化物；所用的结晶试剂毒性小，更加安全环保，因此，本发明的多尼培南乙醇溶剂化物更加适合于多尼培南的规模化生产。
本申请中，所用缩写代表以下含义：
PNB：对硝基苄基 ，
；
PNZ（Pnz）：对硝基苄氧羰基 ，
；
DIPEA：N,N-二异丙基乙胺；
DMF：N,N-二甲基甲酰胺；
EtOAc：乙酸乙酯。
附图说明
图1为本发明实施例1所得样品的X-射线粉末衍射图谱。
图2为本发明实施例3所得样品的X-射线粉末衍射图谱。
图3为本发明实施例1所得样品的DSC测试曲线。
图4为本发明实施例3所得样品的DSC测试曲线。
图5为本发明实施例1所得样品的1H-NMR图谱。
图6为本发明实施例3所得样品的1H-NMR图谱。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步阐述，但这些实施例不对本发明构成任何限制。
本发明实施例样品测试条件如下：
1、X-射线粉末衍射,
仪器：Bruker D8 ADVANCE，
测试条件：CuKa辐射，管压40Kv，管流40mA，步长0.02°，步长时间0.3秒，2θ扫描范围5~60°。
2、DSC分析,
仪器：Seiko Instruments Inc.差示扫描量热仪,
测试条件：吹扫气N2，升温速率20.00℃/min，温度范围35.00~250.00℃。
需要说明的是，在进行X-射线粉末衍射分析或DSC测试样品晶型时，有时由于测定的仪器或测定的条件，对于所测定值会稍有测定误差。例如，进行X-射线粉末衍射分析时，测定误差一般约为±0.2°，宽峰约为±0.3°；进行DSC测试时，测定误差一般约为±3℃，样品纯度较差时，误差会增大，如可能会出现4~5℃误差。因此，在确定每种晶体结构时，应该将上述误差考虑在内。
实施例1：式2所示多尼培南中间体的乙醇化物的制备。
将化合物4 (33.6kg, 63.1mol)溶于甲醇(140kg)，滴加入浓硫酸(15.8kg)，升温至65℃回流2.5h，然后降温至25℃，减压浓缩至110mL。将浓缩液倾入乙酸乙酯(225kg)和水(250kg)的混合溶液中,分液,有机相用5%NaCl(175kg)洗涤三次，每次的水相用乙酸乙酯(90kg)反萃，合并有机相，无水硫酸钠干燥1h。减压浓缩至70kg，加入至化合物3 (30.0kg, 50.5mol)和DMF(143kg)混合液中，氮气保护下冷至0℃，滴加DIPEA，0-5℃搅拌18h。
反应结束后，向反应液中加入2倍体积的乙醇，室温搅拌4h，抽滤，用乙醇洗涤，室温下干燥48h，得淡黄色固体30.4kg，收率82%，HPLC纯度98.98%。
将所得固体进行X-射线粉末衍射，主要特征峰如下（见附图1）：
将所得固体进行DSC测试，显示在111.18℃有吸热峰，在200.05℃有放热峰（见附图3）。
所得固体经气相测定乙醇含量，乙醇与式2所示多尼培南中间体的摩尔比为0.86:1。
将所得固体进行1H-NMR（500 MHz, Acetone-d6）测试，从所得图谱（附图5）可以看出：化学位移δ1.12(t, J=7.0Hz, 2.58H) 处为乙醇的甲基峰，化学位移1.28(m, 6.3H)处为式2所示多尼培南中间体的两个甲基峰，两者比例0.86:1，由此判断乙醇与式2所示多尼培南中间体的摩尔比为0.86:1，与气相测试结果吻合。
实施例2：式2所示多尼培南中间体的制备（参照文献1）。
将化合物4 (33.6g, 0.0631mol)溶于甲醇(140g)，滴加入浓硫酸(15.8g)，升温至65℃回流2.5h，然后降温至25℃，减压浓缩至110mL。将浓缩液倾入乙酸乙酯(225g)和水(250g)的混合溶液中，分液，有机相用5%NaCl(175g)洗涤三次，每次的水相用乙酸乙酯(90g)反萃，合并有机相，减压浓缩至70g，加入至化合物3 (30.0g, 0.0505mol)和DMF(143g)混合液中，氮气保护下冷至0℃，滴加DIPEA，0-5℃搅拌18h，然后将反应液导入乙酸乙酯（200g）和水（225mL）中，分相，有机相依次用0.7%HCl（153g），5%NaHCO3（63g）和5%NaCl（90g×2）进行洗涤，每次的水相用乙酸乙酯(90g)反萃，合并有机相，减压浓缩至104mL，加入乙酸乙酯（180g×2），减压浓缩至155mL，滴加甲苯（365g），有黄色沉淀产生，抽滤得无定形化合物227.8g，收率75%，HPLC纯度91.7%。
实施例3：式2所示多尼培南中间体的乙醇化物的制备。
将实施例2所得多尼培南中间体粗品10g溶于90mL乙酸乙酯中，然后加入乙醇360mL，10℃下搅拌8h，抽滤，用乙醇洗涤，25℃真空干燥6h，得淡黄色固体8.8g，收率88%，HPLC纯度98.448%。
将所得固体进行X-射线粉末衍射，主要特征峰如下（见附图2）：
将所得固体进行DSC测试，显示在114.57℃有吸热峰，在199.76℃有放热峰（见附图4）。
所得固体经气相测定乙醇含量，乙醇与式2所示多尼培南中间体的摩尔比为0.25:1。
将所得固体进行1H-NMR（500 MHz, Acetone -d6）测试，从所得图谱（附图6）可以看出：化学位移δ1.12(t, J=7.0Hz, 0.78H) 处为乙醇的甲基峰，化学位移1.28(m, 6.06H)处为式2所示多尼培南中间体的两个甲基峰，δ两者比例0.25:1，由此判断乙醇与式2所示多尼培南中间体的摩尔比为0.25:1，与气相测试结果吻合。
实施例4：多尼培南的制备。
在500L氢化釜中依次加入实施例1所得多尼培南中间体 10kg(12.9mol)，10%Pd/C 0.5kg，3,5-二甲基吡啶0.32 L（5.45mol），纯化水15L，氮气置换数次，氢气置换数次，加氢气至釜内压力1.5Mpa，10℃反应5h，将反应液过滤，钯碳回收再利用，滤液中加入450L乙醇，0～5℃下搅拌析晶5h，抽滤得多尼培南3.1kg，摩尔收率57.2%，HPLC纯度98.5%。
实施例5：式2所示多尼培南中间体的甲醇化物的制备。
将实施例2所得多尼培南中间体10g溶于90mL乙酸乙酯中，然后加入甲醇360mL，10℃下搅拌8h，得多尼培南中间体2的甲醇溶剂化物85g，HPLC纯度为97.598%。
实施例6：式2所示多尼培南中间体的乙醇溶剂化物和甲醇溶剂化物的稳定性比较。
试验条件：将实施例1和3所得式2所示多尼培南中间体的乙醇溶剂化物与实施例5所得式2所示多尼培南中间体的甲醇溶剂化物在加速(40℃, 75%RH)、长期(25℃,60%RH)、4℃、-20℃四种条件下进行稳定性考察，分别于0、1、2、3、6月取样进行纯度检测，结果如下：
从上表可以看出，本发明的式2多尼培南中间体的乙醇溶剂化物比甲醇溶剂化物更稳定，更利于储存。
Claims (13)
1.一种式2所示的多尼培南中间体的乙醇化物，
其中，PNB代表对硝基苄基，PNZ代表对硝基苄氧羰基；乙醇与式2所示多尼培南中间体的摩尔比为0.25~1:1。
2.如权利要求1所述的多尼培南中间体的乙醇化物，其中乙醇与式2所示多尼培南中间体的摩尔比为0.25~0.86:1。
3.如权利要求2所述的多尼培南中间体的乙醇化物，其中乙醇与式2所示多尼培南中间体的摩尔比为0.86:1。
4.如权利要求2所述的多尼培南中间体的乙醇化物，其中乙醇与式2所示多尼培南中间体的摩尔比为0.25:1。
5.如权利要求1所述的多尼培南中间体的乙醇化物，其X-射线粉末衍射图在2θ为6.779、9.148、18.293、19.569、20.474、20.967、22.369、24.357、27.008±0.3°处有主要特征吸收峰。
6.如权利要求5所述的多尼培南中间体的乙醇化物，其X-射线粉末衍射图进一步在2θ为13.465、19.36±0.3°处有主要特征吸收峰。
7.如权利要求6所述的多尼培南中间体的乙醇化物，其DSC测试曲线显示在111.18±5℃有吸热峰，在200.05±5℃有放热峰。
8.如权利要求5所述的多尼培南中间体的乙醇化物，其X-射线粉末衍射图进一步在2θ为7.218、11.678、14.242、15.42、15.66、16.841、18.659、19.847、21.428、22.224、23.363、24.733、26.18、26.354、28.123、30.582±0.3°处有主要特征吸收峰。
9.如权利要求8所述的多尼培南中间体的乙醇化物，其DSC测试曲线显示在114.57±5℃有吸热峰，在199.76±5℃有放热峰。
10.一种权利要求1所述多尼培南中间体的乙醇化物的制备方法，其特征在于：在含有所述多尼培南中间体的反应液中加入乙醇，搅拌析晶，得权利要求1所述多尼培南中间体乙醇化物。
11.如权利要求10所述的制备方法，其特征在于：所加乙醇的量与反应液的体积比为1~20:1。
12.如权利要求11所述的制备方法，其特征在于：所加乙醇的量与反应液的体积比为2~10:1。
13.一种多尼培南的制备方法，其特征在于，以权利要求1所述的多尼培南中间体的乙醇化物为原料，然后脱去羧基保护基PNB和氨基保护基PNZ制得，
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