KR20230012041A

KR20230012041A - 3,4-디하이드로이소퀴놀린계 화합물 및 그 사용

Info

Publication number: KR20230012041A
Application number: KR1020227044265A
Authority: KR
Inventors: 촨우 자오; 옌 장; 진루 양; 리 장; 쉬에지아오 장; 슈시앙 추이; 치안 구오
Original assignee: 씨에스피씨 종콰이 팔마씨우티컬 테크놀로지 (스자좡) 컴퍼니 리미티드
Priority date: 2020-06-02
Filing date: 2021-06-01
Publication date: 2023-01-25
Also published as: WO2021244542A1; AU2021283568B2; AU2021283568A1; US20230183206A1; EP4155301A4; JP2023527204A; EP4155301A1; CN115697988A; CA3174311A1; CN115697988B

Abstract

본 발명은, 식(I)으로 표시되는 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 호변이성체, 기하이성체, 광학이성체, 용매화물 혹은 동위체표지유도체, 및 그 사용을 제공한다. 본 발명의 화합물은 PRMT5에 대하여 유의한 저해 활성을 가지고, 종양 세포 및 in vivo 종양 모델에 대해서도 유의한 저해 효과를 가지고, 또한 양호한 투여성을 가지며, PRMT5가 적어도 부분적으로 개재하는 질환을 예방 및/또는 치료하는 임상 응용의 가능성을 가진다.
[화학식 1]

Description

3,4-디하이드로이소퀴놀린계 화합물 및 그 사용

[관련 출원의 상호참조]

본 발명은, 2020년 6월 2일에 제출된 「3,4-디하이드로이소퀴놀린계 화합물 및 그 사용」을 발명의 명칭으로 하는 202010487966.8호 중국 특허출원의 우선권을 주장하고, 그 전체 내용은은 인용에 의해 본 명세서에 원용된다.

본 발명은 의약의 기술분야에 속하며, 3,4-디하이드로이소퀴놀린계 화합물, 이 화합물을 포함하는 의약조성물, 및 양자의 의약분야에서의 사용에 관한 것이다.

단백질 아르기닌메틸트랜스페라아제(protein arginine methyltransferases, PRMTs)는, 단백질 아르기닌메틸화 반응을 촉매할 수 있는 S-아데노실메티오닌(SAM 또는 AdoMet) 의존성 메틸트랜스페라아제이며, 구체적으로는, AdoMet에 유래하는 메틸기를 히스톤 또는 그 외의 단백질의 아르기닌 잔기의 말단의 구아니디노 질소 원자로 전이하는 역할을 한다. PRMTs는, 예를 들면, 선택적 스플라이싱, 전사후 조절, RNA 프로세싱, 세포증식, 세포분화, 아포토시스 및 종양 형성에 관여하는 등, 단백질의 메틸화에 있어서 중요한 역할을 한다. 아르기닌의 메틸화를 촉매하는 다양한 방법에 의해, PRMT 패밀리의 멤버는 3종류로 분류될 수 있고, PRMT1-4, PRMT6, PRMT8은 I형에 속하고, 모노메틸화 및 비대칭성 디메틸화를 촉매하지만, PRMT5 및 PRMT9는 II형에 속하고, 대칭성 디메틸화를 촉매하고, PRMT7은 III형에 속하고, 모노메틸화를 촉매한다.

PRMT5은, Pollack 등에 의한 효모 투 하이브리드 연구에서 Jak2(Janus tyrosine kinase 2)에 결합하는 단백질복합체로부터 최초로 분리되었으므로, JBP1(jak-binding protein 1)라고도 한다. PRMT5는, 유전자전사 및 단백질수식의 프로세스를 조절 가능할뿐만아니라, 종양 세포의 성장에 있어서, 세포증식, 분화, 아포토시스를 조절하는 작용도 하는 것이며, 극히 포텐셜이 있는 종양치료의 표적이다. 지금까지, PRMT5 저해제의 연구 개발은 모두 초기단계에 있으며, 가장 앞서 있는 것은 GSK사에서 발표된 GSK3326595이며, 제I/II상 임상시험에 들어갔다. Janssen에 의해 처음으로 발표된 JNJ-64619178, Pfizer에 의해 발표된 PF-06939999, 및 Prelude Therapeutics에 의해 발표된 PRT-543은 모두 제I상 임상시험의 단계이다. 현재, PF-06939999 및 PRT-543은, 구조식이 아직 공개되고 있지 않다. GSK3326595 및 JNJ-64619178의 구조식은 이하와 같다.

[화학식 1]

현재, PRMT5 저해제의 판매가 아직 승인되어 있지 않으므로, 양호한 치료 효과와 양호한 투여성을 양립시킨 신규 PRMT5 저해제의 설계 및 합성은 중요한 임상응용가치를 가진다.

본 발명의 목적은, 우수한 PRMT5 저해 활성, 종양 세포 저해 활성 및 신규 구조를 가지는 3,4-디하이드로이소퀴놀린계 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 호변이성체, 기하이성체, 광학이성체, 용매화물 혹은 동위체표지유도체를 제공하는 것에 있다.

본 발명의 다른 목적은, 우수한 PRMT5 저해 활성 및 종양 세포 저해 활성, 보다 우수한 in vivo 항종양활성 및 신규 구조를 가지는 3,4-디하이드로이소퀴놀린계 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 호변이성체, 기하이성체, 광학이성체, 용매화물 혹은 동위체표지유도체를 제공하는 것에 있다.

본 발명의 다른 목적은, 우수한 PRMT5 저해 활성 및 종양 세포 저해 활성, 보다 우수한 in vivo 항종양활성을 가지고, 보다 우수한 경구투여성을 가지고, 또한 신규 구조를 가지는 3,4-디하이드로이소퀴놀린계 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 호변이성체, 기하이성체, 광학이성체, 용매화물 혹은 동위체표지유도체를 제공하는 것에 있다.

제1 태양에 있어서, 본 발명은, 하기 식(I)으로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 호변이성체, 기하이성체, 광학이성체, 용매화물 혹은 동위체표지유도체를 제공한다.

[화학식 2]

(식 중,

Y는,

[화학식 3]

이며,

X는,

[화학식 4]

로부터 선택되는 것이며, 여기서, R₁₂에 결합되어 있는 N 원자는, 피리미딘 환에 결합하고 있고,

환 A는, 치환되어 있어도 되는 C_3-10 시클로알킬기, 3∼10 원 헤테로시클로알킬기, 4∼12 원 가교 시클릴기, 4∼12 원 헤테로 가교 시클릴기, 모노스피로시클릴기, 헤테로모노스피로시클릴기, 축합 시클릴기 및 헤테로 축합 시클릴기로부터 선택되는 것이며, 여기서, 모노스피로시클릴기 및 헤테로모노스피로시클릴기는, 3원/5원, 4원/4원, 4원/5원, 4원/6원, 5원/5원 및 5원/6원환으로부터 선택되는 것이며, 여기서, 각 환의 환 구성 원자수는 스피로 원자수를 포함하고, 축합 시클릴기 및 헤테로 축합 시클릴기는, 5원/5원, 5원/6원 및 6원/6원환으로부터 선택되는 것이며, 여기서, 각 환의 환 구성 원자수는 공유원자수를 포함하고,

R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, R₁₁ 및 R₁₂는, 존재하는 경우에, 각각 독립적으로, 치환되어 있어도 되는 수소, 할로겐, 하이드록시기, 아미노기, 카르복실기, 니트로기, 시아노기, 옥소기, 아지드기, C_2-6 알케닐기, C_2-6 알키닐기, C_1-6 알킬기, C_1-6 알콕시기, C_1-6 알킬에스테르기, C_1-6 알킬아미노기, C_1-6 알킬아미드기, C_3-10 시클로알킬기, 3∼10 원 헤테로시클로알킬기, C_3-10 시클로알킬아미노기, 3∼10 원 헤테로시클로알킬아미노기, C_3-10 시클로알킬아미드기, 3∼10 원 헤테로시클로알킬아미드기, C_6-10 아릴기 및 5∼10 원 헤테로아릴기로부터 선택되는 것이며, 여기서, 옥소기는 동일한 치환 부위에서의 2개의 H가 동일한 O로 치환되어서 이중결합을 형성하는 것을 의미하고, R₄ 및 R₅ 중 한쪽이 옥소기인 경우, 다른 쪽이 존재하지 않고, R₆ 및 R₇ 중 한쪽이 옥소기인 경우, 다른 쪽이 존재하지 않고, n은, 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이며,

R₈은, 치환되어 있어도 되는 수소, 할로겐, 시아노기, -OR₁₃, -N(R₁₃)R₁₄, -NH-C(O)R₁₃, -NH-OR₁₃, -OC(O)R₁₃, -C_1-6 알킬렌-N(R₁₃)R₁₄, C_1-6 알킬기, C_3-10 시클로알킬기, C_2-6 알케닐기, C_2-6 알키닐기, 3∼10 원 헤테로시클로알킬기, C_6-14 아릴기 및 5∼10 원 헤테로아릴기로부터 선택되는 것이며, 여기서, R₁₃ 및 R₁₄는, 각각 독립적으로, 수소, C_1-6 알킬기, C_3-10 시클로알킬기, 3∼10 원 헤테로시클로알킬기, C_6-14 아릴기 및 5∼10 원 헤테로아릴기로부터 선택되는 것이며,

Q는, 치환되어 있어도 되는 수소, 할로겐, 시아노기, -OR₉, -N(R₉)R₁₀, -C(O)R₉, -C(O)OR₉, -C(O)N(R₉)R₁₀, -OC(O)R₉, -OC(O)N(R₉)R₁₀, C_1-6 알킬기, C_3-10 시클로알킬기, C_2-6 알케닐기, C_2-6 알키닐기, 3∼10 원 헤테로시클로알킬기, C_6-14 아릴기, 5∼10 원 헤테로아릴기, 4∼12 원 가교 시클릴기, 4∼12 원 헤테로 가교 시클릴기, 모노스피로시클릴기, 헤테로모노스피로시클릴기, 축합 시클릴기 또는 헤테로 축합 시클릴기로부터 선택되는 것이며, 여기서, R₉ 및 R₁₀은, 각각 독립적으로, 치환되어 있어도 되는 수소, C_1-6 알킬기, C_3-10 시클로알킬기, C_2-6 알케닐기, C_2-6 알키닐기, 3∼10 원 헤테로시클로알킬기, C_6-14 아릴기 및 5∼10 원 헤테로아릴기로부터 선택되는 것이며,

치환되는 경우, 상기 기의 치환 가능한 부위의 수소는, 1개 또는 복수의 치환 기로 치환되고, 상기 치환 기는, 각각 독립적으로, 할로겐, 하이드록시기, 시아노기, 니트로기, 아미노기, 아지드기, 옥소기, 카르복실기, C_2-6 알케닐기, C_2-6 알키닐기, C_1-6 알킬기, C_1-6 알콕시기, C_3-10 시클로알킬기, C_3-10 시클로알킬술포닐기, 3∼10 원 헤테로시클로알킬기, C_6-14 아릴기 및 5∼10 원 헤테로아릴기로부터 선택되는 것이며, 여기서, C_2-6 알케닐기, C_2-6 알키닐기, C_1-6 알킬기, C_1-6 알콕시기, C_3-10 시클로알킬기, C_3-10 시클로알킬술포닐기, 3∼10 원 헤테로시클로알킬기, C_6-14 아릴기 또는 5∼10 원 헤테로아릴기는, 각각 독립적으로, 할로겐, 하이드록시기, 아미노기, 시아노기, C_1-6 알킬기 및 C_1-6 알콕시기로부터 선택되는 1개 또는 복수의 치환 기로 치환되어 있어도 되고, 옥소기는 동일한 치환 부위에서의 2개의 H가 동일한 O로 치환되어서 이중결합을 형성하는 것을 의미하고,

헤테로시클로알킬기, 헤테로 가교 시클릴기, 헤테로모노스피로시클릴기, 헤테로 축합 시클릴기 및/또는 헤테로아릴기가 존재하는 경우, 기에서의 환 구성 헤테로 원자수는, 각각 독립적으로 1∼4 개이며, 바람직하게는 1∼3 개이며, 상기 환 구성 헤테로 원자는, 각각 독립적으로, N, O 및 S로부터 선택되는 것이다.)

구체적으로는, 본 발명은, 이하의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 호변이성체, 기하이성체, 광학이성체, 용매화물 혹은 동위체표지유도체를 제공한다.

(S)-6-((1-(2-시클로프로필-2-(하이드록시이미노)아세틸피페리딘-4-일)아미노)-N-(3-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-하이드록시프로필)피리미딘-4-카르복사미드(PR-1),

(S)-6-((1-(2-시클로프로필-2-(메톡시이미노)아세틸피페리딘-4-일)아미노)-N-(3-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-하이드록시프로필)피리미딘-4-카르복사미드(PR-2),

(S)-N-(3-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-하이드록시프로필)-6-((1-(2-(하이드록시이미노)프로피오닐)피페리딘-4-일)아미노)피리미딘-4-카르복사미드(PR-3),

(S)-N-(3-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-하이드록시프로필)-6-((1-(2-(메톡시이미노)프로피오닐)피페리딘-4-일)아미노)피리미딘-4-카르복사미드(PR-4),

(S)-N-(3-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-하이드록시프로필)-6-((1-(2-(메톡시이미노)-4-메틸펜타노일)피페리딘-4-일)아미노)피리미딘-4-카르복사미드(PR-5),

(S)-6-((6-(2-시클로프로필-2-(하이드록시이미노)아세트아미드스피로[3.3]헵토-2-일)아미노)-N-(3-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-하이드록시프로필)피리미딘-4-카르복사미드(PR-6),

(S)-6-((6-(2-시클로프로필-2-(메톡시이미노)아세트아미드스피로[3.3]헵토-2-일)아미노)-N-(3-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-하이드록시프로필)피리미딘-4-카르복사미드(PR-7),

(S)-N-(3-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-하이드록시프로필)-6-((6-(2-(하이드록시이미노)프로피오닐아미노)스피로[3.3]헵토-2-일)아미노)피리미딘-4-카르복사미드(PR-8),

(S)-N-(3-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-하이드록시프로필)-6-((6-(2-(메톡시이미노)프로피오닐아미노)스피로[3.3]헵토-2-일)아미노)피리미딘-4-카르복사미드(PR-9),

(S)-N-(3-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-하이드록시프로필)-6-((2-(2-(메톡시이미노)프로피오닐)-2-아자스피로[3.3]헵토-6-일)아미노)피리미딘-4-카르복사미드(PR-10),

(S)-6-((2-(2-시클로프로필-2-(하이드록시이미노)아세틸-2-아자스피로[3.3]헵토-6-일)아미노)-N-(3-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-하이드록시프로필)피리미딘-4-카르복사미드(PR-11),

(S)-6-((2-(2-시클로프로필-2-(메톡시이미노)아세틸-2-아자스피로[3.3]헵토-6-일)아미노)-N-(3-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-하이드록시프로필)피리미딘-4-카르복사미드(PR-12),

(S)-N-(3-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-하이드록시프로필)-6-((7-(2-(메톡시이미노)프로피오닐)-7-아자스피로[3.5]노난-2-일)아미노)피리미딘-4-카르복사미드(PR-13),

(S)-6-((1-(2-((시클로펜틸옥시)이미노)-2-시클로프로필아세틸)피페리딘-4-일)아미노)-N-(3-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-하이드록시프로필)피리미딘-4-카르복사미드(PR-14),

(S)-6-((6-(2-(시클로펜틸옥시)이미노)프로피오닐아미노)스피로[3.3]헵토-2-일)아미노)-N-(3-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-하이드록시프로필)피리미딘-4-카르복사미드(PR-15),

(S)-6-((6-(2-((시클로펜틸옥시)이미노)-2-시클로프로필아세토아미드)스피로[3.3]헵토-2-일)아미노)-N-(3-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-하이드록시프로필)피리미딘-4-카르복사미드(PR-16),

(S)-6-((1-(2-시클로프로필-2-((시클로프로필메톡시)이미노)아세틸피페리딘-4-일)아미노)-N-(3-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-하이드록시프로필)피리미딘-4-카르복사미드(PR-17),

(S)-6-((2-(2-시클로프로필-2-((시클로프로필메톡시)이미노)아세틸-2-아자스피로[3.3]헵토-6-일)아미노)-N-(3-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-하이드록시프로필)피리미딘-4-카르복사미드(PR-18),

(S)-6-((1-(2-시클로프로필-2-((피리딘-2-일메톡시)이미노)아세틸피페리딘-4-일)아미노)-N-(3-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-하이드록시프로필)피리미딘-4-카르복사미드(PR-19),

(S)-6-((6-(2-시클로프로필-2-((피리딘-2-일메톡시)이미노)아세트아미드스피로[3.3]헵토-2-일)아미노)-N-(3-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-하이드록시프로필)피리미딘-4-카르복사미드(PR-20),

6-((1-(2-시클로프로필-2-(하이드록시이미노)아세틸-3,3-디플루오로피페리딘-4-일)아미노)-N-((S)-3-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-하이드록시프로필)피리미딘-4-카르복사미드(PR-21),

6-((1-(2-시클로프로필-2-(메톡시이미노)아세틸-3,3-디플루오로피페리딘-4-일)아미노)-N-((S)-3-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-하이드록시프로필)피리미딘-4-카르복사미드(PR-22),

6-((1-(2-((시클로펜틸옥시)이미노)-2-시클로프로필아세틸)-3,3-디플루오로피페리딘-4-일)아미노)-N-((S)-3-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-하이드록시프로필)피리미딘-4-카르복사미드(PR-23),

6-((1-(2-시클로프로필-2-(메톡시이미노)아세틸-3-플루오로 피페리딘-4-일)아미노)-N-((S)-3-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-하이드록시프로필)피리미딘-4-카르복사미드(PR-24),

N-((S)-3-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-하이드록시프로필)-6-((3-플루오로-1-(2-(메톡시이미노)프로피오닐)피페리딘-4-일)아미노)피리미딘-4-카르복사미드(PR-25),

6-((1-(2-((시클로프로필메톡시)이미노)프로피오닐)-3-플루오로 피페리딘-4-일)아미노)-N-((S)-3-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-하이드록시프로필)피리미딘-4-카르복사미드(PR-26),

6-((1-(2-시클로프로필-2-(하이드록시이미노)아세틸피페리딘-3-일)아미노)-N-((S)-3-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-하이드록시프로필)피리미딘-4-카르복사미드(PR-27),

6-((1-(2-시클로프로필-2-(메톡시이미노)아세틸피페리딘-3-일)아미노)-N-((S)-3-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-하이드록시프로필)피리미딘-4-카르복사미드(PR-28),

N-((S)-3-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-하이드록시프로필)-6-((1-(2-(메톡시이미노)프로피오닐)피페리딘-3-일)아미노)피리미딘-4-카르복사미드(PR-29),

6-((1-(2-시클로프로필-2-(하이드록시이미노)아세틸피롤리딘-3-일)아미노)-N-((S)-3-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-하이드록시프로필)피리미딘-4-카르복사미드(PR-30),

6-((1-(2-시클로프로필-2-(메톡시이미노)아세틸피롤리딘-3-일)아미노)-N-((S)-3-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-하이드록시프로필)피리미딘-4-카르복사미드(PR-31),

N-((S)-3-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-하이드록시프로필)-6-((1-(2-(하이드록시이미노)프로피오닐)피롤리딘-3-일)아미노)피리미딘-4-카르복사미드(PR-32),

(S)-N-(3-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-하이드록시프로필)-6-((1-(2-(하이드록시이미노)-4-메틸펜타노일)피페리딘-4-일)아미노)피리미딘-4-카르복사미드(PR-33),

(S)-N-(3-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-하이드록시프로필)-6-((6-(2-(하이드록시이미노)-4-메틸펜타노일아미노)스피로[3.3]헵토-2-일)아미노)피리미딘-4-카르복사미드(PR-34),

6-((1-(2-(4-(시클로프로필설포닐)페닐)-2-(메톡시이미노)아세틸-3-플루오로 피페리딘-4-일)아미노)-N-((S)-3-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-하이드록시프로필)피리미딘-4-카르복사미드(PR-35),

(S)-6-((1-(2-(4-(시클로프로필설포닐)페닐)-2-(메톡시이미노)아세틸피페리딘-4-일)아미노)-N-(3-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-하이드록시프로필)피리미딘-4-카르복사미드(PR-36),

(S)-6-((7-(2-시클로프로필-2-(하이드록시이미노)아세틸-7-아자스피로[3.5]노난-2-일)아미노)-N-(3-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-하이드록시프로필)피리미딘-4-카르복사미드(PR-37),

(S)-N-(3-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-하이드록시프로필)-6-((7-(2-(하이드록시이미노)프로피오닐)-7-아자스피로[3.5]노난-2-일)아미노)피리미딘-4-카르복사미드(PR-38),

(S)-6-((1-(2-(시클로펜틸옥시)이미노)프로피오닐)피페리딘-4-일)아미노)-N-(3-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-하이드록시프로필)피리미딘-4-카르복사미드(PR-39), 및

(S)-6-((7-(2-시클로프로필-2-(메톡시이미노)아세틸-7-아자스피로[3.5]노난-2-일)아미노)-N-(3-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-하이드록시프로필)피리미딘-4-카르복사미드(PR-40).

제2 태양에 있어서, 본 발명은, 상기 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 호변이성체, 기하이성체, 광학이성체, 용매화물 혹은 동위체표지유도체를 포함하는 의약조성물을 제공한다.

본 발명의 일부 실시형태에 있어서, 상기 의약조성물은, 상기 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 호변이성체, 기하이성체, 광학이성체, 용매화물 혹은 동위체표지유도체, 및 약학적으로 허용되는 아쥬반트를 포함한다.

제3 태양에 있어서, 본 발명은, 상기 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 호변이성체, 기하이성체, 광학이성체, 용매화물 혹은 동위체표지유도체, 혹은 상기 의약조성물의, 의약의 제조에서의 사용을 제공한다.

제4 태양에 있어서, 본 발명은, 상기 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 호변이성체, 기하이성체, 광학이성체, 용매화물 혹은 동위체표지유도체, 혹은 상기 의약조성물의, PRMT5 저해제인 의약의 제조에서의 사용을 제공한다.

제5 태양에 있어서, 본 발명은, 상기 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 호변이성체, 기하이성체, 광학이성체, 용매화물 혹은 동위체표지유도체, 혹은 상기 의약조성물의, PRMT5가 적어도 부분적으로 개재하는 질환을 예방 및/또는 치료하기 위한 의약의 제조에서의 사용을 제공한다.

본 발명의 일부 실시형태에 있어서, 상기 PRMT5가 적어도 부분적으로 개재하는 질환은 세포증식성 질환이며, 바람직하게는, 상기 세포증식성 질환은 종양 또는 암이며, 보다 바람직하게는, 상기 종양 또는 암은 혈액종양 또는 고형종양이며, 더욱 바람직하게는 혈액 악성 종양 또는 진행성 고형종양이다.

제6 태양에 있어서, 본 발명은, 상기 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 호변이성체, 기하이성체, 광학이성체, 용매화물 혹은 동위체표지유도체, 혹은 상기 의약조성물의, 세포증식성 질환을 예방 및/또는 치료하기 위한 의약의 제조에서의 사용을 제공한다.

본 발명의 일부 실시형태에 있어서, 상기 세포증식성 질환은 종양 또는 암이며, 바람직하게는, 상기 종양 또는 암은 혈액종양 또는 고형종양이며, 더욱 바람직하게는 혈액 악성 종양 또는 진행성 고형종양이다.

제7 태양에 있어서, 본 발명은, PRMT5가 적어도 부분적으로 개재하는 질환의 예방 및/또는 치료에 사용되는, 상기 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 호변이성체, 기하이성체, 광학이성체, 용매화물 혹은 동위체표지유도체, 혹은 상기 의약조성물을 제공한다.

제8 태양에 있어서, 본 발명은, 세포증식성 질환의 예방 및/또는 치료에 사용되는, 상기 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 호변이성체, 기하이성체, 광학이성체, 용매화물 혹은 동위체표지유도체, 혹은 상기 의약조성물을 제공한다.

제9 태양에 있어서, 본 발명은, 예방 및/또는 치료에 유효량으로 상기 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 호변이성체, 기하이성체, 광학이성체, 용매화물 혹은 동위체표지유도체, 혹은 상기 의약조성물을, 그것을 필요로 하는 개체에 투여하는 것을 포함하는, PRMT5가 적어도 부분적으로 개재하는 질환을 예방 및/또는 치료하기 위한 방법을 제공한다.

제10 태양에 있어서, 본 발명은, 예방 및/또는 치료에 유효량으로 상기 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 호변이성체, 기하이성체, 광학이성체, 용매화물 혹은 동위체표지유도체, 혹은 상기 의약조성물을, 그것을 필요로 하는 개체에 투여하는 것을 포함하는, 세포증식성 질환을 예방 및/또는 치료하기 위한 방법을 제공한다.

본 발명의 일부 실시형태에 있어서, 상기 종양 또는 암은, 폐암, 악성 골종양, 위암, 췌장암, 선상 낭포암(囊胞癌), 피부암, 두경부암, 자궁암, 난소암, 고환암, 난관암, 자궁내막암, 자궁경암, 질암, 악성 뇌종양, 하수체선종, 흑색종, 유표피암, 만성 및 급성 백혈병으로부터 선택되는 것이며, 바람직하게는, 상기 급성 백혈병은 급성 골수성 백혈병(AML)이다.

본 발명은, 신규 구조를 가지는 화합물을 제공한다. in vitro 효소학적 실험 및 세포 실험 결과는, 양성대조약인 GSK3326595과 비교하여, 본 발명의 화합물은 PRMT5 및 MV4-11 세포에 대하여 보다 우수한 저해 활성을 가지는 것을 나타내고, in vivo 유효성 시험 결과는, 본 발명의 화합물은 유의한 항종양활성을 가지고, 종양중량 및 종양체적에 대한 억제 효과가 양성대조약인 GSK3326595보다 유의하게 우수한 것을 나타내고, in vivo 약품동태시험 결과는, 본 발명의 화합물은, 보다 우수한 경구투여성을 가지고, 흡수가 빠르고, 또한 양호하게 흡수되는 것을 나타내고 있다.

[용어의 정의]

본 명세서에 있어서, 특별한 언급이 없는 한, 용어 「알킬기」는, 1∼20 개의 탄소 원자를 가지는 직쇄 또는 분지의 1가의 포화 지방족 탄화 수소기를 나타내고, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기, tert-부틸기, sec-부틸기, n-펜틸기, 네오펜틸기, 1,1-디메틸프로필기, 1,2-디메틸프로필기, 2,2-디메틸프로필기, 1-에틸프로필기, 2-메틸부틸기, 3-메틸부틸기, n-헥실기, n-헵틸기, n-옥틸기 등을 포함하지만, 이들로 한정되지 않는다. 예를 들면, 「C_1-6 알킬기」는, 탄소쇄에 1∼6 개의 탄소 원자를 가지는 알킬기를 나타낸다.

본 명세서에 있어서, 특별한 언급이 없는 한, 용어 「알킬렌기」는, 1∼20 개의 탄소 원자를 가지는 직쇄 또는 분지의 2가의 포화 지방족 탄화 수소기를 나타내고, 메틸렌기, 1,2-에틸렌기, 1,1-에틸렌기, 1,3-프로필렌기, 1,2-프로필렌기, 1,1-프로필렌기 등을 포함하지만, 이들로 한정되지 않는다. 예를 들면, 「C_1-6 알킬렌기」는, 탄소쇄에 1∼6 개의 탄소 원자를 가지는 알킬렌기를 나타낸다.

본 명세서에 있어서, 특별한 언급이 없는 한, 용어 「알콕시기」는, -O-알킬을 나타내고, 그 알킬기는 상기 정의되어 있는 바와 같으며, 바람직하게는 1∼10 개의 탄소 원자를 가지고, 보다 바람직하게는 1∼6 개의 탄소 원자를 가지고, 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, tert-부톡시기, 펜톡시기, 1-메틸부톡시기, 2-메틸부톡시기, 3-메틸부톡시기, 1,1-디메틸프로폭시기, 1,2-디메틸프로폭시기, 2,2-디메틸프로폭시기, 1-에틸프로폭시기 등을 포함하지만, 이들로 한정되지 않는다.

본 명세서에 있어서, 특별한 언급이 없는 한, 용어 「알킬에스테르기」는, -OC(O)-알킬 또는 알킬-OC(O)-를 나타내고, 「알카노일옥시기」는, -OC(O)-알킬을 나타내고, 그 알킬기는 상기 정의되어 있는 바와 같으며, 바람직하게는 1∼10 개의 탄소 원자를 가지고, 보다 바람직하게는 1∼6 개의 탄소 원자를 가지고, 아세톡시기, 피발로일옥시기 등을 포함하지만, 이들로 한정되지 않는다.

본 명세서에 있어서, 특별한 언급이 없는 한, 용어 「알킬아미노기」는, -NH-알킬 또는 -N(알킬)₂를 나타내고, 그 알킬기는 상기 정의되어 있는 바와 같으며, 바람직하게는 1∼10 개의 탄소 원자를 가지고, 보다 바람직하게는 1∼6 개의 탄소 원자를 가지고, 메틸아미노기, 에틸아미노기, 디메틸아미노기, 디에틸아미노기 등을 포함하지만, 이들로 한정되지 않는다.

본 명세서에 있어서, 특별한 언급이 없는 한, 용어 「알킬아미드기」는, 알킬-C(O)NH- 또는 알킬-NH-C(O)-를 나타내고, 「시클로알킬아미드기」 및 「헤테로시클로알킬아미드기」는 각각, 시클로알킬-C(O)NH- 또는 시클로알킬-NH-C(O)-, 및 헤테로시클로알킬-C(O)NH- 또는 헤테로시클로알킬-NH-C(O)-를 나타내고, 그 알킬기, 시클로알킬기 및 헤테로시클로알킬기는 상기 정의되어 있는 바와 같으며, 바람직하게는 1∼10 개의 탄소 원자를 가지고, 보다 바람직하게는 1∼6 개의 탄소 원자를 가지고, 아세트아미드기, 피발아미드기 등을 포함하지만, 이들로 한정되지 않는다.

본 명세서에 있어서, 특별한 언급이 없는 한, 용어 「알케닐기」 또는 「쇄상(鎖狀)의 알케닐기」는, 2∼20 개의 탄소 원자 및 적어도 1개의 탄소-탄소 이중결합을 가지는 직쇄 또는 분지의 1가의 지방족 탄화 수소기를 나타내고, 비닐기, 프로페닐기, 부테닐기 등을 포함하지만, 이들로 한정되지 않는다. 예를 들면, 「C_2-6 알케닐기」는, 탄소쇄에 2∼6 개의 탄소 원자를 가지는 알케닐기를 나타낸다.

본 명세서에 있어서, 특별한 언급이 없는 한, 용어 「알키닐기」는, 2∼20 개의 탄소 원자 및 적어도 1개의 탄소-탄소 삼중결합을 가지는 직쇄 또는 분지의 1가의 지방족 탄화 수소기를 나타내고, 에티닐기, 프로피닐기, 부티닐기 등을 포함하지만, 이들로 한정되지 않는다. 예를 들면, 「C_2-6 알키닐기」는, 탄소쇄에 2∼6개의 탄소 원자를 가지는 알키닐기를 나타낸다.

본 명세서에 있어서, 특별한 언급이 없는 한, 용어 「카르보시클릴기」 또는 「탄소환」은, 3∼14 개의 환상 탄소 원자를 가지는 포화 또는 부분 불포화, 단환식 또는 다환식(예를 들면, 축합, 가교 또는 스피로) 지방족 탄화 수소기이며, 또한 환 구성 원자에 헤테로 원자를 포함하지 않는 것을 나타낸다. 예를 들면, 「C_3-10 카르보시클릴기」는, 탄소환에 3∼10 개의 탄소 원자를 가지는 카르보시클릴기를 나타낸다. 예시적인 C_3-10 카르보시클릴기는, 시클로프로필기(C₃), 시클로프로페닐기(C₃), 시클로부틸기(C₄), 시클로부테닐기(C₄), 시클로펜틸기(C₅), 시클로펜테닐기(C₅), 시클로헥실기(C₆), 시클로헥세닐기(C₆), 시클로헥사티에닐기(C₆), 시클로헵틸기(C₇), 시클로헵테닐기(C₇), 시클로헵타티에닐기(C₇), 시클로헵타트리에닐기(C₇), 시클로옥틸기(C₈), 시클로옥테닐기(C₈), 비시클로[2.2.1]헵틸기(C₇), 비시클로[2.2.2]옥틸기(C₈), 시클로노닐기(C₉), 시클로노네닐기(C₉), 시클로데실기(C₁₀), 시클로데센기(C₁₀), 옥타하이드로-1H-인데닐(C₉), 데카하이드로나프틸기(C₁₀), 스피로[4.5]데실기(C₁₀) 등을 포함하지만, 이들로 한정되지 않는다.

본 명세서에 있어서, 특별한 언급이 없는 한, 용어 「시클로알킬기」는, 특정수의 환상 탄소 원자를 가지는 단환식의 포화 지방족 탄화 수소기를 나타내고, 바람직하게는 C_3-12 시클로알킬기이며, 보다 바람직하게는 C_3-10 시클로알킬기이며, 더욱 바람직하게는 C_3-7 시클로알킬기, C_3-6 시클로알킬기, C_5-7 시클로알킬기 또는 C_4-6 시클로알킬기이며, 시클로프로필기, 시클로헥실기, 메틸시클로프로필기, 2-에틸시클로펜틸기, 디메틸시클로부틸기 등을 포함하지만, 이들로 한정되지 않는다.

본 명세서에 있어서, 특별한 언급이 없는 한, 용어 「가교 시클릴기」는, 특정수의 환상 탄소 원자를 가지는 가교의 포화 지방족 탄화 수소기를 나타내고, 바람직하게는 C_4-12 가교 시클릴기이며, 보다 바람직하게는 C_4-10 가교 시클릴기이며, 더욱 바람직하게는 C_4-8 가교 시클릴기, C_4-7 가교 시클릴기, C_5-8 가교 시클릴기 또는 C_5-7 가교 시클릴기이며, 비시클로[2.1.1]헥실기, 비시클로[3.1.0]헥실기, 비시클로[2.2.1]헵틸기, 비시클로[2.2.2]옥틸기 등을 포함하지만, 이들로 한정되지 않는다.

본 명세서에 있어서, 특별한 언급이 없는 한, 용어 「모노스피로시클릴기」는, 특정수의 환상 탄소 원자 및 1개의 스피로 탄소 원자를 가지는 포화 지방족 탄화 수소기를 나타내고, 바람직하게는 C_5-10 모노스피로시클릴기이며, 보다 바람직하게는 C_5-9 모노스피로시클릴기이며, 더욱 바람직하게는 C_5-8 모노스피로시클릴기, C_5-7 모노스피로시클릴기, C_6-8 모노스피로시클릴기 또는 C_6-7 모노스피로시클릴기이며, 스피로[2.2]펜틸기, 스피로[2.3]헥실기, 스피로[2.4]헵틸기, 스피로[3.3]헵틸기, 스피로[3.4]옥틸기, 스피로[3.5]노닐기, 스피로[4.4]노닐기, 스피로[4.5]데실기 등을 포함하지만, 이들로 한정되지 않는다.

본 명세서에 있어서, 특별한 언급이 없는 한, 용어 「축합 시클릴기」는, 2개 이상의 불포화 또는 부분 불포화 환을 공유 변을 통하여 축합하여 이루어지는 탄화 수소기를 나타내고, 예를 들면 5원/5원 축합 시클릴기인 펜탈레닐, 5원/6원 축합 시클릴기인 인데닐기, 6원/6원 축합 시클릴기인 나프틸기, 6원/6원/6원 축합 시클릴기인 안트라세닐기 등이다.

본 명세서에 있어서, 특별한 언급이 없는 한, 용어 「헤테로시클릴기」 또는 「복소환」은, 3∼20 개의 환 구성 원자를 가지는 포화 또는 부분 불포화의 단환식 또는 다환식(예를 들면, 축합, 가교 또는 스피로)의 지방족 기이며, 또한 환 구성 원자에 각각 독립적으로, N, O 및 S로부터 선택되는 1∼4 개의 환 구성 헤테로 원자를 포함하는 것을 나타낸다. 예를 들면, 「3∼10 원 헤테로시클릴기」는, 환 구성 원자가 3∼10인 헤테로시클릴기이며, 그 환 구성 헤테로 원자수가 바람직하게는 1, 2 또는 3 개이다. 예시적인 헤테로 원자를 1개 포함하는 3원 헤테로시클릴기는, 아지라닐기(aziranyl), 옥시라닐기(oxiranyl) 및 티라닐기(thiranyl)를 포함하지만, 이들로 한정되지 않는다. 예시적인 헤테로 원자를 1개 포함하는 4원 헤테로시클릴기는, 아제타닐기(azetanyl), 옥세타닐기(oxetanyl) 및 티에타닐기(thietanyl)를 포함하지만, 이들로 한정되지 않는다. 예시적인 헤테로 원자를 1개 포함하는 5원 헤테로시클릴기는, 테트라하이드로퓨라닐기, 디하이드로퓨라닐기, 테트라하이드로티에닐기, 디하이드로티에닐기, 피롤리디닐기, 디하이드로피롤릴기 및 2,5-디옥소피롤리디닐기를 포함하지만, 이들로 한정되지 않는다. 예시적인 헤테로 원자를 2개 포함하는 5원 헤테로시클릴기는, 이미다졸리디닐기, 디옥솔라닐기, 옥사티올라닐기, 디티올라닐기 및 2-옥소옥사졸리디닐기를 포함하지만, 이들로 한정되지 않는다. 예시적인 헤테로 원자를 3개 포함하는 5원 헤테로시클릴기는, 트리아졸리닐기, 옥사디아졸리닐기 및 티아디아졸리닐기를 포함하지만, 이들로 한정되지 않는다. 예시적인 헤테로 원자를 1개 포함하는 6원 헤테로시클릴기는, 피페리디닐기, 테트라하이드로피라닐기, 디하이드로피리딜기 및 티아닐기(thianyl)를 포함하지만, 이들로 한정되지 않는다. 예시적인 헤테로 원자를 2개 포함하는 6원 헤테로시클릴기는, 피페라지닐기, 모르폴리닐기, 티오모르폴리닐기 및 디옥사닐기를 포함하지만, 이들로 한정되지 않는다. 예시적인 헤테로 원자를 3개 포함하는 6원 헤테로시클릴기는, 트리아지나닐기(triazinanyl), 옥사디아지나닐기(oxadiazinanyl), 티아디아지나닐기(thiadiazinanyl), 옥사티아지나닐기(oxathiazinanyl) 및 디옥사지나닐기(dioxazinanyl)를 포함하지만, 이들로 한정되지 않는다. 예시적인 헤테로 원자를 1개 포함하는 7원 헤테로시클릴기는, 아제파닐기, 옥세파닐기 및 티에파닐기를 포함하지만, 이들로 한정되지 않는다. 예시적인 헤테로 원자를 1개 포함하는 8원 헤테로시클릴기는, 아자시클로옥틸기, 옥사시클로옥틸기 및 티아시클로옥틸기를 포함하지만, 이들로 한정되지 않는다. 예시적인 벤젠환과 5원 헤테로 환이 축합하여 이루어지는 5,6-2환식 헤테로시클릴기는, 인돌리닐기, 이소인돌리닐기, 디하이드로벤조퓨라닐기, 디하이드로벤조티오펜기, 벤즈옥사졸리논기 등을 포함하지만, 이들로 한정되지 않는다. 예시적인 벤젠환과 6원 헤테로 환이 축합하여 이루어지는 6,6-2환식 헤테로시클릴기는, 테트라하이드로퀴놀리닐기, 테트라하이드로이소퀴놀리닐기 등을 포함하지만, 이들로 한정되지 않는다.

본 명세서에 있어서, 특별한 언급이 없는 한, 「헤테로시클로알킬기」는, 특정수의 환 구성 원자를 가지는 단환식의 포화 지방족 기를 나타내고, 바람직하게는 환 구성 원자를 3∼20 개 가지고, 또한 환 구성 원자에 각각 독립적으로, N, O 및 S로부터 선택되는 환 구성 헤테로 원자를 1, 2, 3 또는 4 개(바람직하게는 1, 2 또는 3 개) 포함하는 것, 즉 3∼20 원 헤테로시클로알킬기이며, 바람직하게는 3∼12 원 헤테로시클로알킬기이며, 보다 바람직하게는 3∼10 원 헤테로시클로알킬기, 더욱 바람직하게는 3∼8 원 헤테로시클로알킬기, 4∼7 원 헤테로시클로알킬기, 5∼10 원 헤테로시클로알킬기 또는 5∼6 원 헤테로시클로알킬기다. 상기 「헤테로시클릴기」 또는 「복소환」에는, 일부 예시적인 「헤테로시클로알킬기」가 기재되어 있다.

본 명세서에 있어서, 특별한 언급이 없는 한, 용어 「헤테로 가교 시클릴기」는, 특정수의 환 구성 원자를 가지는 가교 포화 지방족 기를 나타내고, 바람직하게는 환 구성 원자를 4∼20 개 가지고, 또한 환 구성 원자에 각각 독립적으로, N, O 및 S로부터 선택되는 환 구성 헤테로 원자를 1, 2, 3 또는 4 개(바람직하게는 1, 2 또는 3 개) 포함하는 것이며, 바람직하게는 4∼12 원 헤테로 가교 시클릴기이며, 보다 바람직하게는 4∼10 원 헤테로 가교 시클릴기이며, 더욱 바람직하게는 4∼8 원 헤테로 가교 시클릴기, 4∼7 원 헤테로 가교 시클릴기, 5∼8 원 헤테로 가교 시클릴기 또는 5∼7 원 헤테로 가교 시클릴기이며, 아자비시클로[2.1.1]헥실기, 아자비시클로[3.1.0]헥실기, 옥사비시클로[2.2.1]헵틸기, 옥사비시클로[2.2.2]옥틸기 등을 포함하지만, 이들로 한정되지 않는다.

본 명세서에 있어서, 특별한 언급이 없는 한, 용어 「헤테로모노스피로시클릴기」는, 특정수의 환상 탄소 원자 및 1개의 스피로탄소 원자를 가지는 포화 지방족 기를 나타내고, 바람직하게는 환 구성 원자를 5∼20 개 가지고, 또한 환 구성 원자에 각각 독립적으로, N, O 및 S로부터 선택되는 환 구성 헤테로 원자를 1, 2, 3 또는 4 개(바람직하게는 1, 2 또는 3 개) 포함하는 것이며, 바람직하게는 5∼10 원 헤테로모노스피로시클릴기이며, 보다 바람직하게는 5∼9 원 헤테로모노스피로시클릴기이며, 더욱 바람직하게는 5∼8 원 헤테로모노스피로시클릴기, 5∼7 원 헤테로모노스피로시클릴기, 6∼8 원 헤테로모노스피로시클릴기 또는 6∼7 원 헤테로모노스피로시클릴기이며, 옥사스피로[2.4]헵틸기, 아자스피로[3.3]헵틸기, 옥사스피로[3.4]옥틸기, 아자스피로[3.5]노닐기, 디옥사스피로[4.4]노닐기, 2,4-디옥소-1,3-디아자스피로[4.5]데실기 등을 포함하지만, 이들로 한정되지 않는다.

본 명세서에 있어서, 특별한 언급이 없는 한, 용어 「헤테로 축합 시클릴기」는, 2개 이상의 불포화 또는 부분 불포화 환을 공유 변을 통하여 축합하여 이루어지는 기이며, 또한 상기 환 중 적어도 1개가 복소환이며, 상기 복소환이 N, O 및 S로부터 선택되는 헤테로 원자를 적어도 1개 가지는 기를 나타내고, 예를 들면, 5원/5원 헤테로 축합 시클릴기인 디하이드로피롤로피롤릴기, 5원/6원 헤테로 축합 시클릴기인 인돌릴기, 피롤로피리딜기, 6원/6원 헤테로 축합 시클릴기인 퀴놀리닐기, 나프티리디닐기 등이다.

본 명세서에 있어서, 특별한 언급이 없는 한, 용어 「아릴기」 또는 「방향환 기」는, 환 구성 원자를 6∼16 개, 바람직하게는 6∼14 개, 보다 바람직하게는 6∼12 개, 더욱 바람직하게는 6∼10 개 가지는 단환식 또는 다환식의 방향족 탄화 수소 기를 나타낸다. 예를 들면, 「C_6-10 아릴기」는, 환에 6∼10 개의 탄소 원자를 가지는 아릴기를 나타낸다. 예시적인 아릴기는, 페닐기, 나프틸기, 안트라세닐기, 페난트릴기, 피레닐기 등을 포함하지만, 이들로 한정되지 않는다.

본 명세서에 있어서, 특별한 언급이 없는 한, 용어 「헤테로아릴기」 또는 「헤테로 방향환 기」는, 5∼14 원 구조, 바람직하게는 5∼10 원 구조, 보다 바람직하게는 5∼8 원 구조, 더욱 바람직하게는 5∼6 원 구조를 가지는 단환식 또는 다환식의 방향족기이며, 또한 환상 구조에 각각 독립적으로, N, O 및 S로부터 선택되는 환 구성 헤테로 원자를 1, 2, 3 또는 4 개(바람직하게는 1, 2 또는 3 개) 포함하는 것을 나타낸다. 예를 들면, 「5∼10 원 헤테로아릴기」는, 환 구성 원자를 5∼10 개 가지는 헤테로아릴기를 나타낸다. 예시적인 헤테로아릴기는, 퓨릴기, 티에닐기, 옥사졸릴기, 티아졸릴기, 이소옥사졸릴기, 옥사디아졸릴기, 티아디아졸릴기, 피롤릴기, 피라졸릴기, 이미다졸릴기, 트리아졸릴기, 테트라졸릴기, 피리딜기, 피리미디닐기, 피라지닐기, 피리다지닐기, 트리아지닐기, 프탈라지닐기, 퀴놀리닐기, 이소퀴놀리닐기, 프테리딜기, 퓨리닐기, 인돌릴기, 이소인돌릴기, 인다졸릴기, 벤조퓨라닐기, 벤조티에닐기, 벤조피리딜기, 벤조피리미디닐기, 벤조피라지닐기, 벤즈이미다졸릴기, 벤조프탈라지닐기, 피롤로[2,3-b]피리딜기, 이미다조[1,2-a]피리딜기, 피라졸로[1,5-a]피리딜기, 피라졸로[1,5-a]피리미디닐기, 이미다조[1,2-b]피리다지닐기, [1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다지닐기, [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미디닐기, [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딜기 등을 포함하지만, 이들로 한정되지 않는다.

본 명세서에 있어서, 특별한 언급이 없는 한, 용어 「할로겐」은, F, Cl, Br 또는 I를 나타낸다.

용어 「할로알킬기」는, 본 명세서에 있어서 정의되어 있는 알킬기가 1개 또는 복수의 할로겐으로 치환된 것을 나타낸다. 예시적인 할로알킬기는, 트리클로로메틸(-CCl₃), 트리플루오로메틸(-CF₃), 디클로로메틸(-CHCl₂), 2,2,2-트리플루오로 에틸(-CH₂CF₃), 펜타플루오로에틸(-CF₂CF₃) 등을 포함하지만, 이들로 한정되지 않는다.

본 명세서에 있어서, 특별한 언급이 없는 한, 용어 「하이드록시기」는, -OH기를 나타낸다.

본 명세서에 있어서, 특별한 언급이 없는 한, 용어 「아미노기」는, -NH₂기를 나타낸다.

본 명세서에 있어서, 특별한 언급이 없는 한, 용어 「카르복시기」는, -C(O)OH기를 나타낸다.

본 명세서에 있어서, 특별한 언급이 없는 한, 용어 「니트로기」는, -NO₂기를 나타낸다.

본 명세서에 있어서, 특별한 언급이 없는 한, 용어 「시아노기」는, -CN기를 나타낸다.

본 명세서에 있어서, 특별한 언급이 없는 한, 용어 「아지드기」는, -N₃기를 나타낸다.

본 명세서에 있어서, 특별한 언급이 없는 한, 용어 「옥소(=O)」는, 동일한 치환 부위에서의 2개의 수소 원자가 동일한 산소 원자로 치환되어서 이중결합을 형성하는 것을 의미한다.

본 명세서에 있어서, 특별한 언급이 없는 한, 용어 「치환되어 있어도 되는」은, 기의 치환 가능한 부위의 수소가 치환되지 않아도 되고, 1개 또는 복수의 치환 기로 치환되어 있어도 되는 것을 의미하고, 상기 치환 기는, 각각 독립적으로, 할로겐, 하이드록시기, 시아노기, 니트로기, 아미노기, 아지드기, 옥소기, 카르복실기, C_2-6 알케닐기, C_2-6 알키닐기, C_1-6 알킬기, C_1-6 알콕시기, C_3-10 시클로알킬기, C_3-10 시클로알킬술포닐기, 3∼10 원 헤테로시클로알킬기, C_6-14 아릴기 및 5∼10 원 헤테로아릴기로부터 선택되는 것이며, 여기서, C_2-6 알케닐기, C_2-6 알키닐기, C_1-6 알킬기, C_1-6 알콕시기, C_3-10 시클로알킬기, C_3-10 시클로알킬술포닐기, 3∼10 원 헤테로시클로알킬기, C_6-14 아릴기 또는 5∼10 원 헤테로아릴기는, 각각 독립적으로, 할로겐, 하이드록시기, 아미노기, 시아노기, C_1-6 알킬기 및 C_1-6 알콕시기로부터 선택되는 1개 또는 복수의 치환 기로 치환되어 있어도 되고, 옥소기는 동일한 치환 부위에서의 2개의 H가 동일한 산소 원자로 치환되어서 이중결합을 형성하는 것을 의미한다.

본 명세서에 있어서, 특별한 언급이 없는 한, 용어 「약학적으로 허용되는 염」은, 신뢰할 수 있는 의학적 판단의 범위 내에서, 과도한 독성, 자극성, 알레르기성 반응 등이 없고, 포유 동물(특히 인간)의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합하고, 합리적인 이익/리스크비에 알맞는 염을 나타낸다. 본 명세서에 있어서, 특별한 언급이 없는 한, 용어 「염」은, 무기산에 유래하는 산부가염과 유기산에 유래하는 산부가염의 양쪽을 포함한다. 화합물이 유리산이라면, 그의 약학적으로 허용되는 염은, 무기염기 및 유기염기의 양쪽에 유래하는 염기부가염을 포함한다.

기하이성체는, 구조 상의 입체장애에 의해 자유롭게 회전할 수 없는 이성체를 나타낸다. 본 화합물에 있어서, 기하이성체 현상이 발생할 가능성이 있다. 본 발명의 화합물은 E 또는 Z 배치의 탄소-탄소 이중결합 또는 탄소-질소 이중결합을 포함할 수 있고, 여기서, 용어 「E」는, 탄소-탄소 또는 탄소-질소 이중결합의 반대측의 우선 순위가 높은 쪽의 치환 기를 나타내고, 용어 「Z」는, 탄소-탄소 또는 탄소-질소 이중결합의 동일한 쪽의 우선 순위가 높은 쪽의 치환 기를 나타낸다(칸·인골드·프릴로그 순위 규칙(Cahn-Ingold-Prelog priority rule)에 따라서 결정된다). 본 발명의 화합물은, 「E」 이성체와 「Z」 이성체의 혼합물의 형태로 존재하는 것도 가능하다. 시클로알킬기 또는 헤테로시클로알킬기의 주위의 치환 기의 배치는 시스 또는 트랜스로서 표시된다.

광학이성체는, 분자 구조가 완전히 동일한, 물리화학적 성질이 유사하지만, 선광도가 상이한 물질을 나타낸다. 본 발명의 화합물은 R 또는 S 배치에 있어서 비대칭적으로 치환된 탄소 원자를 포함할 수 있고, 용어 「R」 및 「S」는 IUPAC 1974 Recommendations for Section E, Fundamental Stereochemistry, Pure Appl. Chem.(1976) 45, 13-10에 있어서 정의되어 있는 바와 같다. 비대칭적으로 치환된 탄소 원자를 가지는 화합물(동일 수의 R 및 S 배치를 가짐)은, 이 탄소 원자에서는 라세미체이다. 1개의 배치의 원자가 (다른 쪽의 배치에 대하여) 과잉이면, 이 배치의 수가 보다 많아지고, 바람직하게는 약 85%∼90% 과잉이며, 보다 바람직하게는 약 95%∼99% 과잉이며, 더욱 바람직하게는 약 99% 초과 과잉이다. 따라서, 본 발명은, 라세미체 혼합물, 상대 광학이성체 및 절대 광학이성체, 및 상대 광학이성체와 절대 광학이성체의 혼합물을 포함한다.

용어 「용매화물」은, 1개 또는 복수의 용매 분자와 본 발명의 화합물로 형성되는 회합체를 나타낸다.

용어 「호변이성체」는, 상이한 에너지를 가지는, 낮은 에너지 장벽을 통하여 상호 변환 가능한 구조이성체를 나타낸다. 호변이성이(예를 들면, 용액으로) 가능하면, 호변이성체의 화학적 평형을 달성할 수 있다. 예를 들면, 프로톤 호변이성체(프로톤 전이 호변이성체라고도 함)는, 예를 들면, 게토-에놀 이성화 및 이민-에나민 이성화 등의 프로톤) 이동에 의한 상호 변환을 포함한다. 원자가 호변이성체는, 일부 결합 전자의 재결합에 의한 상호 변환을 포함한다. 특별한 언급이 없는 한, 본 발명의 화합물의 모든 호변이성체의 형태는 본 발명의 범위 내인 것으로 한다.

용어 「동위체표지유도체」는, 본 발명의 화합물은, 원자의 원자량 또는 질량수가 자연계에서 발견된 최다 원자의 원자량 또는 질량수와 상이한 1개 또는 복수의 원자를 포함하고, 동위체 추적 또는 리치의 형태로 존재할 수 있는 것을 의미한다. 동위체는 방사성 또는 비방사성 동위체일 수 있다. 예를 들면, 수소, 탄소, 인, 유황, 불소, 염소 및 요오드 등의 원자의 동위체는, ²H, ³H, ¹³C, ¹⁴C, ¹⁵N, ¹⁸O, ³²P, ³⁵S, ¹⁸F, ³⁶Cl 및 ¹²⁵I를 포함하지만, 이들로 한정되지 않는다. 이들 및/또는 그 외의 원자의 그 외의 동위체를 포함하는 화합물은 본 발명의 범위 내인 것으로 한다.

다른 실시형태에 있어서, 동위체표지화합물은, 중수소(²H), 트리튬(³H) 또는 ¹⁴C 동위체를 포함한다. 본 발명의 동위체표지화합물은, 당업자에게 숙지되어 있는 일반적인 방법에 의해 제조될 수 있다. 이 점에 대하여, 예를 들면 Lizondo, J et al, Drugs Fut, 21(11), 1116 (1996); Brickner, S J et al, J Med Chem, 39(3), 673(1996), Mallesham, B et al, Org Lett, 5(7), 963(2003) 등의 문헌이 있다.

동위체를 포함하는 화합물은, 비동위체 추적 친화합물의 작용기전 및 대사 경로를 평가함으로써, 화합물의 in vivo 대사 결과(Blake et al, J. Pharm. Sci. 64, 3, 367-391(1975))를 연구하기 위한 의약연구에 이용되고 있다. 안전하며 유효한 치료약의 설계에 있어서, 이와 같은 대사 연구는 중요하다. 이유는, 환자에 투여된 in vivo 활성 화합물 또는 친화합물로부터 생성되는 대사 산물은 독성 또는 발암성인 것이 증명되어 있기 때문이다(Kushner et al, Can. J. Physiol. Pharmacol., 77, 79-88 (1999); Foster et al, Advances in Drug Research Vol. 14, pp. 2-36, Academic press, London, 1985; Kato et al, J. Labelled Comp. Radiopharmaceut., 36(10): 927-932(1995)).

또한, 예를 들면, 「중(重)의약품」으로 불리우는 중수소화 의약품 등의 비방사성 활성동위체를 포함하는 의약품은, 관련 질환이나 병증의 치료에 사용될 수 있다. 상기한 화합물에 존재하는 동위체의 양이 자연존재량 이상으로 증가한 것은 리치로 불리운다. 리치의 예로는, 약 0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 16, 21, 25, 29, 33, 37, 42, 46, 50, 54, 58, 63, 67, 71, 75, 79, 84, 88, 92, 96∼약 100 mol%가 포함된다.

분자구조에서의 임의의 가능한 부위를 모두 동위체로 치환하여, 동위체표지유도체를 얻을 수 있다. 예를 들면, 분자에서의 임의의 가능한 부위를 중수소(²H)로 치환하여, 중수소화 형태의 유도체를 얻을 수 있다.

안정 동위체로 추적된 의약품은, 예를 들면, pKa 및 지용성 등 의약품의 물리적 화학적 성질을 변경할 수 있다. 동위체에 의한 치환은, 리간드-수용체 상호 작용의 영역에 영향을 끼치면, 이들 효과 및 변경은 의약품분자의 약역학적 응답에 영향을 끼칠 가능성이 있다. 안정 동위체 추적 분자의 일부 물리적 성질은 추적되고 있지 않은 분자의 물리적 성질과는 다르지만, 화학적 및 생물학적 성질은 동일하며, 또한 중요한 차이 중 하나는, 무거운 동위체의 질량이 증가하면, 무거운 동위체와 다른 원자 사이의 모든 결합은, 가벼운 동위체와 상기 원자 사이의 모든 결합보다 강한 점에 있다. 따라서, 대사 또는 효소 촉매 변환의 부위에 동위체를 결합함으로써, 상기 반응을 잠재적으로 지연시킬 수 있고, 비동위체 화합물에 비하여, 약품동태특성 또는 효과를 변경할 수 있다.

용어 「약학적으로 허용되는 아쥬반트」는, 인간 또는 가축에서의 사용이 허용된 것으로서, 미국식품의약품국, 중국국가약품감독관리국 등에 의해 승인된 임의의 보조제, 담체, 부형제(賦形劑), 유동(流動)촉진제, 감미제, 희석제, 방식제, 염료, 착색제, 향미증강제, 계면활성제, 습윤제, 분산제, 현탁제, 안정제, 등장제, 용매 또는 유화제를 포함하지만, 이들로 한정되지 않는다.

본 명세서에서 사용되는 용어 「예방」은, 질환 또는 병증(예를 들면, 암)에서 투여된 경우, 화합물 또는 의약(예를 들면, 본원에 따른 조합 제품)이 투여되고 있지 않은 피실험자와 비교하여, 상기 화합물 또는 의약은 피실험자의 in vivo 의학적 병증의 빈도를 저감하거나, 발증을 지연시킬 수 있는 것을 의미한다.

본 명세서에서 사용되는 용어 「치료」는, 질환 또는 증상의 완화 또는 개선, 잠재적인 대사에 의한 증상의 개선, 질환 또는 증상의 억제, 예를 들면, 질환 또는 증상의 진행의 억제, 질환 또는 증상의 경감, 질환 또는 증상의 소실, 질환 또는 병증에 의한 증상의 완화, 또는 질환 또는 증상의 억제를 나타낸다.

본 명세서에서 사용되는 용어 「세포증식성 질환」은, 그 세포집단의 증식 속도가 부여된 생리학 상태 및 조건 하의 예기(豫期) 속도보다 낮거나 높은 병증을 나타낸다.

용어 「종양」은, 양성 종양, 악성 종양 및 경계 악성 종양을 포함하고, 악성 종양은 암으로 총칭된다.

의화학 지식에서는, 본 발명의 화합물의 동위체표지유도체, 기하이성체, 호변이성체, 광학이성체, 용매화물 등은 in vitro, in vivo에서도 본 발명의 화합물과 동일한 효과를 발휘한다.

배치 또는 배좌가 명시되어 있지 않은 한, 화학구조식은 본 발명의 절대적인 배치 또는 배좌를 나타내는 것은 아니다.

본 명세서에 있어서, 특별한 언급이 없는 한, 용어 「예시적이다」는, 예, 실시예 또는 설명을 위한 것을 나타내고, 그 외의 예, 실시예 또는 설명을 위한 것보다 우수한 것으로 이해되어서는 안된다.

3,4-디하이드로이소퀴놀린계 화합물

구체적으로는, 본 발명은, 식(I)으로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 호변이성체, 기하이성체, 광학이성체, 용매화물 혹은 동위체표지유도체를 제공한다.

[화학식 5]

(식 중,

Y는,

[화학식 6]

이며,

X는,

[화학식 7]

식(I)으로 표시되는 화합물은, 화합물 S와 화합물 T의 축합반응을 포함하는 하기 제조 방법에 의해 제조될 수 있다.

[화학식 8]

식 중, Q, X, Y, R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, R₈ 및 n은 식(I)에서 정의되어 있는 바와 같다.

하나의 실시형태에 있어서, 식(II)으로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 호변이성체, 기하이성체, 광학이성체, 용매화물 혹은 동위체표지유도체를 제공한다.

[화학식 9]

식 중, Y, R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇ 및 n은 식(I)에서 정의되어 있는 바와 같다.

하나의 실시형태에 있어서, 식(I) 또는 식(II)으로 표시되는 화합물에서의 Y기에 있어서, Q에 결합되어 있는 탄소-질소 이중결합의 배치가 Z형이다. 다른 실시형태에 있어서, 상기 탄소-질소 이중결합의 배치가 E형이다. 다른 실시형태에 있어서, 식(I) 또는 식(II)으로 표시되는 화합물은 임의의 비율에서의 E형과 Z형의 혼합물이다.

하나의 실시형태에 있어서, 식(III)으로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 호변이성체, 기하이성체, 광학이성체, 용매화물 혹은 동위체표지유도체를 제공한다.

[화학식 10]

식 중, X, Q, R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, R₈ 및 n은 식(I)에서 정의되어 있는 바와 같다.

하나의 실시형태에 있어서, 식(III)으로 표시되는 화합물에서는, Q에 결합되어 있는 탄소-질소 이중결합의 배치가 Z형이다. 다른 실시형태에 있어서, 상기 탄소-질소 이중결합의 배치가 E형이다. 다른 실시형태에 있어서, 식(III)으로 표시되는 화합물은 임의의 비율에서의 E형과 Z형의 혼합물이다.

하나의 실시형태에 있어서, 상기 식(I), 식(II) 또는 식(III)으로 표시되는 구조에서는, 환 A는, 치환되어 있어도 되는 C_5-7 시클로알킬기, 4∼7 원 헤테로시클로알킬기, 4∼10 원 가교 시클릴기, 4∼10 원 헤테로 가교 시클릴기, 모노스피로시클릴기 및 헤테로모노스피로시클릴기로부터 선택되는 것이며, 여기서, 모노스피로시클릴기 및 헤테로모노스피로시클릴기는, 3원/5원, 4원/4원, 4원/5원, 4원/6원, 5원/5원 및 5원/6원환으로부터 선택되는 것이며, 여기서, 각 환의 환 구성 원자수는 스피로 원자수를 포함하고, 치환되는 경우, 상기 기의 치환 가능한 부위의 수소는, 1개 또는 복수의 치환 기로 치환되고, 상기 치환 기는, 각각 독립적으로, 할로겐, 하이드록시기, 시아노기, 니트로기, 아미노기, 아지드기, 옥소기, 카르복실기, C_1-6 알킬기 및 C_1-6 알콕시기로부터 선택되는 것이며, 여기서, C_1-6 알킬기 또는 C_1-6 알콕시기는, 각각 독립적으로, 할로겐, 하이드록시기, 아미노기 및 시아노기로부터 선택되는 1개 또는 복수의 치환 기로 치환되어 있어도 되고, 옥소기는 동일한 치환 부위에서의 2개의 H가 동일한 O로 치환되어서 이중결합을 형성하는 것을 의미한다.

하나의 실시형태에 있어서, 상기 식(I), 식(II) 또는 식(III)으로 표시되는 구조에서는, 환 A는, 치환되어 있어도 되는 C_5-6 시클로알킬기, 4∼6 원 헤테로시클로알킬기, 4원/4원 모노스피로시클릴기, 4원/6원 모노스피로시클릴기, 4원/4원 헤테로모노스피로시클릴기 및 4원/6원 헤테로모노스피로시클릴기로부터 선택되는 것이며, 치환되는 경우, 상기 기의 치환 가능한 부위의 수소는, 1개 또는 복수의 치환 기로 치환되고, 상기 치환 기는, 각각 독립적으로, 할로겐, 하이드록시기, 시아노기, 아미노기, C_1-4 알킬기 및 C_1-4 알콕시기로부터 선택되는 것이며, 여기서, C_1-4 알킬기 또는 C_1-4 알콕시기는, 각각 독립적으로, 할로겐, 하이드록시기, 아미노기 및 시아노기로부터 선택되는 1개 또는 복수의 치환 기로 치환되어 있어도 된다.

하나의 실시형태에 있어서, 상기 식(I), 식(II) 또는 식(III)으로 표시되는 구조에서는, X는,

[화학식 11]

이며, 식 중, 환 A는, 치환되어 있어도 되는 4∼6 원 헤테로시클로알킬기, 4원/4원 헤테로모노스피로시클릴기 및 4원/6원 헤테로모노스피로시클릴기로부터 선택되는 것이며, 또한 환 A에 있어서,

[화학식 12]

에 결합하고 있는 원자는 헤테로 원자이며, 바람직하게는 질소 원자이며, 치환되는 경우, 상기 기의 치환 가능한 부위의 수소는, 1개 또는 복수의 치환 기로 치환되고, 상기 치환 기는, 각각 독립적으로, 할로겐, 하이드록시기, 시아노기, 아미노기, C_1-4 알킬기 및 C_1-4 알콕시기로부터 선택되는 것이며, 여기서, C_1-4 알킬기 또는 C_1-4 알콕시기는, 각각 독립적으로, 할로겐, 하이드록시기, 아미노기 및 시아노기로부터 선택되는 1개 또는 복수의 치환 기로 치환되어 있어도 된다.

[화학식 13]

[화학식 14]

에 결합하고 있는 원자는 헤테로 원자이며, 바람직하게는 질소 원자이며, 치환되는 경우, 상기 기의 치환 가능한 부위의 수소는, 1개 또는 복수의 치환 기로 치환되고, 상기 치환 기는, 각각 독립적으로, 할로겐, 하이드록시기, C_1-4 알킬기 및 C_1-4 알콕시기로부터 선택되는 것이며, 여기서, C_1-4 알킬기 또는 C_1-4 알콕시기는, 각각 독립적으로, 할로겐 및 하이드록시기로부터 선택되는 1개 또는 복수의 치환 기로 치환되어 있어도 되고, 바람직하게는, 상기 치환 기는, 각각 독립적으로, F, Cl, -CH₃, -OH, -OCH₃로부터 선택되는 것이다.

[화학식 15]

이며, 환 A는, 치환되어 있어도 되는 C_5-6 시클로알킬기, 4원/4원 모노스피로시클릴기 또는 4원/6원 모노스피로시클릴기로부터 선택되는 것이며, 치환되는 경우, 상기 기의 치환 가능한 부위의 수소는, 1개 또는 복수의 치환 기로 치환되고, 상기 치환 기는, 각각 독립적으로, 할로겐, 하이드록시기, 시아노기, 아미노기, C_1-4 알킬기 및 C_1-4 알콕시기로부터 선택되는 것이며, 여기서, C_1-4 알킬기 또는 C_1-4 알콕시기는, 각각 독립적으로, 할로겐, 하이드록시기, 아미노기 및 시아노기로부터 선택되는 1개 또는 복수의 치환 기로 치환되어 있어도 되고, 바람직하게는, 상기 치환 기는, 각각 독립적으로, F, Cl, -CH₃, -OH, -OCH₃로부터 선택되는 것이다.

[화학식 16]

이며, 환 A는, 치환되어 있어도 되는 4원/4원 모노스피로시클릴기로부터 선택되는 것이며, 치환되는 경우, 상기 기의 치환 가능한 부위의 수소는, 1개 또는 복수의 치환 기로 치환되고, 상기 치환 기는, 각각 독립적으로, 할로겐, 하이드록시기, 시아노기, 아미노기, C_1-4 알킬기 및 C_1-4 알콕시기로부터 선택되는 것이며, 여기서, C_1-4 알킬기 또는 C_1-4 알콕시기는, 각각 독립적으로, 할로겐, 하이드록시기, 아미노기 및 시아노기로부터 선택되는 1개 또는 복수의 치환 기로 치환되어 있어도 된다.

[화학식 17]

이며, 환 A는, 치환되어 있어도 되는 4원/4원 모노스피로시클릴기로부터 선택되는 것이며, 치환되는 경우, 상기 기의 치환 가능한 부위의 수소는, 1개 또는 복수의 치환 기로 치환되고, 상기 치환 기는, 각각 독립적으로, 할로겐, 하이드록시기, C_1-4 알킬기 및 C_1-4 알콕시기로부터 선택되는 것이며, 여기서, C_1-4 알킬기 또는 C_1-4 알콕시기는, 각각 독립적으로, 할로겐 및 하이드록시기로부터 선택되는 1개 또는 복수의 치환 기로 치환되어 있어도 되고, 바람직하게는, 상기 치환 기는, 각각 독립적으로, F, Cl, -CH₃, -OH, -OCH₃로부터 선택되는 것이다.

하나의 실시형태에 있어서, 상기 식(I), 식(II) 또는 식(III)으로 표시되는 구조에서는, X는, 치환되어 있어도 되는 하기 플래그먼트로부터 선택되는 것이다.

[화학식 18]

식 중,「*」 측의 N 원자가 피리미딘환에 결합하고 있고,

치환되는 경우, 상기 기의 치환 가능한 부위의 수소는, 1개 또는 복수의 치환 기로 치환되고, 상기 치환 기는, 각각 독립적으로, 할로겐, 하이드록시기, 시아노기, 아미노기, C_1-4 알킬기 및 C_1-4 알콕시기로부터 선택되는 것이며, 여기서, C_1-4 알킬기 또는 C_1-4 알콕시기는, 각각 독립적으로, 할로겐, 하이드록시기, 아미노기 및 시아노기로부터 선택되는 1개 또는 복수의 치환 기로 치환되어 있어도 되고, 바람직하게는, 치환되는 경우, 상기 기의 치환 가능한 부위의 수소는, 1개 또는 복수의 치환 기로 치환되고, 상기 치환 기는, 각각 독립적으로, 할로겐, 하이드록시기, C_1-4 알킬기 및 C_1-4 알콕시기로부터 선택되는 것이며, 여기서, C_1-4 알킬기 또는 C_1-4 알콕시기는, 각각 독립적으로, 할로겐, 하이드록시기, 아미노기 및 시아노기로부터 선택되는 1개 또는 복수의 치환 기로 치환되어 있어도 되고, 바람직하게는, 치환되는 경우, 상기 기의 치환 가능한 부위의 수소는, 1개, 2개 또는 3개의 치환 기로 치환되고, 상기 치환 기는, 각각 독립적으로, -F, -Cl, -CH₃ 및 -OH로부터 선택되는 것이다.

하나의 실시형태에 있어서, 상기 식(I), 식(II) 또는 식(III)으로 표시되는 구조에서는, X는, 하기 플래그먼트로부터 선택되는 것이다.

[화학식 19]

바람직하게는, X는, 하기 플래그먼트로부터 선택되는 것이다.

[화학식 20]

더욱 바람직하게는, X는, 하기 플래그먼트로부터 선택되는 것이다.

[화학식 21]

식 중,「*」 측의 N 원자가 피리미딘환에 결합하고 있다.

하나의 실시형태에 있어서, 상기 식(I), 식(II) 또는 식(III)으로 표시되는 구조에서는, R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, R₁₁ 및 R₁₂는, 존재하는 경우에, 각각 독립적으로, 수소, 할로겐, 하이드록시기, 아미노기, 니트로기, 옥소기, C_1-6 알킬기 및 C_1-6 알콕시기로부터 선택되는 것이며, 바람직하게는, R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, R₁₁ 및 R₁₂는, 존재하는 경우에, 각각 독립적으로, 수소, 할로겐, 하이드록시기, 아미노기 및 C_1-6 알킬기로부터 선택되는 것이며, 보다 바람직하게는, R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, R₁₁ 및 R₁₂는, 존재하는 경우에, 각각 독립적으로, 수소, 할로겐, 하이드록시기 및 C_1-3 알킬기로부터 선택되는 것이며, 더욱 바람직하게는, R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, R₁₁ 및 R₁₂는, 존재하는 경우에, 각각 독립적으로, 수소로부터 선택되는 것이다.

하나의 실시형태에 있어서, 상기 식(I), 식(II) 또는 식(III)으로 표시되는 구조에서는, R₈은, 치환되어 있어도 되는 수소, -N(R₁₃)R₁₄, -C_1-6 알킬렌-N(R₁₃)R₁₄, C_1-6 알킬기, C_3-10 시클로알킬기 및 C_6-14 아릴기로부터 선택되는 것이며, 여기서, R₁₃ 및 R₁₄는, 각각 독립적으로, 수소 및 C_1-6 알킬기로부터 선택되는 것이며, 바람직하게는, 상기 식(I), 식(II) 또는 식(III)으로 표시되는 구조에서는, R₈은, 치환되어 있어도 되는 수소, C_1-6 알킬기, C_3-10 시클로알킬기 및 C_6-14 아릴기로부터 선택되는 것이며, 보다 바람직하게는, R₈은, 치환되어 있어도 되는 C_1-6 알킬기, C_3-10 시클로알킬기 및 C_6-14 아릴기로부터 선택되는 것이며, 더욱 바람직하게는, R₈은, 치환되어 있어도 되는 C_1-4 알킬기, C_3-7 시클로알킬기 및 C_6-10 아릴기로부터 선택되는 것이며, 더욱 바람직하게는, R₈은, 치환되어 있어도 되는 C_1-3 알킬기, C_3-6 시클로알킬기 및 C_6-9 아릴기로부터 선택되는 것이며,

치환되는 경우, 상기 기의 치환 가능한 부위의 수소는, 1개 또는 복수의 치환 기로 치환되고, 상기 치환 기는, 각각 독립적으로, 할로겐, 하이드록시기, C_3-10 시클로알킬기, C_3-10 시클로알킬술포닐기, 3∼10 원 헤테로시클로알킬기, C_6-14 아릴기 및 5∼10 원 헤테로아릴기로부터 선택되는 것이며, 바람직하게는, 상기 치환 기는, 각각 독립적으로, 할로겐, 하이드록시기, C_3-10 시클로알킬기 및 C_3-10 시클로알킬술포닐기로부터 선택되는 것이며, 보다 바람직하게는, 상기 치환 기는, 각각 독립적으로, 할로겐 및 C_3-10 시클로알킬술포닐기로부터 선택되는 것이다.

하나의 실시형태에 있어서, 상기 식(I), 식(II) 또는 식(III)으로 표시되는 구조에서는, R₈은, -H,

[화학식 22]

로부터 선택되는 것이며, 바람직하게는, R₈은,

[화학식 23]

로부터 선택되는 것이다.

하나의 실시형태에 있어서, 상기 식(I), 식(II) 또는 식(III)으로 표시되는 구조에서는, Q는, 치환되어 있어도 되는 수소, -OR₉, -N(R₉)R₁₀, -C(O)R₉, -C(O)OR₉, -OC(O)R₉, C_1-6 알킬기, C_3-7 시클로알킬기, C_2-4 알케닐기, C_2-4 알키닐기, 5∼7 원 헤테로시클로알킬기, C_6-10 아릴기 및 5∼7 원 헤테로아릴기로부터 선택되는 것이며, 여기서, 헤테로시클로알킬기 또는 헤테로아릴기에서의 헤테로 원자는, O 원자 또는 N 원자이며, 헤테로 원자수가 1개이며, 여기서, R₉ 및 R₁₀은, 각각 독립적으로, 치환되어 있어도 되는 수소, C_1-6 알킬기, C_3-10 시클로알킬기, C_2-6 알케닐기, C_2-6 알키닐기, 3∼10 원 헤테로시클로알킬기, C_6-14 아릴기 및 5∼10 원 헤테로아릴기로부터 선택되는 것이며,

치환되는 경우, 상기 기의 치환 가능한 부위의 수소는, 1개 또는 복수의 치환 기로 치환되고, 상기 치환 기는, 각각 독립적으로, 할로겐, 하이드록시기, 시아노기, 아미노기, C_1-4 알킬기, C_1-4 알콕시기, C_3-7 시클로알킬기 및 5∼7 원 헤테로아릴기로부터 선택되는 것이며, 여기서, C_1-4 알킬기, C_1-4 알콕시기, C_3-7 시클로알킬기 또는 5∼7 원 헤테로아릴기는, 각각 독립적으로, 할로겐, 하이드록시기, 아미노기 및 시아노기로부터 선택되는 1개 또는 복수의 치환 기로 치환되어 있어도 된다.

하나의 실시형태에 있어서, 상기 식(I), 식(II) 또는 식(III)으로 표시되는 구조에서는, Q는, 치환되어 있어도 되는 -OR₉, C_1-6 알킬기 및 C_3-7 시클로알킬기로부터 선택되는 것이며, 여기서, R₉은, 치환되어 있어도 되는 수소, C_1-6 알킬기, C_5-7 시클로알킬기, 3∼10 원 헤테로시클로알킬기, C_6-14 아릴기 및 5∼10 원 헤테로아릴기로부터 선택되는 것이며, 바람직하게는, R₉은, 치환되어 있어도 되는 수소, C_1-6 알킬기 및 C_5-7 시클로알킬기로부터 선택되는 것이며,

하나의 실시형태에 있어서, 식(I), 식(II) 또는 식(III)에서의 Q는, -OR₉이며, R₉은, 치환되어 있어도 되는 수소, C_1-6 알킬기, C_5-7 시클로알킬기, 3∼10 원 헤테로시클로알킬기, C_6-14 아릴기 및 5∼10 원 헤테로아릴기로부터 선택되는 것이며, 바람직하게는, R₉은, 치환되어 있어도 되는 수소, C_1-6 알킬기 및 C_5-7 시클로알킬기로부터 선택되는 것이며,

치환되는 경우, 상기 기의 치환 가능한 부위의 수소는, 1개 또는 복수의 치환 기로 치환되고, 상기 치환 기는, 각각 독립적으로, 할로겐, 하이드록시기, 시아노기, 아미노기, C_1-4 알킬기, C_1-4 알콕시기, C_3-7 시클로알킬기 및 5∼7 원 헤테로아릴기로부터 선택되는 것이며, 바람직하게는, 상기 치환 기는, 각각 독립적으로, C_3-7 시클로알킬기 및 5∼7 원 헤테로아릴기로부터 선택되는 것이다.

하나의 실시형태에 있어서, 식(I), 식(II) 또는 식(III)에서의 Q는, 하이드록시기, 메톡시기, 시클로펜틸옥시기, 시클로프로필메톡시기 및 피리딘-2-일메톡시기로부터 선택되는 것이다.

하나의 실시형태에 있어서, 본 발명은, 하기 구조를 가지는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 호변이성체, 광학이성체, 용매화물 혹은 동위체표지유도체를 제공한다.

[화학식 24]

[화학식 25]

[화학식 26]

화합물을 포함하는 의약조성물

하나의 실시형태에 있어서, 본 발명의 의약조성물은, 본 발명의 화합물(예를 들면, 상기에 기재되어 있는 식(I), 식(II) 또는 식(III)으로 표시되는 화합물 또는 그 구체적인 화합물) 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 호변이성체, 기하이성체, 광학이성체, 용매화물 혹은 동위체표지유도체를 포함한다.

하나의 실시형태에 있어서, 본 발명의 의약조성물은, 본 발명의 화합물(예를 들면, 상기에 기재되어 있는 식(I), 식(II) 또는 식(III)으로 표시되는 화합물 또는 그 구체적인 화합물) 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 호변이성체, 기하이성체, 광학이성체, 용매화물 혹은 동위체표지유도체, 및 1종 또는 복수 종류의 약학적으로 허용되는 아쥬반트를 포함한다.

화합물의 의약용도

하나의 실시형태에 있어서, 본 발명은, 상기 화합물(예를 들면, 상기에 기재되어 있는 식(I), 식(II) 또는 식(III)으로 표시되는 화합물 또는 그 구체적인 화합물) 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 호변이성체, 기하이성체, 광학이성체, 용매화물 혹은 동위체표지유도체, 혹은 상기 의약조성물의, 의약의 제조에서의 사용을 제공한다.

하나의 실시형태에 있어서, 본 발명은, 상기 화합물(예를 들면, 상기에 기재되어 있는 식(I), 식(II) 또는 식(III)으로 표시되는 화합물 또는 그 구체적인 화합물) 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 호변이성체, 기하이성체, 광학이성체, 용매화물 혹은 동위체표지유도체, 혹은 상기 의약조성물의, PRMT5 저해제인 의약의 제조에서의 사용을 제공한다.

하나의 실시형태에 있어서, 본 발명은, 상기 화합물(예를 들면, 상기에 기재되어 있는 식(I), 식(II) 또는 식(III)으로 표시되는 화합물 또는 그 구체적인 화합물) 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 호변이성체, 기하이성체, 광학이성체, 용매화물 혹은 동위체표지유도체, 혹은 상기 의약조성물의, PRMT5가 적어도 부분적으로 개재하는 질환을 예방 및/또는 치료하기 위한 의약의 제조에서의 사용을 제공한다.

하나의 실시형태에 있어서, 본 발명은, 상기 화합물(예를 들면, 상기에 기재되어 있는 식(I), 식(II) 또는 식(III)으로 표시되는 화합물 또는 그 구체적인 화합물) 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 호변이성체, 기하이성체, 광학이성체, 용매화물 혹은 동위체표지유도체, 혹은 상기 의약조성물의, 세포증식성 질환을 예방 및/또는 치료하기 위한 의약의 제조에서의 사용을 제공한다.

하나의 실시형태에 있어서, 본 발명은, PRMT5가 적어도 부분적으로 개재하는 질환의 예방 및/또는 치료에 사용되는, 상기 화합물(예를 들면, 상기에 기재되어 있는 식(I), 식(II) 또는 식(III)으로 표시되는 화합물 또는 그 구체적인 화합물) 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 호변이성체, 기하이성체, 광학이성체, 용매화물 혹은 동위체표지유도체, 혹은 상기 의약조성물을 제공한다.

하나의 실시형태에 있어서, 본 발명은, 세포증식성 질환의 예방 및/또는 치료에 사용되는, 상기 화합물(예를 들면, 상기에 기재되어 있는 식(I), 식(II) 또는 식(III)으로 표시되는 화합물 또는 그 구체적인 화합물) 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 호변이성체, 기하이성체, 광학이성체, 용매화물 혹은 동위체표지유도체, 혹은 상기 의약조성물을 제공한다.

하나의 실시형태에 있어서, 본 발명은, 예방 및/또는 치료에 유효량으로 상기 화합물(예를 들면, 상기에 기재되어 있는 식(I), 식(II) 또는 식(III)으로 표시되는 화합물 또는 그 구체적인 화합물) 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 호변이성체, 기하이성체, 광학이성체, 용매화물 혹은 동위체표지유도체, 혹은 상기 의약조성물을, 그것을 필요로 하는 개체에 투여하는 것을 포함하는, PRMT5가 적어도 부분적으로 개재하는 질환을 예방 및/또는 치료하기 위한 방법을 제공한다.

하나의 실시형태에 있어서, 본 발명은, 예방 및/또는 치료에 유효량으로 상기 화합물(예를 들면, 상기에 기재되어 있는 식(I), 식(II) 또는 식(III)으로 표시되는 화합물 또는 그 구체적인 화합물) 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 호변이성체, 기하이성체, 광학이성체, 용매화물 혹은 동위체표지유도체, 혹은 상기 의약조성물을, 그것을 필요로 하는 개체에 투여하는 것을 포함하는, 세포증식성 질환을 예방 및/또는 치료하기 위한 방법을 제공한다.

하나의 실시형태에 있어서, 상기 종양 또는 암은, 폐암, 악성 골종양, 위암, 췌장암, 선상 낭포암, 피부암, 두경부암, 자궁암, 난소암, 고환암, 난관암, 자궁내막암, 자궁경암, 질암, 악성 뇌종양, 하수체선종, 흑색종, 유표피암, 만성 및 급성 백혈병으로부터 선택되는 것이며, 바람직하게는, 상기 급성 백혈병은 급성 골수성 백혈병(AML)이다.

화합물의 제조

[화학식 27]

이하, 구체적인 실시예에 의해 본 발명을 더욱 설명한다.

이들 실시예는 본 발명을 설명하기 위한 것에 지나지 않으며, 본 발명의 범위는 이들로 한정되지 않는 것을 이해해야 할 것이다. 하기 실시예에서는, 구체적인 조건이 기재되어 있지 않은 실험 방법은, 통상, 일반적인 조건 또는 메이커에 추천되는 조건을 채용한다. 본 명세서에 있어서, 별도로 정의되어 있지 않은 한, 이들 실시예에서 사용되는 모든 전문용어 및 기술용어는 당업자에게 알려져 있는 것과 동일한 의미이다. 또한, 본 명세서와 유사한 또는 균등한 방법 및 재료는 모두 본 발명에 사용될 수 있다. 본 명세서에 기재되어 있는 보다 바람직한 실시 방법 및 재료는 예시적인 것에 지나지 않는다.

이하의 실시형태에 사용되는 원료, 반응시약, 촉매 또는 용매는 모두 시판품으로부터 구입하고, 또는 종래의 일반적인 방법에 의해 제조하여 얻어지는 것이다.

제조실시예, 실시예 및 본 명세서의 그 외의 부분에 기재되어 있는 약어는 하기 표에 나타낸 바와 같다.

[표 1]

제조예

이하의 제조예에서 본 발명의 구체적인 화합물의 중요한 중간체의 제조 방법을 기재한다.

제조예 1: (S)-6-((6-아미노스피로[3.3]헵토-2-일)아미노)-N-(3-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-하이드록시프로필)피리미딘-4-카르복사미드(T-1)의 제조

[화학식 28]

공정 1: (S)-6-클로로-N-(3-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-하이드록시프로필)피리미딘-4-카르복사미드

[화학식 29]

100mL의 반응 플라스크에서, 6-클로로-피리미딘-4-카르보닐클로라이드(0.63g, 3.56mmol)를 DCM(10mL)에 용해시키고, 0℃에서 TEA(0.72g, 7.12mmol)를 가하였다. 다음으로, (S)-1-아미노-3-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)프로판-2-올(0.66g, 3.20mmol)을 가하였다. 반응액을 25℃에서 2h 교반했다. TLC에 의해 반응이 종료한 것으로 나타내어지고, 반응액을 H₂O(5mL)로 희석하고, DCM(15mL×2)로 추출했다. 포화 식염수(10mL)로 합병된 유기층을 세정하고, Na₂SO₄로 건조, 여과, 감압 농축하고, 잔류물을 얻었다. 잔류물을 컬럼크로마토그래피(DCM:MeOH=10:1, v/v, 이하 동일함)에 의해 정제하여, 목적화합물(0.68g, 61.28%)을 황색의 유상물(油狀物)로서 얻었다.

공정 2: (S)-(6-((6-(3-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-하이드록시프로필)카르바모일)피리미딘-4-일)아미노)스피로[3.3]헵토-2-일)카르바민산 tert-부틸

[화학식 30]

(S)-6-클로로-N-(3-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-하이드록시프로필)피리미딘-4-카르복사미드(0.34g, 0.97mmol)를 이소프로판올(20mL)에 용해시키고, TEA(0.25g, 2.47mmol) 및 (6-아미노스피로[3.3]헵토-2-일)카르바민산 tert-부틸(0.27g, 1.2mmol)을 이 순서로 가하고, 반응액을 85℃까지 승온시키고, 8h 반응시켰다. TLC에 의해 반응이 종료한 것으로 나타내어진 후, 반응액을 감압 하에서 농축 건고(乾固)하고, 컬럼크로마토그래피(DCM:MeOH=30:1)에 의해 분리하여, 목적화합물(0.43g, 82.60%)을 얻었다.

공정 3: (S)-6-((6-아미노스피로[3.3]헵토-2-일)아미노)-N-(3-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-하이드록시프로필)피리미딘-4-카르복사미드(T-1)의 제조

[화학식 31]

(S)-(6-((6-(3-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-하이드록시프로필)카르바모일)피리미딘-4-일)아미노)스피로[3.3]헵토-2-일)카르바민산tert-부틸(0.38g, 0.71mmol)을 디클로로메탄(20mL)에 용해시키고, 트리플루오로아세트산(1mL)을 가하고, 실온에서 1h 반응시켰다. 감압 하에서 농축 건고하여, 목적화합물(0.20g, 64.52%)을 얻었다.

MS: m/z 437.41 [M＋H]^＋.

제조예 2: (S)-N-(3-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-하이드록시프로필)-6-(피페리딘-4-일 아미노)피리미딘-4-카르복사미드(T-2)의 제조

[화학식 32]

합성방법은, (6-아미노스피로[3.3]헵토-2-일)카르바민산 tert-부틸 대신, 4-아미노피페리딘-1-카르복시산 tert-부틸(0.24g, 1.2mmol)을 사용한 점 이외에는 제조예 1과 동일하며, 목적화합물(0.25g, 85.77%)을 얻었다.

MS: m/z 411.54 [M＋H]^＋.

제조예 3: (S)-6-((7-아자스피로[3.5]노난-2-일)아미노)-N-(3-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-하이드록시프로필)피리미딘-4-카르복사미드(T-3)의 제조

[화학식 33]

합성방법은, 4-아미노피페리딘-1-카르복시산 tert-부틸 대신, 2-아미노-7-tert-부톡시카르보닐-7-아자스피로[3.5]노난(0.29g, 1.2mmol)을 사용한 점 이외에는 제조예 1과 동일하며, 목적화합물(0.30g, 93.77%)을 얻었다.

MS: m/z 451.46 [M＋H]^＋.

제조예 4: (S)-6-((2-아자스피로[3.3]헵토-6-일)아미노)-N-(3-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-하이드록시프로필)피리미딘-4-카르복사미드(T-4)의 제조

[화학식 34]

합성방법은, 4-아미노피페리딘-1-카르복시산 tert-부틸(0.25g, 1.2mmol) 대신, 6-아미노-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복시산 tert-부틸을 사용한 점 이외에는 제조예 1과 동일하며, 목적화합물(0.26g, 86.67%)을 얻었다.

MS: m/z 423.38 [M＋H]^＋.

제조예 5∼8

제조예 1의 프로세스 공정을 참고로 하고, 이하의 출발 원료를 (S)-6-클로로-N-(3-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-하이드록시프로필)피리미딘-4-카르복사미드와 반응시켜, 중간체 T-5∼T-8을 제조했다.

[표 2]

제조예 9: 2-시클로프로필-2-(하이드록시이미노)아세트산(S-1)의 제조

[화학식 35]

2-시클로프로필-2-옥소아세트산(1.14g, 10.00mmol, 1eq)을 테트라하이드로퓨란(20mL)과 물(100mL)의 혼합용매에 용해시키고, KOH(0.62g, 11.00mmol, 1.1eq)를 가하고, 투명해질 때까지 교반하고, 다음으로 빙욕(氷浴) 조건 하에서, 염산 하이드록실아민(1.39g, 20.00mmol, 2.0eq)을 수회에 걸쳐 가하고, 2h 반응시키고, 여과하여, 목적화합물(1.00g, 77.45%)을 얻었다.

¹HNMR(600MHz, D₂O): δ 0.842-0.962(m, 4H), 1.970-2.066(m, 1H).

제조예 10: 2-시클로프로필-2-(메톡시이미노)아세트산(S-2)의 제조

[화학식 36]

합성방법은, 염산 하이드록실아민 대신, 메톡시아민염산염(1.67g, 20.00mmol)을 사용한 점 이외에는 제조예 9와 동일하며, 목적화합물(1.00g, 70.00%)을 얻었다.

¹HNMR(600MHz, D₂O): δ 0.842-0.9617(m, 4H), 1.970-2.066(m, 1H), 3.951(s, 3H).

제조예 11: 2-(하이드록시이미노)프로피온산(S-3)의 제조

[화학식 37]

합성방법은, 2-시클로프로필-2-옥소아세트산 대신, 2-옥소프로피온산(0.88g, 10.00mmol)을 사용한 점 이외에는 제조예 9와 동일하며, 목적화합물(0.75g, 72.81%)을 얻었다.

¹HNMR(600MHz, DMSO-d ₆): δ 1.887(s, 3H), 12.073(s, 1H), 12.630(s, 1H).

제조예 12: 2-(메톡시이미노)프로피온산(S-4)의 제조

[화학식 38]

합성방법은, 2-시클로프로필-2-옥소아세트산 및 염산 하이드록실아민 대신, 각각 2-옥소프로피온산(0.88g, 10.00mmol) 및 메톡시아민염산염(1.67g, 20.00mmol)을 사용한 점 이외에는 제조예 9와 동일하며, 목적화합물(0.91g, 77.78%)을 얻었다.

¹HNMR(600MHz, DMSO-d ₆): δ 1.920(s, 3H), 3.953(s, 3H), 12.985(s, 1H).

제조예 13: 2-(메톡시이미노)-4-메틸발레르산(S-5)의 제조

[화학식 39]

합성방법은, 2-시클로프로필-2-옥소아세트산 및 염산 하이드록실아민 대신, 각각 4-메틸-2-옥소발레르산(1.30g, 10.00mmol) 및 메톡시아민염산염(1.67g, 20.00mmol)을 사용한 점 이외에는 제조예 9와 동일하며, 목적화합물(1.20g, 75.39%)을 얻었다.

¹HNMR(600MHz, DMSO-d ₆): δ 0.846-0.857(m, 6H), 1.883-1.929(m, 1H), 2.364-2.376(m, 2H), 3.926(s, 3H), 12.899(s, 1H).

제조예 14∼20

제조예 9의 프로세스 공정을 참고로 하고, 이하의 출발 원료 및 제조 방법을 사용해서 중간체 S-6∼S-12를 제조했다.

[표 3]

실시예

이하의 실시예에서는, 출발 물질 또는 상기한 제조예에서 제조된 중요한 중간체를 사용하는 본 발명의 구체적인 화합물의 제조 방법을 기재한다.

실시예 1: (S)-6-((1-(2-시클로프로필-2-(하이드록시이미노)아세틸피페리딘-4-일)아미노)-N-(3-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-하이드록시프로필)피리미딘-4-카르복사미드(PR-1)의 제조

[화학식 40]

중간체 T-2(0.25g, 0.610mmol)를 DMF(20mL)에 용해시키고, TEA(3mL, pH>10이면 됨), 중간체 S-1(0.094g, 0.730mmol) 및 HATU(0.30g, 0.789mmol)를 이 순서로 가하고, 실온 2h 반응시켰다. TLC에 의해 반응이 종료한 것으로 나타내어진 후, 물 및 아세트산 에틸을 가하여, 분액을 행하였다. 유기상을 각각 물, 포화 식염수로 1회 세정한 후에, 농축 건고하고, 컬럼크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올=30:1)에 의해 분리하여, 목적화합물(0.1g, 31.47%)을 얻었다.

MS: m/z 522.57 [M＋H]^＋.

¹HNMR(600MHz, DMSO-d ₆): δ0.653-0.658(d, 2H), 0.865-0.882(d, 2H), 1.233-1.352(m, 2H), 1.910-1.926(m, 2H), 2.236-2.273(m, 1H), 2.522(m, 2H), 2.712-2.835(m, 4H), 2.901-2.940(m, 1H), 3.175-3.195(m, 1H), 3.330(m, 1H), 3.410-3.431(m, 1H), 3.638-3.724(m, 3H), 3.899(m, 1H), 4.157-4.178(m, 2H), 4.992(s, 1H), 7.011-7.114(m, 5H), 7.776-7.787(d, 1H), 8.298(s, 1H), 8.754(s, 1H), 11.074(s, 1H).

실시예 2: (S)-6-((1-(2-시클로프로필-2-(메톡시이미노)아세틸피페리딘-4-일)아미노)-N-(3-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-하이드록시프로필)피리미딘-4-카르복사미드(PR-2)의 제조

[화학식 41]

합성방법은, 중간체 S-1 대신, 중간체 S-2(0.104g, 0.730mmol)를 사용한 점 이외에는 실시예 1과 동일하며, 목적화합물(0.30g, 91.96%)을 얻었다.

MS: m/z 536.61 [M＋H]^＋.

¹HNMR(600MHz, DMSO-d ₆): δ0.684-0.701(d, 2H), 0.917-0.931(d, 2H), 1.231-1.354(m, 2H), 1.928(s, 2H), 2.185-2.213(m, 1H), 2.522(m, 2H), 2.688-2.745(m, 2H), 2.829(s, 2H), 2.929(m, 1H), 3.218-3.236(m, 1H), 3.298(m, 1H), 3.409-3.418(m, 1H), 3.608-3.723(m, 3H), 3.824(s, 3H), 3.887-3.894(m, 1H), 4.148-4.165(m, 2H), 4.969(s, 1H), 7.008-7.1114(m, 5H), 7.779-7.790(d, 1H), 8.754(s, 1H), 8.763(s, 1H).

실시예 3: (S)-N-(3-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-하이드록시프로필)-6-((1-(2-(하이드록시이미노)프로피오닐)피페리딘-4-일)아미노)피리미딘-4-카르복사미드(PR-3)의 제조

[화학식 42]

합성방법은, 중간체 S-1 대신, 중간체 S-3(0.075g, 0.730mmol)을 사용한 점 이외에는 실시예 1과 동일하며, 목적화합물(0.20g, 66.29%)을 얻었다.

MS: m/z 496.34 [M＋H]^＋.

¹HNMR(600MHz, DMSO-d ₆): δ 1.435(m, 2H), 1.942-1.966(m, 6H), 2.686-2.695(m, 1H), 2.735-2.754(m, 1H), 2.816-2.835(m, 2H), 2.941-2.981(m, 1H), 3.196-3.235(m, 1H), 3.302(m, 2H), 3.408-3.429(m, 1H), 3.572-3.643(m, 2H), 3.880-3.898(m, 2H), 4.146(m, 1H), 4.215-4.235(m, 1H), 4.976(s, 1H), 7.005-7.109(m, 5H), 7.779-7.791(d, 1H), 8.289(s, 1H), 8.748-8.767(t, 1H), 11.326(s, 1H).

실시예 4: (S)-N-(3-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-하이드록시프로필)-6-((1-(2-(메톡시이미노)프로피오닐)피페리딘-4-일)아미노)피리미딘-4-카르복사미드(PR-4)의 제조

[화학식 43]

합성방법은, 중간체 S-1 대신, 중간체 S-4(0.085g, 0.730mmol)를 사용한 점 이외에는 실시예 1과 동일하며, 목적화합물(0.22g, 70.75%)을 얻었다.

MS: m/z 510.34 [M＋H]^＋.

¹HNMR(600MHz, CD₃OD): δ 1.459-1.533(m, 2H), 1.996(s, 3H), 2.036-2.063(m, 2H), 2.645-2.655(m, 2H), 2.814-2.848(m, 2H), 2.907-2.926(m, 2H), 3.014(m, 1H), 3.261-3.303(m, 1H), 3.466-3.550(m, 2H), 3.710(s, 2H), 3.909(s, 3H), 4.018-4.074(m, 2H), 4.210(s, 1H), 4.399-4.420(d, 1H), 6.987-7.108(m, 5H), 8.238(s, 1H).

실시예 5: (S)-N-(3-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-하이드록시프로필)-6-((1-(2-(메톡시이미노)-4-메틸펜타노일)피페리딘-4-일)아미노)피리미딘-4-카르복사미드(PR-5)의 제조

[화학식 44]

합성방법은, 중간체 S-1 대신, 중간체 S-5(0.116g, 0.730mmol)를 사용한 점 이외에는 실시예 1과 동일하며, 목적화합물(0.17g, 50.59%)을 얻었다.

MS: m/z 552.67 [M＋H]^＋.

¹HNMR(600MHz, DMSO-d ₆): δ 0.912(m, 6H), 1.324-1.465(m, 2H), 1.829-1.863(m, 1H), 1.957(m, 2H), 2.389-2.401(d, 2H), 2.683-2.768(m, 3H), 2.826-2.835(m, 2H), 2.962-3.000(t, 1H), 3.3250-3.298(m, 2H), 3.423-3.444(m, 2H), 3.589-3.657(m, 2H), 3.836(s, 3H), 3.902-3.969(m, 2H), 4.198(s, 1H), 4.252-4.271(m, 1H), 4.984(s, 1H), 7.013-7.117(m, 5H), 7.797-7.805(d, 1H), 8.302(s, 1H), 8.759-8.768(t, 1H).

실시예 6: (S)-6-((6-(2-시클로프로필-2-(하이드록시이미노)아세트아미드스피로[3.3]헵토-2-일)아미노)-N-(3-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-하이드록시프로필)피리미딘-4-카르복사미드(PR-6)의 제조

[화학식 45]

합성방법은, 중간체 T-2 대신, 중간체 T-1(0.27g, 0.610mmol)을 사용한 점 이외에는 실시예 1과 동일하며, 목적화합물(0.21g, 62.86%)을 얻었다.

MS: m/z 548.48 [M＋H]^＋.

¹HNMR(600MHz, DMSO-d ₆): δ 0.763-0.782(m, 2H), 1.012-1.020(m, 2H), 1.860-1.987(m, 2H), 2.006-2.053(m, 3H), 2.116-2.155(m, 2H), 2.272-2.332(m, 2H), 2.445(m, 1H), 2.685-2.824(m, 4H), 3.283-3.292(m, 1H), 3.409(br. s, 1H), 3.599-3.617(m, 2H), 3.879-3.887(m, 1H), 4.022-4.082(m, 2H), 4.310(m, 1H), 4.961(s, 1H), 6.991∼7.108(m, 5H), 7.960-7.971(d, 1H), 8.177-8.190(d, 1H), 8.266(s, 1H), 8.732(s, 1H), 11.206(s, 1H).

실시예 7: (S)-6-((6-(2-시클로프로필-2-(메톡시이미노)아세트아미드스피로[3.3]헵토-2-일)아미노)-N-(3-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-하이드록시프로필)피리미딘-4-카르복사미드(PR-7)의 제조

[화학식 46]

합성방법은, 중간체 T-2 대신, 중간체 T-1(0.27g, 0.610mmol)을 사용하고, 중간체 S-1 대신, 중간체 S-2(0.104g, 0.730mmol)를 사용한 점 이외에는 실시예 1과 동일하며, 목적화합물(0.23g, 67.12%)을 얻었다.

MS: m/z 562.68 [M＋H]^＋.

¹HNMR(600MHz, DMSO-d ₆): δ 0.817-0.843(m, 2H), 0.969-0.994(m, 2H), 1.979-1.997(m, 2H), 2.012-2.086(m, 3H), 2.116-2.160(m, 2H), 2.271-2.351(m, 2H), 2.464(m, 1H), 2.681-2.833(m, 4H), 3.283-3.292(m, 1H), 3.410(br. s, 1H), 3.603-3.621(m, 2H), 3.860-3.889(m, 4H), 4.021-4.069(m, 2H), 4.311(m, 1H), 4.966(s, 1H), 6.994-7.108(m, 5H), 7.962-7.973(d, 1H), 8.268(s, 1H), 8.367-8.379(d, 1H), 8.735(s, 1H).

실시예 8: (S)-N-(3-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-하이드록시프로필)-6-((6-(2-(하이드록시이미노)프로피오닐아미노)스피로[3.3]헵토-2-일)아미노)피리미딘-4-카르복사미드(PR-8)의 제조

[화학식 47]

합성방법은, 중간체 T-2 대신, 중간체 T-1(0.27g, 0.610mmol)을 사용하고, 중간체 S-1 대신, 중간체 S-3(0.075g, 0.730mmol)을 사용한 점 이외에는 실시예 1과 동일하며, 목적화합물(0.15g, 47.14%)을 얻었다.

MS: m/z 522.43 [M＋H]^＋.

¹HNMR(600MHz, CD₃OD): δ1.940-2.115(m, 7H), 2.305-2.312(m, 1H), 2.396(m, 1H), 2.500(m, 1H), 2.578(m, 1H), 2.661-2.671(d, 2H), 2.849-2.924(m, 4H), 3.484-3.525(m, 2H), 3.732(s, 2H), 4.050-4.079(m, 1H), 4.245-4.272(m, 1H), 4.357(s, 1H), 6.994-7.107(m, 5H), 8.208(s, 1H).

실시예 9: (S)-N-(3-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-하이드록시프로필)-6-((6-(2-(메톡시이미노)프로피오닐아미노)스피로[3.3]헵토-2-일)아미노)피리미딘-4-카르복사미드(PR-9)의 제조

[화학식 48]

합성방법은, 중간체 T-2 대신, 중간체 T-1(0.27g, 0.610mmol)을 사용하고, 중간체 S-1 대신, 중간체 S-4(0.085g, 0.730mmol)를 사용한 점 이외에는 실시예 1과 동일하며, 목적화합물(0.20g, 61.26%)을 얻었다.

MS: m/z 536.17 [M＋H]^＋.

¹HNMR(600MHz, CD₃OD): δ 1.935-2.167(m, 7H), 2.289-2.328(m, 1H), 2.412(m, 1H), 2.506(m, 1H), 2.591(m, 1H), 2.728-2.743(d, 2H), 2.947-2.958(m, 4H), 3.468-3.550(m, 2H), 3.841(s, 2H), 3.990-4.098(s, 3H), 4.107-4.117(m, 1H), 4.255-4.282(m, 1H), 4.367(s, 1H), 7.020-7.133(m, 5H), 8.234(s, 1H).

실시예 10: (S)-N-(3-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-하이드록시프로필)-6-((2-(2-(메톡시이미노)프로피오닐)-2-아자스피로[3.3]헵토-6-일)아미노)피리미딘-4-카르복사미드(PR-10)의 제조

[화학식 49]

합성방법은, 중간체 T-2 대신, 중간체 T-4(0.26g, 0.610mmol)를 사용하고, 중간체 S-1 대신, 중간체 S-4(0.085g, 0.730mmol)를 사용한 점 이외에는 실시예 1과 동일하며, 목적화합물(0.13g, 40.86%)을 얻었다.

MS: m/z 522.74 [M＋H]^＋.

¹HNMR(600MHz, DMSO-d ₆): δ1.879(s, 3H), 2.104(m, 2H), 2.513-2.690(m, 3H), 2.740-2.749(m, 1H), 2.820-2.838(m, 2H), 3.283-3.292(m, 1H), 3.425-3.434(m, 1H), 3.604-3.648(m, 2H), 3.907-3.933(m, 6H), 4.021-4.059(m, 2H), 4.281-4.308(m, 2H), 4.408(m, 1H), 4.989(s, 1H), 7.001-7.113(m, 5H), 8.013-8.037(t, 1H), 8.280-8.282(d, 1H), 8.763-8.781(t, 1H).

실시예 11: (S)-6-((2-(2-시클로프로필-2-(하이드록시이미노)아세틸-2-아자스피로[3.3]헵토-6-일)아미노)-N-(3-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-하이드록시프로필)피리미딘-4-카르복사미드(PR-11)의 제조

[화학식 50]

합성방법은, 중간체 T-2 대신, 중간체 T-4(0.26g, 0.610mmol)를 사용한 점 이외에는 실시예 1과 동일하며, 목적화합물(0.09g, 28.52%)을 얻었다.

MS: m/z 534.64 [M＋H]^＋.

¹HNMR(600MHz, DMSO-d ₆): δ 0.779-0.804(d, 2H), 0.979-0.992(d, 2H), 2.088-2.167(m, 3H), 2.513-2.690(m, 3H), 2.740-2.753(m, 1H), 2.822-2.841(m, 2H), 3.283-3.292(m, 2H), 3.425-3.434(m, 1H), 3.607-3.627(m, 2H), 3.853-3.969(m, 4H), 4.111(m, 1H), 4.226(m, 1H), 4.308(m, 1H), 4.987(s, 1H), 7.012-7.117(m, 5H), 8.007-8.018(t, 1H), 8.282(d, 1H), 8.762(s, 1H), 11.326(s, 1H).

실시예 12: (S)-6-((2-(2-시클로프로필-2-(메톡시이미노)아세틸-2-아자스피로[3.3]헵토-6-일)아미노)-N-(3-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-하이드록시프로필)피리미딘-4-카르복사미드(PR-12)의 제조

[화학식 51]

합성방법은, 중간체 T-2 대신, 중간체 T-4(0.26g, 0.610mmol)를 사용하고, 중간체 S-1 대신, 중간체 S-2(0.104g, 0.730mmol)를 사용한 점 이외에는 실시예 1과 동일하며, 목적화합물(0.14g, 41.90%)을 얻었다.

MS: m/z 548.24 [M＋H]^＋.

¹HNMR(600MHz, DMSO-d ₆): δ 0.838-0.852(d, 2H), 0.999(d, 2H), 1.241(m, 1H), 2.089-2.099(m, 3H), 2.513-2.589(m, 3H), 2.715-2.769 (m,2H), 2.841(m, 2H), 3.283-3.292(m, 1H), 3.418-3.438(m, 1H), 3.643(m, 2H), 3.855-3.902(m, 5H), 3.989(m, 1H), 4.151(s, 1H), 4.274-4.301(m, 2H), 4.997(s, 1H), 7.020-7.111(m, 5H), 8.010-8.019(t, 1H), 8.291(d, 1H), 8.764(s, 1H).

실시예 13: (S)-N-(3-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-하이드록시프로필)-6-((7-(2-(메톡시이미노)프로피오닐)-7-아자스피로[3.5]노난-2-일)아미노)피리미딘-4-카르복사미드(PR-13)의 제조

[화학식 52]

합성방법은, 중간체 T-2 대신, 중간체 T-3(0.27g, 0.610mmol)을 사용하고, 중간체 S-1 대신, 중간체 S-4(0.085g, 0.730mmol)를 사용한 점 이외에는 실시예 1과 동일하며, 목적화합물(0.21g, 62.68%)을 얻었다.

MS: m/z 550.24 [M＋H]^＋.

¹HNMR(600MHz, DMSO-d ₆): δ1.547(m, 2H), 1.614(m, 2H), 1.723(m, 2H), 1.918-1.929(d, 3H), 2.313-2.326(m, 2H), 2.511-2.549(m, 1H), 2.684-2.769(m, 2H), 2.826-2.844(m, 2H), 3.283-3.292(m, 2H), 3.418-3.503(m, 4H), 3.616-3.634(m, 2H), 3.833-3.849(m, 3H), 3.897-3.905(m, 1H), 4.427(m, 1H), 4.986(s, 1H), 5.761(s, 1H), 7.012-7.117(m, 5H), 8.036-8.057(t, 1H), 8.286(s, 1H), 8.759(s, 1H).

실시예 14∼40

실시예 1의 방법에 따라, 대응하는 반응물질을 선택하고, 각각 화합물 PR-14∼PR-40을 합성하였고, 그 구조식 및 특징 데이터는 각각 이하와 같다.

[표 4]

시험예 1: in vitro 유효성 시험

1. 세포 실험 방법

실험용 인간 급성 단구성 백혈병 세포 MV4-11(상해세포뱅크) 배양에 필요한 완전배지는 IMDM(Cat NO. 12440-053, gibco)에 10% 혈청 FBS(Cat NO. SA 311.02, cellmax)를 첨가한 것이다. 세포를 37℃에서, 5% CO₂ 인큐베이터로 배양했다. 실험용 시약에는, 디메틸술폭시드(텐진시과밀구화학시약유한공사), MTT(THIAZOLYL BLUE TETRAZOLIUM BROMIDE, CAS. NO. 298-93-1, VWR)가 포함된다. 시험용 대조물 GSK3326595는 스스로 제조하거나 시판품으로부터 구입한다. 피험물질을 밀봉하여, 4℃에서 보존했다.

디메틸술폭시드를 용매로 하고, 피험물질을 충분히 용해시켜, 농도가 5×10^-2mol/L인 스톡액으로 하고, 스톡액을 -20℃에서 보존했다. 완전배지를 희석액으로 하여, 피험물질을 상이한 농도로 단계적으로 희석했다. 96웰 배양 플레이트에, 인간 급성 단구성 백혈병 세포 MV4-11의 완전배지 현탁액을 100μL/웰(2×10³세포수/웰) 가하고, 그 후, 대응하는 상이한 농도의 피험물질(100μL/웰)을 각각 가하고, 각 피험물질을 8단계의 농도로 하고, 각 농도에 3개의 더블웰 시험을 설치하고, 37℃에서, 5% CO₂ 인큐베이터로 배양했다. 6일째에, MTT(20μL/웰)를 가하고, 37℃에서, 5% CO₂ 인큐베이터로 4h 배양하고, 상청액을 버리고, 디메틸술폭시드(150μL/웰)를 가하고, 균일하게 될 때까지 진동하고, 마이크로플레이트리더를 사용해서 파장 550nm에서 OD값을 검출했다. 피험물질을 포함하지 않고, 세포현탁액만 가한 웰을 컨트롤 웰로 하고, 완전배지만 가한 웰을 블랭크 웰로 했다. 하기 식에 의해, 세포증식 저해율을 계산했다.

저해율=(OD값_{컨트롤 웰}-OD값_{투여 웰})/(OD값_{컨트롤 웰}-OD값_{블랭크 웰})×100%

각 농도의 저해율로부터, SPSS소프트웨어에 의해 반수 저해 농도 IC₅₀을 계산하고, 결과를 표 2에 나타낸다.

2. 효소학적 실험 방법

방사성 동위체 FlashPlate 기술을 이용하여, PRMT5로 피험물질의 IC₅₀을 검출했다. 피험화합물을 각각 디메틸술폭시드에서 용해시킨 후, Echo384웰에 가하여 원하는 농도까지 희석하고, Echo550 장치를 사용하여, 희석한 Echo384웰로부터 피험물질을 384웰 반응 플레이트에 옮기고, 컨트롤 웰 및 블랭크 웰을 모두 디메틸술폭시드에 옮겼다. PRMT5를 1배 반응완충액(1배 반응완충액에는, 10mM Tris-HCl; pH 8.0; 0.01% Tween-20; 1mM DTT가 포함됨)에 가하여, 1.67배 효소용액(효소농도: 5nm)을 형성했다. 폴리펩티드 기질(基質) 및 [³H]-SAM을 1배 반응완충액에 가하여, 2.5배 기질용액(기질의 최종농도가 각각 100nm 및 250nm)을 형성했다. 384웰 반응 플레이트에 15μL/웰의 1.67배 효소용액을 가하였다. 블랭크 웰은, 효소용액 대신, 15μL의 1배 반응완충액을 사용했다. 1000rpm으로 1min 원심분리하고, 실온에서 15min 인큐베이트했다. 384웰 반응 플레이트에 1웰당 10μL의 2.5배 기질용액을 가하였다. 1000rpm으로 1min 원심분리했다. 25℃에서 60min 반응시켰다. 384웰 반응 플레이트에 1웰당 5μL의 반응정지액을 첨가해서 반응을 정지시켰다(반응정지액: 125μM의 cold SAM 용액). 시험 웰로부터 1웰당 25μL를 취하여 Flashplate에 옮기고, 실온에서 1h 방치했다. 다음으로, 0.1%의 Tween-20 용액으로 Flashplate를 3회 세정했다. MicroBeta 2로 카운트했다. 데이터를 저해율 데이터로 변환했다.

저해율=(변환율_{컨트롤 웰}-변환율_화합물공/(변환율_{컨트롤 웰}-변환율_{블랭크 웰})×100%.

XLFit 5.4.0.8로 피팅해서 IC₅₀을 얻었다.

피팅식: Y=Bottom＋(Top-Bottom)/(1＋(IC₅₀/X)^HillSlope)

[표 5]

[표 6]

효소학적 및 세포 스크리닝의 결과, 양성대조약인 GSK3326595(WO2014100719에서의 208번째 화합물)와 비교하여, 본 발명의 화합물은 효소 레벨 및 세포 레벨의 어디에 있어서도 보다 우수한 저해 활성을 나타내었다.

시험예 2: in vivo 유효성 시험

SPF, 4∼5 주령, 시험용 암컷 NOD-SCID 마우스는, Beijing Vital River Laboratory Animal Technology Co., Ltd.로부터 구입했다. 세포접종의 전날에, 마우스에 시클로포스파미드를 100mg/kg의 용량으로 복강내 투여했다. 마우스의 앞다리겨드랑이에 인간 급성 단구성 백혈병 세포 MV4-11(1×10⁷/0.1ml/마리)을 피하 주사하여, 피하이식종양 모델을 구축했다. 종양체적이 약 110mM³(접종후 10일째)이 되었을 때, 종양체적에 기초하여 마우스를 5마리씩 균등하게 군분류하고, 각각 용매대조군(2% DMSO＋98%(0.2g/mL) 하이드록시프로필β-시클로덱스트린)과 피험약투여 군으로 했다. 피험약투여군의 투여량이 100mg/kg이며, 투여용량이 10mL/kg이며, 투여빈도가 BID이며, 종양직경을 주 2회 측정하여, 데이터를 기록했다. 11일간의 연속 투여 후에 시험이 종료하고, 종양을 적출해서 종양중량을 측정했다.

수식에 의해 체중증가율, 종양체적 및 종양중량억제율을 계산했다.

체중증가율=X_(Wi-W0)/X_W0×100%

식 중, W_i는, 각 실험군의 마우스의 n일째의 체중을 나타내고, W₀는, 각 실험군의 마우스의 투여 개시 시의 체중을 나타낸다.

종양체적(V)=1/2×a×b²

식 중, a 및 b는 각각, 종양의 장경(長徑) 및 단경(短徑)을 나타내고, d0는 케이지에 나누어서 투여되기 전이며, d9은 투여 9일째이다.

상대(相對)종양체적(RTV)=d9 종양체적/d0 종양체적

종양중량억제율=(종양중량_{용매대조군}-종양중량_{피험약투여군})/종양중량_{용매대조군}×100%

결과를 표 3에 나타낸다.

[표 7]

주: 용매대조군과 비교하여, *p<0.05, **p<0.01, ***p<0.001. 대조약인 GSK3326595와 비교하여, ##p<0.01, ###p<0.001. PR-10군에서는, 1마리의 동물이 위내 투여 미스에 의해 사망하였고, 그 외의 동물은 유의한 체중 감소 현상이 관찰되지 않았고, 약물독성에 의한 사망은 아니었다.

MV4-11in vivo 유효성 시험 결과는, 본 발명의 화합물은 유의한 항종양활성을 가지고, 종양체적 및 종양중량에 대한 억제 효과가 대조약인 GSK3326595보다 유의하게 우수한 것을 나타내고 있다.

시험예 3: 약품동태시험

SD 래트(rat)(수컷, 180∼200 g, Beijing Vital River Laboratory Animal Technology Co., Ltd.)에 피험화합물(용매: 2% DMSO＋98%(0.2g/mL) 하이드록시프로필β-시클로덱스트린, 투여용량: 5mL/kg)을 위내 투여하고, 투여 후의 상이한 시점(0.25, 0.5, 1, 2, 4, 8, 24 h)에 래트의 안와(眼窩)로부터 채혈하고, 채취한 전혈을 헤파린나트륨으로 혈액응고를 방지하고, 3000g으로 원심분리한 후, 래트의 혈장 샘플을 얻었다. 메탄올에 의해 단백질을 침전시키고, HPLC-MS/MS법에 의해 투여 후의 래트 혈장에서의 약물농도를 측정하고, 약물-시간 곡선을 그리고, 약물동태 파라미터를 계산하고, 비구획 모델(non compartmental model)의 통계 모멘트의 파라미터에 의해 화합물 투여 후의 래트의 in vivo 약물 동태 거동을 표시하고, 결과를 표 4에 나타낸다.

[표 8]

약물 동태 시험 결과에 의하면, 양성대조약인 GSK3326595와 비교하여, 본 발명의 화합물은 모두 래트의 생체 내에서 양호하게 흡수되어, 피크 도달 시간이 짧고, 피크 농도가 높고, in vivo 폭로량이 유의하게 증가했다.

이상은 본 발명의 실시형태에 관한 설명이지만, 본 발명의 기술적 범위는 이들로 한정되는 것은 아니다. 본 발명에 공개된 기술적 범위 내에서 당업자가 용이하게 생각해 내는 변경 또는 대체는 모두 본 발명의 기술적 범위에 포함되는 것으로 이해되어야 한다.

Claims

하기 식(I)으로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 호변이성체, 기하이성체, 광학이성체, 용매화물 혹은 동위체표지유도체:
[화학식 1]

(상기 식(I) 중,
Y는,
[화학식 2]

이며,
X는,
[화학식 3]

로부터 선택되는 것이며, 여기서, R₁₂에 결합되어 있는 N 원자는, 피리미딘 환에 결합하고 있고,
환 A는, 치환되어 있어도 되는 C_3-10 시클로알킬기, 3∼10 원 헤테로시클로알킬기, 4∼12 원 가교 시클릴기, 4∼12 원 헤테로 가교 시클릴기, 모노스피로시클릴기, 헤테로모노스피로시클릴기, 축합 시클릴기 및 헤테로 축합 시클릴기로부터 선택되는 것이며, 여기서, 모노스피로시클릴기 및 헤테로모노스피로시클릴기는, 3원/5원, 4원/4원, 4원/5원, 4원/6원, 5원/5원 및 5원/6원환으로부터 선택되는 것이며, 여기서, 각 환의 환 구성 원자수는 스피로 원자수를 포함하고, 축합 시클릴기 및 헤테로 축합 시클릴기는, 5원/5원, 5원/6원 및 6원/6원환으로부터 선택되는 것이며, 여기서, 각 환의 환 구성 원자수는 공유원자수를 포함하고,
R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, R₁₁ 및 R₁₂는, 존재하는 경우에, 각각 독립적으로, 치환되어 있어도 되는 수소, 할로겐, 하이드록시기, 아미노기, 카르복실기, 니트로기, 시아노기, 옥소기, 아지드기, C_2-6 알케닐기, C_2-6 알키닐기, C_1-6 알킬기, C_1-6 알콕시기, C_1-6 알킬에스테르기, C_1-6 알킬아미노기, C_1-6 알킬아미드기, C_3-10 시클로알킬기, 3∼10 원 헤테로시클로알킬기, C_3-10 시클로알킬아미노기, 3∼10 원 헤테로시클로알킬아미노기, C_3-10 시클로알킬아미드기, 3∼10 원 헤테로시클로알킬아미드기, C_6-10 아릴기 및 5∼10 원 헤테로아릴기로부터 선택되는 것이며, 여기서, 옥소기는 동일한 치환 부위에서의 2개의 H가 동일한 O로 치환되어서 이중결합을 형성하는 것을 의미하고, R₄ 및 R₅ 중 한쪽이 옥소기인 경우, 다른 쪽이 존재하지 않고, R₆ 및 R₇ 중 한쪽이 옥소기인 경우, 다른 쪽이 존재하지 않고, n은, 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이며,
R₈은, 치환되어 있어도 되는 수소, 할로겐, 시아노기, -OR₁₃, -N(R₁₃)R₁₄, -NH-C(O)R₁₃, -NH-OR₁₃, -OC(O)R₁₃, -C_1-6 알킬렌-N(R₁₃)R₁₄, C_1-6 알킬기, C_3-10 시클로알킬기, C_2-6 알케닐기, C_2-6 알키닐기, 3∼10 원 헤테로시클로알킬기, C_6-14 아릴기 및 5∼10 원 헤테로아릴기로부터 선택되는 것이며, 여기서, R₁₃ 및 R₁₄는, 각각 독립적으로, 수소, C_1-6 알킬기, C_3-10 시클로알킬기, 3∼10 원 헤테로시클로알킬기, C_6-14 아릴기 및 5∼10 원 헤테로아릴기로부터 선택되는 것이며,
Q는, 치환되어 있어도 되는 수소, 할로겐, 시아노기, -OR₉, -N(R₉)R₁₀, -C(O)R₉, -C(O)OR₉, -C(O)N(R₉)R₁₀, -OC(O)R₉, -OC(O)N(R₉)R₁₀, C_1-6 알킬기, C_3-10 시클로알킬기, C_2-6 알케닐기, C_2-6 알키닐기, 3∼10 원 헤테로시클로알킬기, C_6-14 아릴기, 5∼10 원 헤테로아릴기, 4∼12 원 가교 시클릴기, 4∼12 원 헤테로 가교 시클릴기, 모노스피로시클릴기, 헤테로모노스피로시클릴기, 축합 시클릴기 또는 헤테로 축합 시클릴기로부터 선택되는 것이며, 여기서, R₉ 및 R₁₀은, 각각 독립적으로, 치환되어 있어도 되는 수소, C_1-6 알킬기, C_3-10 시클로알킬기, C_2-6 알케닐기, C_2-6 알키닐기, 3∼10 원 헤테로시클로알킬기, C_6-14 아릴기 및 5∼10 원 헤테로아릴기로부터 선택되는 것이며,
치환되는 경우, 상기 기의 치환 가능한 부위의 수소는, 1개 또는 복수의 치환 기로 치환되고, 상기 치환 기는, 각각 독립적으로, 할로겐, 하이드록시기, 시아노기, 니트로기, 아미노기, 아지드기, 옥소기, 카르복실기, C_2-6 알케닐기, C_2-6 알키닐기, C_1-6 알킬기, C_1-6 알콕시기, C_3-10 시클로알킬기, C_3-10 시클로알킬술포닐기, 3∼10 원 헤테로시클로알킬기, C_6-14 아릴기 및 5∼10 원 헤테로아릴기로부터 선택되는 것이며, 여기서, C_2-6 알케닐기, C_2-6 알키닐기, C_1-6 알킬기, C_1-6 알콕시기, C_3-10 시클로알킬기, C_3-10 시클로알킬술포닐기, 3∼10 원 헤테로시클로알킬기, C_6-14 아릴기 또는 5∼10 원 헤테로아릴기는, 각각 독립적으로, 할로겐, 하이드록시기, 아미노기, 시아노기, C_1-6 알킬기 및 C_1-6 알콕시기로부터 선택되는 1개 또는 복수의 치환 기로 치환되어 있어도 되고, 옥소기는 동일한 치환 부위에서의 2개의 H가 동일한 O로 치환되어서 이중결합을 형성하는 것을 의미하고,
헤테로시클로알킬기, 헤테로 가교 시클릴기, 헤테로모노스피로시클릴기, 헤테로 축합 시클릴기 및/또는 헤테로아릴기가 존재하는 경우, 기에서의 환 구성 헤테로 원자수는, 각각 독립적으로 1∼4 개이며, 바람직하게는 1∼3 개이며, 상기 환 구성 헤테로 원자는, 각각 독립적으로, N, O 및 S로부터 선택되는 것임).
제1항에 있어서,
하기 식(II)으로 표시되는 구조를 가지는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 호변이성체, 기하이성체, 광학이성체, 용매화물 혹은 동위체표지유도체:
[화학식 4]

(상기 식(II) 중, Y, R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇ 및 n은 제1항에 있어서 정의되어 있는 바와 같음).
제1항에 있어서,
하기 식(III)으로 표시되는 구조를 가지는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 호변이성체, 기하이성체, 광학이성체, 용매화물 혹은 동위체표지유도체:
[화학식 5]

(상기 식(III) 중, X, Q, R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, R₈ 및 n은 제1항에 있어서 정의되어 있는 바와 같음).
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
환 A는, 치환되어 있어도 되는 C_5-7 시클로알킬기, 4∼7 원 헤테로시클로알킬기, 4∼10 원 가교 시클릴기, 4∼10 원 헤테로 가교 시클릴기, 모노스피로시클릴기 및 헤테로모노스피로시클릴기로부터 선택되는 것이며, 여기서, 모노스피로시클릴기 및 헤테로모노스피로시클릴기는, 3원/5원, 4원/4원, 4원/5원, 4원/6원, 5원/5원 및 5원/6원환으로부터 선택되는 것이며, 여기서, 각 환의 환 구성 원자수는 스피로 원자수를 포함하고, 치환되는 경우, 상기 기의 치환 가능한 부위의 수소는, 1개 또는 복수의 치환 기로 치환되고, 상기 치환 기는, 각각 독립적으로, 할로겐, 하이드록시기, 시아노기, 니트로기, 아미노기, 아지드기, 옥소기, 카르복실기, C_1-6 알킬기 및 C_1-6 알콕시기로부터 선택되는 것이며, 여기서, C_1-6 알킬기 또는 C_1-6 알콕시기는, 각각 독립적으로, 할로겐, 하이드록시기, 아미노기 및 시아노기로부터 선택되는 1개 또는 복수의 치환 기로 치환되어 있어도 되고, 옥소기는 동일한 치환 부위에서의 2개의 H가 동일한 O로 치환되어서 이중결합을 형성하는 것을 의미하는, 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 호변이성체, 기하이성체, 광학이성체, 용매화물 혹은 동위체표지유도체.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
환 A는, 치환되어 있어도 되는 C_5-6 시클로알킬기, 4∼6 원 헤테로시클로알킬기, 4원/4원 모노스피로시클릴기, 4원/6원 모노스피로시클릴기, 4원/4원 헤테로모노스피로시클릴기 및 4원/6원 헤테로모노스피로시클릴기로부터 선택되는 것이며, 치환되는 경우, 상기 기의 치환 가능한 부위의 수소는, 1개 또는 복수의 치환 기로 치환되고, 상기 치환 기는, 각각 독립적으로, 할로겐, 하이드록시기, 시아노기, 아미노기, C_1-4 알킬기 및 C_1-4 알콕시기로부터 선택되는 것이며, 여기서, C_1-4 알킬기 또는 C_1-4 알콕시기는, 각각 독립적으로, 할로겐, 하이드록시기, 아미노기 및 시아노기로부터 선택되는 1개 또는 복수의 치환 기로 치환되어 있어도 되는, 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 호변이성체, 기하이성체, 광학이성체, 용매화물 혹은 동위체표지유도체.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
X는,
[화학식 6]

이며, 여기서, 환 A는, 치환되어 있어도 되는 4∼6 원 헤테로시클로알킬기, 4원/4원 헤테로모노스피로시클릴기 또는 4원/6원 헤테로모노스피로시클릴기이며, 또한 환 A에 있어서,
[화학식 7]

에 결합하고 있는 원자는 헤테로 원자이며, 바람직하게는 질소 원자이며, 치환되는 경우, 상기 기의 치환 가능한 부위의 수소는, 1개 또는 복수의 치환 기로 치환되고, 상기 치환 기는, 각각 독립적으로, 할로겐, 하이드록시기, 시아노기, 아미노기, C_1-4 알킬기 및 C_1-4 알콕시기로부터 선택되는 것이며, 여기서, C_1-4 알킬기 또는 C_1-4 알콕시기는, 각각 독립적으로, 할로겐, 하이드록시기, 아미노기 및 시아노기로부터 선택되는 1개 또는 복수의 치환 기로 치환되어 있어도 되는, 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 호변이성체, 기하이성체, 광학이성체, 용매화물 혹은 동위체표지유도체.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
X는,
[화학식 8]

이며, 여기서, 환 A는, 치환되어 있어도 되는 C_5-6 시클로알킬기, 4원/4원 모노스피로시클릴기 또는 4원/6원 모노스피로시클릴기이며, 치환되는 경우, 상기 기의 치환 가능한 부위의 수소는, 1개 또는 복수의 치환 기로 치환되고, 상기 치환 기는, 각각 독립적으로, 할로겐, 하이드록시기, 시아노기, 아미노기, C_1-4 알킬기 및 C_1-4 알콕시기로부터 선택되는 것이며, 여기서, C_1-4 알킬기 또는 C_1-4 알콕시기는, 각각 독립적으로, 할로겐, 하이드록시기, 아미노기 및 시아노기로부터 선택되는 1개 또는 복수의 치환 기로 치환되어 있어도 되는, 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 호변이성체, 기하이성체, 광학이성체, 용매화물 혹은 동위체표지유도체.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
X는, 치환되어 있어도 되는 하기 플래그먼트로부터 선택되는 것인, 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 호변이성체, 기하이성체, 광학이성체, 용매화물 혹은 동위체표지유도체:
[화학식 9]

(상기 식 중,「*」측의 N 원자가 피리미딘 환에 결합하고 있고,
치환되는 경우, 상기 기의 치환 가능한 부위의 수소는, 1개 또는 복수의 치환 기로 치환되고, 상기 치환 기는, 각각 독립적으로, 할로겐, 하이드록시기, 시아노기, 아미노기, C_1-4 알킬기 및 C_1-4 알콕시기로부터 선택되는 것이며, 여기서, C_1-4 알킬기 또는 C_1-4 알콕시기는, 각각 독립적으로, 할로겐, 하이드록시기, 아미노기 및 시아노기로부터 선택되는 1개 또는 복수의 치환 기로 치환되어 있어도 됨).
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
X는, 하기 플래그먼트로부터 선택되는 것인, 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 호변이성체, 기하이성체, 광학이성체, 용매화물 혹은 동위체표지유도체:
[화학식 10]

(상기 식 중,「*」측의 N 원자가 피리미딘 환에 결합하고 있음).
제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
R₈은, 치환되어 있어도 되는 수소, -N(R₁₃)R₁₄, -C_1-6 알킬렌-N(R₁₃)R₁₄, C_1-6 알킬기, C_3-10 시클로알킬기 및 C_6-14 아릴기로부터 선택되는 것이며, 여기서, R₁₃ 및 R₁₄는, 각각 독립적으로, 수소 및 C_1-6 알킬기로부터 선택되는 것이며,
치환되는 경우, 상기 기의 치환 가능한 부위의 수소는, 1개 또는 복수의 치환 기로 치환되고, 상기 치환 기는, 각각 독립적으로, 할로겐, 하이드록시기, C_3-10 시클로알킬기, C_3-10 시클로알킬술포닐기, 3∼10 원 헤테로시클로알킬기, C_6-14 아릴기 및 5∼10 원 헤테로아릴기로부터 선택되는 것인, 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 호변이성체, 기하이성체, 광학이성체, 용매화물 혹은 동위체표지유도체.
제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
R₈은, -H,
[화학식 11]

로부터 선택되는 것인, 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 호변이성체, 기하이성체, 광학이성체, 용매화물 혹은 동위체표지유도체.
제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, R₁₁ 및 R₁₂는, 존재하는 경우에, 각각 독립적으로, 수소, 할로겐, 하이드록시기, 아미노기, 니트로기, 옥소기, C_1-6 알킬기 및 C_1-6 알콕시기로부터 선택되는 것인, 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 호변이성체, 기하이성체, 광학이성체, 용매화물 혹은 동위체표지유도체.
제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,
Q는, 치환되어 있어도 되는 수소, -OR₉, -N(R₉)R₁₀, -C(O)R₉, -C(O)OR₉, -OC(O)R₉, C_1-6 알킬기, C_3-7 시클로알킬기, C_2-4 알케닐기, C_2-4 알키닐기, 5∼7 원 헤테로시클로알킬기, C_6-10 아릴기 및 5∼7 원 헤테로아릴기로부터 선택되는 것이며, 여기서, 헤테로시클로알킬기 또는 헤테로아릴기에서의 헤테로 원자는, O 원자 또는 N 원자이며, 헤테로 원자수가 1개이며, 여기서, R₉ 및 R₁₀은, 각각 독립적으로, 치환되어 있어도 되는 수소, C_1-6 알킬기, C_3-10 시클로알킬기, C_2-6 알케닐기, C_2-6 알키닐기, 3∼10 원 헤테로시클로알킬기, C_6-14 아릴기 및 5∼10 원 헤테로아릴기로부터 선택되는 것이며,
치환되는 경우, 상기 기의 치환 가능한 부위의 수소는, 1개 또는 복수의 치환 기로 치환되고, 상기 치환 기는, 각각 독립적으로, 할로겐, 하이드록시기, 시아노기, 아미노기, C_1-4 알킬기, C_1-4 알콕시기, C_3-7 시클로알킬기 및 5∼7 원 헤테로아릴기로부터 선택되는 것이며, 여기서, C_1-4 알킬기, C_1-4 알콕시기, C_3-7 시클로알킬기 또는 5∼7 원 헤테로아릴기는, 각각 독립적으로, 할로겐, 하이드록시기, 아미노기 및 시아노기로부터 선택되는 1개 또는 복수의 치환 기로 치환되어 있어도 되는, 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 호변이성체, 기하이성체, 광학이성체, 용매화물 혹은 동위체표지유도체.
제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서,
Q는, -OR₉이며, R₉은, 치환되어 있어도 되는 수소, C_1-6 알킬기, C_5-7 시클로알킬기, 3∼10 원 헤테로시클로알킬기, C_6-14 아릴기 및 5∼10 원 헤테로아릴기로부터 선택되는 것이며, 바람직하게는, R₉은, 치환되어 있어도 되는 수소, C_1-6 알킬기 및 C_5-7 시클로알킬기로부터 선택되는 것이며,
치환되는 경우, 상기 기의 치환 가능한 부위의 수소는, 1개 또는 복수의 치환 기로 치환되고, 상기 치환 기는, 각각 독립적으로, 할로겐, 하이드록시기, 시아노기, 아미노기, C_1-4 알킬기, C_1-4 알콕시기, C_3-7 시클로알킬기 및 5∼7 원 헤테로아릴기로부터 선택되는 것인, 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 호변이성체, 기하이성체, 광학이성체, 용매화물 혹은 동위체표지유도체.
제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서,
Q는, 하이드록시기, 메톡시기, 시클로펜틸옥시기, 시클로프로필메톡시기 및 피리딘-2-일메톡시기로부터 선택되는 것인, 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 호변이성체, 기하이성체, 광학이성체, 용매화물 혹은 동위체표지유도체.
하기 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 호변이성체, 기하이성체, 광학이성체, 용매화물 혹은 동위체표지유도체.
[화학식 12]

[화학식 13]

[화학식 14]

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제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 호변이성체, 기하이성체, 광학이성체, 용매화물 혹은 동위체표지유도체를 포함하는, 의약조성물.
제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 호변이성체, 기하이성체, 광학이성체, 용매화물 혹은 동위체표지유도체, 혹은 제17항에 기재된 의약조성물의, PRMT5 저해제인 의약의 제조에서의 사용.
제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 호변이성체, 기하이성체, 광학이성체, 용매화물 혹은 동위체표지유도체, 혹은 제17항에 기재된 의약조성물의, PRMT5가 적어도 부분적으로 개재하는 질환을 예방 및/또는 치료하기 위한 의약의 제조에서의 사용.
제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 호변이성체, 기하이성체, 광학이성체, 용매화물 혹은 동위체표지유도체, 혹은 제17항에 기재된 의약조성물의, 세포증식성 질환을 예방 및/또는 치료하기 위한 의약의 제조에서의 사용.