EA028205B1 - Производные пиридона в качестве ингибиторов секреции кислоты и способ их получения - Google Patents

Производные пиридона в качестве ингибиторов секреции кислоты и способ их получения Download PDF

Info

Publication number
EA028205B1
EA028205B1 EA201500571A EA201500571A EA028205B1 EA 028205 B1 EA028205 B1 EA 028205B1 EA 201500571 A EA201500571 A EA 201500571A EA 201500571 A EA201500571 A EA 201500571A EA 028205 B1 EA028205 B1 EA 028205B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
methyl
methoxy
imidazol
benzo
acid
Prior art date
Application number
EA201500571A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201500571A1 (ru
Inventor
Мукунд Кешав Гурджар
Голакчандра Сударшан Майкап
Нарендра Кумар Трипатхи
Раджендра Дагесинг Махале
Тучар Пандуранг Кхаладкар
Асхок Тукарам Чаудхари
Санджай Шанкар Павар
Виджай Кешав Калхапуре
Самит Сатиш Мехта
Original Assignee
Эмкьюар Фармасьютикалз Лимитед
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Эмкьюар Фармасьютикалз Лимитед filed Critical Эмкьюар Фармасьютикалз Лимитед
Publication of EA201500571A1 publication Critical patent/EA201500571A1/ru
Publication of EA028205B1 publication Critical patent/EA028205B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

Изобретение касается получения устойчивых дисульфидных производных пиридона общей формулы (I) и их стереоизомеров, которые применимы при лечении желудочно-кишечных заболеваний. Дисульфидные производные пиридона (I), где R, Rи Rозначают метил, метокси, галоген, дифторметокси, трифторметил, водород и могут быть одинаковыми или разными; X означает CH или N; Rозначает метил, метокси, фтор, трифторметил, дифторметокси или водород; Rозначает метил, метокси или водород; Rозначает метил или водород.

Description

Область техники, к которой относится изобретение Настоящее изобретение касается устойчивых дисульфидных производных пиридона общей формулы (I), их получения и применения для лечения заболеваний, связанных с желудком и кишечником.
где К1, К2 и К3 означают метил, метокси, галоген, дифторметокси, трифторметил, водород и могут быть одинаковыми или разными;
X означает СН или Ν;
К, означает метил, метокси, фтор, трифторметил, дифторметокси или водород;
К2 означает метил, метокси или водород;
К3 означает метил или водород.
Предшествующий уровень техники
Желудочно-кишечные заболевания, такие как язвенная болезнь, желудочно-пищеводный рефлюкс и изжога, возникающие вследствие чрезмерной секреции кислоты желудочного сока, являются одними из широко распространенных заболеваний в современном мире. Эти заболевания, если их не контролировать, имеют тенденцию к ухудшению и, в конечном счете, приводят к раку желудка. Первоначальное лечение по этому показанию включает применение таких антагонистов гистаминовых Н2-рецепторов, как циметидин в качестве ингибиторов секреции кислоты, с последующим введением ингибиторов протонного насоса (РР1з), собирательно известных как празолы.
Подавляющее большинство ингибиторов протонного насоса, принадлежащих к группе празоловых соединений, являются производными бензимидазола, содержащими две гетероциклические молекулы, имидазол и пиридин, соединенные через метилен-сульфинильную [-СН2§(0)-] группу. Механизм действия заключается в ингибировании секреции кислоты в просвет желудка путем блокирования фермента Н+/К+-АТФазы париетальных клеток, который отвечает за выработку кислоты в желудке и локализован в секреторных мембранах париетальных клеток. Кстати, соединения празоловой группы сами по себе не являются активными ингибиторами этого фермента, а преобразуются в активные ингибиторы в кислом компартменте париетальных клеток.
В Ройидайае Е1есйосЫтюа Лс1а (2008), 433-448 описано, что в случае омепразола неактивный препарат преобразуется в активную форму по возможному механизму, который включает протонирование и удаление молекулы воды с образованием сульфенамидного промежуточного соединения формулы Р1. Этот промежуточный продукт обратимо взаимодействует с сульфеновой кислотой, из которой он образовался, и дает молекулу Р2, которая содержит дисульфидную связь между фрагментами бензимидазо и пиридина (схема 1).
Схема 1
Механизм образования промежуточного сульфенамидного соединения и
- 1 028205
Промежуточный продукт Р1, как изложено в Ас1а Сйеш1са 8саиб1иау1са (1989), 43, 536-548, также претерпевает отщепление по кислороду у арила при обработке соляной кислотой, давая производное пиридона Р3 (схема 2).
Схема 2
Реакция превращения сульфенамида (Р1) в производное пиридона (Р3)
Далее производное пиридона Р3 преобразуется в соединение Р4 аналогично дисульфидному соединению Р2. При этом следует отметить, что производные пиридона Р3, как известно, являются неустойчивыми промежуточными продуктами при реакциях празолов, протекающих в кислой среде, и легко превращаются в дисульфоксидные производные Р4.
Также сообщалось, что сульфенамиды, характеризующиеся структурами, подобными соединению Р1, выделяются с трудом, и их обычно выделяют в виде солей с кислотами.
В И8 4636499 изложены способы получения таких сульфенамидов, которые можно использовать для обеспечения цитопротекторных эффектов в желудочно-кишечном тракте при лечении воспалительных желудочно-кишечных заболеваний у млекопитающих. Способ включает обработку соответствующего празола, содержащего функциональную сульфоксидную группу, весьма дорогими кислотами типа НРР6, НВР4 или НАиС14. При этом полученный сульфенамид находится в виде образованной с кислотой соли с данными кислотами, которую, к сожалению, нельзя вводить в таком виде и необходимо преобразовывать в свободное основание с последующей необязательной обработкой фармацевтически приемлемой кислотой.
В υδ 4769456 и υδ 5162317 также изложены способы получения сульфенамидов, которые явно вследствие трудностей при выделении продукта выделяют в виде солей с такими дорогостоящими кислотами, как фторборная кислота, тетрафторборная кислота или гексафторфосфорная кислота и не годятся для терапевтического применения.
Авторы настоящего изобретения, при проведении исследований по идентификации таких соединений, которые сами по себе являются активными ингибиторами секреции кислоты в желудке, по счастливому случаю смогли успешно выделить соединения формулы (I) в устойчивом виде. Эти соединения проявляют мгновенное терапевтическое действие против желудочно-кишечных заболеваний, без дальнейшего превращения в какую-нибудь другую активную форму.
К1 К1
Дисульфидные производные пиридона (I) где Κι, К2 и К3 независимо означают метил, метокси, галоген, дифторметокси, трифторметил, водород и могут быть одинаковыми или разными;
X означает СН или Ν;
Κι означает метил, метокси, фтор, трифторметил, дифторметокси или водород;
К2 означает метил, метокси или водород;
- 2 028205
К3 означает метил или водород.
После всестороннего изучения литературы, касающейся активных соединений празолов для ингибирования секреции кислоты в желудочно-кишечном тракте было обнаружено, что соединения по изобретению, соответствующие формуле (I), являются новыми. Ранее было невозможно синтезировать или выделить эти соединения вследствие их неустойчивости. Кроме того, также оказалось, что соединения по изобретению, содержащие группировку пиридона и дисульфидную связь, отличаются от аналогичных дисульфидных соединений (соединение Р2), приведенных в 1и1егиайоиа1 1оигиа1 о£ РЬагшасеийск (2006), 323, р. 110-116. Другим примечательным результатом насчет соединений формулы (I) было то, что они оказались по крайней мере в шесть раз более сильнодействующими, чем празоловые соединения. Это позволит существенно уменьшить дозировку активного ингредиента, а также свести к минимуму любые неблагоприятные побочные эффекты в связи с высокой дозировкой по сравнению с соединениями предшествующего уровня техники, обладающими таким же терапевтическим действием. Соединения настоящего изобретения были получены и выделены в виде устойчивого, кристаллического или аморфного твердого вещества, в зависимости от структуры соединения и способа, применявшегося для их выделения.
Цели изобретения
Целью настоящего изобретения является получение устойчивых, кристаллических или аморфных дисульфидных соединений пиридона формулы (I) и их стереоизомеров, применимых в качестве ингибиторов протонного насоса для ингибирования секреции кислоты в желудке.
Другой целью настоящего изобретения является получение дисульфидных производных пиридона формулы (I), обладающих требуемой чистотой, при этом содержание примесей должно соответствовать нормативным требованиям.
Сущность изобретения
Один аспект настоящего изобретения заключается в получении устойчивых дисульфидных соединений пиридона формулы (I)
где К1, К2 и К3 независимо означают метил, метокси, галоген, дифторметокси, трифторметил, водород и могут быть одинаковыми или разными;
X означает СН или Ν;
К! означает метил, метокси, фтор, трифторметил, дифторметокси или водород;
К2 означает метил, метокси или водород;
К3 означает метил или водород.
Другой аспект настоящего изобретения заключается в способе получения и выделения устойчивых дисульфидных производных пиридона по формуле (I), включающем обработку соединения (IV) деалкилирующим реагентом, получая соединение формулы (V), с последующим окислением до соединения формулы (VI) и дальнейшей обработкой кислотой в присутствии растворителя в диапазоне рН от 4,5 до 8,5, получая соединение формулы (I), соответствующее нормативным требованиям.
- 3 028205
Осуществление изобретения
В одном воплощении настоящего изобретения предусмотрены новые дисульфидные производные пиридона по формуле (I), способ их получения и выделения устойчивых соединений формулы (I) в диапазоне рН от 4,5 до 8,5. Изобретение также включает получение стереоизомерных изомеров устойчивых дисульфидных производных пиридона.
Схема 3
Приведенный в настоящем изобретении способ получения дисульфидных производных пиридина формулы (I)
Значение используемого здесь термина стабильный означает то, что соединение формулы (I) получается в устойчивой форме, кристаллической или аморфной, не так легко подверженной деградации при хранении.
В другом воплощении настоящего изобретения предусмотрен способ получения и выделения новых дисульфидных производных пиридона формулы (I), включающий следующие стадии.
Стадия 1 заключается в реакции замещенного бензимидазо-2-тиола или замещенного имидазопиридин-2-тиола (соединение II) с замещенным производным 2-хлорметил-4-метоксипиридина (соединение III), в присутствии основания и растворителя, получая замещенный метокси-2-пиридинилметилсульфидил-бензимидазол или соответствующее производное имидазопиридина (соединение IV).
Основание выбирают из группы, состоящей из гидроксида натрия, гидроксида калия, гидроксида кальция, гидроксида бария и т.п. Растворитель выбирают из группы, состоящей из воды, метанола, этанола, изопропанола, бутанола и др., а также их смесей. Реакция проводится при 20-40°С. По завершении реакции, которую отслеживают по ТЬС, смесь фильтруют, получая соответствующее производное замещенного метокси-2-пиридинил-метилсульфидил-бензимидазола или производное имидазопиридина (соединение IV) требуемой чистоты.
Стадия 2 заключается в региоселективном деалкилировании замещенного метокси-2-пиридинилметилсульфидил-бензимидазола или имидазопиридина (соединение IV) в присутствии деалкилирующего реагента и растворителя с получением соединения формулы (V).
Можно использовать различные деалкилирующие реагенты, такие как сульфид натрия, бромистоводородная кислота, хлорид алюминия и др. В случае сульфида натрия реакция проводится в интервале температур от 80 до 110°С в присутствии растворителя. Растворитель выбирают из группы, включающей нитрилы, спирты, полярные апротонные растворители, такие как Ν-метилпирролидон, диметилформамид, диметилацетамид, вода или их смеси.
По завершении реакции, судя по ТЬС, реакционную массу охлаждают и нейтрализуют кислотой типа уксусной кислоты. Фильтрование и высушивание полученного вещества дает соответствующее производное замещенного гидрокси-2-пиридинил-метил-сульфидил-бензимидазола или имидазопиридина (соединение V) требуемой чистоты.
- 4 028205
В качестве альтернативы деалкилирование также проводится с помощью водной бромистоводородной кислоты или таких галоангидридов кислот Льюиса, как хлорид алюминия, хлорид цинка, необязательно в присутствии декантиола. Реакция проводится при температуре от 50 до 110°С, в зависимости от типа используемого деалкилирующего реагента.
По завершении реакции, которую отслеживают по ТЬС, продукт выделяют путем упаривания смеси и добавления воды с последующим добавлением в водный слой органического растворителя типа метанола при нейтральном рН, получая требуемый продукт формулы (V).
Стадия 3 заключается в обработке замещенного производного гидрокси-2-пиридинилметилсульфидил-бензимидазола или имидазопиридина (соединение V) окислительным реагентом с получением соединения формулы (VI). Эта стадия включает обработку соединения формулы (V) таким окислителем, как 10-камфорсульфонил-оксазиридин (С8О) и его стереоизомеры, или гипохлоритом щелочного металла, получая сульфоксидное производное формулы (VI). Сульфидное производное (V) обрабатывают окислителем при 20-35°С в присутствии основания и органического растворителя типа изопропанола. Основание выбирают из неорганических или органических оснований. Неорганическое основание выбирают из группы, состоящей из гидроксидов, карбонатов и бикарбонатов щелочных металлов и др., а органическое основание выбирают из ΌΒυ, триэтиламина, диизопропилэтиламина и др. Растворитель выбирают из группы, состоящей из таких спиртов, как метиловый спирт, этиловый спирт, изопропиловый спирт и др., а также их смесей.
По завершении реакции, которую отслеживают по ТЬС, реакционную массу фильтруют, а фильтрат упаривают, получая требуемое соединение (VI), которое необязательно обрабатывают органическим растворителем типа метанола, метил-трет-бутилового эфира, толуола и т.п. либо используют в таком виде для дальнейшей реакции.
Если окисление проводится с помощью гипохлорита, то соединение (V) добавляют в смесь гидроксида натрия, воды и метанола, а затем добавляют раствор гипохлорита натрия и проводят реакцию при 20-35°С. Реакцию отслеживают по ТЬС, а по завершении реакционную массу экстрагируют органическим растворителем, а затем органический слой упаривают, получая требуемое соединение (VI).
В качестве альтернативы по завершении реакции реакционная масса переносится в следующую реакцию. Реакционную массу доводят до рН от 4,5 до 8,5 с помощью кислоты и перемешивают при 2035°С. Необязательно при перемешивании добавляют органический растворитель типа метанола или этилацетата либо смесь растворителей, а по завершении реакции по данным ТЬС полученное твердое вещество отфильтровывают, получая соединение формулы (I).
Стадия 4 заключается в обработке соединения (VI) кислотой в растворителе до получения рН между 4,5 и 8,5, предпочтительно от 6,5 до 8, которое затем перемешивают и фильтруют, получая требуемое соединение (I).
Растворитель выбирают из группы, состоящей из воды и органических растворителей либо их смесей. Органический растворитель выбирают из группы, состоящей из простых эфиров, сложных эфиров, спиртов, кетонов, углеводородов и галогенированных углеводородов. Эфиры выбирают из группы, состоящей из диметилового эфира, диметоксиэтана, метил-трет-бутилового эфира и др. Растворители выбирают из группы, состоящей из этилацетата, ацетона, метанола, толуола, ксилола, дихлорметана и пр. Используемую кислоту выбирают из органических или неорганических кислот либо их смесей. Минеральную кислоту выбирают из группы, состоящей из соляной кислоты, серной кислоты и азотной кислоты. Органическую кислоту выбирают из группы, состоящей из уксусной кислоты, лимонной кислоты, пропионовой кислоты, молочной кислоты и др., но предпочтительна уксусная кислота.
На этой стадии в смесь соединения (VI) и растворителя медленно с перемешиванием при 20-35°С добавляют кислоту до получения нужного значения рН. Требуемый диапазон рН отличается для различных субстратов из класса соединения (VI) и варьирует от 4,5 до 8,5, но предпочтительно от 6,5 до 8,0. По завершении реакции требуемое соединение формулы (I) отделяют от реакционной смеси, фильтруют и высушивают. Необязательно соединение формулы (I) подвергают таким процедурам очистки, как кристаллизация, обработка растворителем, обработка кислотой, колоночная хроматография и пр., чтобы достичь требуемой чистоты. Требуемые соединения получаются в виде устойчивых, кристаллических или аморфных твердых веществ, которые характеризуют методами 1Н-ЯМР, 13С-ЯМР и М§.
Различные соединения, полученные при различных заместителях в общей формуле (I), представлены в табл. 1А и 1В.
- 5 028205
Таблица1А
Дисулы щдные производные пиридона по формуле (Ι-Α), X = СН
Название соединения Заместители
Κι к2 Кз
Ι-Α-1 Н н н
Ι-Α-2 н СНз СНз
Ι-Α-3 н ОСНЗ Н
Ι-Α-4 СН3 СНз СНз
Ι-Α-5 СН3 ОСНЭ Н
Ι-Α-6 ОСНз СНз СНз
Ι-Α-7 оснз ОСНЗ Н
Ϊ-Α-8 Р СНз СНз
1-А-9 СРз ОСНз Н
Ι-Α-10 ОСНГ2 СНз СНз
Ι-Α-11 ОСНГ2 ОСНз Н
Ι-Α-12 Н или СНз СНз СНз
Ι-Α-13 СНз или ОСНР2 СНз СНз
Ι-Α-14 Н или ОСНР2 СНз СНз
Таблица 1В
Дисульфидные производные пиридона по формуле (Ι-Β), X = N
Название Заместители
соединения К, к2 Кз
Ι-Β-1 Н СНз СНз
Ι-Β-2 ОСНз ОСНз н
Ι-Β-3 ОСНз СНз СНз
При клиническом применении соединения по изобретению используются для получения лекарственных форм для перорального, ректального, парентерального или других способов введения. Лекарственная форма содержит соединение по изобретению в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем, который может иметь вид твердого, полутвердого или жидкого разбавителя или капсулы. Обычно количество активного соединения составляет от 0,1 до 95,0% от массы препарата. Когда соединения по настоящему изобретению вводятся в качестве терапевтического или профилактического средства от язвенной болезни, то они могут вводиться перорально (порошки, гранулы, капсулы или сиропы), парентерально (свечи, инъекции), в виде топических препаратов или внутривенных вливаний. Они могут вводиться в дозе от 0,01 до 200 мг/кг/день, предпочтительно от 0,05 до 50 мг/кг/день и еще более предпочтительно от 0,1 до 10 мг/кг/день в виде одной или нескольких порций. При получении твердых препаратов для перорального введения активный компонент смешивают с наполнителем и связующим веществом, дезинтегрирующим средством, смазывающим веществом, красителем и/или улучшающим вкус и пр. Затем полученную смесь формируют в виде таблеток, таблеток с покрытием, гранул, порошков или капсул. Примеры наполнителей включают лактозу, кукурузный крахмал и др., а связующие вещества включают поливиниловый спирт, поливиниловый эфир, метилцеллюлозу и др. Дезинтегрирующие средства включают крахмал, агар, желатиновый порошок, кристаллическую целлюлозу и др. Смазывающие вещества включают стеарат магния, тальк, полиэтиленгликоль, диоксид кремния и отвержденные растительные масла. Примеры улучшающих вкус добавок включают порошок какао, мятную траву, ароматические порошки, мятное масло, борнеол и порошок корицы. В случае инъекций активный компонент смешивают с различными добавками, такими как модификаторы рН, буфера, стабилизаторы или солюбилизирующие средства, если нужно. При этом получаются препараты для подкожных, внутримышечных или внутривенных инъекций.
Принципы, предпочтительные воплощения и способы практического применения настоящего изобретения описаны в следующих примерах. Однако представленное для патентной защиты изобретение не следует воспринимать, как ограниченное конкретными приведенными формами, так как они должны рассматриваться как иллюстративные, а не ограничительные. Специалистами в данной области могут производиться вариации и изменения, не отходящие от сущности изобретения.
- 6 028205
Примеры
Пример 1. Получение 1-(5-(дифторметокси)-1Н-бензо[б]имидазол-2-ил)-2-((2-((1-(5(дифторметокси)-1Н-бензо[б]имидазол-2-ил)-1,4-дигидро-3-метокси-4-оксопиридин-2ил)метил)дисульфинил)метил)-3-метоксипиридин-4(1Н)-она [Σ-Ά-11].
Получение 1У-А-11.
В раствор ΝαΟΗ (41,5 г) в воде (180 мл) добавляли метанол (270 мл), а затем 5-дифторметокси-2меркапто-1Н-бензимидазол (105,2 г), В реакционную смесь постепенно добавляли раствор 2-хлорметил3,4-диметоксипиридина гидрохлорида (100,3 г) в воде (150 мл) и перемешивали при 25-30°С до завершения реакции. По завершении, которое отслеживали по ТЬС, реакционную смесь фильтровали, а полученное твердое вещество высушивали, получая соединение 1У-А-11. Выход: 140,6 г (83%).
Ή-ЯМР (400 МГц, СЦС13): δ 8.27 (б, 1=5.6 Гц, 1Н), 7.48 (б, 1=8.8 Гц, 1Н), 7.32 (б, 1=2 Гц, 1Н), 6.99 (бб, 1=2.4, 8.8 Гц, 1Н), 6.87 (б, 1=5.6 Гц, 1Н), 6.50 (ΐ, 1=74.8 Гц, 1Н), 4.39 (8, 2Н), 3.95 (8, 3Н), 3.93 (8, 3Н).
ΕδΙ-Μδ: 368,9 (М+1).
Получение У-А-11.
Раствор соединения 1У-А-11 (50,7 г) и сульфида натрия (38,6 г, содержание 55%) в Ν-метилпирролидоне (700 мл) нагревали до 90-100°С и перемешивали при такой же температуре. По завершении реакции, которую отслеживали по ТЬС, реакционную массу гасили водой и доводили до рН 6,7 водной уксусной кислотой (50%). Полученную суспензию фильтровали, а твердое вещество высушивали, получая соединение У-А-11.
Выход: 29,5 г (61%).
Ή-ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Ο-66): δ 7.66 (Ьг.8, 1Н), 7.48 (Ьг.8, 1Н), 7.30 (Ьг.8, 1Н), 7.16 (ΐ, 1=74.4 Гц, 1Н), 6.98 (бб, 1=2.0, 8.0 Гц, 1Н), 6.25 (Ьг.8, 1Н), 4.54 (8, 2Н), 3.76 (8, 3Н).
ΕδΙ-Μδ: 353,7 (М+1).
Получение У1-А-11.
В раствор У-А-11 (50,1 г) и гидроксида натрия (12,4 г) в изопропиловом спирте (350 мл) при 2530°С постепенно добавляли (1К)-(-)-(10-камфорсульфонил)оксазиридин (33,7 г). Реакционную смесь перемешивали при 25-30°С. Реакционную массу фильтровали, а фильтрат упаривали под вакуумом, получая У1-А-11 (60,1 г), который переносили в следующую реакцию.
Получение 1-А-11.
В раствор У1-А-11 (190,5 г) в этилацетате (1900 мл) и воде (1140 мл) при 25-30°С постепенно добавляли водный раствор уксусной кислоты (50%) до тех пор, пока реакционная масса не достигала рН 7,3. Массу перемешивали до завершения реакции, которую отслеживали по ТЬС. Полученную при этом суспензию фильтровали, а твердое вещество высушивали, получая соединение 1-А-11.
Выход: 14,1 г (11%).
Ή-ЯМР (400 МГц, ΌΜδΟ-бД: δ 13.0 (8, 1Н, обменивается с Ό2Ο), 7.88 (8, 1Н), 7.47 (Ьг.8, 1Н), 7.03 (Ьг.8, 1Н), 6.88 (бб, 1= 2.0, 8.8 Гц, 1Н), 4.09 (8, 2Н), 3.79 (8, 3Н), 1.90 (8, 3Н), 1.88 (8, 3Н).
13С-ЯМР (100 МГц, ΌΜδΟ-бД: δ 177.2, 156.3, 145.2, 141.7, 137.5, 124.0, 122.2, 112.6, 56.5, 36.8, 13.3,11.4.
ΕδΙ-Μδ: 627 в режиме отрицательных ионов.
Ниже приводятся общие методики получения соединения ГУ, соединения У и соединения VI.
A. Получение соединения ГУ (схема 3).
Реакция производных замещенного бензимидазотиола или производных замещенного имидазопиридин-тиола (соединение ΙΙ) с замещенными производными метоксипиридиния гидрохлорида (соединение III) проводится при 25-30°С в присутствии водного раствора гидроксида натрия и метанола. По завершении реакции, которую отслеживают по ТЬС, смесь фильтруют, а твердое вещество высушивают, получая соответствующие производные замещенного метоксипиридинил-метилсульфидил-имидазола или имидазопиридина (соединение IУ).
B. Получение соединения У.
В.1 (с помощью сульфида натрия). Раствор соединения ТУ в Ν-метилпирролидоне обрабатывают сульфидом натрия при 80-110°С до завершения реакции. Реакционную массу охлаждают и доводят до рН между 6 и 7 с помощью уксусной кислоты. Фильтрование полученного твердого вещества и высушивание дает соединение У.
В.3 (с помощью НВг/уксусной кислоты). Смесь соединения Ш, уксусной кислоты и водного НВг с перемешиванием нагревают до 100-110°С до завершения реакции. Реакционную массу охлаждают и упаривают при пониженном давлении, а остаток разбавляют водой и промывают дихлорметаном. Водный слой нейтрализуют добавлением раствора карбоната натрия и разбавляют метанолом. Полученное при этом твердое вещество промывают водным метанолом и высушивают, получая соединение У.
В.2 (с помощью А1С13). Соединение Ш перемешивают в хлороформе и нагревают до 50-70°С до завершения реакции. Реакционную массу охлаждают, гасят водой и упаривают. К остатку добавляют соляную кислоту, а водный слой нейтрализуют водным раствором карбоната натрия. Выпавшее в осадок твердое вещество отфильтровывают и высушивают, получая соединение У.
- 7 028205
С. Получение соединения VI.
С.1 (с помощью камфорсульфонил-оксазиридина). В раствор соединения V и гидроксида натрия в изопропиловом спирте при 25-30°С постепенно добавляют (10-камфорсульфонил)оксазиридин или его стереоизомеры и перемешивают до завершения реакции. Реакционную массу фильтруют, а фильтрат упаривают под вакуумом, получая соединение VI, которое непосредственно используют для следующей реакции. В качестве альтернативы остаток, полученный после упаривания, растворяют в метаноле, упаривают и подвергают перекристаллизации из толуола, получая соединение VI.
С.2 (с помощью гипохлорита натрия). В смесь водного гидроксида натрия и метанола с перемешиванием добавляют соединение V. Добавляют раствор гипохлорита натрия при 25-30°С и перемешивают при той же температуре до завершения реакции. Смесь экстрагируют органическим растворителем, а органический слой после отделения упаривают, получая соединение VI. В качестве альтернативы реакционную массу, содержащую соединение VI, переносят в следующую реакцию без выделения продукта.
Ό. Получение соединения I. Соединение VI, растворенное в воде или органическом растворителе либо их смеси, обрабатывают кислотой, которую постепенно добавляют к нему при 25-30°С до тех пор, пока реакционная смесь не достигнет рН в пределах от 4,5 до 8,5. Массу перемешивают до завершения реакции, которую отслеживают по ТЬС. Полученную при этом суспензию фильтруют, а твердое вещество высушивают, получая соединение I, которое необязательно подвергают очистке подходящими методами.
Пример 2. Твердая лекарственная форма (таблетки), содержащая активный ингредиент.
Таблетки, содержащие соединение I, получали из следующих ингредиентов:
Ингредиент % масс.
1. Активное соединение 20
2. Лактоза 73
3. Метилцеллюлоза 0,5
4. Поливинилпирролидон 5,0
5. Стеарат магния 1,5
Активный ингредиент смешивали с лактозой и гранулировали в водном растворе метилцеллюлозы. Влажную массу пропускали через сито, а гранулят сушили в печи. После сушки гранулят смешивали с поливинилпирролидоном и стеаратом магния. Сухую смесь прессовали на ядра таблеток (10000 таблеток), содержащие по 20 мас.%, активного вещества, в таблеточной машине с пуансонами диаметром 6 мм.

Claims (11)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Дисульфидное производное пиридона и его стереоизомеры формулы (I) где К1, К2 и К3 независимо означают метил, метокси, галоген, дифторметокси, трифторметил, водород и могут быть одинаковыми или разными;
    X означает СН или N.
  2. 2. Дисульфидное производное пиридона по п.1, где К! выбран из водорода, фтора, метила, трифторметила, метокси и дифторметокси.
  3. 3. Дисульфидное производное пиридона по п.1, где К2 выбран из водорода, метила и метокси.
  4. 4. Дисульфидные производные пиридона по п.1, где К3 выбран из водорода и метила.
  5. 5. Способ получения дисульфидного производного пиридона формулы (I) по п.1, включающий обработку соединения (IV)
    - 8 028205 где К1, К2 и К3 имеют значения, указанные в п.1, деалкилирующим реагентом с получением соединения формулы (V) где К1, К2 и К3 имеют значения, указанные в п.1, окисление соединения формулы (V) окислителем до соединения формулы (VI) где К1, К2 и К3 имеют значения, указанные в п.1, и обработку соединения формулы (VI) кислотой в присутствии растворителя в диапазоне рН от 4,5 до 8,5 с получением дисульфидного производного пиридона формулы (I).
  6. 6. Способ по п.5, где деалкилирующий реагент выбран из сульфида натрия, бромисто-водородной кислоты и хлорида алюминия.
  7. 7. Способ по п.5, где окислитель выбран из группы, состоящей из 10-камфорсульфонилоксазиридина или его стереоизомеров и гипохлорита натрия.
  8. 8. Способ по п.5, где кислота представляет собой органическую кислоту, выбранную из уксусной кислоты, лимонной кислоты, пропионовой кислоты и молочной кислоты, или неорганическую кислоту, выбранную из соляной кислоты, серной кислоты и азотной кислоты, а растворитель выбран из группы, состоящей из сложных эфиров, спиртов, кетонов, углеводородов, галогенированных углеводородов, воды и их смесей.
  9. 9. Фармацевтическая композиция для лечения желудочно-кишечных заболеваний, содержащая активный фармацевтический ингредиент в форме дисульфидного производного пиридона по п.1, и фармацевтически приемлемые эксципиенты.
  10. 10. Дисульфидное производное пиридона формулы (I) по п.1, которое представляет собой соединение, выбранное из группы, состоящей из
    1-(5-(дифторметокси)-1Н-бензо[б]имидазол-2-ил)-2-((2-((1-(5-(дифторметокси)-1Нбензо[б]имидазол-2-ил)-1,4-дигидро-3-метокси-4-оксопиридин-2-ил)метил)дисульфинил)метил)-3- 9 028205 метоксипиридин-4(1Н)-она [1-А-11];
    2-((2-(( 1 -(1Н-бензо [б]имидазол-2-ил)-1,4-дигидро-4-оксопиридин-2-ил)метил)дисульфинил)метил)1 -(1Н-бензо [б]имидазол-2-ил)пиридин-4(1Н)-она [1-А-1];
    2-((2-(( 1 -(1Н-бензо [б]имидазол-2-ил)-1,4-дигидро-3,5-диметил-4-оксопиридин-2ил)метил)дисульфинил)метил)-1-(1Н-бензо[б]имидазол-2-ил)-3,5-диметилпиридин-4(1Н)-она [1-А-2];
    2-((2-((1-(1Н-бензо[б]имидазол-2-ил)-1,4-дигидро-3-метокси-4-оксопиридин-2ил)метил)дисульфинил)метил)-1-(1Н-бензо[б]имидазол-2-ил)-3-метоксипиридин-4(1Н)-она [1-А-3];
    2-((2-((1,4-дигидро-3,5-диметил-1-(5-метил-1Н-бензо[б]имидазол-2-ил)-4-оксопиридин-2ил)метил)дисульфинил)метил)-3,5-диметил-1-(5-метил-1Н-бензо[б]имидазол-2-ил)пиридин-4(1Н)-она [1-А-4];
    2-((2-((1,4-дигидро-3-метокси-1-(5-метил-1Н-бензо[б]имидазол-2-ил)-4-оксопиридин-2ил)метил)дисульфинил)метил) -3 -метокси-1-(5 -метил-1 Н-бензо [б] имидазол-2-ил)пиридин-4(1Н)-она [1-А-5];
    2-((2-(( 1,4-дигидро-1 -(5 -метокси-1Н-бензо [б]имидазол-2-ил)-3,5-диметил-4-оксопиридин-2ил)метил)дисульфинил)метил)-1-(5-метокси-1Н-бензо[б]имидазол-2-ил)-3,5-диметилпиридин-4(1Н)-она [1-А-6];
    2-((2-((1,4-дигидро-3-метокси-1-(5-метокси-1Н-бензо[б]имидазол-2-ил)-4-оксопиридин-2ил)метил)дисульфинил)метил)-3-метокси-1-(5-метокси-1Н-бензо[б]имидазол-2-ил)пиридин-4(1Н)-она [1-А-7];
    1-(5-фтор-1Н-бензо[б]имидазол-2-ил)-2-((2-((1-(5-фтор-1Н-бензо[б]имидазол-2-ил)-1,4-дигидро-3,5диметил-4-оксопиридин-2-ил)метил)дисульфинил)метил)-3,5-диметилпиридин-4(1Н)-она [1-А-8];
    1-(5-(трифторметил)-1Н-бензо[б]имидазол-2-ил)-2-((2-((1-(5-(трифторметил)-1Н-бензо[б]имидазол2-ил)-1,4-дигидро-3 -метокси-4-оксопиридин-2-ил)метил)дисульфинилметил)-3 -метоксипиридин-4(1Н)она [1-А-9];
    1- (5-(дифторметокси)-1Н-бензо[б]имидазол-2-ил)-2-((2-((1-(5-(дифторметокси)-1Нбензо[б]имидазол-2-ил)-1,4-дигидро-3,5-диметил-4-оксопиридин-2-ил)метил)дисульфинил)метил)-3,5диметилпиридин-4(1Н)-она [1-А-10];
    2- ((2-((1,4-дигидро-1-(1Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-ил)-3,5-диметил-4-оксопиридин-2ил)метил)дисульфинил)метил)-1-(1Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-ил)-3,5-диметилпиридин-4(1Н)-она [1-В-1];
    2-((2-((1,4-дигидро-3-метокси-1-(5-метокси-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-ил)-4-оксопиридин-2ил)метил)дисульфинил)метил)-3-метокси-1-(5-метокси-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-ил)пиридин-4(1Н)она [1-В-2];
    2-((2-((1,4-дигидро-1-(5-метокси-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-ил)-3,5-диметил-4-оксопиридин-2ил)метил)дисульфинил)метил)-1-(5-метокси-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-ил)-3,5-диметилпиридин4(1Н)-она [1-В-3].
  11. 11. Фармацевтическая композиция по п.9, где желудочно-кишечное заболевание или синдром представляют собой язвенную болезнь, желудочно-пищеводный рефлюкс и изжогу, возникающие вследствие чрезмерной секреции кислоты желудочного сока.
EA201500571A 2012-11-26 2013-11-18 Производные пиридона в качестве ингибиторов секреции кислоты и способ их получения EA028205B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IN3360MU2012 2012-11-26
PCT/IN2013/000699 WO2014080422A2 (en) 2012-11-26 2013-11-18 Pyridone derivatives as acid secretion inhibitors and process for preparation thereof

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201500571A1 EA201500571A1 (ru) 2016-03-31
EA028205B1 true EA028205B1 (ru) 2017-10-31

Family

ID=50776641

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201500571A EA028205B1 (ru) 2012-11-26 2013-11-18 Производные пиридона в качестве ингибиторов секреции кислоты и способ их получения

Country Status (17)

Country Link
US (2) US9447094B2 (ru)
EP (1) EP2922839B1 (ru)
JP (1) JP6322644B2 (ru)
KR (1) KR20150088301A (ru)
CN (2) CN108484643A (ru)
AU (1) AU2013349260B2 (ru)
BR (1) BR112015011925A2 (ru)
CA (1) CA2892620A1 (ru)
EA (1) EA028205B1 (ru)
ES (1) ES2660876T3 (ru)
IL (1) IL238625B (ru)
MX (1) MX2015006536A (ru)
PH (1) PH12015501087A1 (ru)
SA (1) SA515360477B1 (ru)
SG (1) SG11201503629PA (ru)
WO (1) WO2014080422A2 (ru)
ZA (1) ZA201503472B (ru)

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101486706A (zh) * 2009-03-09 2009-07-22 邓菊娟 一种奥美拉唑钠化合物及其合成方法

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE8403179D0 (sv) 1984-06-13 1984-06-13 Haessle Ab New compounds
SE8405588D0 (sv) * 1984-11-08 1984-11-08 Haessle Ab New compounds
CA1276017C (en) 1986-02-13 1990-11-06 Takeda Chemical Industries, Ltd. Sulfenamide derivatives and their production
US5162317A (en) 1988-05-12 1992-11-10 Esai Co., Ltd. Pyridinium salt and pharmacological composition containing the same
JP3038064B2 (ja) * 1991-10-07 2000-05-08 日清製粉株式会社 インドール誘導体およびこれを有効成分とする抗潰瘍薬
CN101450939B (zh) * 2007-12-05 2013-06-19 沈阳药科大学 新型苯并咪唑类化合物

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101486706A (zh) * 2009-03-09 2009-07-22 邓菊娟 一种奥美拉唑钠化合物及其合成方法

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
BRANDSTROM, Arne, et al. "Chemical Reactions of Omeprazole and Omeprazole Analogues. I. A Survey of the Chemical Transformations of Omeprazole and its Analogues", Acta Chemica Scandinavica, Vol. 43, 31 December 1989 (1989-12-31), pages 536-548, see abstract; page 536, left column paragraph 1; page 543, Scheme 10; page 546, Scheme 18; page 542, Scheme 9 *
STURM, Ernst, et al. "(H+-K+)-ATPase inhibiting 2-[(2-pyridylmethyl)sulfinyl]benzimidazoles. 1. Their reaction with thiols under acidic conditions. Disulfide containing 2-pyridiniobenzimidazolides as mimics for the inhibited enzyme", J. Org. Chem., Vol. 20, No. 52, 31 October 1987 (1987-10-31), pages 4573-4581, see abstract; page 4575, Scheme I; page 4576, left column paragraph 3 *

Also Published As

Publication number Publication date
IL238625A0 (en) 2015-06-30
US9447094B2 (en) 2016-09-20
BR112015011925A2 (pt) 2017-07-11
PH12015501087B1 (en) 2015-08-03
SG11201503629PA (en) 2015-06-29
ES2660876T3 (es) 2018-03-26
US9522924B1 (en) 2016-12-20
EP2922839A4 (en) 2016-04-06
PH12015501087A1 (en) 2015-08-03
JP2016500097A (ja) 2016-01-07
US20160355529A1 (en) 2016-12-08
WO2014080422A2 (en) 2014-05-30
MX2015006536A (es) 2015-07-23
CN108484643A (zh) 2018-09-04
EP2922839A2 (en) 2015-09-30
EA201500571A1 (ru) 2016-03-31
AU2013349260B2 (en) 2017-11-23
CA2892620A1 (en) 2014-05-30
AU2013349260A1 (en) 2015-05-21
EP2922839B1 (en) 2017-10-04
JP6322644B2 (ja) 2018-05-09
US20150232467A1 (en) 2015-08-20
WO2014080422A3 (en) 2014-06-19
CN104797572A (zh) 2015-07-22
ZA201503472B (en) 2016-11-30
KR20150088301A (ko) 2015-07-31
SA515360477B1 (ar) 2017-03-12
IL238625B (en) 2018-05-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU187521B (en) Process for producing new substituted benzimidazoles
AU2018223982B2 (en) 1, 4, 6-trisubstituted-2-alkyl-1H-benzo[d]imidazole derivatives as dihydroorotate oxygenase inhibitors
NO317304B1 (no) Tetrahydropyridoetere
WO2013186334A1 (en) 1,3-dihydro-2h-benzimidazol-2-one derivatives substituted with benzimidazoles as respiratory syncytial virus antiviral agents
KR102274755B1 (ko) Ｐｅｒｋ 저해제로서의 신규한 ｎ―（２，３―디히드로―１ｈ―피롤로［２，３―ｂ］피리딘―５―일）―４―퀴나졸린아민 및 ｎ―（２，３―디히드로―１ｈ―인돌―５―일）―４―퀴나졸린아민 유도체
TR201807104T4 (tr) Sikloalkil asit türevi, bunun hazırlanış yöntemi ve farmasötik uygulaması.
EP1613617A2 (en) Di-aryl substituted triazole modulators of metabotropic glutamate receptor-5
KR20200013718A (ko) 바닌 억제제로서의 헤테로방향족 화합물
EP2532665B1 (en) Benzimidazole derivatives and pharmaceutical compositions and uses thereof
CN108699030B (zh) 一类取代的氨基六元氮杂环类化合物及其制备和用途
JP6588647B2 (ja) 血液悪性腫瘍を治療するための重水素化合物及びその組成物並びに方法
JP2018531279A6 (ja) 血液悪性腫瘍を治療するための重水素化合物及びその組成物並びに方法
EA028205B1 (ru) Производные пиридона в качестве ингибиторов секреции кислоты и способ их получения
KR20230141799A (ko) Cd38의 억제제로서의 퀴놀린 및 아자퀴놀린
US20230192683A1 (en) Fused ring compounds, preparation method therefor, pharmaceutical compositions and use thereof
JP6917226B2 (ja) １−（４−アミノ−２−メチルベンゾイル）−７−クロロ−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１ｈ−１−ベンザゼピンの精製方法
EP0526033A1 (en) Benzimidazoles
JP2008534641A (ja) 二環式化合物の調製方法
CS235545B2 (cs) Způsob přípravy derivátů 1-ethyl nebo vinyl-6-halogen-1,4-dihydro-4- oxo-7-/1 -piperazinyl/-!,8-nafthyridinu

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): RU