KR20150088301A - 산 분비 억제제로서의 피리돈 유도체 및 이의 제조 방법 - Google Patents

산 분비 억제제로서의 피리돈 유도체 및 이의 제조 방법 Download PDF

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산자이 샨카르 파와르
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Abstract

화학식 (I)의 피리딘 디설파이드 유도체 및 이의 제조, 약제학적 조성물이 제공된다. 피리딘 디설파이드 유도체는 위장 장애의 치료에 유용하다. 여기서, R1, R2 및 R3는 독립적으로 알킬, 알콕시, 할로젠, 할로젠화 알콕시, 할로젠화 알킬, 수소이고 동일하거나 상이할 수 있으며, X는 CH 또는 N이다. R1은 메틸, 메톡시, 플루오린, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시 및 수소이고, R2는 메틸, 메톡시 및 수소이고, R3는 메틸 및 수소이다.

Description

산 분비 억제제로서의 피리돈 유도체 및 이의 제조 방법{PYRIDONE DERIVATIVE AS ACID SECRETION INHIBITORS AND PROCESS FOR PREPARATION THEREOF}
발명의 분야
본 발명은 일반식 (I)의 안정한 피리돈 디설파이드 유도체, 이의 제조 및 위 및 장에 관련된 질환의 치료를 위한 용도에 관련된다.
Figure pct00001
피리돈 디설파이드 유도체 (I)
여기서, R1, R2 및 R3는 알킬, 알콕시, 할로젠, 할로젠화 알콕시, 할로젠화 알킬, 수소이고 동일하거나 상이할 수 있으며, X는 CH 또는 N이다.
R1은 메틸, 메톡시, 플루오린, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시 및 수소이고,
R2는 메틸, 메톡시 및 수소이고, R3는 메틸 및 수소이다.
발명의 배경
산성 위액의 과다한 분비로부터 발생하는 소화성 궤양, 위식도 역류 및 가슴쓰림과 같은 위장 장애는 현대에 광범하게 직면하는 질환 중 하나이다. 이들 질환은, 제어되지 않을 경우, 악화되는 경향이 있고 결국 위암을 야기한다. 이 적응증에 대한 초기 치료는 위산 분비 억제제로서 시메티딘과 같은 히스타민-H2-수용체 길항제의 사용을 포함했고, 이후 일괄하여 프라졸로 알려진 양성자-펌프 억제제(proton-pump inhibitor, PPI)의 도입이 이어졌다.
프라졸 군의 화합물에 속하는 양성자-펌프 억제제의 대다수는 메틸렌 설피닐 [-CH2S(O)-] 그룹을 통하여 연결된, 둘의 헤테로사이클 모이어티 이미다졸 및 피리딘으로 이루어진 벤즈이미다졸 유도체이다. 작용 양상은 위산 생성을 담당하고 벽세포의 분비막에 위치하는, 벽세포(parietal cell)의 (H+/K+)ATPase 효소의 차단에 의한 위의 내강에서의 위산 분비 억제를 포함한다. 덧붙여 설명하면, 프라졸 군의 화합물은 그 자체로 상기 효소의 활성 억제제가 아니며 벽세포의 산 구획 내에서 활성 억제제로 변환된다.
Portugaliae Electrochimica Acta (2008), 433-448은 오메프라졸의 경우에, 비활성 약물이 양성자 첨가 및 물 분자의 제거를 수반하여 화학식(P1)의 설펜아미드 중간체를 형성하는, 개연성이 있는 메커니즘에 의하여 활성 형태로 전환됨을 개시한다. 이 중간체는 이로부터 생성된 설펜산과 가역적으로 반응하여 분자(P2)가 되는데, 이는 벤즈이미다조 피리딘 단편 사이에 디설파이드 연결을 보유한다. (도식-1)
Figure pct00002
도식-1: 설펜아미드 중간체 및 디설파이드 유도체의 형성 메커니즘
Acta Chemica Scandinavica (1989), 43, 536-548에서 논의되는 바와 같이 중간체(P1)은 또한 염산으로 처리 시 아릴 산소 분열을 거쳐 피리돈 유도체(P3)를 제공한다 (도식-2).
Figure pct00003
도식-2: 설펜아미드(P1)로부터 피리돈 유도체( P3 )로의 반응
피리돈 유도체(P3)는 디설파이드 화합물(P2)과 유사한 화합물(P4)로 더욱 전환된다. 여기서, 피리돈 유도체(P3)는 산성 환경에서 일어나는 프라졸의 반응에서 불안정한 중간체인 것으로 알려져 있으며 디설폭사이드 유도체(P4)로 쉽게 전환됨에 유념하는 것이 적절하다.
Figure pct00004
디설폭사이드 유도체(P4)
화합물(P1)과 유사한 구조를 특징으로 하는 설펜아미드는 단리하기 어렵고 일반적으로 산 부가염으로서 단리됨이 또한 보고되어 있다. US 4,636,499는 포유동물의 위장 염증성 질환의 치료 동안 위장(gastrointestinal) 세포보호 효과를 제공하기 위하여 이용될 수 있는 설펜아미드의 제조 방법을 개시한다. 상기 방법은 설폭사이드 작용기를 가지는 각각의 프라졸을 HPF6, HBF4 또는 HAuCl4와 같은 과도하게 비싼 산으로 처리하는 것을 포함한다. 따라서, 결과적으로 생성된 설펜아미드는 상기 산과의 산 부가염의 형태이고, 이는 불행히도 그 자체로 투여될 수 없고 이의 유리 염기로 전환될 필요가 있으며 약제학적으로 허용 가능한 산을 사용한 선택적인 처리가 이어진다.
US 4,769,456, US 5,162,317은 또한 설펜아미드 제조 방법을 개시하는데, 설펜아미드는 명백하게 생성물의 단리의 어려움으로 인하여, 플루오로붕산, 테트라플루오로붕산 또는 헥사플루오로인산과 같은 값비싼 산을 사용하여 염으로서 단리되고 치료 용도에 적절하지 않다.
본 발명자들은, 그 자체로 위에서 위산 분비의 활성 억제제인 화합물 규명을 위한 연구를 수행하는 동안, 뜻밖의 발견을 통하여 화학식 (I)의 화합물을 안정한 형태로 단리하는 것에 성공하였다. 이들 화합물은 임의의 다른 활성 형태로 추가로 전환됨 없이 위장 장애에 대한 즉각적인 치료 작용을 나타내는 것으로 밝혀졌다.
Figure pct00005
피리돈 디설파이드 유도체 (I)
여기서, R1, R2 및 R3는 독립적으로 알킬, 알콕시, 할로젠, 할로젠화 알콕시, 할로젠화 알킬, 수소이고 동일하거나 상이할 수 있으며, X는 CH 또는 N이고,
R1은 메틸, 메톡시, 플루오린, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시 및 수소이고,
R2는 메틸, 메톡시 및 수소이고,
R3는 메틸 및 수소이다.
프라졸의 위장 분비 억제 활성을 위한 활성 화합물에 관련된 문헌 기록의 광범한 연구 이후, 화학식 (I)을 가지는 본 발명의 화합물이 신규함이 밝혀졌다. 이전에는, 불안정한 성질로 인하여 이들 화합물을 합성하거나 단리할 수 없었다. 더욱이, 피리돈 모이어티 및 디설파이드 연결을 가지는 발명된 화합물이 Pharmaceutics (2006), 323, p.110-116에 개시된 유사한 디설파이드 화합물(화합물 P2)과 상이함이 또한 밝혀졌다. 화학식 (I)의 화합물에 대한 또 다른 주목할 만한 발견은 이들이 프라졸 화합물보다 최소 여섯 배 더 강력한 것으로 밝혀졌다는 것이다. 이는 유사한 치료 작용을 가지는 선행 기술 화합물과 비교하여, 활성 성분의 투약량을 현저하게 낮출 것이며 또한 더 높은 투약량과 관련된 뜻밖의 부작용을 최소화할 것이다. 구현된 발명의 화합물이 제조되고, 화합물의 구조 및 이들의 단리를 위하여 이용된 방법에 따라 안정한 결정질 또는 비정질 고체로서 단리되었다.
발명의 목적
본 발명의 목적은 위산 분비 억제 활성을 나타내는 양성자 펌프 억제제로서 유용한 화학식 (I)의 안정한 결정질 또는 비정질 피리돈 디설파이드 화합물 및 이의 입체이성질체를 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 규제 한계에 부합하는 연관 불순물 및 원하는 순도를 가지는 화학식 (I)의 피리돈 디설파이드 유도체를 획득하는 것이다.
발명의 요약
본 발명의 양태는 화학식 (I)의 안정한 피리돈 디설파이드 화합물을 제공하는 것이다.
Figure pct00006
피리돈 디설파이드 유도체 (I)
여기서, R1, R2 및 R3는 독립적으로 알킬, 알콕시, 할로젠, 할로젠화 알콕시, 할로젠화 알킬, 수소이고 동일하거나 상이할 수 있으며, X는 CH 또는 N이고,
R1은 메틸, 메톡시, 플루오린, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시 및 수소이고,
R2는 메틸, 메톡시 및 수소이고,
R3는 메틸 및 수소이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 (I)의 안정한 피리돈 디설파이드 유도체의 제조 및 단리 방법을 제공하는 것이고, 이는 화합물 (IV)를 탈알킬제(dealkylating agent)로 처리하여 화학식 (V)의 화합물을 제공하고 이어서 산화시켜 화학식 (VI)의 화합물을 제공하며, 용매의 존재에서 4.5 내지 8.5의 pH 범위에서 산으로 추가로 처리하여 규제 규격에 부합하는 화학식 (I)의 화합물을 제공하는 것을 포함한다.
발명의 상세한 설명
한 구체예에서, 본 발명은 신규한 화학식 (I)의 피리돈 디설파이드 유도체, 이의 제조 방법 및 4.5 내지 8.5의 pH 범위에서 안정한 화학식 (I)의 화합물의 단리를 제공한다. 본 발명은 또한 안정한 피리돈 디설파이드 유도체의 입체이성질성 이성질체의 제조를 포함한다.
Figure pct00007
도식-3: 화학식 (I)의 피리딘 디설파이드 유도체의 제조를 위하여 본 발명에서 구현된 방법
본 명세서에서 사용된 용어 '안정한'의 의미는 화학식 (I)의 화합물이 보관 동안 쉽게 분해되는 경향이 없는, 결정질 또는 비정질의 안정한 형태로 획득됨을 나타낸다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 다음 단계를 포함하는, 화학식 (I)의 신규한 피리돈 디설파이드 유도체의 제조 및 단리 방법을 제공한다.
단계 1은 염기 및 용매의 존재에서 치환된 벤즈이미다조-2-티올 또는 치환된 이미다조-피리딘-2-티올(화합물 II)과 치환된-2-클로로메틸-4-메톡시-피리딘 유도체(화합물 III)가 반응하여 치환된 메톡시-2-피리딘일-메틸설피딜 벤즈이미다졸 또는 상응하는 이미다조-피리딘 유도체(화합물 IV)를 제공하는 것을 포함한다.
염기는 소듐 하이드록사이드, 포타슘 하이드록사이드, 칼슘 하이드록사이드, 바륨 하이드록사이드 등으로 이루어진 군으로부터 선택되었다. 용매는 물, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 부탄올 등 및 이들의 혼합으로 이루어진 군으로부터 선택되었다. 반응이 20-40℃에서 수행되었다. TLC로 모니터링하여 반응이 완료된 후, 혼합물을 여과하여 원하는 순도를 가지는 각각의 치환된 메톡시-2-피리딘일-메틸설피딜 벤즈이미다졸 유도체 또는 이미다조-피리딘 유도체(화합물 IV)가 제공되었다.
단계 2는 탈알킬제(dealkylating agent) 및 용매의 존재에서 치환된 메톡시-2-피리딘일-메틸설피딜 벤즈이미다졸 또는 이미다조-피리딘 유도체(화합물 IV)를 위치선택성(regioselective) 탈알킬하여 화학식 (V)의 화합물을 제공하는 것을 포함했다.
소듐 설파이드, 하이드로브롬산, 알루미늄 클로라이드 등과 같은 다양한 탈알킬제가 사용되었다. 소듐 설파이드의 경우에, 반응이 용매의 존재에서 80 내지 110℃의 온도 범위에서 수행되었다. 용매는 니트릴, 알코올, 극성 비양성자성 용매, 예컨대 N-메틸 피롤리돈, 디메틸 폼아미드, 디메틸 아세트아미드 물 또는 이들의 혼합으로 이루어진 군으로부터 선택되었다.
TLC에 기초한 반응의 완료 후, 반응 물질이 냉각되고 아세트산과 같은 산을 사용하여 중화되었다. 획득한 고체의 여과 및 건조가 원하는 순도를 가지는 각각의 치환된 하이드록시-2-피리딘일-메틸설피딜-벤즈이미다졸 또는 이미다조-피리딘 유도체(화합물 V)를 제공했다.
대안으로, 탈알킬은 또한 수성 하이드로브롬산을 이용하여 또는 루이스 산 할라이드, 예컨대 알루미늄 클로라이드, 징크 클로라이드를 사용하여, 선택적으로 데칸 티올의 존재에서 수행될 수 있다. 반응은 사용된 탈알킬 시약의 유형에 따라 50-110℃의 온도 범위에서 수행되었다.
TLC로 모니터링하여 반응이 완료된 후, 생성물이 혼합물 농축 및 물 첨가에 의하여 획득되었고 이어서 메탄올과 같은 유기 용매를 대략 중성 pH에서 수성층에 첨가하여 화학식 (V)의 원하는 생성물이 단리되었다.
단계 3은 치환된 하이드록시-2-피리딘일-메틸설피딜-벤즈이미다졸 또는 이미다조-피리딘 유도체(화합물 V)를 산화제로 처리하여 화학식 (VI)의 화합물을 제공하는 것을 포함했다. 이 단계는 화학식 (V)의 화합물을 산화제, 예컨대 (10)-캄포설폰일 옥사지리딘(CSO) 및 이의 입체이성질체 또는 알칼리 금속 하이포클로라이트로 처리하여 화학식 (VI)의 설폭사이드 유도체를 제공하는 것을 포함했다. 설파이드 유도체(V)는 20-35℃에서 염기 및 이소프로판올과 같은 유기 용매의 존재에서 산화제로 처리되었다. 염기는 무기염기 또는 유기염기로부터 선택되었다. 무기염기는 알칼리 금속 하이드록사이드, 카보네이트 및 바이카보네이트 등으로 이루어진 군으로부터 선택된 한편, 유기염기는 DBU, 트리에틸 아민, 디이소프로필 에틸 아민 등으로부터 선택되었다. 용매는 메틸 알코올, 에틸 알코올, 이소프로필 알코올 등과 같은 알코올 또는 이들의 혼합으로 이루어진 군으로부터 선택되었다.
TLC로 모니터링하여 반응이 완료된 후, 반응 물질을 여과하고 여과액을 농축하여 원하는 화합물 (VI)을 얻었고 이를 유기 용매, 예컨대 메탄올, 메틸 터셔리 부틸 에터, 톨루엔 등으로 선택적으로 처리하거나 추가의 반응을 위하여 그대로 사용했다.
하이포클로라이트를 사용하여 산화를 수행할 때, 화합물 (V)를 소듐 하이드록사이드, 물 및 메탄올의 혼합물에 첨가했고, 소듐 하이포클로라이트 용액의 첨가가 이어졌으며 반응이 20-35℃에서 수행되었다. 반응을 TLC로 모니터링했고 완료 이후, 반응 물질을 유기 용매로 추출한 다음 유기층을 농축하여 원하는 화합물 (VI)을 얻었다.
대안으로, 산화 반응의 완료 후, 물질을 다음 반응을 위하여 옮겼다. 산을 이용하여 반응 물질의 pH를 4.5 내지 8.5의 범위로 조정했고 물질을 20-35℃에서 교반했다. 선택적으로, 유기 용매, 예컨대 메탄올 또는 에틸 아세테이트 또는 용매 혼합물을 교반 동안 첨가했고 결과적으로 생성된 고체를 TLC로 모니터링하여 반응의 완료 이후 여과하여 화학식 (I)의 화합물을 얻었다.
단계 4는 화합물 (VI)를 용매 중에서 산으로 처리하여 4.5 내지 8.5, 바람직하게는 6.5 내지 8의 pH를 달성한 다음, 이를 교반하고 여과하여 원하는 화합물 (I)을 얻는 것을 포함했다.
용매는 물 및 유기 용매 또는 이들의 혼합으로 이루어진 군으로부터 선택되었다. 유기 용매는 에터, 에스터, 알코올, 케톤, 탄화수소 및 할로젠화 탄화수소로 이루어진 군으로부터 선택되었다. 에터는 디메틸 에터, 디메톡시에탄, 메틸-터셔리 부틸 에터 등으로 이루어진 군으로부터 선택되었다. 용매는 에틸 아세테이트, 아세톤, 메탄올, 톨루엔, 자일렌, 디클로로메탄 등으로 이루어진 군으로부터 선택되었다. 사용된 산은 유기산 또는 무기산 또는 이들의 혼합으로부터 선택되었다. 무기산은 염산, 황산 및 질산으로 이루어진 군으로부터 선택되었다. 유기산은 아세트산, 시트르산, 프로피온산, 락트산 등으로 이루어진 군으로부터 선택되었지만, 바람직하게는 아세트산이었다.
이 단계에서, 원하는 pH가 달성될 때까지 교반하며 산을 천천히 20-35℃에서 화합물 (VI)과 용매(들)의 혼합물에 첨가했다. 원하는 pH 범위는 화합물 (VI)의 부류에서 상이한 기질에 대하여 변했고, 4.5 내지 8.5, 그러나 바람직하게는 6.5 내지 8.0 범위였다. 반응의 완료 이후, 원하는 화학식 (I)의 화합물을 반응 혼합물로부터 분리하고, 여과하고 건조했다. 선택적으로, 화학식 (I)의 화합물은 원하는 순도를 달성하기 위하여 정제 절차, 예컨대 결정화, 용매 처리, 산을 사용한 처리, 컬럼 크로마토그래피 등을 거쳤다. 원하는 화합물이 안정한 결정질 또는 비정질 고체로서 획득되었고 1H NMR, 13C NMR 및 MS에 의하여 특징결정되었다.
일반식 (I)에서 치환기를 변화시켜 획득한 상이한 화합물이 표 1A 및 1B에 제공된다.
표 1A: 화학식 (I-A)의 피리돈 디설파이드 유도체, X=CH
Figure pct00008
표 1B: 화학식 (I-B)의 피리돈 디설파이드 유도체, X=N
Figure pct00009
임상적 사용을 위하여, 본 발명의 화합물은 구강, 직장, 비경구 또는 다른 투여 방식을 위한 약제학적 제형을 위하여 이용되었다. 약제학적 제형은 고체, 반고체 또는 액체 희석제, 또는 캡슐의 형태일 수 있는 약제학적으로 허용 가능한 담체와 조합으로 본 발명의 화합물을 포함한다. 일반적으로 활성 화합물의 양은 제형의 0.1 내지 95.0중량%이다. 본 발명의 화합물이 소화성 궤양을 위한 치료제 또는 예방제로서 투여되어야 할 경우, 구강으로 (분말, 과립, 캡슐, 시럽 등), 비경구로 (좌약, 주사), 외용제로서 또는 정맥내 점적주입으로서 투여될 수 있다. 이는 한 부분 내지 여러 부분으로 대략 0.01 내지 200 mg/kg/일, 바람직하게는 0.05 내지 50 mg/kg/일, 더욱 바람직하게는 0.1 내지 10 mg/kg/일의 용량으로 투여될 수 있다. 구강 투여를 위한 고체 제제에 있어서, 활성 성분이 증량제(filler) 및 결합제(binder), 붕해제(disintegrating agent), 활택제(lubricant), 착색제(colorant) 및/또는 교정제(corrigent) 등과 혼합된다. 이후 획득한 혼합물이 정, 코팅정, 과립, 분말 또는 캡슐로 제형화된다. 증량제의 예는 락토스, 옥수수 녹말 등을 포함하는 한편 결합제는 폴리비닐 알코올, 폴리비닐 에터, 메틸셀룰로스 등을 포함한다. 붕해제는 녹말, 한천, 젤라틴 분말, 결정질 셀룰로스 등을 포함한다. 활택제는 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 폴리에틸렌 글리콜, 실리카 및 식물경화유를 포함한다. 교정제의 예는 코코아 분말, 멘타 허브, 방향물질 분말, 멘타 오일, 보르네올 및 시나몬 분말을 포함한다. 주사의 경우에, 활성 성분이 필요한 경우 다양한 첨가제, 예컨대 pH 조절제, 완충제, 안정화제 및 가용화제와 혼합된다. 이와 같이 피하, 근육내 또는 정맥내 주사가 획득된다.
본 발명의 원리, 바람직한 구체예 및 조작 양상이 앞서 기술한 예에서 설명되었다. 그러나 본 명세서에서 보호되도록 의도된 발명이, 제한적이기보다는 예시적인 것으로 간주되어야 하므로, 개시된 특정 형태에 제한되는 것으로 해석되어서는 안된다. 본 발명의 사상에서 벗어나지 않고 당해 분야의 숙련가에 의하여 변형 및 변화가 이루어질 수 있다.
실시예 :
실시예 1 (I-A-11) 1-(5-(디플루오로메톡시)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2-((2-((1-(5-(디플루오로메톡시)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-1,4-디하이드로-3-메톡시-4-옥소피리딘-2-일)메틸)디설핀일)메틸)-3-메톡시피리딘-4(1H)-온의 제조
1(i) IV-A-11의 제조: 메탄올(270 ml)을 물(180 ml) 중의 NaOH(41.5gms)의 용액에 첨가했고, 5-디플루오로메톡시-2-머캅토-1H-벤즈이미다졸(105.2gms)의 첨가가 이어졌다. 물(150 ml) 중의 2-클로로메틸-3,4-디메톡시-피리딘.하이드로클로라이드(100.3 gms)의 용액을 반응 혼합물에 점진적으로 첨가하고 반응이 완료될 때까지 25-30℃에서 교반했다. TLC로 모니터링하여 완료 이후, 반응 혼합물을 여과하고 획득한 고체를 건조하여 화합물 IV-A-11을 얻었다. 산출량: 140.6 gm (83%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.27 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 2 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.50 (t, J = 74.8 Hz, 1H), 4.39 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), ESI-MS: 368.9 (M+1).
1(ii) V-A-11의 제조: N-메틸 피롤리돈(700ml) 중의 화합물 IV-A-11(50.7gms) 및 소듐 설파이드(38.6 gm, 검량 55%)의 용액을 90 내지 100℃로 가열하고 동일한 온도에서 교반했다. TLC로 모니터링하여 반응의 완료 이후, 반응 물질을 물로 퀀칭하고 pH를 수성 아세트산(50%)을 사용하여 6.7로 조정했다. 획득한 현탁액을 여과하고 고체를 건조하여 화합물 V-A-11을 얻었다. 산출량: 29.5 gm.
1H NMR (400 MHz, DMSO d6): δ 7.66 (br.s, 1H), 7.48 (br.s, 1H), 7.30 (br.s, 1H), 7.16 (t, J = 74.4 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 2.0, 8.0 Hz, 1H), 6.25 (br.s, 1H), 4.54 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), ESI-MS: 353.7 (M+1).
1(iii) VI-A-11의 제조: (1R)-(-)-(10-캄포설폰일) 옥사지리딘(33.7gm)을 25 내지 30℃에서 이소프로필 알코올(350 ml) 중의 V-A-11(50.1 gm) 및 소듐 하이드록사이드(12.4 gm)의 용액에 점진적으로 첨가했다. 반응 혼합물을 25 내지 30℃에서 교반했다. 반응 물질을 여과하고 여과액을 진공하에 농축하여 VI-A-11(60.1gm)을 얻었고, 다음 반응을 위하여 옮겼다.
1(iv) I-A-11의 제조: 반응 물질이 pH 7.3을 달성할 때까지 수성 아세트산(50%)을 25 내지 30℃에서 에틸 아세테이트(1900 ml) 및 물(1140 ml) 중의 VI-A-11(190.5 gm)의 용액에 점진적으로 첨가했다. TLC로 모니터링하여 반응이 완료될 때까지 물질을 교반했다. 이렇게 획득한 현탁액을 여과하고 고체를 건조하여 화합물 I-A-11을 얻었다. 산출량: 14.1 gm.
1H NMR (400 MHz, DMSO d6): δ 13.0 (s, 1H, D2O 교환 가능), 7.88 (s, 1H), 7.47 (br.s, 1H), 7.03 (br.s, 1H), 6.88 (dd, J = 2.0, 8.8 Hz 1H), 4.09 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 1.90 (s, 3H), 1.88 (s, 3H). 13C NMR (100 MHz, DMSO d6): δ 177.2, 156.3, 145.2, 141.7, 137.5, 124.0, 122.2, 112.6, 56.5, 36.8, 13.3, 11.4. ESI-MS: 음이온 모드에서 627.
화합물 IV, 화합물 V 및 화합물 VI의 제조를 위한 일반적 절차가 아래에 주어진다.
A. 화합물 IV의 제조 (도식-3): 치환된 벤즈이미다조티올 유도체 또는 치환된 이미다조피리딘-티올 유도체(화합물 II)와 치환된 메톡시피리디늄 하이드로클로라이드 유도체(화합물 III)의 반응이 소듐 하이드록사이드의 수용액 및 메탄올의 존재에서 25-30℃에서 수행되었다. TLC 모니터링에 기초하여 반응의 완료 이후, 혼합물을 여과하고 고체를 건조하여 각각의 치환된 메톡시-피리딘일-메틸설피딜-이미다졸 또는 이미다조피리딘 유도체(화합물 IV)를 얻었다.
B. 화합물 V의 제조
B.1- (소듐 설파이드 사용): N-메틸 피롤리돈 중의 화합물 IV의 용액을 반응이 완료될 때까지 80-110℃에서 소듐 설파이드로 처리했다. 혼합물을 냉각하고 아세트산으로 pH를 6 내지 7로 조정했다. 획득한 고체의 여과 및 건조가 화합물 V을 제공했다.
B.2 - ( HBr /아세트산 사용): 화합물 IV, 아세트산 및 수성 HBr의 교반되는 혼합물을 반응이 완료될 때까지 100-110℃로 가열했다. 반응 물질을 냉각하고, 감압하에 농축하고 잔류물을 물로 희석하고 디클로로메탄으로 세척했다. 수성층을 소듐 카보네이트 용액의 첨가에 의하여 중화하고 메탄올로 희석했다. 이렇게 획득한 고체를 수성 메탄올로 세척하고 건조하여 화합물 V을 얻었다.
B.3 - (AlCl 3 사용) : 화합물 IV 및 알루미늄 클로라이드를 반응이 완료될 때까지 클로로폼 중에서 교반하고 50-70℃로 가열했다. 반응 물질을 냉각하고, 물로 퀀칭하고 농축했다. 염산을 잔류물에 첨가하고 수성층을 수성 소듐 카보네이트 용액으로 중화했다. 침전된 고체를 여과하고 건조하여 화합물 V를 얻었다.
C. 화합물 VI의 제조
C.1 - ( 캄포설폰일 옥사지리딘 사용): (10)-캄포설폰일 옥사지리딘 또는 이의 입체이성질체를 25-30℃에서 이소프로필 알코올 중의 화합물 V 및 소듐 하이드록사이드의 용액에 점진적으로 첨가하고 반응이 완료될 때까지 교반했다. 반응 물질을 여과하고 여과액을 진공하에 농축하여 화합물 VI을 얻었고, 이를 추가의 반응을 위하여 직접 사용했다. 대안으로, 농축 이후 획득한 잔류물을 메탄올에 용해하고, 농축하고, 톨루엔으로부터 추가로 재결정화하여 화합물 VI을 얻었다.
C.2 (소듐 하이포클로라이트 사용): 화합물 V를 수성 소듐 하이드록사이드 및 메탄올의 교반되는 혼합물에 첨가했다. 소듐 하이포클로라이트 용액을 25-30℃에서 첨가하고 반응이 완료될 때까지 동일한 온도에서 교반했다. 혼합물을 유기 용매로 추출하고 분리 이후 유기층을 농축하여 화합물 (VI)를 얻었다. 대안으로, 화합물 VI를 포함하는 반응 물질을 생성물의 단리 없이 다음 반응을 위하여 옮겼다.
D - 화합물 I의 제조: 물 또는 유기 용매 또는 이들의 혼합물에 용해된 화합물 VI를 산으로 처리했고, 산을 반응 혼합물의 pH가 4.5 내지 8.5의 범위에 있을 때까지 25-30℃에서 점진적으로 첨가했다. TLC로 모니터링하여 반응이 완료될 때까지 물질을 교반했다. 이렇게 획득한 현탁액을 여과하고 고체를 건조하여 화합물 I을 얻었고, 이를 적절한 방법을 이용하여 선택적으로 정제했다.
실시예 2: 활성 성분을 함유하는 고체 구강 제형 (정).
화합물 (I)을 포함하는 정을 다음 성분으로부터 제조했다:
성분 % w/w
1. 활성 화합물 20
2. 락토스 73
3. 메틸 셀룰로스 0.5
4. 폴리비닐피롤리돈 5.0
5. 마그네슘 스테아레이트 1.5
활성 성분을 락토스와 혼합하고, 메틸 셀룰로스의 수용액을 사용하여 과립화했다. 습윤 물질을 체에 통과시키고 과립을 오븐에서 건조했다. 건조 이후 과립을 폴리비닐피롤리돈 및 마그네슘 스테아레이트와 혼합했다. 6 mm 직경 펀치를 이용하여 타정기에서 건조 혼합물을 정 중심에 가압했고 (10,000 정), 각각의 정은 활성 물질의 20 중량%를 포함했다.

Claims (9)

  1. 화학식 (I)의 피리돈 디설파이드 유도체
    Figure pct00010

    (I)
    여기서, R1, R2 및 R3는 독립적으로 알킬, 알콕시, 할로젠, 할로젠화 알콕시, 할로젠화 알킬, 수소이고 동일하거나 상이할 수 있으며, X는 CH 또는 N임.
  2. 제1항에 있어서, R1은 메틸, 메톡시, 플루오린, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시 및 수소로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 (I)의 피리돈 디설파이드 유도체.
  3. 제1항에 있어서, R2는 메틸, 메톡시 및 수소로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 (I)의 피리돈 디설파이드 유도체.
  4. 제1항에 있어서, R3는 메틸 및 수소로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 (I)의 피리돈 디설파이드 유도체.
  5. 화합물 (IV)을 탈알킬제로 처리하여 화학식 (V)의 화합물을 제공하고, 이를 이후 산화시켜 화학식 (VI)의 화합물을 제공하고, 용매의 존재에서 4.5 내지 8.5의 pH 범위에서 산으로 추가로 처리하여 규제 규격에 부합하는 화학식 (I)의 화합물을 제공하는 것을 포함하는, 화학식 (I)의 피리돈 디설파이드 유도체 및 이의 입체이성질체 제조 방법.
  6. 제5항에 있어서, 탈알킬제는 소듐 설파이드, 하이드로브롬산 및 알루미늄 클로라이드로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  7. 제5항에 있어서, 산화제는 10-캄포설폰일 옥사지리딘 또는 이의 입체이성질체 및 소듐 하이포클로라이트로부터 선택되는 방법.
  8. 제5항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물은 화합물 (VI)를 아세트산, 시트르산, 프로피온산 및 락트산과 같은 유기산 또는 염산, 황산 및 질산과 같은 무기산으로 이루어진 군으로부터 선택된 산으로 처리하여 획득되고, 용매는 에스터, 알코올, 케톤, 탄화수소, 할로젠화 탄화수소, 물 및 이들의 혼합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  9. 허용 가능한 약제학적 부형제와 함께 제1항에서 청구된 활성 약제학적 성분을 포함하는 약제학적 조성물 및 위장 장애의 치료를 위한 이의 용도.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE8403179D0 (sv) 1984-06-13 1984-06-13 Haessle Ab New compounds
SE8405588D0 (sv) * 1984-11-08 1984-11-08 Haessle Ab New compounds
CA1276017C (en) 1986-02-13 1990-11-06 Takeda Chemical Industries, Ltd. Sulfenamide derivatives and their production
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JP3038064B2 (ja) * 1991-10-07 2000-05-08 日清製粉株式会社 インドール誘導体およびこれを有効成分とする抗潰瘍薬
CN101450939B (zh) * 2007-12-05 2013-06-19 沈阳药科大学 新型苯并咪唑类化合物
CN101486706B (zh) * 2009-03-09 2012-12-19 邓菊娟 一种奥美拉唑钠化合物及其合成方法

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