CN109796471B - 吲哚酮螺环丙烷螺-噻唑酮或螺-四氢噻唑酮类衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及医药技术领域,具体公开了一类吲哚酮螺环丙烷螺‑噻唑酮或螺‑四氢噻唑酮类衍生物。该类衍生物是新发现的具有全新结构的抗肿瘤化合物,该化合物的结构如通式I和II所示,具有明显抗肿瘤活性。本发明还提供了该吲哚酮螺环丙烷螺‑噻唑酮或螺‑四氢噻唑酮类衍生物的制备方法,以及其在制备抗肿瘤药物中的应用。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域,具体涉及一类新型吲哚酮螺环丙烷螺-噻唑酮或螺-四氢噻唑酮类衍生物及其制备方法,以及在制备抗肿瘤药物中的应用。
背景技术
吲哚酮螺环丙烷骨架作为天然产物和活性分子的优势骨架,受到了有机合成和药物化学研究人员的广泛关注。目前,已经报道了多样性的吲哚酮螺环丙烷类化合物,并发现具有广泛的药理活性,如抗肥胖(WO2011069298A1),抗艾滋病(EurJMedChem.2011,46:1181)、抗肿瘤(JMedChem.2015,58:130)等。
噻唑-4-酮骨架同样是广泛关注的天然产物和活性分子的优势骨架,容易转化为各种生物活性基团(如噻唑和噻唑烷骨架),还可以水解成手性的叔硫醇和带有邻位季碳手性中心的硫醚等。噻唑-4-酮骨架具有广泛的药理活性,如抗肥胖活性(J Med Chem.2010,53,4481;J Med Chem.2008,51,7953);及显著的抗微生物(J MolStruct.2018,1160,333)与抗病毒活性(WO2017088776A1)。
但是吲哚酮螺环丙烷骨架和噻唑-4-酮骨架结合的吲哚酮螺环丙烷螺-噻唑酮或螺-四氢噻唑酮骨架还没有文献报道,其作为一类全新骨架结构的化合物,还有待进一步的开发和研究。
发明内容
本发明的目的是提供一种具有全新骨架结构的吲哚酮螺环丙烷螺-噻唑酮或螺-四氢噻唑酮类衍生物,本发明的另一目的是提供该类吲哚酮螺环丙烷螺-噻唑酮或螺-四氢噻唑酮类衍生物的制备方法,本发明的第三目的是提供该类吲哚酮螺环丙烷螺-噻唑酮或螺-四氢噻唑酮的应用。
本发明的第一方面,是提供一种吲哚酮螺环丙烷螺-噻唑酮或螺-四氢噻唑酮类衍生物,所述的化合物的结构如通式I或通式II所示:
其中,通式I所示化合物即为吲哚酮螺环丙烷螺-噻唑酮衍生物,通式II所示化合物即为吲哚酮螺环丙烷螺-四氢噻唑酮衍生物。
R1表示:苯环上的各种取代基;其中苯环上的取代基可以是单取代,也可以是多取代;取代基团选自:氢、卤素、低级卤代烷基、低级烷基、羟基、低级羟基烷基、低级烷氧基、氨基、低级烷基氨基、低级卤代烷基氨基、低级环烷基氨基、低级链炔基氨基、硝基、低级硝基烷基、氰基、低级氰基烷基、酰胺基、低级环烷基酰胺基、低级酰胺基烷基。优选R1表示下列基团:氢、卤素、低级烷基、羟基、低级烷氧基、氨基、低级烷基氨基、低级环烷基氨基、硝基、酰胺基、低级环烷基酰胺基。R1表示多取代时,各取代基相互独立地选自上述基团。
R2表示:苯环上的各种取代基;其中苯环上的取代基可以是单取代,也可以是多取代,取代基团选自:氢、卤素、低级卤代烷基、低级烷基、羟基、低级羟基烷基、低级烷氧基、氨基、低级烷基氨基、低级卤代烷基氨基、低级环烷基氨基、低级链炔基氨基、硝基、低级硝基烷基、氰基、低级氰基烷基、酰胺基、低级环烷基酰胺基、低级酰胺基烷基。优选R1表示下列基团:氢、卤素、低级烷基、羟基、低级烷氧基、氨基、低级烷基氨基、低级环烷基氨基、硝基、酰胺基、低级环烷基酰胺基。R2表示多取代时,各取代基相互独立地选自上述基团。
R3表示:苯环上的各种取代基;其中苯环上的取代基可以是单取代,也可以是多取代;取代基团选自:氢、卤素、低级卤代烷基、低级烷基、羟基、低级羟基烷基、低级烷氧基、氨基、低级烷基氨基、低级卤代烷基氨基、低级环烷基氨基、低级链炔基氨基、硝基、低级硝基烷基、氰基、低级氰基烷基、酰胺基、低级环烷基酰胺基、低级酰胺基烷基。优选R1表示下列基团:氢、卤素、低级烷基、羟基、低级烷氧基、氨基、低级烷基氨基、低级环烷基氨基、硝基、酰胺基、低级环烷基酰胺基。R3表示多取代时,各取代基相互独立地选自上述基团。
R4表示:氢或低级烷基或低级羰基侧链;
所述的“低级环烷基”是指含3至7个碳的环,其它所述的“低级”取代基是指相应的脂肪烃基是直链或支链的、饱和的、并且含1至6个碳原子。
上述吲哚酮螺环丙烷螺-噻唑酮或螺-四氢噻唑酮类衍生物可以为其消旋体,也可以为其d-型或l-型异构体。经试验抗肿瘤效果较好的本发明的优选化合物各基团的组合详见表1,核磁、质谱等数据见表2,抗肿瘤活性数据见表3。
表1本发明部分优选化合物的化学结构
本发明的第二方面,是提供了上述的哚酮螺环丙烷螺-噻唑酮或螺-四氢噻唑酮衍生物的制备方法。根据不同的噻唑酮结构和取代基R4,本发明化合物可分为四类分别进行制备。
第一类为通式I的、R4为氢的吲哚酮螺环丙烷螺-噻唑酮衍生物(目标化合物IX),其制备方法包括下列步骤A;
A、目标化合物IX的制备
反应式如下:
反应过程为:以乙酸乙酯为溶剂,在三乙胺和催化剂VIII的作用下,中间体IV和中间体VII在-40~-20℃(优选-30℃)反应完全后,分离得到目标化合物IX。
本发明的一些较佳实施例中,制备目标化合物IX的具体步骤为:在乙酸乙酯中,依次加入三乙胺,催化剂VIII、中间体IV、中间体VII,并在-30℃下搅拌12h,反应完全后,蒸干溶剂,残留物经柱层析纯化,洗脱剂为二氯甲烷,得到目标化合物IX。
本发明的一些较佳实施例中,中间体IV的制备参照文献ChemicalCommunications,2015,51(38),8134-8137,反应流程如下:
本发明的一些较佳实施例中,中间体VII的制备参照文献Org Lett,2016,18(5),1028-1031,反应流程如下:
第二类为通式I的、R4为低级烷基或低级羰基侧链的吲哚酮螺环丙烷螺-噻唑酮衍生物(目标化合物X),其制备方法包括上述步骤A以及下列步骤B;
B、目标化合物X的制备
反应式如下:
其中,R4为权利要求1所述的低级烷基或低级羰基侧链;
反应过程为:以二氯甲烷(DCM)为溶剂,在4-二甲胺基吡啶(DMAP)的作用下,化合物IX与酸酐(R4)2O或溴代烷烃R4Cl在常温或加热条件下反应完全后,分离得到目标化合物X。
本发明的一些较佳实施例中,制备目标化合物X的具体步骤为:在二氯甲烷中,加入化合物IX、酸酐(如乙酸酐、丙酸酐等)或溴代烷烃(如溴乙烷、溴丙烷等)和4-二甲胺基吡啶,在常温或加热条件下反应完全后,蒸干溶剂,残留物经柱层析纯化,洗脱剂为二氯甲烷,得到目标化合物X。
第三类为通式II的、R4为氢的吲哚酮螺环丙烷螺-四氢噻唑酮衍生物(目标化合物XI),其制备方法包括上述步骤A以及下列步骤C;
C、目标化合物XI的制备
反应式如下:
反应过程为:在甲醇中,化合物IX由硼氢化钠还原,反应完全后倾入水中冷却,然后分离得到目标化合物XI。
本发明的一些较佳实施例中,制备目标化合物XI的具体步骤为:在甲醇中,加入化合物IX、硼氢化钠,在0℃反应完全后,倾入水中冷却,萃取,萃取剂为乙酸乙酯。收集有机相并干燥,蒸干溶剂,残留物经柱层析纯化,洗脱剂为PE:EA=4:1,得到目标化合物XI。
第四类为通式II的、R4为低级烷基或低级羰基侧链的吲哚酮螺环丙烷螺-四氢噻唑酮衍生物(目标化合物XII),其制备方法包括上述步骤A、C以及下列步骤D;
D、目标化合物XII的制备
反应式如下:
其中R4为权利要求1所述的低级烷基或低级羰基侧链;
反应过程为:以二氯甲烷为溶剂,在4-二甲胺基吡啶的作用下,化合物XI与酸酐(R4)2O或溴代烷烃R4Cl在常温或加热条件下反应完全后,分离得到目标化合物XII。
本发明的第三方面还提供了上述的吲哚酮螺环丙烷螺-噻唑酮或螺-四氢噻唑酮类衍生物,包括其消旋体、d-型或l-型异构体,在制备抗肿瘤药物中的应用。
所述的肿瘤为肺癌、肠癌、乳腺癌、肝癌等。
对本发明的化合物进行肿瘤细胞增殖抑制试验,试验方法采用常规的MTT法,细胞株选用A549(人肺癌细胞)和MCF-7(人乳腺癌细胞)。培养液为DMEM+15%NBS+双抗。实验结果表明,本发明的化合物具有良好的抗肿瘤活性,部分化合物的抗肿瘤活性与对照药Nutlin-3(CAS:548472-68-0)相当,因此本发明化合物可以用于制备抗肿瘤药物。
本发明的积极进步效果:
本发明考虑到噻唑-4-酮和吲哚酮螺环丙烷作为药物优势骨架在药物发现中的重要性,本设计了新型的吲哚酮螺环丙烷螺-噻唑酮或螺-四氢噻唑酮骨架,并完成了体外抗肿瘤活性测试。这些分子具有全新的骨架结构,并可以通过控制有机催化剂的构型得到d-型或l-型的异构体;而且这些分子具有较强的抗肿瘤活性,作为新型的抗肿瘤候选药物,可以进行抗肿瘤药物的开发。
附图说明
图1为化合物13的X单晶衍射数据。
图2为化合物1的ee值测定,上部分为化合物1的消旋体液相图谱,下部分为光学纯化合物1的液相图谱。液相条件与结果为:HPLC(Chiralpak OD,0.46cm I.D.×25cm L×5um,25℃,异丙醇/正己烷=20:80,流速0.8mL/min,λ=254nm):tmajor=10.88min,tminor=20.63min,ee=93%。璇光数据:[α]25 D=-68.1(c=0.15in DCM).
图3为化合物2的ee值测定,上部分为化合物2的消旋体液相图谱,下部分为光学纯化合物2的液相图谱。液相条件与结果为:HPLC(Chiralpak OD,0.46cm I.D.×25cm L×5um,25℃,i-propanol/hexane=20:80,flow rate 0.8mL/min,λ=254nm):tmajor=12.55min,tminor=16.38min,ee=80%。璇光数据:[α]25 D=129.8(c=0.19in DCM).
图4为化合物3的ee值测定,上部分为化合物3的消旋体液相图谱,下部分为光学纯化合物3的液相图谱。液相条件与结果为:HPLC(Chiralpak OZ,0.46cm I.D.×25cm L×5um,25℃,i-propanol/hexane=20:80,flow rate 0.8mL/min,λ=254nm):tmajor=9.83min,tminor=19.03min,ee=86%。璇光数据:[α]25 D=-55.6(c=0.23in DCM).
图5为化合物4的ee值测定,上部分为化合物4的消旋体液相图谱,下部分为光学纯化合物4的液相图谱。液相条件与结果为:HPLC(Chiralpak OD,0.46cm I.D.×25cm L×5um,25℃,i-propanol/hexane=20:80,flow rate 0.8mL/min,λ=254nm):tmajor=11.72min,tminor=17.15min,ee=73%。璇光数据:[α]25 D=104.9(c=0.29in DCM).
图6为化合物5的ee值测定,上部分为化合物5的消旋体液相图谱,下部分为光学纯化合物5的液相图谱。液相条件与结果为:HPLC(Chiralpak OD,0.46cm I.D.×25cm L×5um,25℃,i-propanol/hexane=20:80,flow rate 0.8mL/min,λ=254nm):tmajor=12.50min,tminor=21.57min,ee=87%。璇光数据:[α]25 D=-65.2(c=0.25in DCM).
图7为化合物6的ee值测定,上部分为化合物6的消旋体液相图谱,下部分为光学纯化合物6的液相图谱。液相条件与结果为:HPLC(Chiralpak OD,0.46cm I.D.×25cm L×5um,25℃,i-propanol/hexane=20:80,flow rate 0.8mL/min,λ=254nm):tmajor=12.02min,tminor=18.32min,ee=90%。璇光数据:[α]25 D=35.6(c=0.19in DCM).
图8为化合物7的ee值测定,上部分为化合物7的消旋体液相图谱,下部分为光学纯化合物7的液相图谱。液相条件与结果为:HPLC(Chiralpak OD,0.46cm I.D.×25cm L×5um,25℃,i-propanol/hexane=20:80,flow rate 0.8mL/min,λ=254nm):tmajor=11.48min,tminor=17.95min,ee=83%。璇光数据:[α]25 D=-80.1(c=0.21in DCM).
图9为化合物8的ee值测定,上部分为化合物8的消旋体液相图谱,下部分为光学纯化合物8的液相图谱。液相条件与结果为:HPLC(Chiralpak OD,0.46cm I.D.×25cm L×5um,25℃,i-propanol/hexane=20:80,flow rate 0.8mL/min,λ=254nm):tmajor=11.96min,tminor=21.03min,ee=86%。璇光数据:[α]25 D=14.8(c=0.24in DCM).
图10为化合物9的ee值测定,上部分为化合物9的消旋体液相图谱,下部分为光学纯化合物9的液相图谱。液相条件与结果为:HPLC(Chiralpak OZ,0.46cm I.D.×25cm L×5um,25℃,i-propanol/hexane=10:90,flow rate 0.8mL/min,λ=254nm):tmajor=10.74min,tminor=30.25min,ee=89%。璇光数据:[α]25 D=-64.7(c=0.23in DCM).
图11为化合物10的ee值测定,上部分为化合物10的消旋体液相图谱,下部分为光学纯化合物10的液相图谱。液相条件与结果为:HPLC(Chiralpak OD,0.46cm I.D.×25cm L×5um,25℃,i-propanol/hexane=20:80,flow rate 0.8mL/min,λ=254nm):tmajor=9.43min,tminor=35.79min,ee=93%。璇光数据:[α]25 D=-74.3(c=0.23in DCM).
图12为化合物11的ee值测定,上部分为化合物11的消旋体液相图谱,下部分为光学纯化合物11的液相图谱。液相条件与结果为:HPLC(Chiralpak OD,0.46cm I.D.×25cm L×5um,25℃,i-propanol/hexane=20:80,flow rate 0.8mL/min,λ=254nm):tmajor=9.14min,tminor=20.64min,ee=91%。璇光数据:[α]25 D=-64.3(c=0.14in DCM).
图13为化合物12的ee值测定,上部分为化合物12的消旋体液相图谱,下部分为光学纯化合物12的液相图谱。液相条件与结果为:HPLC(Chiralpak OD,0.46cm I.D.×25cm L×5um,25℃,i-propanol/hexane=20:80,flow rate 0.8mL/min,λ=254nm):tmajor=12.27min,tminor=23.76min,ee=82%。璇光数据:[α]25 D=-49.7(c=0.18in DCM).
图14为化合物13的ee值测定,上部分为化合物13的消旋体液相图谱,下部分为光学纯化合物13的液相图谱。液相条件与结果为:HPLC(Chiralpak OZ,0.46cm I.D.×25cm L×5um,25℃,i-propanol/hexane=20:80,flow rate 0.8mL/min,λ=254nm):tmajor=9.31min,tminor=18.37min,ee=79%。璇光数据:[α]25 D=-70.4(c=0.25in DCM).
图15为化合物14的ee值测定,上部分为化合物14的消旋体液相图谱,下部分为光学纯化合物14的液相图谱。液相条件与结果为:HPLC(Chiralpak OD,0.46cm I.D.×25cm L×5um,25℃,i-propanol/hexane=20:80,flow rate 0.8mL/min,λ=254nm):tmajor=12.46min,tminor=38.62min,ee=74%。璇光数据:[α]25 D=-49.8(c=0.15in DCM).
图16为化合物15的ee值测定,上部分为化合物15的消旋体液相图谱,下部分为光学纯化合物15的液相图谱。液相条件与结果为:HPLC(Chiralpak OD,0.46cm I.D.×25cm L×5um,25℃,i-propanol/hexane=20:80,flow rate 0.8mL/min,λ=254nm):tmajor=11.27min,tminor=21.89min,ee=90%。璇光数据:[α]25 D=-62.3(c=0.13in DCM).
图17为化合物16的ee值测定,上部分为化合物16的消旋体液相图谱,下部分为光学纯化合物16的液相图谱。液相条件与结果为:HPLC(Chiralcel OZ,0.46mm I.D.×250mmL×5um,25℃,i-propanol/hexane=50:50,flow rate 0.8mL/min,λ=254nm):tmajor=9.29min,tminor=49.32min,ee=73%。璇光数据:[α]25 D=-42.9(c=0.10in DCM).
图18为化合物17的ee值测定,上部分为化合物17的消旋体液相图谱,下部分为光学纯化合物17的液相图谱。液相条件与结果为:HPLC(Chiralpak AD,4.6mm I.D.×250mm L×5um,25℃,i-propanol/hexane=20:80,flow rate 0.8mL/min,λ=254nm):tmajor=59.06min,tminor=20.58min,ee=80%。璇光数据:[α]25 D=-32.7(c=0.10in DCM).
图19为化合物19-1的ee值测定,上部分为化合物19-1的消旋体液相图谱,下部分为光学纯化合物19-1的液相图谱。液相条件与结果为:HPLC(Chiralcel OZ,0.46mm I.D.×250mm L×5um,25℃,i-propanol/hexane=15:85,flow rate 0.4mL/min,λ=254nm):tmajor=32.82min,tminor=27.27min,ee=84%。璇光数据:[α]25 D=-34.5(c=0.15in DCM).
图20为化合物19-2的ee值测定,上部分为化合物19-2的消旋体液相图谱,下部分为光学纯化合物19-2的液相图谱。液相条件与结果为:HPLC(Chiralpak OZ,0.46cm I.D.×25cm L×5um,25℃,i-propanol/hexane=10:90,flow rate 0.6mL/min,λ=254nm):tmajor=16.57min,tminor=33.62min,ee=79%。璇光数据:[α]25 D=-78.2(c=0.15in DCM).
具体实施方式
现结合实施例和附图,对本发明作详细描述,但本发明的实施不仅限于此。
本发明实施例中所用试剂和原料均市售可得或可按文献方法制备。未注明具体条件的实验方法,通常按照常规条件,或按照制造厂商所建议的条件。
本发明下列实施例1-19所涉的化合物1-19按照以下合成路线制备。
合成路线
所涉化合物对应通式I或通式II的化学结构式、1H-NMR、13C-NMR和HRMS数据详见表2,其中编号1-19分别对应表1中的化合物1-19、实施例1-19。其中编号19包含19-1和19-2,由于亚胺双键还原过程中,产生了非対映异构体。
表2本发明部分优选化合物的1H-NMR,13C-NMR和HRMS数据
实施例1:化合物1的合成
A中间体(Z)-5-苯亚甲基-2-苯基噻唑-4(5H)-酮的制备(中间体IV)
参照文献Chemical Communications,2015,51(38),8134-8137,制备得到中间体(Z)-5-苯亚甲基-2-苯基噻唑-4(5H)-酮为黄色固体。
B中间体3-氯吲哚-2-酮的制备(中间体VII)
参照文献报道的方法(Org Lett,2016,18(5),1028-1031)。在50mL的二氯甲烷中,加入(E)-2-(2-硝基乙烯基)苯(3.2g,14.0mmol)、乙酰氯(2.1mL,29.6mmol)和无水三氯化铁(4.64g,28.6mmol),室温下反应3h。反应完全后,蒸干溶剂,残留物柱层析纯化(DCM:MeOH=100:1),得到3-氯吲哚-2-酮为黄白色固体2.25g,收率为65.6%。
C目标化合物1的制备
在2mL的乙酸乙酯中,依次加入三乙胺(0.18mmol)催化剂VIII(0.01mmol)、中间体IV(0.10mmol)和VII(0.12mmol),-30℃下搅拌反应12h。反应完全后,蒸干溶剂。残留物经柱层析纯化(DCM)得到主产物为目标化合物1淡黄色固体(39mg),收率为76%。
化合物1的消旋体制备方法如上相同,所用催化剂为消旋体的VIII。
实施例2:化合物2的合成
参照实施例1。中间体(Z)-5-苯亚甲基-2-苯基噻唑-4(5H)-酮(0.10mmol)与4-溴-3-氯吲哚-2-酮(0.12mmol)反应,制备化合物2为淡黄色固体(39mg),收率82%。
实施例3:化合物3的合成
参照实施例1。中间体(Z)-5-苯亚甲基-2-苯基噻唑-4(5H)-酮(0.10mmol)与6-溴-3-氯吲哚-2-酮(0.12mmol)反应,制备化合物3为淡黄色固体(37mg),收率78%。
实施例4:化合物4的合成
参照实施例1。中间体(Z)-5-苯亚甲基-2-苯基噻唑-4(5H)-酮(0.10mmol)与4-氯-3-氯吲哚-2-酮(0.12mmol)反应,制备化合物4为淡黄色固体(37mg),收率86%。
实施例5:化合物5的合成
参照实施例1。中间体(Z)-5-苯亚甲基-2-苯基噻唑-4(5H)-酮(0.10mmol)与6-氯-3-氯吲哚-2-酮(0.12mmol)反应,制备化合物5为淡黄色固体(30mg),收率70%。
实施例6:化合物6的合成
参照实施例1。中间体(Z)-5-苯亚甲基-2-苯基噻唑-4(5H)-酮(0.10mmol)与5-氯-3-氯吲哚-2-酮(0.12mmol)反应,制备化合物6为淡黄色固体(33mg),收率76%。
实施例7:化合物7的合成
参照实施例1。中间体(Z)-5-苯亚甲基-2-苯基噻唑-4(5H)-酮(0.10mmol)与5-氟-3-氯吲哚-2-酮(0.12mmol)反应,制备化合物7为淡黄色固体(30mg),收率72%。
实施例8:化合物8的合成
参照实施例1。中间体(Z)-5-苯亚甲基-2-苯基噻唑-4(5H)-酮(0.10mmol)与4-氟-3-氯吲哚-2-酮(0.12mmol)反应,制备化合物8为淡黄色固体(33mg),收率80%。
实施例9:化合物9的合成
参照实施例1。中间体(Z)-5-苯亚甲基-2-苯基噻唑-4(5H)-酮(0.10mmol)与6-甲基-3-氯吲哚-2-酮(0.12mmol)反应,制备化合物9为淡黄色固体(25mg),收率60%。
实施例10:化合物10的合成
参照实施例1。中间体(Z)-5-(2-甲基苯亚甲基)-2-苯基噻唑-4(5H)-酮(0.10mmol)与3-氯吲哚-2-酮(0.12mmol)反应,制备化合物10为淡黄色固体(25mg),收率62%。
实施例11:化合物11的合成
参照实施例1。中间体(Z)-5-(4-甲基苯亚甲基)-2-苯基噻唑-4(5H)-酮(0.10mmol)与3-氯吲哚-2-酮(0.12mmol)反应,制备化合物11为淡黄色固体(25mg),收率62%。
实施例12:化合物12的合成
参照实施例1。中间体(Z)-5-(2-氟苯亚甲基)-2-苯基噻唑-4(5H)-酮(0.10mmol)与3-氯吲哚-2-酮(0.12mmol)反应,制备化合物12为淡黄色固体(26mg),收率64%。
实施例13:化合物13的合成
参照实施例1。中间体(Z)-5-(2-氯苯亚甲基)-2-苯基噻唑-4(5H)-酮(0.10mmol)与3-氯吲哚-2-酮(0.12mmol)反应,制备化合物13为淡黄色固体(30mg),收率70%。
实施例14:化合物14的合成
参照实施例1。中间体(Z)-5-(2-溴苯亚甲基)-2-苯基噻唑-4(5H)-酮(0.10mmol)与3-氯吲哚-2-酮(0.12mmol)反应,制备化合物14为淡黄色固体(32mg),收率68%。
实施例15:化合物15的合成
参照实施例1。中间体(Z)-5-(4-溴苯亚甲基)-2-苯基噻唑-4(5H)-酮(0.10mmol)与3-氯吲哚-2-酮(0.12mmol)反应,制备化合物15为淡黄色固体(33mg),收率69%。
实施例16:化合物16的合成
参照实施例1。中间体(Z)-5-(4-甲氧基苯亚甲基)-2-(4-甲基苯基)噻唑-4(5H)-酮(0.10mmol)与3-氯吲哚-2-酮(0.12mmol)反应,制备化合物16为淡黄色固体(38mg),收率86%。
实施例17:化合物17的合成
参照实施例1。中间体(Z)-5-(4-甲氧基苯亚甲基)-2-(4-氯苯基)噻唑-4(5H)-酮(0.10mmol)与3-氯吲哚-2-酮(0.12mmol)反应,制备化合物17为淡黄色固体(39mg),收率80%。
实施例18:化合物18的合成
在2mL二氯甲烷中,加入化合物1(10mg,0.025mmol)、乙酸酐(3.8mg,0.038mmol)和4-二甲胺基吡啶(1mg),在常温下反应完全后,柱层析纯化,洗脱剂为DCM,得到化合物18为淡黄色固体(10.6mg),收率为96%。
实施例19:化合物19的合成
在2mL甲醇中,加入化合物1(0.10mmol),0℃下搅拌10min,随后加入硼氢化钠(0.20mmol),在常温下反应完全后,倾入2ml水肿冷却,乙酸乙酯(3mL×3)萃取,收集有机相,无水硫酸镁干燥,蒸干溶剂,残留物柱层析纯化(PE:EA=4:1),得到化合物19-1和19-2为白色固体(32mg),收率为80%,dr=1.8:1。
上述化合物13的单晶衍射数据如图1所示,化合物1至化合物19的ee值测定结果如图2-20所示。
实施例20:本发明化合物的抗肿瘤活性试验
对本发明的化合物进行了肿瘤细胞增殖抑制试验,试验方法采用常规的MTT法(如吕秋军主编《新药药理学研究方法》,2007:242-243)。
细胞株选用肺癌A549、乳腺癌MCF-7,均购自上海市医药工业研究院。
培养液为DMEM+15%NBS+双抗。
样品液配制:用DMSO(Merck)溶解后,加入PBS(-)配成100μg/mL的溶液或均匀的混悬液,然后用DMSO的PBS(-)稀释,最终浓度分别为10μg/mL、1μg/mL、0.1μg/mL、0.01μg/mL、0.001μg/mL、0.0001μg/mL。
将抗肿瘤化合物Nutlin-3以同样的条件配成对照品溶液。
96孔板每孔加入浓度为3×104个/mL的细胞悬液100μL,即3000个细胞/孔,置37℃、5%CO2培养箱内。24小时后,分别加入样品液和对照品液,10μL/孔,37℃作用72小时。每孔加入5mg/mL的MTT(3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-2,5-二苯基四唑翁溴化物)溶液20μL,作用4小时后加入溶解液DMSO,100μL/孔,置培养箱内,次日用MK-2全自动酶标仪测570nm OD值,计算半数抑制浓度IC50。
部分优选化合物的抗肿瘤活性详见表3。其中,样品1-19是指相应实施例中制备的吲哚酮螺环丙烷螺-噻唑酮或螺-四氢噻唑酮类化合物,如化合物1表示在实施例1中所得到的化合物,同理类推。1a为化合物1的消旋体。
结果显示,本专利申请的化合物总体表现出广谱、中等的抗肿瘤活性,部分化合物的活性与阳性药Nutlin-3(CAS:548472-68-0)表现相当的抗肿瘤活性,可以作为抗肿瘤的先导结构进行更加深入的研究。
表3本发明部分化合物对肿瘤细胞的半数抑制浓度IC50(单位:μM)
以上实验结果表明,本发明的化合物具有良好的抗肿瘤活性,因此本发明化合物可以用于制备抗肿瘤药物。
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Organocatalytic Asymmetric Synthesis of Highly Functionalized Spiro-Thiazolone-Cyclopropane-Oxindoles Bearing Two Vicinal Spiro Quaternary Centers;Shengzheng Wang et al.;《ORGANIC CHEMISTRY FRONTIERS》;20190314;1-6 * |
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