CN115650980A - 一种氧化吲哚类化合物及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种氧化吲哚类化合物及其制备方法和应用，所述氧化吲哚类化合物结构式如下：
其中，其中，R1和R3独立地选自氢、C1～C5的烷基或卤素；R2选自C1～C5的烷基或苄基；R4选自酰基；R5选自苯基、取代苯基或C1～C5的烷基。所述氧化吲哚类化合物同时含有吲哚嗪和氧化吲哚，可兼具吲哚嗪和氧化吲哚的生物活性，具有广泛的应用前景。所述制备方法以廉价易得的甲基丙烯酰胺类化合物和炔丙基吡啶类化合物作为原料，一步合成多取代的氧化吲哚类化合物，具有无需外加配体，反应步骤经济，底物普适性好，官能团兼容性强，可用于放大至克级反应等优点。
Description
技术领域
本发明涉及化学合成和医药技术领域，更具体地，涉及一种氧化吲哚类化合物及其制备方法和应用。
背景技术
氧化吲哚是一种广泛存在于天然产物和药物分子中的杂环骨架结构，许多含有氧化吲哚结构的化合物都具有良好生物活性和重要的药物价值。例如，以氧化吲哚酮为母核的天然钩藤生物碱具有抗高血压、血管舒张、抗抑郁、抗癫痫以及抗肿瘤活性(J.Ethnopharmacol,2010,130:127-133；Food.Chem.Toxicol,2007,45:2206-2218)。含有氧化吲哚酮的药物分子舒尼替尼被有效用于治疗胃肠道间质瘤和转移性肾细胞癌(J MedChem,2003,46:1116-1119)。中国发明专利CN108047119A公开了一种3-氟烯基氧化吲哚-3-三氟甲基氧化吲哚化合物，该化合物具有优良的抑制乳腺癌细胞生长的效果，可用于治疗乳腺癌疾病的药物中，为临床上治疗乳腺癌提供可能，但该化合物仅具有氧化吲哚，存在仅具有抗癌活性的问题，进而限制了它的应用。因此，有必要提供一种活性丰富的氧化吲哚类化合物。
发明内容
本发明的首要目的是克服上述现有氧化吲哚类化合物仅具有抗癌活性的问题，提供一种氧化吲哚类化合物，该化合物同时具有氧化吲哚和吲哚嗪，具有抗癌活性和抗菌活性。
本发明的另一目的是提供一种氧化吲哚类化合物的制备方法。
本发明的进一步目的是提供所述氧化吲哚类化合物的应用。
本发明的上述目的通过以下技术方案实现：
一种氧化吲哚类化合物，结构式如下：
其中，R1和R3独立地选自氢、C1～C5的烷基或卤素；
R2选自C1～C5的烷基或苄基；
R4选自酰基；
R5选自苯基、取代苯基或C1～C5的烷基。
优选地，R1和R3独立地选自氢或甲基。
优选地，R4选自乙酰基、特戊酰基或苯甲酰基。
优选地，R5选自苯基、对甲氧基苯基、对乙基苯基、对氟苯基或正丁基。
本发明还提供所述氧化吲哚类化合物的制备方法，包括如下步骤：
将甲基丙烯酰胺类化合物、炔丙基吡啶类化合物、钯盐催化剂、碱和有机溶剂混合，在惰性气氛下，70～90℃下搅拌反应4～12h，后处理，所得即为含有吲哚嗪的氧化吲哚类化合物。
合成过程的化学反应方程式如下：
其中，R1选自H、甲基、氟、氯或溴；R2选自甲基、乙基或苄基；R3选自H或甲基；R4选自乙酰基、特戊酰基或苯甲酰基；R5选自苯基、对甲氧基苯基、对乙基苯基、对氟苯基或正丁基。
优选地，所述有机溶剂选自1,4-二氧六环、乙腈、甲苯、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、1,2-二氯乙烷中的一种或多种。
更优选地，所述有机溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、1,4-二氧六环、丙酮、四氢呋喃中的一种或多种。
优选地，所述钯盐催化剂与甲基丙烯酰胺类化合物的摩尔比为(0.02～0.2):1。
优选地，所述碱与甲基丙烯酰胺类化合物的摩尔比为(1～3):1。
优选地，所述甲基丙烯酰胺与炔丙基吡啶的摩尔比为1:(1～2)。
优选地，所述钯盐催化剂选自四(三苯基膦)钯或三(二亚苄基丙酮)二钯中的一种或两种。
优选地，所述碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯和碳酸银中的一种或两种以上。
优选地，所述惰性气氛为氮气气氛。
优选地，所述反应温度为80℃，所述反应时间为6h。
本发明所述后处理步骤为：将反应液用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，使用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂得粗产物，经柱层析提纯得到所述多取含有吲哚嗪的氧化吲哚类化合物。
优选地，所述的柱层析分离提纯是以石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂为洗脱剂，体积比为(2～50):1。
本发明还保护所述氧化吲哚类化合物在制备药物分子骨架材料中的应用。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：
本发明提供了一种氧化吲哚类化合物，所述化合物同时含有吲哚嗪和氧化吲哚，可兼具吲哚嗪和氧化吲哚的生物活性，具有广泛的应用前景。本发明还提供了所述氧化吲哚类化合物的制备方法，该方法以廉价易得的甲基丙烯酰胺类化合物和炔丙基吡啶类化合物作为原料，一步合成多取代的氧化吲哚类化合物，具有无需外加配体，反应步骤经济，底物普适性好，官能团兼容性强，可用于放大至克级反应等优点。
附图说明
图1为实施例1所得产物A1的氢谱图。
图2为实施例1所得产物A1的碳谱图。
具体实施方式
为了更清楚、完整的描述本发明的技术方案，以下通过具体实施例进一步详细说明本发明，应当理解，此处所描述的具体实施例仅用于解释本发明，并不用于限定本发明，可以在本发明权利限定的范围内进行各种改变。
实施例中所使用的甲基丙烯酰胺类化合物和炔丙基吡啶类化合物可参照文献(Angew.Chem.,Int.Ed.2017,56,11927；Org.Lett.2010,12,3242)进行合成,其他试剂如无特殊说明均可从市场常规购得。
实施例中“Ac”表示乙酰基，“Ph”表示苯基，“Piv”表示特戊酰基，“Bz”表示苯甲酰基，“nBu”表示正丁基，“Et”表示乙基，“Me”表示甲基，“Bn”表示苄基。
实施例1
一种氧化吲哚类化合物，具有如A1所示结构式：
上述氧化吲哚类化合物的制备方法如下：
在反应管中加入0.2毫摩尔N-(2-碘苯基)-N-甲基甲基丙烯酰胺，0.26毫摩尔1-(6-甲基吡啶-2-基)-3-苯基乙酸炔丙酯，0.01毫摩尔四(三苯基膦)钯，0.4毫摩尔碳酸钾，N,N-二甲基甲酰胺2毫升，在80℃氮气保护下反应6小时，停止反应冷却至室温，加入5毫升水，将反应液用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，使用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂得粗产物，经柱层析(洗脱剂为体积比为7:1的石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂)分离提纯得到目标产物，产率为77％。
所得产物的氢谱图和碳谱图分别如图1和图2所示。可以看出：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.34(t,J＝7.4Hz,1H),7.28(dd,J＝7.4,1.1Hz,1H),7.24–7.20(m,1H),7.17–7.13(m,1H),7.03–6.95(m,3H),6.85–6.80(m,1H),6.67(d,J＝7.7Hz,1H),6.53–6.46(m,2H),6.06(d,J＝6.5Hz,1H),3.12(s,3H),3.01–2.89(m,2H),2.34(s,3H),1.81(s,3H),1.28(s,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ180.6,169.8,143.2,134.1,133.5,133.2,132.4,128.0,127.5,126.9,126.5,125.6,124.1,122.6,122.0,116.3,115.8,113.8,111.9,107.4,48.7,32.4,26.2,23.6,22.7,21.0；HRMS(ESI)m/z calcd for C28H26N2O3Na[M+Na]+:461.1838；Found:461.1855，根据以上表征数据可知，所述产物的结构如A1所示。
实施例2
一种氧化吲哚类化合物，其结构式与实施例1一致。
所述氧化吲哚类化合物的制备方法与实施例1不同的是，本实施例采用甲苯作为有机溶剂，产率为59％。
实施例3
一种氧化吲哚类化合物，其结构式与实施例1一致。
所述氧化吲哚类化合物的制备方法与实施例1不同的是，本实施例采用乙腈作为有机溶剂，产率为42％。
实施例4
一种氧化吲哚类化合物，其结构式与实施例1一致。
所述氧化吲哚类化合物的制备方法与实施例1不同的是，本实施例采用1,2-二氯乙烷作为有机溶剂，产率为14％。
实施例5
一种氧化吲哚类化合物，其结构式与实施例1一致。
所述氧化吲哚类化合物的制备方法与实施例1不同的是，本实施例采用1,4-二氧六环作为有机溶剂，产率为69％。
实施例6
一种氧化吲哚类化合物，其结构式与实施例1一致。
所述氧化吲哚类化合物的制备方法与实施例1不同的是，本实施例采用丙酮作为有机溶剂，产率为72％。
实施例7
一种氧化吲哚类化合物，其结构式与实施例1一致。
所述氧化吲哚类化合物的制备方法与实施例1不同的是，本实施例采用N,N-二甲基乙酰胺作为有机溶剂，产率为56％。
实施例8
一种氧化吲哚类化合物，其结构式与实施例1一致。
所述氧化吲哚类化合物的制备方法与实施例1不同的是，本实施例采用四氢呋喃作为有机溶剂，产率为63％。
实施例9
一种氧化吲哚类化合物，具有如A2所示结构式：
上述氧化吲哚类化合物的制备方法如下：
在反应管中加入0.2毫摩尔N-(2-碘苯基)-N-甲基甲基丙烯酰胺,0.26毫摩尔3-苯基-1-(吡啶-2-基)乙酸炔丙酯,0.01毫摩尔四(三苯基膦)钯,0.4毫摩尔碳酸钾，N,N-二甲基甲酰胺2毫升,在80℃氮气保护下反应6小时，停止反应冷却至室温，加入5毫升水，将反应液用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，使用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂得粗产物，经柱层析(洗脱剂为体积比为7:1的石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂)分离提纯得到目标产物，产率为65％。
本实施例所得产物的结构表征数据如下：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.61(d,J＝7.2Hz,1H),7.44–7.35(m,3H),7.15–7.00(m,4H),6.66(t,J＝7.5Hz,1H),6.59(d,J＝7.7Hz,1H),6.53(dd,J＝8.9,6.5Hz,1H),6.32(d,J＝7.3Hz,1H),6.26–6.19(m,1H),3.27–3.17(m,2H),3.07(s,3H),2.35(s,3H),1.27(s,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ180.2,169.7,143.0,132.9,131.1,130.8,128.9,127.8,127.2,125.7,123.5,122.1,121.8,121.5,121.3,116.5,116.0,114.0,110.1,107.4,49.1,31.9,26.1,23.7,21.0；HRMS(ESI)m/zcalcd for C27H25N2O3[M+H]+:425.1860；Found:425.1859，根据以上表征数据可知，所述产物的结构如A2所示。
实施例10
一种氧化吲哚类化合物，具有如A3所示结构式：
上述氧化吲哚类化合物的制备方法如下：
在反应管中加入0.2毫摩尔N-(2-碘-4-甲基苯基)-N-甲基甲基丙烯酰胺，0.26毫摩尔3-苯基-1-(吡啶-2-基)乙酸炔丙酯，0.01毫摩尔四(三苯基膦)钯，0.4毫摩尔碳酸钾，N,N-二甲基甲酰胺2毫升，在80℃氮气保护下反应6小时，停止反应冷却至室温，加入5毫升水，将反应液用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，使用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂得粗产物，经柱层析(洗脱剂为体积比为7:1的石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂)分离提纯得到目标产物，产率为70％。
本实施例所得产物的结构表征数据如下：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.61(d,J＝7.2Hz,1H),7.46(t,J＝7.5Hz,2H),7.42–7.36(m,1H),7.13(s,2H),7.03(d,J＝9.1Hz,1H),6.85(d,J＝7.4Hz,1H),6.56–6.45(m,2H),6.23(t,J＝6.4Hz,1H),6.15(s,1H),3.28–3.18(m,2H),3.06(s,3H),2.38(s,3H),2.10(s,3H),1.25(s,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ180.1,169.7,140.8,133.0,131.0,130.9,130.9,128.9,127.7,127.6,125.7,124.4,121.8,121.4,121.3,116.4,116.0,114.1,110.0,107.1,49.3,32.0,26.2,23.9,21.1,21.0；HRMS(ESI)m/z calcd for C28H27N2O3[M+H]+:439.2016；Found:439.2013，根据以上表征数据可知，所述产物的结构如A3所示。
实施例11
一种氧化吲哚类化合物，具有如A4所示结构式：
上述氧化吲哚类化合物的制备方法如下：
在反应管中加入0.2毫摩尔N-(4-氟-2-碘苯基)-N-甲基甲基丙烯酰胺，0.26毫摩尔3-苯基-1-(吡啶-2-基)乙酸炔丙酯，0.01毫摩尔四(三苯基膦)钯，0.4毫摩尔碳酸钾，N,N-二甲基甲酰胺2毫升，在80℃氮气保护下反应6小时，停止反应冷却至室温，加入5毫升水，将反应液用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，使用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂得粗产物，经柱层析(洗脱剂为体积比为7:1的石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂)分离提纯得到目标产物，产率为81％。
本实施例所得产物的结构表征数据如下：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.64(d,J＝7.2Hz,1H),7.47(t,J＝7.5Hz,2H),7.41(d,J＝7.3Hz,1H),7.10(s,2H),7.03(d,J＝9.1Hz,1H),6.76–6.70(m,1H),6.56–6.52(m,1H),6.48(dd,J＝8.4,4.1Hz,1H),6.29–6.22(m,1H),5.97(dd,J＝8.0,2.6Hz,1H),3.25(q,J＝14.2Hz,2H),3.05(s,3H),2.41(s,3H),1.27(s,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ179.8,169.7,158.6(d,JC-F＝240.3Hz),139.0,134.4(d,JC-F＝8.2Hz),130.8,130.6,129.1,127.9,125.5,121.8,121.5,121.2,116.6,116.0,113.5,113.3,111.8(d,JC-F＝24.7Hz),110.2,107.7(d,JC-F＝8.2Hz),49.7,31.8,26.3,23.7,21.0；HRMS(ESI)m/z calcd for C27H23FN2O3Na[M+Na]+:465.1584；Found:465.1590，根据以上表征数据可知，所述产物的结构如A4所示。
实施例12
一种氧化吲哚类化合物，具有如A5所示结构式：
所述氧化吲哚类化合物的制备方法如下：
在反应管中加入0.2毫摩尔N-(4-溴-2-碘苯基)-N-甲基甲基丙烯酰胺,0.26毫摩尔3-苯基-1-(吡啶-2-基)乙酸炔丙酯,0.01毫摩尔四(三苯基膦)钯,0.4毫摩尔碳酸钾，N,N-二甲基甲酰胺2毫升,在80℃氮气保护下反应6小时，停止反应冷却至室温，加入5毫升水，将反应液用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，使用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂得粗产物，经柱层析(洗脱剂为体积比为7:1的石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂)分离提纯得到目标产物，产率为67％。
本实施例所得产物的结构表征数据如下：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.61(d,J＝7.2Hz,1H),7.52(t,J＝7.9Hz,2H),7.44–7.38(m,1H),7.18–7.16(m,3H),7.02(d,J＝9.1Hz,1H),6.54(dd,J＝8.7,6.5Hz,1H),6.46(d,J＝8.2Hz,1H),6.42(d,J＝1.9Hz,1H),6.27–6.22(m,1H),3.30–3.17(m,2H),3.06(s,3H),2.41(s,3H),1.27(s,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ179.6,169.8,142.2,135.0,131.0,130.4,130.3,129.3,128.0,126.7,125.4,121.8,121.5,121.3,116.6,115.9,114.7,113.5,110.2,108.9,49.6,32.0,26.3,23.8,21.1；HRMS(ESI)m/z calcd for C27H24BrN2O3[M+H]+:503.0964；Found:503.0960，根据以上表征数据可知，所述产物的结构如A5所示。
实施例13
一种氧化吲哚类化合物，其结构式与实施例12一致。
所述氧化吲哚类化合物的制备方法如下：
在反应管中加入3.5毫摩尔N-(4-溴-2-碘苯基)-N-甲基甲基丙烯酰胺，4.55毫摩尔3-苯基-1-(吡啶-2-基)乙酸炔丙酯，0.175毫摩尔四(三苯基膦)钯，7毫摩尔碳酸钾，N,N-二甲基甲酰胺35毫升，在80℃氮气保护下反应6小时，停止反应冷却至室温，加入87.5毫升水，将反应液用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，使用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂得粗产物，经柱层析(洗脱剂为体积比为7:1的石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂)分离提纯得到目标产物，产率为55％。
实施例14
一种氧化吲哚类化合物，具有如A6所示结构式：
所述氧化吲哚类化合物的制备方法如下：
在反应管中加入0.2毫摩尔N-(2-碘-5-甲基苯基)-N-甲基甲基丙烯酰胺，0.26毫摩尔3-苯基-1-(吡啶-2-基)乙酸炔丙酯，0.01毫摩尔四(三苯基膦)钯，0.4毫摩尔碳酸钾，N,N-二甲基甲酰胺2毫升，在80℃氮气保护下反应6小时，停止反应冷却至室温，加入5毫升水，将反应液用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，使用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂得粗产物，经柱层析(洗脱剂为体积比为7:1的石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂)分离提纯得到目标产物，产率为68％。
本实施例所得产物的结构表征数据如下：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.63(d,J＝7.2Hz,1H),7.47–7.36(m,3H),7.10(d,J＝6.9Hz,2H),7.03(d,J＝9.1Hz,1H),6.53(dd,J＝8.7,6.7Hz,1H),6.47(d,J＝7.5Hz,1H),6.43(s,1H),6.27–6.18(m,2H),3.23(s,2H),3.05(s,3H),2.35(s,3H),2.27(s,3H),1.25(s,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ180.6,169.7,143.0,137.1,131.1,130.8,130.0,128.8,127.8,125.7,123.2,122.5,121.8,121.5,121.3,116.4,116.1,114.2,110.0,108.3,48.9,31.9,26.1,23.8,21.7,21.0；HRMS(ESI)m/z calcd for C28H27N2O3[M+H]+:439.2016；Found:439.2013，根据以上表征数据可知，所述产物的结构如A6所示。
实施例15
一种氧化吲哚类化合物，具有如A7所示结构式：
所述氧化吲哚类化合物的制备方法如下：
在反应管中加入0.2毫摩尔N-乙基-N-(2-碘苯基)甲基丙烯酰胺，0.26毫摩尔3-苯基-1-(吡啶-2-基)乙酸炔丙酯，0.01毫摩尔四(三苯基膦)钯，0.4毫摩尔碳酸钾，N,N-二甲基甲酰胺2毫升，在80℃氮气保护下反应6小时，停止反应冷却至室温，加入5毫升水，将反应液用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，使用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂得粗产物，经柱层析(洗脱剂为体积比为7:1的石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂)分离提纯得到目标产物，产率为70％。
本实施例所得产物的结构表征数据如下：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.64(d,J＝7.2Hz,1H),7.44–7.34(m,3H),7.12–7.02(m,4H),6.64(dd,J＝17.5,7.6Hz,2H),6.54(dd,J＝8.7,6.7Hz,1H),6.34(d,J＝7.2Hz,1H),6.25(t,J＝6.6Hz,1H),3.71–3.57(m,2H),3.19(dd,J＝37.5,14.2Hz,2H),2.34(s,3H),1.26(s,3H),1.12(t,J＝7.2Hz,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ179.8,169.7,142.0,133.3,131.0,130.7,128.8,127.8,127.1,125.7,123.7,121.9,121.8,121.5,121.3,116.5,115.9,114.1,110.1,107.5,49.0,34.4,31.9,23.6,21.0,12.3；HRMS(ESI)m/z calcd for C28H27N2O3[M+H]+:439.2016；Found:439.2013，根据以上表征数据可知，所述产物的结构如A7所示。
实施例16
一种氧化吲哚类化合物，具有如A8所示结构式：
所述氧化吲哚类化合物的制备方法如下：
在反应管中加入0.2毫摩尔N-苄基-N-(2-碘苯基)甲基丙烯酰胺，0.26毫摩尔3-苯基-1-(吡啶-2-基)乙酸炔丙酯，0.01毫摩尔四(三苯基膦)钯，0.4毫摩尔碳酸钾，N,N-二甲基甲酰胺2毫升，在80℃氮气保护下反应6小时，停止反应冷却至室温，加入5毫升水，将反应液用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，使用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂得粗产物，经柱层析(洗脱剂为体积比为7:1的石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂)分离提纯得到目标产物，产率为79％。
本实施例所得产物的结构表征数据如下：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.62(d,J＝7.2Hz,1H),7.35(q,J＝5.9Hz,3H),7.19–6.98(m,6H),6.91(dd,J＝11.0,4.4Hz,3H),6.62–6.54(m,2H),6.39(t,J＝6.6Hz,2H),6.32–6.24(m,1H),4.97(d,J＝16.0Hz,1H),4.59(d,J＝16.0Hz,1H),3.29(q,J＝14.1Hz,2H),2.30(s,3H),1.36(s,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ180.0,169.7,142.1,136.0,132.9,130.9,130.8,128.9,128.5,127.7,127.2,127.1,126.8,125.7,123.4,122.2,121.9,121.6,121.3,116.5,116.2,114.0,110.2,108.5,49.3,43.5,31.9,24.2,21.0；HRMS(ESI)m/z calcd for C33H28N2O3Na[M+Na]+:523.1992；Found:523.1984，根据以上表征数据可知，所述产物的结构如A8所示。
实施例17
一种氧化吲哚类化合物，具有如A9所示结构式：
所述氧化吲哚类化合物的制备方法如下：
在反应管中加入0.2毫摩尔N-(2-碘苯基)-N-甲基甲基丙烯酰胺，0.26毫摩尔3-(4-甲氧基苯基)-1-(吡啶-2-基)乙酸炔丙酯，0.01毫摩尔四(三苯基膦)钯，0.4毫摩尔碳酸钾，N,N-二甲基甲酰胺2毫升，在80℃氮气保护下反应6小时，停止反应冷却至室温，加入5毫升水，将反应液用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，使用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂得粗产物，经柱层析(洗脱剂为体积比为7:1的石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂)分离提纯得到目标产物，产率为72％。
本实施例所得产物的结构表征数据如下：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.55(d,J＝7.2Hz,1H),7.10–6.94(m,6H),6.71(dd,J＝11.0,3.9Hz,1H),6.62(d,J＝7.7Hz,1H),6.52(dd,J＝8.5,6.4Hz,1H),6.40(d,J＝6.8Hz,1H),6.26–6.20(m,1H),3.89(s,3H),3.22–3.13(m,2H),3.09(s,3H),2.34(s,3H),1.27(s,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ180.3,169.7,159.3,143.0,133.1,132.5,127.2,125.5,123.7,122.9,122.0,121.6,121.5,121.1,116.2,115.9,114.3,113.9,109.9,107.4,55.4,49.1,32.0,26.2,23.7,21.0；HRMS(ESI)m/z calcd for C28H27N2O4[M+H]+:455.1968；Found:455.1972，根据以上表征数据可知，所述产物的结构如A9所示。
实施例18
一种氧化吲哚类化合物，具有如A10所示结构式：
所述氧化吲哚类化合物的制备方法如下：
在反应管中加入0.2毫摩尔N-(2-碘苯基)-N-甲基甲基丙烯酰胺，0.26毫摩尔3-(4-乙基苯基)-1-(吡啶-2-基)乙酸炔丙酯，0.01毫摩尔四(三苯基膦)钯，0.4毫摩尔碳酸钾，N,N-二甲基甲酰胺2毫升，在80℃氮气保护下反应6小时，停止反应冷却至室温，加入5毫升水，将反应液用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，使用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂得粗产物，经柱层析(洗脱剂为体积比为7:1的石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂)分离提纯得到目标产物，产率为68％。
本实施例所得产物的结构表征数据如下：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.62(d,J＝7.2Hz,1H),7.25(d,J＝8.2Hz,2H),7.09–6.96(m,4H),6.66(dd,J＝10.9,4.0Hz,1H),6.60(d,J＝7.7Hz,1H),6.55–6.49(m,1H),6.37–6.30(m,1H),6.27–6.18(m,1H),3.21(q,J＝14.2Hz,2H),3.08(s,3H),2.73(q,J＝7.6Hz,2H),2.34(s,3H),1.32(t,J＝7.6Hz,3H),1.26(s,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ180.3,169.7,144.0,143.0,133.0,131.0,128.3,127.9,127.1,125.6,123.6,122.0,121.6,121.6,121.4,116.3,116.0,113.9,109.9,107.3,49.2,31.9,28.8,26.1,23.7,21.0,15.6；HRMS(ESI)m/z calcd for C29H28N2O3Na[M+Na]+:475.1993；Found:475.2021，根据以上表征数据可知，所述产物的结构如A10所示。
实施例19
一种氧化吲哚类化合物，具有如A11所示结构式：
所述氧化吲哚类化合物的制备方法如下：
在反应管中加入0.2毫摩尔N-(2-碘苯基)-N-甲基甲基丙烯酰胺，0.26毫摩尔3-(4-氟苯基)-1-(吡啶-2-基)乙酸炔丙酯，0.01毫摩尔四(三苯基膦)钯，0.4毫摩尔碳酸钾，N,N-二甲基甲酰胺2毫升，在80℃氮气保护下反应6小时，停止反应冷却至室温，加入5毫升水，将反应液用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，使用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂得粗产物，经柱层析(洗脱剂为体积比为7:1的石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂)分离提纯得到目标产物，产率为75％。
本实施例所得产物的结构表征数据如下：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.53(d,J＝7.2Hz,1H),7.16–7.01(m,6H),6.72–6.68(m,1H),6.62(d,J＝7.7Hz,1H),6.57–6.53(m,1H),6.39(dd,J＝7.3,0.6Hz,1H),6.30–6.22(m,1H),3.17(s,2H),3.07(s,3H),2.36(s,3H),1.29(s,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ180.1,169.7,162.3(d,JC-F＝248.5Hz),143.1,133.0(d,JC-F＝6.1Hz),132.9,127.3,126.7(d,JC-F＝3.4Hz),125.6,123.4,122.0,121.9,121.3,120.1,116.6,116.1,115.8,114.1,110.3,107.5,49.1,32.0,26.2,23.6,21.0；HRMS(ESI)m/z calcd for C27H23FN2O3Na[M+Na]+:465.1584；Found:465.1590，根据以上表征数据可知，所述产物的结构如A11所示。
实施例20
一种氧化吲哚类化合物，具有如A12所示结构式：
所述氧化吲哚类化合物的制备方法如下：
在反应管中加入0.2毫摩尔N-(2-碘苯基)-N-甲基甲基丙烯酰胺，0.26毫摩尔1-(吡啶-2-基)-2-庚炔基乙酸，0.01毫摩尔四(三苯基膦)钯，0.4毫摩尔碳酸钾，N,N-二甲基甲酰胺2毫升，在80℃氮气保护下反应6小时，停止反应冷却至室温，加入5毫升水，将反应液用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，使用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂得粗产物，经柱层析(洗脱剂为体积比为7:1的石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂)分离提纯得到目标产物，产率为75％。
本实施例所得产物的结构表征数据如下：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.52(d,J＝7.2Hz,1H),7.21–7.16(m,1H),7.02(d,J＝9.0Hz,1H),6.95–6.88(m,2H),6.72(d,J＝7.7Hz,1H),6.54–6.47(m,1H),6.41–6.34(m,1H),3.14(s,3H),3.09(d,J＝14.3Hz,1H),2.96(d,J＝14.3Hz,1H),2.62–2.54(m,1H),2.47–2.41(m,1H),2.26(s,3H),1.43(s,3H),1.33–1.23(m,4H),0.87(t,J＝7.0Hz,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ180.6,169.4,143.1,133.3,127.7,125.1,123.8,121.9,121.2,121.2,120.8,116.3,114.9,112.4,109.8,107.7,49.1,32.2,29.1,26.2,24.0,22.7,22.6,21.0,13.9；HRMS(ESI)m/z calcd forC25H29N2O3[M+H]+:405.2172；Found:405.2168，根据以上表征数据可知，所述产物的结构如A12所示。
实施例21
一种氧化吲哚类化合物，具有如A13所示结构式：
所述氧化吲哚类化合物的制备方法如下：
在反应管中加入0.2毫摩尔N-(2-碘苯基)-N-甲基甲基丙烯酰胺，0.26毫摩尔3-苯基-1-(吡啶-2-基)特戊酸炔丙酯，0.01毫摩尔四(三苯基膦)钯，0.4毫摩尔碳酸钾，N,N-二甲基甲酰胺2毫升,在80℃氮气保护下反应6小时，停止反应冷却至室温，加入5毫升水，将反应液用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，使用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂得粗产物，经柱层析(洗脱剂为体积比为7:1的石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂)分离提纯得到目标产物，产率为34％。
本实施例所得产物的结构表征数据如下：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.75(d,J＝7.2Hz,1H),7.41(t,J＝7.4Hz,2H),7.34(d,J＝7.4Hz,1H),7.20–7.17(m,2H),7.13–7.09(m,1H),7.00(d,J＝9.0Hz,1H),6.74(t,J＝7.5Hz,1H),6.66(d,J＝7.7Hz,1H),6.58(dd,J＝9.0,6.4Hz,1H),6.48(d,J＝7.3Hz,1H),6.33–6.28(m,1H),3.25(d,J＝14.1Hz,1H),3.06(s,3H),2.92(d,J＝14.1Hz,1H),1.30(s,9H),1.13(s,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ180.4,176.8,142.8,133.2,131.1,130.8,129.0,127.8,127.3,126.3,124.1,122.2,121.6,121.6,121.2,116.4,116.0,114.1,110.2,107.3,48.9,39.1,31.1,27.3,26.1,22.6；HRMS(ESI)m/z calcd for C30H30N2O3Na[M+Na]+:489.2148；Found:489.2150，根据以上表征数据可知，所述产物的结构如A13所示。
实施例22
一种氧化吲哚类化合物，具有如A14所示结构式：
所述氧化吲哚类化合物的制备方法如下：
在反应管中加入0.2毫摩尔N-(2-碘苯基)-N-甲基甲基丙烯酰胺，0.26毫摩尔3-苯基-1-(吡啶-2-基)苯甲酸炔丙酯，0.01毫摩尔四(三苯基膦)钯，0.4毫摩尔碳酸钾，N,N-二甲基甲酰胺2毫升,在80℃氮气保护下反应6小时，停止反应冷却至室温，加入5毫升水，将反应液用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，使用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂得粗产物，经柱层析(洗脱剂为体积比为7:1的石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂)分离提纯得到目标产物，产率为36％。
本实施例所得产物的结构表征数据如下：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.12–8.05(m,2H),7.76(d,J＝7.2Hz,1H),7.62(t,J＝7.4Hz,1H),7.51–7.42(m,4H),7.39–7.35(m,1H),7.24–7.19(m,2H),7.15–7.07(m,2H),6.74(dd,J＝11.0,4.0Hz,1H),6.64(d,J＝7.7Hz,1H),6.61–6.56(m,1H),6.55–6.49(m,1H),6.36–6.29(m,1H),3.30(d,J＝14.2Hz,1H),3.07(d,J＝14.2Hz,1H),3.03(s,3H),1.17(s,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ180.2,164.9,142.9,133.3,133.2,130.9,130.4,129.7,129.7,129.0,128.4,127.9,127.3,126.0,123.9,122.2,122.0,121.7,121.4,116.7,116.4,114.2,110.3,107.4,49.0,31.5,26.1,22.8；HRMS(ESI)m/z calcd for C32H30N3O3[M+NH4]+:504.2282；Found:504.2281，根据以上表征数据可知，所述产物的结构如A14所示。
性能测试
1、氧化吲哚类化合物的抗菌活性实验
采用微量肉汤稀释法将一定浓度的待测样品用MH肉汤培养基稀释至不同浓度，然后接种金色葡萄球菌，通过测定菌株的生长情况来定量检测待测样品的最低抗菌浓度(MIC)，具体如下：
(1)以MH肉汤培养基培养金黄色葡萄球菌，当其生长至浓度为1×108cfu/mL时，用MH肉汤培养基按照1:1000的比例进行稀释，得到稀释菌液，备用。
(2)将待测样品溶解在DMSO中配置成1280μg/mL的溶液，随后用MH肉汤培养基稀释成256μg/mL，并作为起始浓度，接着通过二倍稀释法配成浓度在128μg/mL～0.25μg/mL范围内的待测样品溶液。其中，待测样品为本发明实施例1的氧化吲哚类化合物A1、实施例9～12的氧化吲哚类化合物A2～A5、实施例14～22的氧化吲哚类化合物A6～A14，并以抗生素氨苄西林为阳性对照组，以MH肉汤培养基为阴性对照组。
(3)在96孔板的每孔中加入100μL待测样品溶液和100μL稀释菌液，密封，置于37℃恒温培养箱中，孵育20小时。
(4)通过肉眼观察，以加待测样品后孔内金色葡萄球菌无明显生长的最低浓度为该待测样品的MIC(μg/mL)，实验平行重复三次，数据取平均值，实验结果见表1。
表1氧化吲哚类化合物对金黄色葡萄球菌的最低抑制浓度(MIC)
从表1可知，本发明的氧化吲哚类化合物对金色葡萄球菌具有很好的抗菌活性，其中，实施例20的氧化吲哚类化合物A12的抗菌活性达到了抗生素氨苄西林的抗菌活性水平，有望成为新的抗菌药物或药物前体。
2、氧化吲哚类化合物的抗癌活性实验
用PBS缓冲液配置不同浓度的待测样品溶液，并将其作用于不同的癌细胞，利用MTT法检测待测样品处理后的癌细胞活性，计算待测样品处理后癌细胞的半抑制浓度值(IC50)，具体如下：
(1)溶液配制
PBS缓冲液的配制：在双蒸水中溶解16.00g NaCl、0.40g KCl、2.88g Na2HPO4和0.48g KH2PO4，pH值调至7.4，加双蒸水定容至2升，高压蒸汽灭菌20min后即得PBS缓冲液，于4℃冰箱内保存备用。
DMEM培养液的配制：500mL DMEM培养基含10％胎牛血清，100IΜ/mL青霉素，100μg/mL链霉素。
MTT工作液的配制：称取0.50g噻唑蓝(MTT)溶于100mL PBS溶液中，并用0.22μm的滤膜过滤以除去溶液中的细菌和杂质，即得5mg/mL MTT工作液，避光保存条件下两周内有效。在MTT工作液配制和保存的过程中，用铝箔纸包裹容器。
(2)按100μL/孔将细胞浓度为5.0×104cells/mL且处于对数生长期的肺癌A549、肝癌Hep-G2细胞、前列腺癌PC-3细胞、结肠癌HTC-116细胞和乳腺癌MCF-7细胞分别接种至96孔板中，再加入200μL PBS缓冲液，在37℃、5％CO2的细胞培养箱中培养过夜。
(3)待细胞贴壁后，弃去原培养基，分别加入含200μM、100μM、50μM、25μM、12.5μM和6.25μM待测样品的DMEM培养液，每个浓度设立3个复孔，于37℃、5％CO2细胞培养箱中继续培养48h。其中，待测样品为本发明实施例1的氧化吲哚类化合物A1、实施例9～12的氧化吲哚类化合物A2～A5、实施例14～22的氧化吲哚类化合物A6～A14，并以顺铂为阳性对照组，以DMEM培养液为阴性对照组。
(4)用DMEM培养液将5mg/mL MTT工作液稀释至0.5mg/mL，然后用针管小心吸弃96孔板内的培养基，并按100μL/孔加入0.5mg/mL MTT工作液，在37℃、5％CO2细胞培养箱中继续孵育4小时，终止培养。
(5)小心吸弃96孔板内的培养基，注意不要将细胞或者有色物质吸出。每孔加150μL DMSO，振荡10min，使结晶物充分溶解。用酶标仪在570nm波长下测定各孔的吸光度值，重复上述实验三次，统计实验结果，使用Microsoft Office Excel、GraphPad prism等软件进行数据处理，计算并统计各待测样品处理后癌细胞的半抑制浓度值(IC50)，实验数据取平均值±标准差，实验结果见表2。
表2氧化吲哚类化合物对癌细胞的半抑制浓度值(IC50)
从表2可知，本发明的氧化吲哚类化合物对肺癌A549、肝癌Hep-G2细胞、前列腺癌PC-3细胞、结肠癌HTC-116细胞和乳腺癌MCF-7细胞具有很好的抗癌活性。与阳性对照组顺铂相比，氧化吲哚类化合物A6、A9、A11和A13对肺癌A549细胞的抗癌活性更强，氧化吲哚类化合物A6和A9对肝癌Hep-G2细胞的抗癌活性更强，氧化吲哚类化合物A4、A7和A10对前列腺癌PC-3细胞的抗癌活性更强，氧化吲哚类化合物A7、A9和A14对结肠癌HTC-116细胞的抗癌活性更强，氧化吲哚类化合物A2和A5对乳腺癌MCF-7细胞的抗癌活性更强。上述结果表明，本发明的氧化吲哚类化合物有可能发展为新的抗癌药物。
显然，本发明的上述实施例仅仅是为清楚地说明本发明所作的举例，而并非是对本发明的实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明权利要求的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种氧化吲哚类化合物，其特征在于，结构式如下：
其中，R1和R3独立地选自氢、C1～C5的烷基或卤素；
R2选自C1～C5的烷基或苄基；
R4选自酰基；
R5选自苯基、取代苯基或C1～C5的烷基。
2.根据权利要求1所述氧化吲哚类化合物，其特征在于，R1和R3独立地选自氢或甲基。
3.根据权利要求1所述氧化吲哚类化合物，其特征在于，R4选自乙酰基、特戊酰基或苯甲酰基。
4.根据权利要求1所述氧化吲哚类化合物，其特征在于，R5选自苯基、对甲氧基苯基、对乙基苯基、对氟苯基或正丁基。
5.根据权利要求1～4任一所述氧化吲哚类化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
将甲基丙烯酰胺类化合物、炔丙基吡啶类化合物、钯盐催化剂、碱和有机溶剂混合，在惰性气氛下，70～90℃下搅拌反应4～12h，后处理，所得即为含有吲哚嗪的氧化吲哚类化合物。
6.根据权利要求5所述氧化吲哚类化合物的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂选自1,4-二氧六环、乙腈、甲苯、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、1,2-二氯乙烷中的一种或多种。
7.根据权利要求5所述氧化吲哚类化合物的制备方法，其特征在于，所述钯盐催化剂与甲基丙烯酰胺类化合物的摩尔比为(0.02～0.2):1。
8.根据权利要求5所述氧化吲哚类化合物的制备方法，其特征在于，所述碱与甲基丙烯酰胺类化合物的摩尔比为(1～3):1。
9.根据权利要求5所述氧化吲哚类化合物的制备方法，其特征在于，所述甲基丙烯酰胺与炔丙基吡啶的摩尔比为1:(1～2)。
10.权利要求1～4任一所述氧化吲哚类化合物在制备药物分子骨架材料中的应用。
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