CN101486706A - 一种奥美拉唑钠化合物及其合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种奥美拉唑钠化合物及其合成方法，该方法在反应体系中加入碘化钠作为催化剂，采用乙醇和丙酮作为反应溶剂，可使反应时间缩短，同时产品收率有了很大提高，超过90％，在生成奥美拉唑的步骤中以过氧乙酸为氧化剂，不仅降低成本，而且改善了氧化条件，副反应减少，产品收率和纯度比较高，取得显著发明技术效果。
Description
技术领域
本发明涉及一种奥美拉唑钠化合物的合成方法，属于医药技术领域。
背景技术
奥美拉唑钠，其化学名称为：5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2—吡啶基)-甲基]-亚磺酰基}-1H-苯并咪唑钠一水合物，分子式C17H18N3NaO3S·H2O，分子量385.41，结构式为：
奥美拉唑钠是一种胃壁细胞质子泵抑制剂，能特异性地抑制壁细胞顶端膜构成的分泌性微管和胞浆内的管状泡上的H++K+-ATP酶，从而有效地抑制胃酸的分泌。
目前，已有多篇专利报道了奥美拉唑钠的制备方法，大多采用奥美拉唑和氢氧化钠、醇钠或乙酰乙酸酯钠反应，而奥美拉唑的制备是通过多步反应制备，最后将制备的中间体2-巯基-5-甲氧基-1H-苯并咪唑和2-氯甲基-3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐在氢氧化钠的有机溶剂中进行对接，收率一直在70-80％之间，反应时间较长，得到硫醚中间体5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲硫基]-1-苯并咪唑氧化为产品奥美拉唑，纯度较差，收率不高。
发明内容
本发明的目的是提供一种奥美拉唑钠化合物的合成方法，该方法在反应体系中加入少量碘化钠作为催化剂，采用乙醇和丙酮的混合溶剂，可使反应时间缩短，同时产品收率有了很大提高，可以达到88％，且副反应减少，产品纯度也比较好，为下步反应打下很好的基础。
本发明提供的奥美拉唑钠化合物的合成方法，技术方案如下：
本发明提供一种奥美拉唑或其盐的合成方法，其包括如下步骤：
(1)2-卤代甲基-3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶或其盐和2-巯基5-甲氧基-1H-苯并咪唑对接生成5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲硫基]-1H-苯并咪唑；
(2)5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲硫基]-1H-苯并咪唑氧化生成奥美拉唑；
其特征在于步骤(1)采用碘化钠为催化剂。
作为本发明最佳实施方案，优选上述所述的方法，步骤(1)采用含氢氧化钠的乙醇和丙酮作为反应溶剂。
优选地，上述所述方法，步骤(1)中将2-巯基-5-甲氧基-1H-苯并咪唑和2-氯甲基-3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐加入含氢氧化钠的乙醇和丙酮混合溶剂，同时加入碘化钠，加热回流，冷却，过滤，减压蒸馏，再加入乙酸乙酯溶解，用水洗涤，用固体干燥剂干燥有机相，过滤，浓缩，加入丙酮，冷冻，析出固体，过滤，得类白色固体5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲硫基]-1H-苯并咪唑；
其中，所述的固体干燥剂没有特别限制，例如可以选自无水硫酸镁、无水氯化钙、无水硫酸钠、无水硫酸钙和活性氧化铝，优选为无水硫酸钠。
其中，上述合成方法中，优选步骤(1)中加热回流后冷却到室温；加入丙酮后，有机相冷冻到0℃。
进一步地，优选本发明上述所述的合成方法，其步骤(2)采用过氧乙酸为氧化剂。步骤(2)中反应温度，优选控制在-25℃～-10℃，更加优选步骤(2)中反应温度控制在-25℃。
本发明上述所述的合成方法，其特征在于还包括步骤(3)，即将奥美拉唑成盐得到奥美拉唑盐。
作为本发明一具体实施方式，涉及一种奥美拉唑钠的合成方法，其特征在于包括如下步骤：
(1)2-卤代甲基-3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶或其盐和2-巯基5-甲氧基-1H-苯并咪唑以含氢氧化钠的乙醇和丙酮为溶剂、以碘化钠为催化剂反应得到5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲硫基]-1H-苯并咪唑；
(2)5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲硫基]-1H-苯并咪唑以过氧乙酸为氧化剂经氧化生成奥美拉唑；
(3)奥美拉唑和钠盐反应得奥美拉唑钠。
作为优选，上述所述的合成方法，其特征在于：
(1)将2-巯基-5-甲氧基-1H-苯并咪唑和2-氯甲基-3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐加入含氢氧化钠的乙醇和丙酮混合溶剂，同时加入碘化钠，反应得到5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲硫基]-1H-苯并咪唑；
(2)将5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲硫基]-1H-苯并咪唑溶于乙酸乙酯中，控制反应温度-25℃～-10℃，滴加过氧乙酸反应，得到奥美拉唑；
(3)将奥美拉唑加入到异丙醇中，加入钠盐的水溶液，反应得到奥美拉唑钠。
上述合成方法中，步骤(1)中2-巯基-5-甲氧基-1H-苯并咪唑和2-氯甲基-3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐的摩尔比优选为1：1。
上述合成方法中，步骤(1)中乙醇和丙酮混合溶剂中乙醇和丙酮的体积比优选为3：1，乙醇和丙酮混合溶剂中还包括氢氧化钠，氢氧化钠和2-巯基-5-甲氧基-1H-苯并咪唑摩尔比优选为2：1。
上述合成方法中，步骤(1)中碘化钠和2-巯基-5-甲氧基-1H-苯并咪唑的摩尔比为(0.02～0.04)：1，优选0.033：1。
上述合成方法中，步骤(2)中5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲硫基]-1H-苯并咪唑：过氧乙酸的摩尔比为1：0.1-2，优选为1：0.5-1；
上述合成方法中，步骤(3)中奥美拉唑：钠盐的摩尔比为1：1-1.5，优选为1：1.1。
上述合成方法中，其中所述步骤(2)中，反应后调节pH值，析出沉淀，过滤，用水洗涤，干燥，然后用有机溶剂重结晶得白色固体奥美拉唑。
其中，所述pH调节剂没有特别限制，例如用5％-15％的氢氧化钠溶液调节反应体系的pH值至7.5-8.5，更优选地，用10％的氢氧化钠溶液调节反应体系的pH值至8.0。
其中，重结晶用的有机溶剂也没有特别限制，例如可以选自甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲烷、丙酮中一种或一种以上，优选甲醇。
上述合成方法中，其中所述的钠盐，例如可以选自氢氧化钠、碳酸氢钠、碳酸钠、磷酸氢二钠、枸橼酸钠，优选氢氧化钠。
本发明所述的奥美拉唑钠合成方法中，在2-卤代甲基-3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶或其盐和2-巯基5-甲氧基-1H-苯并咪唑对接生成5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲硫基]-1H-苯并咪唑的反应体系中，以碘化钠作为催化剂，乙醇和丙酮作为反应溶剂，可使反应时间缩短，特别是产品收率有了很大提高，超过88％，且副反应减少，产品纯度也比较好，为下步反应打下很好的基础。在5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲硫基]-1H-苯并咪唑氧化生成奥美拉唑的步骤中，发现以过氧乙酸为氧化剂，不仅降低成本，而且可以改善氧化条件，减少副反应发生，取得令人意外的发明效果，控制反应体系在合适温度下，可以高收率得到高纯度的奥美拉唑钠，取得显著发明技术效果。
具体实施方式
以下通过实施例来进一步解释或说明本发明内容。但所提供的实施例不应被理解为对本发明保护范围构成限制。
实施例1 5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲硫基]-1H-苯并咪唑
将180克(1mol)2-巯基-5-甲氧基-1H-苯并咪唑和222克(1mol)2-氯甲基-3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐加入5升的乙醇和丙酮混合溶剂(V:V＝3:1)，包含80克(2mol)的氢氧化钠，同时加入5克(0.033mol)碘化钠，此反应混合物被加热回流1.5小时，冷却到室温，过滤除去不溶物质，滤液减压蒸馏除去大部分溶剂，剩余物里加入3升乙酸乙酯溶解，分别用1升水洗涤两次，用无水硫酸钠干燥有机相，过滤，浓缩，剩余物里加入丙酮400ml，有机相冷冻到0℃，过夜析出固体，过滤得到315.8克类白色固体5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲硫基]-1H-苯并咪唑，收率：96％，mp：117-119℃。
实施例2 奥美拉唑的合成
将实施例1制得的5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲硫基]-1H-苯并咪唑加入到1500ml的乙酸乙酯，将反应体系冷却到-25℃，维持此反应温度，缓慢加入过氧乙酸40ml，加完后继续反应0.5小时，同时用10％的氢氧化钠调节反应体系的pH值，维持在pH＝8，有沉淀析出，过滤，用水洗涤滤饼，干燥，然后用甲醇重结晶得白色固体奥美拉唑314.4克，收率：94.8％。
实施例3 奥美拉唑钠的合成
将实施例2制得的奥美拉唑加入到1000ml的异丙醇中，同时滴加氢氧化钠水溶液(将37.1克的氢氧化钠溶解在60ml的蒸馏水中)，此混合物在室温搅拌1小时，然后过滤，用40ml异丙醇洗涤滤饼，在40℃下真空干燥得产品344克，收率：98.1％.HPLC：99.8％。
元素分析理论值C：52.9％，H：5.2％，N：10.9％，0：16.6％，S：8.3％；实验值C：53.1％，H：5.3％，N：11.0％，0：16.6％，S：8.2％。
1H-NMR(DM SO)：δ(10-6)：2.09-2.20(s，6H，CH3)，3.68-3.81(s，6H，OCH3)，4.67-4.78(m，2H，CH2)，7.05-7.56(m，3H，benzene H)，8.19(s，1H，pyridine H)，13.44(s，1H，NH)。
MS(m/e)：330(M+，100％)，196(M+，-C9H12NO，15％)。
已经根据优选实施例对本发明作了描述。应当理解的是前面的描述和实施例仅仅为了举例说明本发明而已。在不偏离本发明的精神和范围的前提下，本领域技术人员可以设计出本发明的多种替换方案和改进方案，其均应被理解为在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1、一种奥美拉唑钠化合物的合成方法，其包括如下步骤：
(1)2-卤代甲基-3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶或其盐和2-巯基-5-甲氧基-1H-苯并咪唑在碘化钠为催化剂存在下反应生成5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲硫基]-1H-苯并咪唑；
(2)5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲硫基]-1H-苯并咪唑氧化生成奥美拉唑。
2、根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于步骤(1)采用含氢氧化钠的乙醇和丙酮作为反应溶剂。
3、根据权利要求1—2任一所述的合成方法，其特征在于步骤(2)采用过氧乙酸为氧化剂。
4、根据权利要求3所述的合成方法，其特征在于步骤(2)中反应温度控制在-25℃～-10℃。
5、根据权利要求1—4任一所述的合成方法，其特征在于还包括步骤(3)：将奥美拉唑成盐得到奥美拉唑盐。
6、根据权利要求5所述的合成方法，其特征在于包括如下步骤：
(1)2-卤代甲基-3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶或其盐和2-巯基5-甲氧基-1H-苯并咪唑以含氢氧化钠的乙醇和丙酮为溶剂、以碘化钠为催化剂反应得到5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲硫基]-1H-苯并咪唑；
(2)5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲硫基]-1H-苯并咪唑以过氧乙酸为氧化剂经氧化生成奥美拉唑；
(3)奥美拉唑和钠盐反应得奥美拉唑钠。
7、根据权利要求6所述的合成方法，其特征在于包括如下步骤：
(1)将2-巯基-5-甲氧基-1H-苯并咪唑和2-氯甲基-3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐加入含氢氧化钠的乙醇和丙酮混合溶剂，同时加入碘化钠，反应得到5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲硫基]-1H-苯并咪唑；
(2)将5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲硫基]-1H-苯并咪唑溶于乙酸乙酯中，控制反应温度-25℃～-10℃，滴加过氧乙酸反应，得到奥美拉唑；
(3)将奥美拉唑加入到异丙醇中，加入钠盐的水溶液，反应得到奥美拉唑钠。
8、根据权利要求7所述的合成方法，其特征在于所述步骤(1)中，2-巯基-5-甲氧基-1H-苯并咪唑和2-氯甲基-3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐的摩尔比优选为1：1；碘化钠和2-巯基-5-甲氧基-1H-苯并咪唑的摩尔比为(0.02～0.04)：1(优选0.033∶1)；乙醇和丙酮混合溶剂中乙醇和丙酮的体积比为3：1，乙醇和丙酮混合溶剂中含氢氧化钠，氢氧化钠和2-巯基-5-甲氧基-1H-苯并咪唑摩尔比为2：1。
9、根据权利要求7所述的合成方法，其特征在于所述步骤(2)中，反应后调节pH值(例如用5％-15％的氢氧化钠溶液调节反应体系的pH值至7.5-8.5，更优选地，用10％的氢氧化钠溶液调节反应体系的pH值至8.0)，析出沉淀，过滤，用水洗涤，干燥，然后用有机溶剂(例如可以选自甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲烷、丙酮中一种或一种以上，优选甲醇)重结晶得白色固体奥美拉唑。
10、根据权利要求7所述的合成方法，其特征在于：
步骤(2)中5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲硫基]-1H-苯并咪唑：过氧乙酸的摩尔比为1：0.1-2，优选为1：0.5-1；
步骤(3)中奥美拉唑：钠盐的摩尔比为1：1-1.5，优选为1：1.1；
步骤(3)中所述的钠盐选自氢氧化钠、碳酸氢钠、碳酸钠、磷酸氢二钠、枸橼酸钠，优选氢氧化钠。
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