CN104797572A - 作为酸分泌抑制剂的吡啶酮衍生物及其制备方法 - Google Patents

作为酸分泌抑制剂的吡啶酮衍生物及其制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN104797572A
CN104797572A CN201380060025.4A CN201380060025A CN104797572A CN 104797572 A CN104797572 A CN 104797572A CN 201380060025 A CN201380060025 A CN 201380060025A CN 104797572 A CN104797572 A CN 104797572A
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
formula
acid
hydrogen atom
methyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201380060025.4A
Other languages
English (en)
Inventor
M·K·古尔加
G·S·迈卡帕
N·K·特里帕蒂
R·D·马哈勒
T·P·卡拉德卡尔
A·T·乔杜里
S·S·帕瓦尔
V·K·卡尔哈普雷
S·S·梅赫塔
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Karus Therapeutics Ltd
An Zhi Drugmaker
Original Assignee
An Zhi Drugmaker
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by An Zhi Drugmaker filed Critical An Zhi Drugmaker
Priority to CN201810466999.7A priority Critical patent/CN108484643A/zh
Publication of CN104797572A publication Critical patent/CN104797572A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

提供了式(I)的吡啶二硫化物衍生物和其制备、药物组合物。所述吡啶二硫化物衍生物用于治疗胃肠疾病。其中，R1、R2和R3，可以相同或不同，且独立地为烷基、烷氧基、卤素、卤代烷氧基、卤代烷基、氢原子，并且X为CH或N。R1为甲基、甲氧基、氟、三氟甲基、二氟甲氧基和氢原子，R2为甲基、甲氧基和氢原子，且R3为甲基和氢原子。

Description

作为酸分泌抑制剂的吡啶酮衍生物及其制备方法
技术领域
本发明涉及稳定的通式(I)的吡啶酮二硫化物衍生物、其制备和其用于治疗胃肠相关疾病的应用。
其中，R1、R2和R3，可以相同或不同，且为烷基、烷氧基、卤素、卤代烷氧基、卤代烷基、氢原子，并且X为CH或N。
R1为甲基、甲氧基、氟、三氟甲基、二氟甲氧基和氢原子。
R2为甲基、甲氧基和氢原子，R3为甲基和氢原子。
背景技术
胃肠道疾病如消化性溃疡、胃食管反流和由酸性胃液分泌过多导致的胃灼热为现代社会中普遍遇到的疾病。这些疾病如果不经控制有恶化的趋势并最终导致胃癌。起初对于该症状的治疗涉及使用组胺-H2-受体拮抗剂如西咪替丁作为酸分泌抑制剂，这之后又产生了质子泵抑制剂(PPI)，统称为拉唑类(prazoles)。
绝大部分属于拉唑类化合物的质子泵抑制剂为苯并咪唑衍生物，其包含两个杂环部分，咪唑和吡啶，二者通过亚烷基亚磺酰基[-CH2S(O)-]基团连接。作用模式涉及通过阻断壁细胞的(H+/K+)ATPase酶抑制胃内腔中的胃酸分泌，所述(H+/K+)ATPase酶负责胃酸产生并位于壁细胞分泌膜内。附带一提，拉唑类化合物本身不是该酶的活性抑制剂，但是其在壁细胞的酸室中转化为活性抑制剂。
Portugaliae Electrochimica Acta(2008),433-448公开在奥美拉唑情况下，非活性药物通过可能机制转化为其活性形式，该机制涉及质子化和水分子的去除以形成式(P1)的次磺酰胺(sulfenamide)中间体。该中间体可逆地与产生其的次磺酸反应并得到分子(P2)，其在苯并咪唑吡啶片段之间具有二硫键。(方案-1)
方案-1：次磺酰胺中间体和二硫化物形成的机制
如Acta Chemica Scandinavica(1989),43,536-548中所讨论的，用盐酸处理中间体(P1)还经历芳基氧断裂以获得吡啶酮衍生物(P3)(方案-2)。
方案-2：次磺酰胺(P1)至吡啶酮衍生物(P3)的反应
吡啶酮衍生物(P3)进一步被转化为化合物(P4)，其与二硫化物(P2)相似。在此，应当注意，已知吡啶酮衍生物(P3)为在发生于酸性环境中的拉唑类反应中不稳定的中间体，并且容易转化为二亚砜衍生物(P4)。
还已经报道特征在于结构相似于化合物(P1)的次磺酰胺很难分离，并且通常以酸加成盐形式分离到。US 4,636,499公开制备次磺酰胺的方法，所述次磺酰胺可以用于在治疗哺乳动物的胃肠炎症性疾病期间提供胃肠细胞保护作用。该方法包括用过分昂贵的酸如HPF6、HBF4或HAuCl4处理各自具有亚砜官能团的拉唑。因此，所得的次磺酰胺为与所述酸形成的酸加成盐的形式，其不幸运地不能原样施用，而需要转化为其游离碱，然后任选用药学上可接受的酸处理。
US 4,769,456、US 5,162,317也公开了制备次磺酰胺的方法，由于分离产物上的困难所述次磺酰胺显然用昂贵的酸如氟硼酸、四氟硼酸或六氟磷酸以其盐的形式分离到，并且其不适合于治疗用途。
发明内容
本发明人在进行确认本身是胃中胃酸分泌的活性抑制剂的化合物的研究时，意外成功地分离到稳定形式的式(I)化合物。已发现这些化合物显示出对胃肠疾病的即时治疗作用，而不用进一步被转化为任何其它活性形式。
其中，R1、R2和R3，可以相同或不同，且独立地为烷基、烷氧基、卤素、卤代烷氧基、卤代烷基、氢原子，并且X为CH或N，R1为甲基、甲氧基、氟、三氟甲基、二氟甲氧基和氢原子，R2为甲基、甲氧基和氢原子，R3为甲基和氢原子。
经过广泛研究有关具有胃肠分泌抑制活性的拉唑类活性化合物的文献报道之后，发现本发明的具有式(I)的化合物为新化合物。早先的时候，由于其不稳定的性质不能够合成或分离这些化合物。进一步，还发现具有吡啶酮部分和二硫键的本发明化合物不同于InternationalJournal of Pharmaceutics(2006),323,p.110-116中公开的类似的二硫化物(化合物P2)。关于式(I)的化合物的另一值得注意的发现是，他们被发现比拉唑化合物更有效至少六倍。相比于现有技术中具有类似治疗作用的化合物，这显著降低活性成分的剂量，还使任何与高剂量相关的不良副作用最小化。本发明所述化合物被制备和分离为稳定的、晶体或无定形固体，这取决于化合物的结构和其分离所用的方法。
发明目的
本发明的目的是提供式稳定的、晶体或无定形的式(I)的吡啶酮二硫化物和其立体异构体，其用作质子泵抑制剂显示出胃酸分泌抑制活性。
本发明进一步的目的是获得式(I)的吡啶酮二硫化物衍生物，其具有所需的纯度且相关的杂质符合法规限度。
发明简述
本发明的一方面提供稳定的式(I)的吡啶酮二硫化物。
其中，R1、R2和R3，可以相同或不同，且独立地为烷基、烷氧基、卤素、卤代烷氧基、卤代烷基、氢原子，并且X为CH或N，R1为甲基、甲氧基、氟原子、三氟甲基、二氟甲氧基和氢原子，R2为甲基、甲氧基和氢原子，R3为甲基和氢原子。
本发明另一个方面提供一种稳定的式(I)的吡啶二硫化物衍生物的制备方法，其包括用脱烷基试剂处理化合物(IV)以获得式(V)的化合物，然后式(V)的化合物被氧化以获得式(VI)的化合物，在溶剂存在下，在pH 4.5至8.5范围内用酸进一步处理式(VI)的化合物，得到符合质量管理规格标准的式(I)的化合物。
具体实施方式
发明详述
在一个实施方案中，本发明提供新的式(I)的吡啶酮二硫化物衍生物，在4.5至8.5的pH范围内稳定的式(I)的化合物的制备和分离方法。本发明还包括稳定的吡啶酮二硫化物衍生物的立体异构体的制备。
方案-3：本发明所述的制备式(I)的吡啶二硫化物衍生物的方法
本文所用术语“稳定的”的含义是指式(I)的化合物以稳定形式(晶体状或无定形)获得，在贮藏期间不容易降解。
在另一个实施方案中，本发明提供一种制备和分离新的式(I)的吡啶酮二硫化物衍生物的方法，其包括如下步骤：
步骤1涉及在碱和溶剂存在下，取代的苯并咪唑-2-硫醇或取代的咪唑并吡啶-2-硫醇(化合物II)与取代的2-氯甲基-4-甲氧基-吡啶衍生物(化合物III)反应，以获得取代的甲氧基-2-吡啶-甲硫基苯并咪唑或相应的咪唑并吡啶衍生物(化合物IV)。
所述碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化钡等。所述溶剂选自水、甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇等及其混合物。所述反应于20-40℃进行。由TLC监测反应完全之后，将混合物过滤以分别获得具有所需纯度的取代的甲氧基-2-吡啶-甲硫基苯并咪唑衍生物或咪唑并吡啶衍生物(化合物IV)。
步骤2涉及在脱烷基试剂和溶剂存在下，取代的甲氧基-2-吡啶-甲硫基苯并咪唑或咪唑并吡啶衍生物(化合物IV)的区域选择性脱烷基化，以获得式(V)的化合物。
使用各种脱烷基试剂如硫化钠、氢溴酸、氯化铝等。在硫化钠的情况下，于80至110℃的温度范围，在溶剂存在下进行反应。所述溶剂选自腈类、醇类、极性非质子溶剂如N-甲基吡咯烷酮、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、水或其混合物。
基于TLC的反应完全之后，将反应物料冷却并用酸如乙酸中和。过滤所获得的固体并干燥，以分别得到具有所需纯度的取代的羟基-2-吡啶-甲硫基苯并咪唑或咪唑并吡啶衍生物(化合物V)。
可选地，还可以通过采用氢溴酸水溶液或使用路易斯酸卤化物如氯化铝、氯化锌，任选在癸硫醇存在下进行脱烷基化。于50-110℃的温度范围进行反应，这取决于所使用的脱烷基试剂的类型。
由TLC监测反应完全之后，通过浓缩混合物分离产物，加入水，之后在约中性pH下加入有机溶剂如甲醇至水层，获得所需的式(V)的产物。
步骤3包括用氧化试剂处理取代的羟基-2-吡啶-甲硫基苯并咪唑或咪唑并吡啶衍生物(化合物V)，以获得式(VI)的化合物。该步骤涉及用氧化试剂如(10)-樟脑磺酰基氧氮环丙烷(CSO)及其立体异构体或碱金属次氯酸盐处理式(V)的化合物，以获得式(VI)的亚砜衍生物。于20-35℃在碱和有机溶剂如异丙醇存在下用氧化试剂处理硫化物衍生物(V)。所述碱选自无机或有机碱。所述无机碱选自碱金属氢氧化物、碳酸盐和碳酸氢盐等，而所述有机碱选自DBU、三乙胺、二异丙基乙基胺等。所述溶剂选自醇类如甲醇、乙醇、异丙醇等或其混合物。
由TLC监测反应完全之后，过滤反应物料并将滤液浓缩以获得所需化合物(VI)，其任选用有机溶剂如甲醇、甲基叔丁基醚、甲苯等处理，或者原样用于进一步的反应。
当使用次氯酸盐进行氧化时，将化合物(V)加入至氢氧化钠、水和甲醇的混合物中，然后加入次氯酸钠溶液，并且于20-35℃进行反应。通过TLC监测反应，反应完全之后，用有机溶剂萃取反应物料，然后将有机层浓缩以获得所需的化合物(VI)。
可选地，反应完全之后，将物料直接用于下一步反应。使用酸将反应物料的pH调节至4.5至8.5的范围并且于20-35℃搅拌物料。任选地在搅拌期间加入有机溶剂如甲醇或乙酸乙酯或溶剂的混合物，并在TLC监测反应完全之后，过滤所得到的固体，以获得式(I)的化合物。
步骤4包括在溶剂中用酸处理化合物(VI)以获得pH 4.5至8.5，优选6.5至8，然后搅拌和过滤以获得所需的化合物(I)。
所述溶剂选自水和有机溶剂或其混合物。所述有机溶剂选自醚类、酯类、醇类、酮类、烃类和卤代烃类。所述醚类选自二甲醚、二甲氧基乙烷、甲基叔丁基醚等。所述溶剂选自乙酸乙酯、丙酮、甲醇、甲苯、二甲苯、二氯甲烷等。所用的酸选自有机酸或矿物酸或其混合物。所述矿物酸选自盐酸、硫酸和硝酸。所述有机酸选自乙酸、柠檬酸、丙酸、乳酸等，但是优选乙酸。
在该步骤中，于20-35℃，搅拌下将酸缓慢加入至化合物(VI)和溶剂的混合物中，直至获得所需的pH。所需的pH范围随着化合物(VI)类别中的不同底物而变化，范围从4.5至8.5，但是优选6.5至8.0。反应完全之后，从反应混合物中分离出所需的式(I)的化合物，过滤并干燥。任选地，使式(I)的化合物经历纯化过程如结晶、溶剂处理、酸处理、柱色谱法等，以获得所需的纯度。获得稳定的、晶体或无定形固体形式的所需化合物，并由1H NMR、13C NMR和MS鉴定。
表1A和1B中提供通过变换通式(I)中的取代基而获得的不同的化合物。
表1A：式(I-A)的吡啶酮二硫化物衍生物，X＝CH
表1B：式(I-B)的吡啶酮二硫化物衍生物，X＝N
为了临床使用，本发明化合物被配制为药物制剂，以口服、直肠、胃肠外或其它方式施用。所述药物制剂包含本发明的化合物以及药学上可接受的载体，其可以为固体、半固体或液体稀释剂，或胶囊。通常，活性化合物的量为制剂的0.1至95.0重量％。当本发明的化合物作为治疗剂或预防剂施用于消化性溃疡时，其可以口服(粉末剂、颗粒剂、胶囊剂、糖浆等)、胃肠外(栓剂、注射剂)、作为外用制剂或静脉滴注施用。其可以约0.01至200mg/kg/天，优选0.05至50mg/kg/天，甚至优选0.1至10mg/kg/天的剂量施用一次至数次。对于口服施用的固体制剂，活性成分与填充剂和粘合剂、崩解剂、润滑剂、着色剂和/或矫味剂等混合。然后将所得到的混合物被配制成片剂、包衣片剂、颗粒剂、粉末剂或胶囊。填充剂的例子包括乳糖、玉米淀粉等，而粘合剂的例子包括聚乙烯醇、聚乙烯醚、甲基纤维素等。崩解剂包括淀粉、琼脂、明胶粉、结晶纤维素等。润滑剂包括硬脂酸镁、滑石、聚乙二醇、二氧化硅和硬化植物油。矫味剂的例子包括可可粉、薄荷草、芳香粉、薄荷油、冰片和桂皮粉。在注射剂的情况中，如果需要，将活性成分与各种添加剂如pH调节剂、缓冲液、稳定剂或增溶剂混合。由此获得皮下、肌内或静脉注射。
本发明的原则、优选实施方案和操作模式已经描述于前述例子中。然而，本文旨在保护的本发明不应当限制为特定的公开形式，因为这些形式仅是说明性的，而非限制性的。本领域技术人员可以做出修改和变化，而没有脱离本发明的精神实质。
实施例
实施例1(I-A-11)的制备l-(5-(二氟甲氧基)-1H-苯并咪唑-2-基)-2-((2-((l-(5-(二氟甲氧基)-1H-苯并咪唑-2-基)-l,4-二氢-3-甲氧基-4-氧代吡啶-2-基)甲基)二硫基)甲基)-3-甲氧基吡啶-4(1H)-酮)
1(i)IV-A-11的制备：将甲醇(270ml)加入到NaOH(41.5gms)的水(180ml)溶液中，然后加入5-二氟甲氧基-2-巯基-1H-苯并咪唑(105.2gms)。将2-氯甲基-3,4-二甲氧基-吡啶盐酸盐(100.3gms)的水(150ml)溶液逐渐加入至反应混合物中，并于25-30℃搅拌直至反应完全。由TLC监测反应完全之后，将反应混合物过滤并将所得的固体干燥以获得化合物IV-A-11，产率：140.6gm(83％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.27(d,J＝5.6Hz,1H),7.48(d,J＝8.8Hz,1H),7.32(d,J＝2Hz,1H),6.99(dd,J＝2.4,8.8Ηz,1Η),6.87(d,J＝5.6Hz,1H),6.50(t,J＝74.8Hz,lH),4.39(s,2H),3.95(s,3H),3.93(s,3H),ESI-MS:368.9(M+l)。
1(ii)V-A-11的制备：将化合物IV-A-11(50.7gms)和硫化钠(38.6gm，含量测定55％)的N-甲基吡咯烷酮(700ml)溶液加热至90至100℃并在相同温度下搅拌。由TLC监测反应完全之后，用水淬灭反应物料并使用乙酸水溶液(50％)将pH调节至6.7。过滤所得的混悬液并将固体干燥以获得化合物V-A-11，产率：29.5gm。
1H NMR(400MHz,DMSO d6):δ7.66(br.s,1H),7.48(br.s,1H),7.30(br.s,1H),7.16(t,J＝74.4Hz,1H),6.98(dd,J＝2.0,8.0Hz,1H),6.25(br.s,1H),4.54(s,2H),3.76(s,3H),ESI-MS:353.7(M+l)。
1(iii)VI-A-11的制备：于25至30℃，将(1R)-(-)-(10-樟脑磺酰基)氧氮环丙烷(33.7gm)逐渐加入至V-A-11(50.1gm)和氢氧化钠(12.4gm)的异丙醇(350ml)溶液中。于25至30℃搅拌反应混合物。将反应物料过滤并将滤液在真空下浓缩以获得VI-A-11(60.1gm)，并直接用于下一步反应。
1(iv)I-A-11的制备：于25至30℃，将乙酸水溶液(50％)逐渐加入至VI-A-11(190.5gm)的乙酸乙酯(1900ml)和水(1140ml)的溶液中直至反应物料的pH为7.3。搅拌物料直至TLC监测反应完全。过滤由此所得的混悬液并将固体干燥以获得化合物I-A-11，产率：14.1gm。
1H NMR(400MHz,DMSO d6):δ13.0(s,1H,D2O可交换的),7.88(s,1H),7.47(br.s,1H),7.03(br.s,1H),6.88(dd,J＝2.0,8.8Hz 1H),4.09(s,2H),3.79(s,3H),1.90(s,3H),1.88(s,3H).13C NMR(100MHz,DMSO d6):δ177.2,156.3,145.2,141.7,137.5,124.0,122.2,112.6,56.5,36.8,13.3,11.4.ESI-MS:627，负离子模式。
下面列出制备化合物IV、化合物V和化合物VI的一般过程。
A、化合物IV的制备(方案-3)：于25-30℃，在氢氧化钠和甲醇的水溶液存在下，将取代的苯并吡唑衍生物或取代的咪唑并吡啶-硫醇衍生物(化合物II)与取代的甲氧基吡啶盐酸盐衍生物(化合物III)反应。基于TLC监测，反应完全之后，将混合物过滤，固体干燥以分别获得取代的甲氧基-吡啶-甲硫基-咪唑或咪唑并吡啶衍生物(化合物IV)。
B、化合物V的制备
B.1-(使用硫化钠)：于80-110℃用硫化钠处理化合物IV的N-甲基吡咯烷酮溶液直至反应完全。将混合物冷却并用乙酸将pH调节为6至7。过滤所得的固体并干燥以获得化合物V。
B.2-(使用HBr/乙酸)：将搅拌的化合物IV、乙酸和HBr水溶液的混合物加热至100-110℃直至反应完全。将反应物料冷却，减压下浓缩，用水稀释残余物并用二氯甲烷洗涤。通过加入碳酸钠溶液中和水层并用甲醇稀释。用甲醇水溶液洗涤由此获得的固体并干燥以获得化合物V。
B.3-(使用AlCl 3 )：在氯仿中搅拌化合物IV和氯化铝并加热至50-70℃直至反应完全。将反应物料冷却，用水淬灭并浓缩。将盐酸加入到残余物中并用碳酸钠水溶液中和水层。将沉淀的固体过滤、干燥以获得化合物V。
C、化合物VI的制备
C.1-(使用樟脑磺酰基氧氮环丙烷)：于25-30℃将(10)-樟脑磺酰基氧氮环丙烷或其立体异构体逐渐加入到化合物V和氢氧化钠的异丙醇溶液中并搅拌直至反应完全。将反应物料过滤，滤液真空下浓缩以获得化合物VI，其直接用于进一步的反应。可选地，将浓缩后获得的残余物溶解于甲醇中，浓缩，从甲苯中进一步重结晶以获得化合物VI。
C.2-(使用次氯酸钠)：将化合物V加入至氢氧化钠水溶液和甲醇的搅拌混合物中。于25-30℃加入次氯酸钠溶液，在相同温度搅拌直至反应完全。用有机溶剂萃取混合物并将分离后的有机层浓缩以获得化合物(VI)。可选地，包含化合物VI的反应物料直接用于下一步反应，无需分离产物。
D-化合物I的制备：于25-30℃逐渐加入酸，用其处理溶解于水或有机溶剂或其混合物中的化合物VI，直至反应混合物的pH为4.5至8.5的范围。搅拌物料直至TLC监测反应完全。过滤由此所得的混悬液并将固体干燥以获得化合物I，其任选使用合适的方法纯化。
实施例2：包含活性成分的固体口服制剂(片剂)
由如下成分制备包含化合物(I)的片剂：
将活性成分与乳糖混合，用甲基纤维素的水溶液制粒。冲压湿物料使其通过筛子并在烤箱中干燥颗粒。将干燥之后的颗粒与聚乙烯吡咯烷酮和硬脂酸镁混合。在压片机中使用6mm直径冲头，将干燥混合物压制成片芯(10000片)，每个片剂包含20重量％的活性成分。

Claims (9)

1.式(I)的吡啶酮二硫化物衍生物和其立体异构体
其中，R1、R2和R3，可以相同或不同，且独立地为烷基、烷氧基、卤素、卤代烷氧基、卤代烷基、氢原子，并且X为CH或N。
2.根据权利要求1所述的式(I)的吡啶酮二硫化物衍生物，其中R1选自甲基、甲氧基、氟、三氟甲基、二氟甲氧基和氢原子。
3.根据权利要求1所述的式(I)的吡啶酮二硫化物衍生物，其中R2选自甲基、甲氧基和氢原子。
4.根据权利要求1所述的式(I)的吡啶酮二硫化物衍生物，其中R3选自甲基和氢原子。
5.式(I)的吡啶酮二硫化物衍生物和其立体异构体的制备方法，其包括用脱烷基试剂处理化合物(IV)以获得式(V)的化合物，然后式(V)的化合物被氧化以获得式(VI)的化合物，在溶剂存在下，在pH 4.5至8.5范围内用酸进一步处理式(VI)的化合物，得到符合质量管理规格标准的式(I)的化合物。
6.根据权利要求5所述的方法，其中所述脱烷基试剂选自硫化钠、氢溴酸和氯化铝。
7.根据权利要求5所述的方法，其中所述氧化剂选自10-樟脑磺酰基氧氮环丙烷或其立体异构体和次氯酸钠。
8.根据权利要求5所述的方法，其中通过用酸处理化合物(VI)获得式(I)的化合物，所述酸选自有机酸如乙酸、柠檬酸、丙酸和乳酸，或矿物酸如盐酸、硫酸和硝酸，并且所述溶剂选自酯类、醇类、酮类、烃类、卤代烃类、水及其混合物。
9.一种药物组合物和其用于治疗胃肠疾病的用途，所述药物组合物包含根据权利要求1所述的活性药物成分以及药学上可接受的赋形剂。
CN201380060025.4A 2012-11-26 2013-11-18 作为酸分泌抑制剂的吡啶酮衍生物及其制备方法 Pending CN104797572A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201810466999.7A CN108484643A (zh) 2012-11-26 2013-11-18 作为酸分泌抑制剂的吡啶酮衍生物及其制备方法

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IN3360/MUM/2012 2012-11-26
IN3360MU2012 2012-11-26
PCT/IN2013/000699 WO2014080422A2 (en) 2012-11-26 2013-11-18 Pyridone derivatives as acid secretion inhibitors and process for preparation thereof

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201810466999.7A Division CN108484643A (zh) 2012-11-26 2013-11-18 作为酸分泌抑制剂的吡啶酮衍生物及其制备方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN104797572A true CN104797572A (zh) 2015-07-22

Family

ID=50776641

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201810466999.7A Pending CN108484643A (zh) 2012-11-26 2013-11-18 作为酸分泌抑制剂的吡啶酮衍生物及其制备方法
CN201380060025.4A Pending CN104797572A (zh) 2012-11-26 2013-11-18 作为酸分泌抑制剂的吡啶酮衍生物及其制备方法

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201810466999.7A Pending CN108484643A (zh) 2012-11-26 2013-11-18 作为酸分泌抑制剂的吡啶酮衍生物及其制备方法

Country Status (17)

Country Link
US (2) US9447094B2 (zh)
EP (1) EP2922839B1 (zh)
JP (1) JP6322644B2 (zh)
KR (1) KR20150088301A (zh)
CN (2) CN108484643A (zh)
AU (1) AU2013349260B2 (zh)
BR (1) BR112015011925A2 (zh)
CA (1) CA2892620A1 (zh)
EA (1) EA028205B1 (zh)
ES (1) ES2660876T3 (zh)
IL (1) IL238625B (zh)
MX (1) MX2015006536A (zh)
PH (1) PH12015501087A1 (zh)
SA (1) SA515360477B1 (zh)
SG (1) SG11201503629PA (zh)
WO (1) WO2014080422A2 (zh)
ZA (1) ZA201503472B (zh)

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0537532A1 (en) * 1991-10-07 1993-04-21 Nisshin Flour Milling Co., Ltd. 2,2'-Alkylenediindole derivatives, process for their production, medicines containing them and their use as anti-ulcer agents
CN101450939A (zh) * 2007-12-05 2009-06-10 沈阳药科大学 新型苯并咪唑类化合物
CN101486706A (zh) * 2009-03-09 2009-07-22 邓菊娟 一种奥美拉唑钠化合物及其合成方法

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE8403179D0 (sv) 1984-06-13 1984-06-13 Haessle Ab New compounds
SE8405588D0 (sv) * 1984-11-08 1984-11-08 Haessle Ab New compounds
CA1276017C (en) 1986-02-13 1990-11-06 Takeda Chemical Industries, Ltd. Sulfenamide derivatives and their production
US5162317A (en) 1988-05-12 1992-11-10 Esai Co., Ltd. Pyridinium salt and pharmacological composition containing the same

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0537532A1 (en) * 1991-10-07 1993-04-21 Nisshin Flour Milling Co., Ltd. 2,2'-Alkylenediindole derivatives, process for their production, medicines containing them and their use as anti-ulcer agents
CN101450939A (zh) * 2007-12-05 2009-06-10 沈阳药科大学 新型苯并咪唑类化合物
CN101486706A (zh) * 2009-03-09 2009-07-22 邓菊娟 一种奥美拉唑钠化合物及其合成方法

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ARNE BRANDSTROM ET.AL.: "chemical reactions of omeprazole and omeprazole analogues.I.A survey of the chemical transformations of omeprazole ans its analogues", 《ACTA CHEMICA SCANDINAVICA》 *
ERNST STURM ETR.AL.: "(H+-K+)-ATPase Inhibiting 24 2-Pyridylmethyl) sulfinyl] benzimidazoles.1." Their Reaction with Thiols under Acidic Conditions. DisulfideContaining 2-Pyridiniobenzimidazolides as Mimics for the Inhibited Enzyme", 《J. ORG. CHEM.》 *

Also Published As

Publication number Publication date
IL238625A0 (en) 2015-06-30
US9447094B2 (en) 2016-09-20
BR112015011925A2 (pt) 2017-07-11
PH12015501087B1 (en) 2015-08-03
SG11201503629PA (en) 2015-06-29
ES2660876T3 (es) 2018-03-26
US9522924B1 (en) 2016-12-20
EP2922839A4 (en) 2016-04-06
PH12015501087A1 (en) 2015-08-03
JP2016500097A (ja) 2016-01-07
US20160355529A1 (en) 2016-12-08
WO2014080422A2 (en) 2014-05-30
MX2015006536A (es) 2015-07-23
CN108484643A (zh) 2018-09-04
EP2922839A2 (en) 2015-09-30
EA201500571A1 (ru) 2016-03-31
AU2013349260B2 (en) 2017-11-23
CA2892620A1 (en) 2014-05-30
AU2013349260A1 (en) 2015-05-21
EP2922839B1 (en) 2017-10-04
JP6322644B2 (ja) 2018-05-09
US20150232467A1 (en) 2015-08-20
WO2014080422A3 (en) 2014-06-19
EA028205B1 (ru) 2017-10-31
ZA201503472B (en) 2016-11-30
KR20150088301A (ko) 2015-07-31
SA515360477B1 (ar) 2017-03-12
IL238625B (en) 2018-05-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI444378B (zh) 具有β－分泌酶抑制作用之含硫雜環衍生物及其用途
TWI651305B (zh) 製備ｐｄｅ４抑制劑之方法
EP2712865B1 (en) Improved process for the preparation of ambrisentan
CN110105293B (zh) 一种c-3位二氟甲基取代喹喔啉酮类衍生物的合成方法
KR20110064545A (ko) 일라프라졸의 결정형 ａ, ｂ의 제조방법 및 이들 결정형의 변환방법
WO2013111163A2 (en) Process for the preparation of dabigatran etexilate mesylate and polymorphs of intermediates thereof
WO2014009966A2 (en) An improved process for the preparation of dabigatran etexilate mesylate and its intermediates thereof
EP2773618A1 (en) An improved process for the preparation of etoricoxib and polymorphs thereof
CN106632033A (zh) 乐伐替尼的一种制备方法
US7868183B2 (en) Process for producing muscarine receptor antagonist and intermediate therefor
KR20130025857A (ko) 2-［［［2-［(히드록시아세틸)아미노］-4-피리디닐］메틸］티오］-ｎ-［4-(트리플루오로메톡시)페닐］-3-피리딘카르복사미드의 벤젠술폰산염, 이의 결정, 이의 결정 다형 및 이들의 제조 방법
US20080171773A1 (en) FACTOR Xa INHIBITOR
EP3112354B1 (en) Method for producing 1,4-benzoxazine compound
CA3146788A1 (en) Process for the preparation of ridinilazole and crystalline forms thereof
CN104797572A (zh) 作为酸分泌抑制剂的吡啶酮衍生物及其制备方法
US20190300484A1 (en) An improved process for the preparation of regorafenib
KR101316653B1 (ko) 헤테로고리 화합물의 제조방법
CN107879964A (zh) 1‑(5‑(2‑氟苯基)‑1‑3‑(3‑甲氧丙氧基)苯磺酰氯)‑1h‑吡咯‑3‑基)‑n‑甲基胺的制备方法
US20120101282A1 (en) Process for the preparation of nicotinamide derivatives
CN110885323A (zh) 一种三氮唑醇类衍生物、其制备方法及应用
CN117924210A (zh) 一种2-亚氨基噻唑烷-4-酮类化合物的制备方法
JP2003335757A (ja) エーテル化合物の製造法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
RJ01 Rejection of invention patent application after publication
RJ01 Rejection of invention patent application after publication

Application publication date: 20150722