JP6588647B2

JP6588647B2 - 血液悪性腫瘍を治療するための重水素化合物及びその組成物並びに方法

Info

Publication number: JP6588647B2
Application number: JP2018529008A
Authority: JP
Inventors: ファン，チャオラン; チェン，チャンフ
Original assignee: Neuform Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Neuform Pharmaceuticals Inc
Priority date: 2015-10-21
Filing date: 2016-09-16
Publication date: 2019-10-09
Anticipated expiration: 2036-09-16
Also published as: CA3002531A1; EP3365336A4; AU2016340740B2; JP2018531279A; WO2017069878A1; CA3002531C; US9688659B2; CN107207469B; AU2016340740A1; CN107207469A; EP3365336A1; EP3365336B1; MA43848A; US20170114041A1

Description

優先権主張及び関連特許出願
本出願は、２０１５年１０月２１日に出願された米国仮出願第６２／２４４，２６７号の優先権のメリットを主張し、その内容全体が参照により本明細書に組み込まれる。

技術分野
本発明は通常、一部の疾患及び病状の治療及び処置方法に関する。具体的には、本発明は種々の血液悪性腫瘍及びそれらに関連する疾患及び病状の治療に利用可能な、１個以上の重水素置換を重要な位置に有する新規化合物、及び医薬組成物、その製造方法並びに用途を提供する。

血液悪性腫瘍（血液ガン又は液体腫瘍とも呼ばれる。）は、血液形成組織の細胞（例えば、骨髄または免疫系の細胞）で始まる癌の形態である。血液学的癌の例として、急性及び慢性白血病、リンパ腫、多発性骨髄腫及び骨髄異形成症候群が挙げられる。

白血病は、骨髄及び血液中に生じる癌の一種である。白血病には、リンパ球に関わるリンパ球性白血病と、顆粒球に関わる骨髄性白血病という２つのタイプがある。これらの白血球は、感染症と戦う上で重要である。リンパ腫は、リンパ系において発症する癌の一種である。通常、リンパ腫は癌の広がりによって２種類に分けられる。ホジキンリンパ腫では、癌は、あるリンパ節から、一定の順序で別のリンパ節に拡がる。非ホジキンリンパ腫では、癌は、あるリンパ節からランダムな順序で別のリンパ節に拡がる。骨髄腫は、形質細胞を骨髄の中で腫瘍化させる癌である。骨髄腫は通常、身体の多くの部分で発生するため、多発性骨髄腫と一般に呼ばれる。

血液悪性腫瘍の処置には、「観察待ち」（例えば、慢性リンパ性白血病又はＣＬＬ）又は対症療法（例えば、骨髄異形成症候群又はＭＤＳにおける輸血）が含まれる。より攻撃的な疾患形態の場合、化学療法、放射線療法、免疫療法又は骨髄移植による治療が必要である。例えば、リツキシマブは、濾胞性リンパ腫及びびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫を含むＢ細胞由来の血液学的悪性腫瘍の治療に用いられる、タンパク質ＣＤ２０に対するキメラモノクローナル抗体である。

アイソシトレートデヒドロゲナーゼは、急性骨髄性白血病及び神経膠腫（予後不良の侵襲性脳腫瘍）を含む様々な血液及び固形腫瘍の悪性腫瘍において変異した代謝酵素である。通常、ＩＤＨ酵素は細胞のために栄養素を分解してエネルギーを生成するのに役立つ。ＩＤＨ遺伝子突然変異は、急性骨髄性白血病、膠腫、軟骨肉腫、肝内胆管癌及び血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫の発生と密接に関連している。それらはまた、Ｄ−２−ヒドロキシグルタル酸性尿症、オリエール及びマフッチ症候群につながる。

血液及び固形の悪性腫瘍は、社会への負担を増大させ、その影響を受ける人々の健康と生命を害する。これらの疾患及び病状の一部を治療するための薬物は開発されているが、利用可能な処置は通常、臨床的有効性に限界があり、同時に望ましくない副作用を有する。

臨床的有効性の改善及び副作用の低減をもたらす革新的な治療及び治療方法が切に求められている。

本発明は、新規で経口的に利用可能な、選択的かつ効果的な突然変異型ＩＤＨ２タンパク質阻害剤を提供する。これらは、ミトコンドリア内のＩＤＨ２を特異的に阻害し、２−ヒドロキシグルタル酸（２ＨＧ）の形成を阻害することで、ＩＤＨ２発現腫瘍細胞における細胞分化の誘導と細胞増殖の阻害との両方をもたらす。したがって、本発明の化合物は、ＩＤＨ２突然変異を有する癌に罹患している患者を治療するための高度に標的化された薬剤である。

一側面として、本発明は一般に、下記構造式を有する化合物又はその薬学的に許容される形態に関する。

（式中、Ｒ_１、Ｒ_１’、Ｒ_２、Ｒ_２’、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７及びＲ_８はそれぞれ独立してＨ及びＤから選ばれる。ただし、Ｒ_１、Ｒ_１’、Ｒ_２、Ｒ_２’、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７及びＲ_８のうちの少なくとも１つはＤである。）
別の側面として、本発明は一般に、下記構造式を有する化合物又はその薬学的に許容される形態に関する。

（式中、Ｒ_１、Ｒ_１’、Ｒ_２及びＲ_２’はそれぞれ独立してＨ及びＤから選ばれる。ただし、Ｒ_１、Ｒ_１’、Ｒ_２及びＲ_２’のうちの少なくとも１つはＤである。）
別の側面として、本発明は一般に、（ヒトを含む）哺乳類における１種以上の血液悪性腫瘍又はそれらに関連する疾患又は病気の治療、予防又は軽減に有効である下記構造式を有する化合物又はその薬学的に許容される形態、及び薬学的に許容される賦形剤、担体又は希釈剤を含む医薬組成物に関する。

（式中、Ｒ_１、Ｒ_１’、Ｒ_２、Ｒ_２’、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７及びＲ_８はそれぞれ独立してＨ及びＤから選ばれる。ただし、Ｒ_１、Ｒ_１’、Ｒ_２、Ｒ_２’、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７及びＲ_８のうちの少なくとも１つはＤである。）
別の側面として、本発明は一般に、（ヒトを含む）哺乳類における１種以上の血液悪性腫瘍又はそれらに関連する疾患又は病気の治療、予防又は軽減に有効である下記構造式を有する化合物又はその薬学的に許容される形態、及び薬学的に許容される賦形剤、担体又は希釈剤を含む医薬組成物に関する。

（式中、Ｒ_１、Ｒ_１’、Ｒ_２及びＲ_２’はそれぞれ独立してＨ及びＤから選ばれる。ただし、Ｒ_１、Ｒ_１’、Ｒ_２及びＲ_２’のうちの少なくとも１つはＤである。）
別の側面として、本発明は一般に、本明細書に開示される医薬組成物を含む単位剤形（ｕｎｉｔｄｏｓａｇｅ）に関する。単位剤形は、（進行血液悪性腫瘍を含む）１種以上の血液悪性腫瘍又はそれらに関連する疾患又は病気に罹患している被験者に投与するのに適する。

別の側面として、本発明は一般に、１種以上の血液悪性腫瘍又はそれらに関連する疾患又は病気の治療、予防又は軽減に有効である下記式を有する化合物又はその薬学的に許容される形態を含む医薬組成物を、これを必要とする被験者に投与することを含む、疾患又は病気の治療、予防又は軽減の方法に関する。

（式中、Ｒ_１、Ｒ_１’、Ｒ_２、Ｒ_２’、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７及びＲ_８はそれぞれ独立してＨ及びＤから選ばれる。ただし、Ｒ_１、Ｒ_１’、Ｒ_２、Ｒ_２’、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７及びＲ_８のうちの少なくとも１つはＤである。）
別の側面として、本発明は一般に、１種以上の血液悪性腫瘍又はそれらに関連する疾患又は病気の治療、予防又は軽減に有効である下記式を有する化合物又はその薬学的に許容される形態を含む医薬組成物を、これを必要とする被験者に投与することを含む、疾患又は病気の治療、予防又は軽減の方法に関する。

（式中、Ｒ_１、Ｒ_１’、Ｒ_２及びＲ_２’はそれぞれ独立してＨ及びＤから選ばれる。ただし、Ｒ_１、Ｒ_１’、Ｒ_２及びＲ_２’のうちの少なくとも１つはＤである。）

図１は、エナジデニブ（ｅｎａｓｉｄｅｎｉｂ）及びＤ８−エナジデニブの薬物動態学に関する例示的なサルの静脈内試験を示すものである。図２は、かかるエナジデニブ及びＤ８−エナジデニブの代謝経路を示すものである。図３は、ＮＡＤＰＨ強化肝臓ミクロソーム（ＬＣ／ＭＳＸＩＣｍ／ｚ４９０，４９７，４９８）の存在下におけるエナジデニブ及びＤ８−エナジデニブ（１：１）の酸化の例示的なデータを示すものである。図４は、ＮＡＤＰＨ強化肝臓ミクロソーム（ＬＣ／ＭＳＸＩＣｍ／ｚ４０２）の存在下におけるエナジデニブ及びＤ８−エナジデニブのＮ−脱アルキル化代謝産物の例示的なデータを示すものである。図５は酸化代謝産物（エナジデニブとＤ８−エナジデニブ）のヒト肝細胞研究の例示的なデータを示す。

定義
別に定義がない限り、本明細書に使用するすべての技術用語及び科学用語は、当業者に一般的に理解されるとおりの意味を有する。有機化学の一般的な原理及び特定の官能性部分並びに反応性は「ＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ」，ＴｈｏｍａｓＳｏｒｒｅｌｌ，ＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙＳｃｉｅｎｃｅＢｏｏｋｓ，Ｓａｕｓａｌｉｔｏ：２００６に記載されている。

本明細書において使用されるように、開示される化合物の「投与」は、本明細書に記載の任意の適切な製剤または投与経路により、本明細書に記載の化合物またはそのプロドラッグ若しくは他の薬学的に許容される誘導体を被験者に送達することを含む。

本明細書において使用されるように、用語「有効量」又は「治療有効量」とは、意図された使用を達成するのに十分な本明細書に記載の化合物または医薬組成物の量を指し、本明細書に示すように疾患の治療を含むが、これに限定されない。いくつかの実施形態では、例えば、その量は、検出可能な死滅；癌細胞の増殖若しくは拡大の阻害；腫瘍のサイズ若しくは数；または癌のレベル、段階、進行若しくは重症度の他の尺度；に対する有効な量である。治療有効量は、所望の生物学的エンドポイント、化合物の薬物動態学、治療される疾患、投与手法、及び患者の体重や年齢など、意図される使用または治療の被検者及び疾患の状態に応じて変化し得るが、当業者によって容易に決定され得る。この用語はまた、標的細胞において特定の反応を誘起する用量、例えば細胞遊走を減少させる用量にも適用される。具体的な用量は、例えば、選択された具体的な化合物、被検者種及びその年齢・現在の健康状態又は健康状態のリスク、準じる投与計画、疾患の重症度、他の薬剤との組み合わせて投与するか否か、投与時間、投与される組織、及びそれを運ぶ物理的送達システムに応じて変化する。

本明細書において使用されるように、疾患又は病気の「処置」という用語とは、そのような病状が起こる前または後にそれを軽減、遅延、または改善する方法を指す。治療は、疾患及び／又は潜在的な病態の１つ以上の効果又は症状を対象とすることができる。治療の目的は、有益な又は望ましい結果を得ることであり、治療上及び／又は予防上のメリットを含むが、これらに限定されない。治療上のメリットとは、治療される潜在的な病態を根絶または改善することを指す。さらに、潜在的な病態に関連する１つ以上の生理学的症状を解消または改善することによって、この患者にまだ潜在的な病態が存在する可能性があっても、患者において改善が観察されるように治療上のメリットを獲得する。予防上のメリットとは、疾患の診断がまだできていなくても、医薬化合物及び／又は組成物を、特定の疾患を発症するリスクのある患者、または疾患の１つ以上の生理学的症状を報告した患者に投与することを指す。治療は、疾患の任意の低減であってもよく、疾患または疾患の症状の完全な解消であってもよいが、これらに限定されない。このような低減または予防の程度は、任意の標準的技術による測定において、同等の未処理コントロールと比較して、少なくとも５％、１０％、２０％、４０％、５０％、６０％、８０％、９０％、９５％又は１００％になる。

本明細書において使用されるように、用語「治療効果」とは、本文に記載の治療上のメリット及び／又は予防上のメリットを指す。予防効果には、疾患又は病状の出現の遅延又は排除、疾患又は病状の症状の発症の遅延又は排除、疾患又は病状の進行の遅延、終了又は逆転、又はこれらの任意の組み合わせが含まれる。

本明細書において使用されるように、用語「薬学的に許容されるエステル」とは、インビボで加水分解されるエステルを意味し、人体で容易に分解されて親化合物またはその塩を放出するものを含む。このようなエステルは、本明細書で定義されるプロドラッグとして使用できる。薬学的に許容されるエステルとしては、酸性基を含有する、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル及びシクロアルキルのエステルが挙げられるが、これらに限定されない。酸性基としては、カルボン酸、リン酸、ホスフィン酸、スルフィン酸、スルホン酸及びホウ酸が挙げられるが、これらに限定されない。エステルの例は、ギ酸エステル、酢酸エステル、プロピオン酸エステル、ブチル酸エステル、アクリル酸エステル及びエチルコハク酸エステルを含む。エステルは、親化合物のヒドロキシル基またはカルボン酸基によって形成できる。

本明細書において使用されるように、用語「薬学的に許容されるエノールエーテル」は、式−Ｃ＝Ｃ（ＯＲ）の誘導体を含むが、これらに限定されない（式中、Ｒは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル及びシクロアルキルから選ばれる）。薬学的に許容されるエノールエステルは、式−Ｃ＝Ｃ（ＯＣ（Ｏ）Ｒ）の誘導体を含むが、これらに限定されない（式中、Ｒは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル及びシクロアルキルから選ばれる）。

本明細書において使用されるように、開示される化合物の「薬学的に許容される形態」は、開示される化合物の薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、異性体、プロドラッグ及び同位体標識誘導体を含むが、これらに限定されない。一実施形態において、「薬学的に許容される形態」は、開示される化合物の薬学的に許容される塩、異性体、プロドラッグ及び同位体標識された誘導体を含むが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、「薬学的に許容される形態」は、開示される化合物の薬学的に許容される塩、立体異性体、プロドラッグ及び同位体標識誘導体を含むが、これらに限定されない。

いくつかの実施形態において、薬学的に許容される形態は、薬学的に許容される塩である。本明細書において使用されるように、用語「薬学的に許容される塩」とは、合理的な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などがなく、被験体の組織と接触させて使用するのに適し、かつ妥当なメリット／リスク比に対応する塩を意味する。薬学的に許容される塩は当業界では周知である。例えば、Ｂｅｒｇｅらは、Ｊ．ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ（１９７７）６６：１−１９において薬学的に許容される塩を詳細に説明している。本明細書で提供される化合物の薬学的に許容される塩は、適切な無機と有機の酸及び塩基に由来するものを含む。薬学的に許容される非毒性酸付加塩の例は、無機酸（例えば塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸及びクエン酸）または有機酸（例えば酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸またはマロン酸）、または当業界で使用される例えばイオン交換のような他の方法により形成されたアミノ基の塩である。その他の薬学的に許容される塩としては、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩（ｂｅｎｚｅｎｅｓｕｌｆｏｎａｔｅ）、ベシル酸塩（ｂｅｓｙｌａｔｅ）、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、蟻酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、および吉草酸塩等が挙げられる。いくつかの実施形態において、塩が誘導され得る有機酸としては、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、アセトン酸、シュウ酸、乳酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸及びサリチル酸等が挙げられる。

前記塩は、開示される化合物の単離および精製中にその場で調製するか、又は別々に調製することができ、例えば親化合物の遊離塩基又は遊離酸をそれぞれ適切な塩基又は酸と反応させることにより得られる。適切な塩基に由来する薬学的に許容される塩としては、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウム及びＮ^＋（Ｃ_１−４アルキル）^４塩が挙げられる。代表的なアルカリ金属又はアルカリ土類金属塩としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン及びアルミニウム等が挙げられる。その他の薬学的に許容される塩としては、適当ならば、ハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、低級アルキルスルホン酸塩およびアリールスルホン酸塩のような対イオンを用いて形成された非毒性のアンモニウム、第４級アンモニウムおよびアミンカチオンが挙げられる。塩が誘導され得る有機塩基としては、例えば、第一級、第二級および第三級のアミン、天然の置換アミン、環状アミン、塩基性イオン交換樹脂等を含む置換アミン、具体的には、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミンおよびエタノールアミン等が挙げられる。いくつかの実施形態において、薬学的に許容される塩基付加塩は、アンモニウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、カルシウム塩及びマグネシウム塩から選ばれ得る。

いくつかの実施形態において、薬学的に許容される形態は「溶媒和物」（例えば、水和物）である。本明細書において使用されるように、用語「溶媒和物」とは、非共有結合分子間力によって結合された化学量論量または非化学量論量の溶媒をさらに含む化合物を指す。溶媒和物は、開示される化合物又はその薬学的に許容される塩であり得る。溶媒が水である場合、溶媒和物は「水和物」である。薬学的に許容される溶媒和物及び水和物は、例えば、１〜約１００、又は１〜約１０、又は１〜約２、約３或いは約４個の溶媒又は水分子を含んでもよい複合物である。本明細書において使用する用語「化合物」は、化合物及び化合物の溶媒和物、並びにそれらの混合物を含むと解されるべきである。

いくつかの実施形態において、薬学的に許容される形態はプロドラッグである。本明細書において使用されるように、用語「プロドラッグ（ｐｒｏｄｒｕｇ）」（又は「プロドラッグ（ｐｒｏ−ｄｒｕｇ）」）とは、開示される化合物または前記化合物の薬学的に許容される形態を生成するようにインビボで変換される化合物を指す。被験体に投与する場合、プロドラッグは不活性であり得るが、例えば加水分解（例えば、血液中の加水分解）によってインビボで活性化合物に変換される。場合によっては、プロドラッグは親化合物と比較して、改善された物理的特性及び／又は送達特性を有する。プロドラッグは、被験体に投与されるとき、化合物のバイオアベイラビリティを増加させたり（例えば、経口投与後に血液の吸収を増強させる）、または親化合物と比較して目的の生物学的区画（例えば脳やリンパ系）への送達を強化することができる。例示的なプロドラッグとしては、親化合物と比較して、水溶性または腸の膜を介する能動的輸送が強化された、開示される化合物の誘導体が挙げられる。

プロドラッグ化合物は通常、哺乳類生物における溶解性、組織適合性、または遅延放出の利点を提供する（例えばＢｕｎｄｇａｒｄ，Ｈ．，ＤｅｓｉｇｎｏｆＰｒｏｄｒｕｇｓ（１９８５），ｐｐ．７−９，２１−２４（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ）参照）。プロドラッグに関する検討は、Ｈｉｇｕｃｈｉ，Ｔ．ら、”Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓａｓＮｏｖｅｌＤｅｌｉｖｅｒｙＳｙｓｔｅｍｓ”、Ａ．Ｃ．Ｓ．ＳｙｍｐｏｓｉｕｍＳｅｒｉｅｓ，Ｖｏｌ．１４及びＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅＣａｒｒｉｅｒｓｉｎＤｒｕｇＤｅｓｉｇｎ，ｅｄ．ＥｄｗａｒｄＢ．Ｒｏｃｈｅ，ＡｍｅｒｉｃａｎＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎａｎｄＰｅｒｇａｍｏｎＰｒｅｓｓ，１９８７において記述されており、その内容の全体が参照により本明細書に組み込まれる。プロドラッグの例示的な利点は、その物性に限定されず、例えば親化合物と比較して、生理学的ｐＨでの非経口投与時の水溶性の増加、または消化管による吸収の増加、または長期保存時の薬物安定性の向上が挙げられる。

本明細書において使用されるように、用語「薬学的に許容される」賦形剤、担体又は希釈剤とは、１つの器官又は身体の部分から別の器官又は身体の部分への目的薬剤の送達又は輸送に関わる、例えば液体又は固体の充填剤、希釈剤、賦形剤、溶媒又は封入材料などの薬学的に許容される材料、組成物又は媒介物を指す。各担体は、製剤の他の成分と適合し、患者に有害でないという意味で「許容される」ものでなければならない。薬学的に許容される担体として使用できる材料のいくつかの例としては、乳糖、ブドウ糖及びショ糖などの糖；トウモロコシデンプン及びジャガイモデンプンなどのデンプン；カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース及び酢酸セルロースなどのセルロース及びその誘導体；粉末トラガカント；麦芽；ゼラチン；タルク；ココアバター及び座薬ワックスなどの賦形剤；ピーナッツ油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油及びダイズ油などの油；プロピレングリコールなどのグリコール；グリセリン、ソルビトール、マンニトール及びポリエチレングリコールなどのポリオール；オレイン酸エチル及びラウリン酸エチルなどのエステル；寒天；水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウムなどの緩衝剤；アルギン酸；無発熱源水；等張食塩液；リンガー溶液；エチルアルコール；リン酸塩緩衝液；ならびに医薬製剤に使用される他の非毒性適合物質が挙げられる。湿潤剤、乳化剤及び潤滑剤、例えばラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム及びポリエチレンオキシド−ポリプロピレンオキシドコポリマー、ならびに着色剤、離型剤、被覆剤、甘味剤、香味剤及び香料、防腐剤及び抗酸化剤も組成物中に存在してもよい。

本明細書において使用されるように、用語「被験者」とは、特定の処置のレシピエントとなる任意の動物（例えば、哺乳類）を示し、ヒト、非ヒト霊長類、およびげっ歯類を含むが、これらに限定されない。通常、ヒトの被験者に言及する場合、用語「被験者」と「患者」は、本明細書では互換的に使用される。

本明細書において使用されるように、用語「低用量」とは、一般に、任意のヒト疾患又は病状を治療するための、所定の投与経路のために処方する特定の化合物の最小推奨用量よりも少なくとも５％（例えば、少なくとも１０％、２０％、５０％、８０％、９０％、または９５％）低い用量を指す。一例として、グルコースレベルを低下させ、吸入による投与のために処方する薬剤の低用量と、経口投与のために処方する同じ薬剤の低用量とは異なる。

本明細書において使用されるように、用語「高用量」とは、一般に、任意のヒト疾患又は病状を治療するための特定の化合物の最大推奨用量よりも少なくとも５％（例えば、少なくとも１０％、２０％、５０％、１００％、２００％、又は３００％）高い用量を指す。

本発明の化合物は、重量として９５％以上の量の組成物（「実質的に純粋なもの」）を得るために、調製後に単離及び精製を行うのが好ましく、次いで、記載どおりに使用又は処方する。いくつかの実施形態では、本発明の化合物の純度は９９％を超える。

本発明の化合物の溶媒和物及び結晶多形体も本明細書で企図される。本発明の化合物の溶媒和物は、例えば水和物を含む。

本発明の詳細な説明
本発明は、以下に示す化合物エナジデニブを超える生化学的有効性と生理学的活性、及び改善された薬物動態及び毒物学的特性並びに抗癌生物学的活性を有する新規化学物質を提供する。

本明細書に開示される化合物は、分子的に重要な位置において、水素が重水素で置換されている上記化合物の重水素置換型である。置換の位置は、特定の目的に応じて分子の薬物動態及び毒物学的特性に影響を及ぼすように選択される。得られた化合物は１〜８個の重水素置換を有し、血液悪性腫瘍及びこれに関連する疾患並びに病状（急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）、骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、Ｂ−急性リンパ芽球性白血病（Ｂ−ＡＬＬ）、Ｂ−急性リンパ芽球性白血病（Ｂ−ＡＬＬ）またはリンパ腫（例えば、Ｔ細胞リンパ腫）を含み、それぞれの特徴がＩＤＨ１の突然変異対立遺伝子の存在にある。）の治療において、安全性、有効性及び忍容性の観点でより望ましい特性を示す。

イソクエン酸デヒドロゲナーゼ（ＩＤＨ）タイプ１及び２は、（ＡＭＬ及び神経膠腫（攻撃的な脳腫瘍））を含む広範囲の血液学的及び固形腫瘍悪性腫瘍において変異した代謝酵素である。ＩＤＨ酵素は、通常、細胞のために栄養素を分解してエネルギーを生成するのに役立つ。突然変異した場合、ＩＤＨは成熟分子よりもむしろ細胞を変化させる遺伝的プログラミングを生み出し、細胞は、原始のままに、かつ急速に増殖する。

イソクエン酸デヒドロゲナーゼ・タイプ２（ＩＤＨ２）は、クエン酸サイクルにおける酵素であり、多くの癌において変異する。それは、分化をブロックし、癌代謝産物（ｏｎｃｏｍｅｔａｂｏｌｉｔｅ）２ＨＧを生成することによって癌の成長を開始し、促進する。

本明細書に開示される化合物は、経口的に利用可能な、選択的かつ有効な突然変異型ＩＤＨ２タンパク質阻害剤である。それらはミトコンドリア内のＩＤＨ２を特異的に阻害し、２−ヒドロキシグルタレートの生成を阻害することにより、ＩＤＨ２発現腫瘍細胞における細胞分化の誘導及び細胞増殖の阻害をもたらす。したがって、本発明の化合物は、ＩＤＨ２突然変異を有する癌に罹患している患者を治療するための高度に標的化された薬剤である。

（式中、Ｒ_１、Ｒ_１’、Ｒ_２、Ｒ_２’、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７及びＲ_８はそれぞれ独立してＨ及びＤから選ばれる。ただし、Ｒ_１、Ｒ_１’、Ｒ_２、Ｒ_２’、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７及びＲ_８のうちの少なくとも１つはＤである。）
（Ｉ）のいくつかの実施形態において、Ｒ_１及びＲ_１’のうちの一方はＤである。（Ｉ）のいくつかの実施形態において、Ｒ_１及びＲ_１’はそれぞれＤである。

（Ｉ）のいくつかの実施形態において、Ｒ_２及びＲ_２’のうちの一方はＤである。（Ｉ）のいくつかの実施形態において、Ｒ_２及びＲ_２’はそれぞれＤである。

（Ｉ）のいくつかの実施形態において、Ｒ_１及びＲ_１’はそれぞれＤであり、かつＲ_２及びＲ_２’はそれぞれＨであり、下記構造式を有する。

表１の化合物の例示的な構造は下記のとおりである。

（Ｉ）のいくつかの実施形態において、Ｒ_１及びＲ_１’はそれぞれＨであり、かつＲ_２及びＲ_２’はそれぞれＤであり、下記構造式を有する。

表２の化合物の例示的な構造は下記のとおりである。

（Ｉ）のいくつかの実施形態において、Ｒ_１、Ｒ_１’、Ｒ_２及びＲ_２’はそれぞれＤであり、下記構造式を有する。

表３の化合物の例示的な構造は下記のとおりである。

（Ｉ）のいくつかの実施形態において、Ｒ_１、Ｒ_１’、Ｒ_２及びＲ_２’はそれぞれＨであり、下記構造式を有する。

表４の化合物の例示的な構造は下記のとおりである。

別の側面として、本発明は一般に、下記構造式を有する化合物又はその薬学的に許容される形態に関する。

（式中、Ｒ_１、Ｒ_１’、Ｒ_２及びＲ_２’はそれぞれ独立してＨ及びＤから選ばれる。ただし、Ｒ_１、Ｒ_１’、Ｒ_２及びＲ_２’のうちの少なくとも１つはＤである。）
いくつかの実施形態において、上記化合物は下記構造式を有する。

いくつかの実施形態において、上記化合物は下記構造式を有する。

別の側面として、本発明は一般に、（ヒトを含む）哺乳類における１種以上の血液悪性腫瘍又はそれらに関連する疾患又は病気の治療、予防又は軽減に有効である下記構造式を有する化合物又はその薬学的に許容される形態、及び薬学的に許容される賦形剤、担体又は希釈剤を含む医薬組成物に関する。

（式中、Ｒ_１、Ｒ_１’、Ｒ_２、Ｒ_２’、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７及びＲ_８はそれぞれ独立してＨ及びＤから選ばれる。ただし、Ｒ_１、Ｒ_１’、Ｒ_２、Ｒ_２’、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７及びＲ_８のうちの少なくとも１つはＤである。）
上記医薬組成物のいくつかの実施形態において、Ｒ_１及びＲ_１’はそれぞれＤであり、かつＲ_２及びＲ_２’はそれぞれＨであり、上記化合物は下記構造式を有する。

上記医薬組成物のいくつかの実施形態において、Ｒ_１及びＲ_１’はそれぞれＨであり、かつＲ_２及びＲ_２’はそれぞれＤであり、上記化合物は下記構造式を有する。

上記医薬組成物のいくつかの実施形態において、Ｒ_１、Ｒ_１’、Ｒ_２及びＲ_２’はそれぞれＤであり、上記化合物は下記構造式を有する。

上記医薬組成物のいくつかの実施形態において、Ｒ_１、Ｒ_１’、Ｒ_２及びＲ_２’はそれぞれＨであり、上記化合物は下記構造式を有する。

（式中、Ｒ_１、Ｒ_１’、Ｒ_２及びＲ_２’はそれぞれ独立してＨ及びＤから選ばれる。ただし、Ｒ_１、Ｒ_１’、Ｒ_２及びＲ_２’のうちの少なくとも１つはＤである。）
上記医薬組成物のいくつかの実施形態において、上記化合物は下記構造式を有する。

上記医薬組成物のいくつかの実施形態において、上記化合物は下記構造式を有する。

別の側面として、本発明は一般に、本明細書に開示される医薬組成物を含む単位剤形に関する。単位剤形は、（進行血液悪性腫瘍を含む）１種以上の血液悪性腫瘍又はそれらに関連する疾患又は病気に罹患している被験者に投与するのに適する。

別の側面として、本発明は一般に、（進行血液悪性腫瘍を含む）１種以上の血液悪性腫瘍又はそれらに関連する疾患又は病気の治療、予防又は軽減に有効である下記式を有する化合物又はその薬学的に許容される形態を含む医薬組成物を、これを必要とする被験者に投与することを含む、疾患又は病気の治療、予防又は軽減の方法に関する。

（式中、Ｒ_１、Ｒ_１’、Ｒ_２、Ｒ_２’、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７及びＲ_８はそれぞれ独立してＨ及びＤから選ばれる。ただし、Ｒ_１、Ｒ_１’、Ｒ_２、Ｒ_２’、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７及びＲ_８のうちの少なくとも１つはＤである。）
疾患又は病気の治療、予防又は軽減の方法のいくつかの実施形態において、Ｒ_１及びＲ_１’はそれぞれＤであり、かつＲ_２及びＲ_２’はそれぞれＨであり、上記化合物は下記構造式を有する。

疾患又は病気の治療、予防又は軽減の方法のいくつかの実施形態において、Ｒ_１及びＲ_１’はそれぞれＨ、Ｒ_２及びＲ_２’はそれぞれＤであり、上記化合物は下記構造式を有する。

疾患又は病気の治療、予防又は軽減の方法のいくつかの実施形態において、Ｒ_１、Ｒ_１’、Ｒ_２及びＲ_２’はそれぞれＤであり、上記化合物は下記構造式を有する。

疾患又は病気の治療、予防又は軽減の方法のいくつかの実施形態において、Ｒ_１、Ｒ_１’、Ｒ_２及びＲ_２’はそれぞれＨであり、上記化合物は下記構造式を有する。

（式中、Ｒ_１、Ｒ_１’、Ｒ_２及びＲ_２’はそれぞれ独立してＨ及びＤから選ばれる。ただし、Ｒ_１、Ｒ_１’、Ｒ_２及びＲ_２’のうちの少なくとも１つはＤである。）
上記方法のいくつかの実施形態において、上記化合物は下記構造式を有する。

上記方法のいくつかの実施形態において、上記化合物は下記構造式を有する。

いくつかの実施形態において、上記１種以上の血液悪性腫瘍は、進行血液悪性腫瘍又はそれらに関連する疾患又は病気を含む。本明細書に開示される化合物、医薬組成物、単位剤形及び治療方法を用いる治療からメリットを得る例示的な疾患及び病状としては、例えば、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）、骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、Ｂ−急性リンパ芽球性白血病（Ｂ−ＡＬＬ）、Ｂ−急性リンパ芽球性白血病（Ｂ−ＡＬＬ）又はリンパ腫（例えば、Ｔ細胞リンパ腫）が挙げられる。

いくつかの実施形態において、本発明の化合物により治療可能な疾患及び病状は固形悪性腫瘍である。

いくつかの実施形態において、本発明の化合物により治療可能な疾患及び病状は、神経膠腫、軟骨肉腫、肝臓内胆管癌および血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫癌から選ばれる。

いくつかの実施形態において、本発明の化合物により治療可能な疾患及び病状は、Ｄ−２−ヒドロキシグルタル酸性尿症、オリエール及びマフッチ症候群から選ばれる。

任意の適切な投与経路、例えば、非経口、静脈内、皮下、筋肉内、心室内、体内、腹腔内、直腸又は経口投与を用いることができる。特定の患者のための最も適切な投与手法は、治療される疾患又は病状の性質及び重症度、使用される治療の性質及び活性化合物の性質によって決定される。

経口投与のための固体剤形としては、カプセル、錠剤、丸剤、散剤及び顆粒剤が挙げられる。このような固体剤形では、本明細書に記載の化合物又はその誘導体を、クエン酸ナトリウム、又は、リン酸二カルシウム、又は、（ｉ）デンプン、乳糖、ショ糖、ブドウ糖、マンニトール及びケイ酸などの充填剤又は増量剤、（ｉｉ）カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ショ糖及びアラビアガムなどの結合剤、（ｉｉｉ）グリセロールなどの湿潤剤、（ｉｖ）寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプン又はタピオカデンプン、アルギン酸、いくつかの複合ケイ酸塩及び炭酸ナトリウムなどの崩壊剤、（ｖ）パラフィンなどの溶液遅延剤、（ｖｉ）四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤、（ｖｉｉ）セチルアルコール及びモノステアリン酸グリセロールなどの湿潤剤、（Ｖｉｉｉ）カオリン及びベントナイトなどの吸着剤、ならびに（ｉｘ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムなどの滑剤又はこれらの混合物、のような少なくとも１種の不活性な一般的賦形剤（又は担体）と混合する。カプセル、錠剤及び丸剤の場合、剤形はまた、緩衝剤を含み得る。同じようなタイプの固体組成物は、軟充填及び硬充填ゼラチンカプセル中の充填剤として、乳糖又はラクトースなどの賦形剤及び高分子量ポリエチレングリコールなどを使用してもよい。錠剤、糖衣錠、カプセル、丸剤及び顆粒剤のような固体剤形は、腸溶性コーティング及びこの分野で公知の他の物質によるコーティング及びシェルで調製することができる。

経口投与のための液体剤形としては、薬学的に許容されるエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ及びエリキシルが挙げられる。活性化合物に加えて、液体剤形は、この分野で一般的に使用される不活性希釈剤、例えば水又は他の溶媒、可溶化剤及び乳化剤を含んでもよく、具体的には、エタノール、イソプロパノール、エチルカーボネート、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、オイル、特に綿実油、ピーナッツ油、トウモロコシ胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、ゴマ油、グリセリン、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール及びソルビタンの脂肪酸エステル、またはこれらの物質の混合物などを含み得る。このような不活性希釈剤に加えて、組成物は、例えば湿潤剤、乳化剤、懸濁化剤、甘味剤、香味剤又は芳香剤のような添加剤も含み得る。

本明細書に開示される材料、組成物及び成分は、組み合わせて使用してもよく、開示される方法及び組成物の実施、又は開示される方法及び組成物による製品の実施に使用できる。これらの材料の組み合わせ、サブセット、相互作用、グループなどが開示される場合、これらの化合物の様々な個々の組み合わせ及び集団的組み合わせ並びに並べ替えのそれぞれの特定参考例が明白に開示されていなくても、それぞれは本明細書において特に想定され、記載されていると理解されるべきである。例えば、一つの方法が開示され、且つ該方法にかかる多数の分子に対して、実施できる多数の改変が議論される場合、方法の全ての組み合わせ、並べ替え及び可能な変更は、明確に反対されない限り、特に想定される。同様に、これらの任意のサブセット又は組み合わせも、特に想定され、及び、開示される。この概念は、開示される組成物を使用する方法の工程を含むが、これに限定されず、本開示の全ての態様に適用される。したがって、組み合わせることができる様々な追加のステップがある場合、これらの追加のステップのそれぞれは、開示された方法の任意の特定の方法ステップまたは方法ステップの組み合わせに基づいて実施することができ、各組み合わせまたは組み合わせのサブセットは、特に意図され、開示されるものと理解されるべきである。

本発明のいくつかの化合物は、特定の幾何学的形態又は立体異性形態で存在し得る。シス及びトランス異性体、Ｒ−及びＳ−エナンチオマー、ジアステレオマー、（Ｄ）−異性体、（Ｌ）−異性体、これらのラセミ混合物及びこれらの他の混合物を含め、すべては本発明の範囲内である。その他の不斉炭素原子は、アルキルなどの置換基に存在し得る。これらの異性体及びこれらの混合物のすべてが本発明に含まれる。

本発明では、様々な異性体比のいずれかを含む異性体の混合物を使用できる。例えば、２つの異性体のみの組み合わせの場合、５０：５０、６０：４０、７０：３０、８０：２０、９０：１０、９５：５、９６：４、９７：３、９８：１又は１００：０の異性体比の混合物は本発明では企図される。当業者は、より複雑な異性体混合物について、同じような比率が考慮されることを容易に理解できる。

例えば、本発明の化合物の特定のエナンチオマーが所望される場合、不斉合成によって、またはキラル助剤を用いる誘導体化によって調製することができ、得られたジアステレオマー混合物を分離し、補助基を切断することにより、純粋な所望のエナンチオマーを提供する。所望により、分子が塩基性官能基（アミノ基など）又は酸性官能基（カルボキシル基など）を含む場合、適切な光学活性酸又は塩基によりジアステレオマー塩を形成し、続いて分別結晶化又はこの分野で熟知されているクロマトグラフィー法を用いて、上記により形成されたジアステレオマーを分離した後、純粋なエナンチオマーを回収する。

実施例１−６．化合物の合成
形態１は例示的な合成方法を概述する。

工程１
６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（２）の作製。６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸（２２ｇ、１当量）を含んだメタノール（２００ｍＬ）の溶液に濃Ｈ_２ＳＯ_４（０．３ｍＬ）を加えた。混合物を還流下で１４時間撹拌した後、周囲温度まで冷却した。固体ＮａＨＣＯ_３（１０ｇ）を加え、懸濁液を３０分間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮して揮発性物質を除去した。粗生成物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。混合物を濾過して濃縮し、ワックス状固体である６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（２）（２１ｇ）を得た。

工程２
６−（６−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）−１，３，５−トリアジン−２，４−ジオン（３）の作製。ＥｔＯＨ（３２０ｍＬ）に固体Ｎａ（２．６ｇ）の小さな塊を加えた。すべての固体が溶解するまで、混合物を窒素下で１時間撹拌した。この溶液に化合物２（２１ｇ）及びビウレット（３．５ｇ）を加えた。混合物を１時間加熱還流した後、冷却した。２ＮＨＣｌを加えることで、ｐＨ＜７になるまで反応をクエンチした。溶液を濃縮し、残渣を得、これを水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）を加えた。沈殿した固体を濾取して乾燥させることで、６−（６−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）−１，３，５−トリアジン−２，４−ジオン（３）（８ｇ）を得た。

工程３
２，４−ジクロロ−６−（６−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）−１，３，５−トリアジン（４）の作製。化合物３（８ｇ）を含んだＰＯＣｌ_３（５０ｍＬ）の溶液にＰＣｌ_５（２３ｇ）を加えた。混合物を１００℃で１時間撹拌した後、冷却した。混合物を固体ＮａＨＣＯ_３（２００ｇ）に徐々に注いだ。その後、混合物を酢酸エチルで抽出し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で有機層を乾燥させて濃縮することで、２，４−ジクロロ−６−（６−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）−１，３，５−トリアジン（４）（７．７ｇ）を得た。

工程４
４−クロロ−６−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン（５）の作製。２，４−ジクロロ−６−（６−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）−１，３，５−トリアジン（４）（７．７ｇ）のＴＨＦ（７０ｍＬ）溶液に、２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−アミン（０．５ｇ）及びＮａＨＣＯ_３（４．４ｇ）を加えた。混合物を還流下で６時間撹拌し、冷却した。混合物を精製せず、直接、次の工程に用いた。

工程５
化合物６（例えば、６ａ、６ｂ、６ｃ）。４−クロロ−６−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン（５）（１．１ｇ）の無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、アミン７（１．２当量）を加えた。混合物を周囲温度下で４時間撹拌した。濃縮した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、化合物６（例えば、６ａ、６ｂ、６ｃ）を得た。

化合物６ａ：Ｒ_１＝Ｄ、Ｒ_２＝ＣＤ_３。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭＥＴＨＡＮＯＬ−ｄ４） δ ８．６２−８．６９（ｍ，２Ｈ）、８．４７−８．５１（ｍ，１Ｈ）、８．１８−８．２２（ｍ，１Ｈ）、７．９６−８．０１（ｍ，１Ｈ）、７．８２−７．８７（ｍ，１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４８２．３（Ｍ＋Ｈ）＋。

化合物６ｂ：Ｒ_１＝Ｈ、Ｒ_２＝ＣＤ_３。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭＥＴＨＡＮＯＬ−ｄ４） δ ８．６２−８．６９（ｍ，２Ｈ）、８．４７−８．５１（ｍ，１Ｈ）、８．１８−８．２２（ｍ，１Ｈ）、７．９６−８．０１（ｍ，１Ｈ）、７．８２−７．８７（ｍ，１Ｈ）、３．５６−３．６３（ｍ，２Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４８０．０（Ｍ＋Ｈ）＋。

化合物６ｃ：Ｒ_１＝Ｄ、Ｒ_２＝ＣＨ_３。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭＥＴＨＡＮＯＬ−ｄ４） δ ８．６２−８．６９（ｍ，２Ｈ）、８．４７−８．５１（ｍ，１Ｈ）、８．１８−８．２２（ｍ，１Ｈ）、７．９６−８．０１（ｍ，１Ｈ）、７．８２−７．８７（ｍ，１Ｈ）、１．２６（ｓ，６Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４７６．３（Ｍ＋Ｈ）＋。

形態２はアミン７（例えば、７ａ、７ｂ及び７ｃ）の例示的な合成方法を概述する。

化合物９の合成０℃において化合物８（７ａ又は７ｂの場合はアセトン又はアセトン−Ｄ６、１５ｍＬ）をＮａＨＳＯ_３（２５．５ｇ）の水（５０ｍＬ）溶液に加えた。混合物を１時間撹拌し、ＫＣＮ（１６ｇ）を含んだ水（２０ｍＬ）の溶液を加えた。混合物を１４時間撹拌し、ＤＣＭ（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。次いで、混合物を濾過し、濾液を０℃で濃縮して、明褐色の油状物（７ｇ）である粗生成物を得た。

化合物７の合成
（方法Ａ）−２０℃において、化合物９（２ｇ）を、ＬｉＡｌＨ_４（又は７ａ及び７ｃの場合はＬｉＡｌＤ_４）を含んだＴＨＦの懸濁液に加えた。混合物を２時間加熱還流し、周囲温度下で１４時間撹拌した。水（５当量）を加え、混合物を２時間撹拌した。固体を濾取し、濾液を０℃で濃縮し、透明な油状物である生成物を得た（４ｇ、純度〜５０％）。７ａ：^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ５．００−５．５０（ｂｒ，２Ｈ）。

（方法Ｂ）化合物９（１ｇ）を、ＭｅＯＨ及びＡｃＯＨ（１：１、７ａ及び７ｃの場合は又はＭｅＯＤ及びＡｃＯＤ）の混合物に加えた。Ｐｄ／Ｃ（１ｇ、１０重量％）を加え、混合物を１０ａｔｍＨ_２（又は７ａ及び７ｃの場合はＤ_２）で１２時間水素化した。その後、混合物を濾過し、ｐＨが１になるまで濾液に２ＮＨＣｌのジオキサン溶液を加えた。混合物を残渣まで濃縮し（２．３ｇ）、使用前にＮａＨＣＯ_３で中和させる。

実施例７．カニクイザルの薬物曝露増加及び半減期の体内薬物動態に関する研究
試験化合物を溶解して最終濃度０．２ｍｇ／ｍＬとした。この研究は、ＨＰＬＣにより製剤分析を行った。研究に割り当てられた４匹の動物は、平均体重の±２０％以内の体重を有していた。この研究は、個体差を最小化するために、４つの相を有する交差物質において実施した。用量レベルは１ｍｇ／ｋｇであり、薬物は静脈内（ＩＶ）経路を介して投与された。

適切な時点で血液試料（約１．２ｍＬ／試料）を静脈から収集した。試料を、ヘパリンナトリウムを入れたチューブに入れ、遠心分離まで氷上で保存した。投与から２分、５分、１５分、３０分、１時間、２時間、３時間、４時間、６時間、８時間及び２４時間後、投与前と投与後の血液試料を採取した。血液試料を約８，０００ｒｐｍ、２〜８℃で６分間遠心分離した。次いで、血漿試料を採取し、分析まで約−８０℃で凍結保存した。ＬＣ−ＭＳ／ＭＳシステムを使用して生物分析を行った。

図１は、エナジデニブとＤ８−エナジデニブの薬物動態を比較するサルＩＶ研究を示す。

サルの体内薬物動態に関する研究によれば、Ｄ８−エナジデニブは、構造を選択的に修飾することにより、エナジデニブより優れたＤＭＰＫ特性を示した。曲線下面積（ＡＵＣ）および半減期に基づく薬物曝露の増加は、薬理学的効果の向上をもたらし、より良い薬物有効性を与えた。効果的な投与量レベルを減らすことができ、毒性及び副作用を最小化することができる。

実施例８．ラット及びヒトのミクロソームのエナジデニブ及びＤ８−エナジデニブの薬物代謝に関する研究
この研究は、ラット及びヒトのミクロソームにより試験化合物の薬物代謝を評価するために行った。試験化合物をラットの肝臓ミクロソーム（ＢｉｏｒｅｃｌａｍａｔｉｏｎＩＶＴ，Ｌｏｔ＃ＮＮＫ）及びヒトの肝臓ミクロソーム（ＢｉｏｒｅｃｌａｍａｔｉｏｎＩＶＴ，Ｌｏｔ＃ＨＰＧ）とともに３７℃で６０分間インキュベートした。基質化合物濃度は１０μＭであり、インキュベーション混合物中の最終タンパク質濃度は１ｍｇ／ｍＬであった。反応混合物に３倍のアセトニトリルを加えることによって反応を終了させた。試料をボルテックスし、遠心分離することで、タンパク質を沈殿させた。上清をクリーンチューブに移してＮ_２気流下で乾燥させた。乾燥した残留物を３０％アセトニトリルで再調製した。アリコートをＬＣ／ＵＶ／ＭＳシステムに注入して代謝産物ＩＤ及びプロファイル分析に用いた。ＬＣ／ＵＶ／ＭＳシステムは、ＬＴＱイオントラップ質量分析計（ＴｈｅｒｍｏＦｉｎｎｉｇａｎ）につながるＡｇｉｌｅｎｔ１１００ＨＰＬＣ（ポンプ、オートサンプラー及びＰＤＡ）である。ＨＰＬＣカラムは、ＬｕｎａＣ１８（２）カラム、２５０×２．０ｍｍ、５μｍであった。ＨＰＬＣ移動相勾配系は、０．０５％トリフルオロ酢酸を含有する水と、アセトニトリルとの２つの溶媒であった。

実験データは、酸化（ヒドロキシル化）及び脱アルキル化が、エナジデニブ及びＤ８−エナジデニブの２つの主要な代謝経路であることを示している。芳香環上の酸化について、ヒドロキシル化生成物の分子量は元の分子量に酸素を加えたもの（＋１６）である。エナジデニブのＣ−Ｈ結合はＣ−ＯＨに置き換えられる。側鎖の酸化について、エナジデニブとＤ８−エナジデニブは、ヒドロキシル化生成物の分子量が異なる。エナジデニブでは、ＣＨ結合もＣ−ＯＨに置き換えられ、分子量の差が１６である。一方、Ｄ８−エナジデニブでは、ヒドロキシル化により重水素を失った（ＣＤがＣ−ＯＨに置き換えられた）ので、その分子量と元の分子量との差が１５（すなわち＋Ｏ＋Ｈ−Ｄ＝１５）である。（図２）このように、エナジデニブとＤ８−エナジデニブの芳香族環及び側鎖のヒドロキシル化生成物を同定することができる。

図３の分析に示されているように、エナジデニブと比較して、Ｄ８−エナジデニブは、芳香環上のヒドロキシル化生成物の形成（保持時間：２０．４分間）は近似しているが、側鎖上のヒドロキシル化（保留時間：２２．０分間）は大幅に減少した。図４に示すように、Ｄ８−エナジデニブの場合、脱アルキル化生成物の形成は著しく減速した。酸化及び脱アルキル化分析の結果はいずれも、サル研究で実証されたＤ８−エナジデニブの優れたＤＭＰＫ特性を裏付けている。

実施例９．ヒト肝細胞のエナジデニブ及びＤ８−エナジデニブの薬物動態及び薬物代謝に関する研究
この研究は、凍結保存されたヒト肝細胞により代謝される場合の試験化合物の安定性を評価するために行った。試験化合物を１０−供与体からのヒト肝細胞とともにインキュベートすることにより、凍結保存されたヒト肝細胞によって代謝される場合の試験化合物の安定性を評価した。

凍結保存肝細胞は、（代謝安定性、代謝産物の同定、薬物−薬物相互作用の可能性及び肝毒性の可能性を含む）薬物特性を評価するための代表的な実験系として認識されている。試験化合物は、インビトロで直接投与されたり、試験系に適合する溶媒によって投与される。

無細胞（ＮＣ）陰性対照は、肝細胞を添加せず、試験化合物を添加したものである。これらの試料は、特定の化合物にあり得る化学分解及び／又は表面吸着性及び「粘着性」を示す。同様の時点（すなわち、Ｔ＝０分、３０分、６０分、１２０分、２４０分及び３６０分）で無細胞対照を行った。無細胞対照は、インキュベーション培地中で実施され、提案者の要求に従って単一インキュベーションで行われた。

集まった凍結保存肝細胞を３７℃の水浴中で解凍し、氷上に置いた。解凍した肝細胞をＵｎｉｖｅｒｓａｌＣｒｙｏｐｒｅｓｅｒｖｅｄＲｅｃｏｖｅｒｙＭｅｄｉｕｍ（ＴＭ）（ＵＣＲＭ（ＴＭ））により回収し、１００×ｇで５分間遠心分離することで残留凍結保存剤を除去した。肝細胞ペレットをＷｉｌｌｉａｍ’ｓＥ系培地ＨＩＭ（ＩｎＶｉｔｒｏＡＤＭＥＴＬＡＢＯＲＡＴＯＲＩＥＳ，Ｉｎｃ．，Ｍａｒｙｌａｎｄ）に再懸濁した。生存率及び細胞濃度は、血球計数器によりトリパンブルー除外法に基づいて測定した。細胞懸濁液を１．１１×１０^６細胞／ｍＬに調整し、使用時まで氷上に置いた。

肝細胞代謝に用いる最終反応混合物は、ＨＩＭ、１×１０^６細胞／ｍＬの肝細胞及び試験化合物又は陰性対照により構成された。

参照化合物（エナジデニブ）を各群の他方の試験化合物とともに使用するように研究を設計した。インキュベーション開始時の参照化合物及び試験化合物の最終濃度は２μＭであった。参照化合物を含む各試験化合物は、濃度４０ｍＭのＤＭＳＯにおける２０，０００倍のストック溶液とした。各試験化合物を同じ容量の参照化合物と混合し、各２０ｍＭからなる組み合わせの１０，０００倍のＤＭＳＯストック溶液を調製した。このＤＭＳＯストック溶液をＨＩＭ中で１０００倍希釈して、２０μＭの１０倍標準ストック溶液を調製した。肝細胞含有培地又はブランク培地に添加する場合、前記標準ストック溶液を２μＭに希釈する。

３７℃、５％ＣＯ_２及び９５％の平衡空気の加湿雰囲気で維持されたインキュベーター中で、肝細胞を２μＭの試験化合物＋参照化合物とともにインキュベートした。インキュベーション時間は０分間、３０分間、６０分間、１２０分間、２４０分間及び３６０分間であり、肝細胞の濃度は１×１０^６細胞／ｍＬであった。陰性対照は、２μＭの試験化合物＋参照化合物を含んだが、肝細胞（インキュベーション培地）の非存在下での試料を、同じ６時点のみ使用された。これらの対照は同じ条件下で実施した。総反応容量は５００μＬ（肝細胞懸濁液０．４５０ｍＬ＋インキュベーション緩衝液培地及び１０×試験化合物又は陽性対照０．０５０ｍＬ）であった。陰性対照以外の試料はすべて１式３部で実施した。

緩衝液に試験化学物質０．０５０ｍＬを添加し（マルチチャンネルピペットの混合及び下向きの移動により、試験化合物をインキュベーション培地混合物と良く混合し）、３７℃のインキュベーター中に置いて反応を開始させた。所定の時点で、各処置群から５０μＬの試料を採取し、続いて１μｇ／ｍＬのアミスルフロン（内部標準）を含有する氷冷アセトニトリル１００μＬを添加した。すべての試料に内部標準を加えた。

すべてのインキュベーションにおいて、試験化合物＋参照化合物を１つの濃度（２μＭ）で使用した。各群の２μＭの参照化合物を陽性対照として用いた。インキュベーション後、反応を終了させた。終了後の全混合物をＬＣＭＳ分析のために凍結保存した。

定量的実験結果から、選択的に重水素を置換した化合物Ｄ８−エナジデニブの場合には、酸化代謝産物及び脱アルキル化生成物の形成がすべて少なくなったことが分かる。（図５）４時間のインキュベーション後、Ｄ−エナジデニブの側鎖における１つの酸素代謝産物（Ｍ４９６、図２）の濃度は、エナジデニブ（Ｍ４８９ｂ、図２）と比較して７２％減少した。また、エナジデニブと比較して、脱アルキル化生成物が２２％減少した。これらの結果は、サルの体内薬物動態に関する研究で観察された、Ｄ８−エナジデニブがエナジデニブよりも優れたＤＭＰＫ特性を示すことをさらに裏付けている。

Ｄ２−エナジデニブ及びＤ６−エナジデニブについても同じ実験を行った。

４時間のインキュベーション後、Ｄ６−エナジデニブの側鎖における１つの酸素代謝産物（Ｍ４９６、図２）の濃度は、エナジデニブ（Ｍ４８９ｂ、図２）と比較して７１％減少した。エナジデニブと比較して、Ｄ２−エナジデニブの脱アルキル化生成物は２８％減少した。２つの結果は、Ｄ２−エナジデニブ及びＤ６−エナジデニブのＤＭＰＫ特性が著しく改善されたことを示している。

実施例１０．生物活性研究−ＩＤＨ２Ｒ１４０ＱのＩＣ５０測定
化合物を、１０μＭの開始濃度で、３倍連続希釈した１０回用量ＩＣ５０モードで測定した。基質及び補因子は、８０００μＭのα−ケトグルタレート及び１５μＭのＮＡＤＰＨ（ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸の還元型）であった。反応は、化合物溶液を酵素（ＩＤＨ２Ｒ１４０Ｑ）と混合し、６０分間プレインキュベートすることによって行った。次いで、４倍の基質混合物を供給して反応を開始させた。溶液を室温で４５分間インキュベートした。ジアフォラーゼ及びレサズリンを用いて検出を行い、Ｅｎｖｉｓｉｏｎ（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）で測定した。（Ｅｘ／Ｅｍ＝５３５／５９０ｎｍ）。実験結果は、重水素化合物Ｄ８−エナジデニブが、エナジデニブと同様のＩＣ５０を有することを示している。Ｄ８−エナジデニブの値（ＩＣ５０＝３．６０Ｅ−０７）は、エナジデニブの値（ＩＣ５０＝３．６２Ｅ−０７）の１０％以内であった。

本明細書では、出願人の開示は、図面を参照して好ましい実施形態において説明され、同様の図面符号は同様又は類似の要素を表す。「一実施形態」、「実施形態」、又は類似した語に対する本明細書全体の言及は、その実施形態に関連して説明される特定の特徴、構造、又は特性が、本発明の少なくとも１つの実施形態に含まれていることを意味する。したがって、本明細書全体にわたる「一実施形態において」、「実施形態において」というフレーズ及び類似した語の出現は、必ずしもそうであるとは限らないが、全てが同じ実施形態を指すことがある。

出願人の開示によって説明される特徴、構造、又は特性は、１つ又は複数の実施形態において任意の適切な方法で組み合わせることができる。以下の説明では、本発明の実施形態の完全な理解を提供するために、多数の特定の詳細が述べられている。しかし、当業者は、特定の詳細の１つ又は複数を伴わずに、又は他の方法、部材及び材料などを利用して、出願人の組成物及び／又は方法を適用し得ることを認識するであろう。他の例では、本開示の態様が不明瞭になるのを避けるために、周知の構造、材料、又は操作は詳細には提示又は説明していない。

本明細書及び添付の特許請求の範囲において、単数形「一」、「一つ」及び「当該」は、文脈上明白に他の指示がない限り、複数の指示対象を含む。

他に定義がない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書に記載の方法及び材料と類似又は同等の任意の方法及び材料も、本開示の実施又は試験において使用することができるが、好ましい方法及び材料をここで説明する。開示される特定の順序に加えて、本明細書に記載の方法は、論理的に可能な任意の順序で行うことができる。

参照による引用
特許、特許出願、特許公報、定期刊行物、書籍、論文、ウェブコンテンツ等の他の文献の参照及び引用を本開示において行った。かかる文献は全て、あらゆる目的のために引用することにより、全体として本明細書に組み込まれる。引用することにより本明細書に組み込まれると述べられているが、本明細書に明示的に記載される既存の定義、言説又は他の開示事項と抵触する任意の事項又はその一部は、引用事項と本開示の事項との間に抵触が生じない限りにおいてのみ引用される。抵触の場合には、本開示を好ましい開示として支持することによって抵触が解決される。

均等物
代表的な実施例は本発明の説明を助けることを意図し、本発明の範囲を限定することを意図するものでも、そのように解すべきものでもない。実際に、本明細書に提示及び記載されるものに加えて、本発明の様々な変更及びその多くの更なる実施形態が、本明細書に含まれる実施例及び引用される科学文献及び特許文献の参照を含む本明細書の全内容から当業者に明らかとなるであろう。実施例は、その様々な実施形態及びその均等物において本発明の実施に適用することができる重要な追加情報、例示及び指針を含む。

Claims

下記構造式を有する化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物又は立体異性体。

（式中、Ｒ_１、Ｒ_１’、Ｒ_２及びＲ_２’はそれぞれ独立してＨ及びＤから選ばれる。ただし、Ｒ_１、Ｒ_１’、Ｒ_２及びＲ_２’のうちの少なくとも１つはＤである。）
前記式中、Ｒ_１及びＲ_１’はそれぞれＤであり、かつＲ_２及びＲ_２’はそれぞれＨである、下記構造式を有する請求項１に記載の化合物。
前記式中、Ｒ_１及びＲ_１’はそれぞれＤであり、かつＲ_２及びＲ_２’はそれぞれＤである、下記構造式を有する請求項１に記載の化合物。
前記式中、Ｒ_１及びＲ_１’はそれぞれＨであり、かつＲ_２及びＲ_２’はそれぞれＤである、下記構造式を有する請求項１に記載の化合物。
ヒトを含む哺乳類における急性骨髄性白血病又はそれらに関連する疾患又は病気の治療に有効である医薬組成物であって、下記構造式を有する化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物又は立体異性体、及び薬学的に許容される賦形剤、担体又は希釈剤を含む医薬組成物。

（式中、Ｒ_１、Ｒ_１’、Ｒ_２及びＲ_２’はそれぞれ独立してＨ及びＤから選ばれる。ただし、Ｒ_１、Ｒ_１’、Ｒ_２及びＲ_２’のうちの少なくとも１つはＤである。）
前記式中、Ｒ_１及びＲ_１’はそれぞれＤであり、かつＲ_２及びＲ_２’はそれぞれＨである、下記構造式を有する請求項５に記載の医薬組成物。
前記式中、Ｒ_１及びＲ_１’はそれぞれＤであり、かつＲ_２及びＲ_２’はそれぞれＤである、下記構造式を有する請求項５に記載の医薬組成物。
前記式中、Ｒ_１及びＲ_１’はそれぞれＨであり、かつＲ_２及びＲ_２’はそれぞれＤである、下記構造式を有する請求項５に記載の医薬組成物。
請求項５に記載の医薬組成物を含む単位剤形。
前記化合物は、

から選ばれるものである請求項９に記載の単位剤形。
急性骨髄性白血病の治療用の薬剤の製造における医薬組成物の使用であって、
ここにおいて、医薬組成物は、下記式を有する化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物又は立体異性体、及び薬学的に許容される賦形剤、担体又は希釈剤を含む、使用。

（式中、Ｒ_１、Ｒ_１’、Ｒ_２及びＲ_２’はそれぞれ独立してＨ及びＤから選ばれる。ただし、Ｒ_１、Ｒ_１’、Ｒ_２及びＲ_２’のうちの少なくとも１つはＤである。）
前記式中、Ｒ_１及びＲ_１’はそれぞれＤであり、かつＲ_２及びＲ_２’はそれぞれＨである、下記構造式を有する請求項１１に記載の使用。
前記式中、Ｒ_１及びＲ_１’はそれぞれＤであり、かつＲ_２及びＲ_２’はそれぞれＤである、下記構造式を有する請求項１１に記載の使用。
前記式中、Ｒ_１及びＲ_１’はそれぞれＨであり、かつＲ_２及びＲ_２’はそれぞれＤである、下記構造式を有する請求項１１に記載の使用。