JP6322644B2 - 酸分泌阻害薬としてのピリドン誘導体およびその製造方法 - Google Patents

酸分泌阻害薬としてのピリドン誘導体およびその製造方法 Download PDF

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Description

本発明は、一般式（Ｉ）の安定なピリドンジスルフィド誘導体、その製造、および、その胃腸関連疾患治療への利用に関する。
Figure 0006322644
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロゲン化アルコキシ、ハロゲン化アルキル、水素であり、同じでも異なっていてもよく、ＸはＣＨまたはＮである。Ｒ１は、メチル、メトキシ、フッ素、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、および、水素であり、Ｒ２は、メチル、メトキシ、および、水素であり、Ｒ３は、メチルおよび水素である。
酸性である胃液の過度な分泌に起因する、消化性潰瘍や胃食道逆流、胸焼けなどの胃腸病は、現代に広く見られる疾患の一つである。これらの疾患は、コントロールしないと悪化して最終的に胃癌となる傾向がある。この適応症の初期の治療には、酸分泌阻害薬であるシメチジンなどのヒスタミンＨ２受容体拮抗薬が使用され、その後、プラゾール（prazole）と総称されるプロトンポンプ阻害薬（PPIs）が導入された。
プラゾール群化合物に属するプロトンポンプ阻害薬の大部分は、メチレンスルフィニル［−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）−］基で連結された、イミダゾールおよびピリジンの２つのヘテロ環構造体からなるベンズイミダゾール誘導体である。その作用様式は、壁細胞の分泌膜内に存在する、壁細胞の胃酸生成に関与する（Ｈ＋／Ｋ＋）ＡＴＰａｓｅ酵素をブロックすることによる胃内腔内の胃酸分泌の阻害である。ところで、プラゾール群化合物自身は本酵素の阻害薬ではなく、壁細胞の酸性区画内で活性型阻害薬に変形する。
非特許文献１には、オメプラゾール（omeprazole）の場合、この不活性型の薬剤が、プロトン化および水分子の除去により式（Ｐ１）のスルフェンアミド中間体を形成すると考えられるメカニズムによって、活性型に変換されることが開示されている。この中間体は、その前駆体であるスルフェン酸と可逆的に反応し、ベンズイミダゾピリジンのフラグメント間にジスルフィド結合を有する分子（Ｐ２）が生じる（スキーム−１）。
Figure 0006322644
中間体（Ｐ１）はまた、非特許文献２で議論されているように、塩酸で処理するとアリール酸素の結合が開裂しピリドン誘導体（Ｐ３）を生じる（スキーム−２）。
Figure 0006322644
ピリドン誘導体（Ｐ３）は、ジスルフィド化合物（Ｐ２）と似た化合物（Ｐ４）に更に変換される。なお、ピリドン誘導体（Ｐ３）は、酸性環境下のプラゾールの反応において不安定な中間体であり、ジスルホキシド誘導体（Ｐ４）に容易に変換することが知られている。
Figure 0006322644
また、化合物（Ｐ１）と似た構造であることを特徴とするスルフェンアミドは、単離が困難であり、通常は酸付加塩として単離されることが報告されている。特許文献１には、哺乳動物の胃腸炎症性疾患の治療において胃腸細胞保護効果を得るために使用可能なスルフェンアミドの製造方法が開示されている。本プロセスは、スルホキシド官能基を有する各プラゾールをＨＰＦ６、ＨＢＦ４またはＨＡｕＣｌ４などの非常に高価な酸で処理する工程を含む。したがって、得られるスルフェンアミドは前記酸の酸付加塩であるが、投与することはできないため、遊離塩基に変換し、その後任意で薬学的に許容可能な酸で処理する必要がある。
特許文献２および３にもスルフェンアミドの製造方法が開示されているが、生成物の単離が困難であるためか、フルオロホウ酸、テトラフルオロホウ酸またはヘキサフルオロリン酸などの高価な酸との塩として単離されているため、治療用途には適さない。
本発明者らは、それ自身が胃酸分泌の活性阻害薬である化合物を同定する研究を行う過程で、幸運にも、式（Ｉ）の化合物を安定した形態で単離することに成功した。これらの化合物は、他の活性型に更に変換しなくても、胃腸病に対して速効性の治療作用を示すことがわかった。
Figure 0006322644
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は、独立して、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロゲン化アルコキシ、ハロゲン化アルキル、水素であり、同じでも異なっていてもよく、ＸはＣＨまたはＮであり、Ｒ１は、メチル、メトキシ、フッ素、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、および、水素であり、Ｒ２は、メチル、メトキシ、および、水素であり、Ｒ３は、メチルおよび水素である。
プラゾールの胃腸分泌阻害活性を求めて活性化合物に関する文献レポートを鋭意研究したところ、本発明の式（Ｉ）の化合物は新規なものであることがわかった。従前、これらの化合物は不安定であるため合成または単離することができなかった。さらに、ピリドン構造およびジスルフィド結合を有する本発明の化合物は、非特許文献３に開示されている類似のジスルフィド化合物（Ｐ２）とは異なることがわかった。式（Ｉ）の化合物に関する他の注目すべき発見は、これらがプラゾール化合物よりも少なくとも６倍効果が強いことがわかったことである。これにより、同様の治療作用を示す従来の化合物と比較して顕著に、有効成分の低用量化が図られ、また、高用量に伴う副作用が最小限となる。本発明の化合物は、化合物の構造およびその単離方法に応じて、安定な結晶性または非結晶性の個体として製造・単離された。
米国特許第４，６３６，４９９号明細書 米国特許第４，７６９，４５６号明細書 米国特許第５，１６２，３１７号明細書
Portugaliae Electrochimica Acta (2008), 433-448 Acta Chemica Scandinavica (1989), 43, 536-548 International Journal of Pharmaceutics (2006), 323, p.110-116
本発明の目的は、胃酸分泌阻害活性を示すプロトンポンプ阻害薬として有用である、安定な結晶性または非結晶性の式（Ｉ）のピリドンジスルフィド化合物およびその立体異性体を提供することである。
本発明の更なる目的は、規制限度に準拠する付随不純物を含む所望の純度の式（Ｉ）のピリドンジスルフィド誘導体を得ることである。
本発明の一態様において、安定な式（Ｉ）のピリドンジスルフィド化合物が提供される。
Figure 0006322644
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は、独立して、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロゲン化アルコキシ、ハロゲン化アルキル、水素であり、同じでも異なっていてもよく、ＸはＣＨまたはＮであり、Ｒ１は、メチル、メトキシ、フッ素、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、および、水素であり、Ｒ２は、メチル、メトキシ、および、水素であり、Ｒ３は、メチルおよび水素である。
本発明の他の態様において、式（ＩＶ）の化合物を脱アルキル化剤で処理して式（Ｖ）の化合物を得て、前記式（Ｖ）の化合物を酸化して式（ＶＩ）の化合物を得て、前記式（ＶＩ）の化合物を、ｐＨ４．５〜８．５の範囲で、溶媒存在下で更に酸で処理し、当局仕様に準拠する式（Ｉ）の化合物を得る工程を含む、安定な式（Ｉ）のピリドンジスルフィド誘導体の製造方法が提供される。
一実施形態において、本発明は式（Ｉ）の新規なピリドンジスルフィド誘導体、ｐＨ４．５〜８．５の範囲での安定な式（Ｉ）化合物の製造および単離方法を提供する。本発明はまた、安定なピリドンジスルフィド誘導体の立体異性体の製造を含む。
Figure 0006322644
本明細書において「安定」とは、式（Ｉ）の化合物が結晶または非結晶で安定な形状で得られ、保管中に分解しにくいことを意味する。
他の一実施形態において、本発明は、下記工程を含む、式（Ｉ）の新規なピリドンジスルフィド誘導体の製造および単離方法を提供する。
工程１では、塩基および溶媒の存在下で、置換ベンズイミダゾ−２−チオールすなわち置換イミダゾ−ピリジン−２−チオール（化合物ＩＩ）を置換−２−クロロメチル−４−メトキシ−ピリジン誘導体（化合物ＩＩＩ）と反応させて、置換メトキシ−２−ピリジニル−メチルスルフィジルベンズイミダゾールすなわち対応するイミダゾ−ピリジン誘導体（化合物ＩＶ）を得た。
前記塩基は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化バリウムなどからなる群から選択した。前記溶媒は、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノールなど、および、これらの混合液からなる群から選択した。前記反応は２０〜４０℃で行った。ＴＬＣでモニターして反応完了を確認後、反応混合液を濾過し、所望の純度の置換メトキシ−２−ピリジニル−メチルスルフィジルベンズイミダゾール誘導体すなわちイミダゾ−ピリジン誘導体（化合物ＩＶ）を得た。
工程２では、脱アルキル化剤および溶媒の存在下で、置換メトキシ−２−ピリジニル−メチルスルフィジルベンズイミダゾールすなわちイミダゾ−ピリジン誘導体（化合物ＩＶ）を位置選択的に脱アルキル化し、式（Ｖ）の化合物を得た。
硫化ナトリウム、臭化水素酸、塩化アルミニウムなどの様々な脱アルキル化剤を用いた。硫化ナトリウムの場合、前記反応は、溶媒の存在下で８０〜１１０℃で行った。前記溶媒は、ニトリル；アルコール；Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルホルムアミド、水などの極性非プロトン性溶媒、または、これらの混合液から選択した。ＴＬＣに基づいて反応完了を確認後、反応物を冷却し、酢酸などの酸で中和した。得られた固体を濾取および乾燥して、所望の純度のヒドロキシ−２−ピリジニル−メチルスルフィジル−ベンズイミダゾールすなわちイミダゾ−ピリジン誘導体（化合物Ｖ）を得た。
あるいは、前記脱アルキル化は、臭化水素酸水溶液を用いるか、または、任意でデカンチオール存在下で、塩化アルミニウム、塩化亜鉛などのルイス酸ハロゲン化物を用いて行った。前記反応は、用いた脱アルキル化剤の種類に応じて、５０〜１１０℃で行った。
ＴＬＣでモニターして反応完了を確認後、反応混合物を濃縮し、水を添加後、メタノールなどの有機溶媒を中性ｐＨ付近で水相に添加することで生成物を単離し、所望の式（Ｖ）の生成物を得た。
工程３では、置換ヒドロキシ−２−ピリジニル−メチル−スルフィジル−ベンズイミダゾールすなわちイミダゾ−ピリジン誘導体（化合物Ｖ）を酸化剤で処理し、式（ＶＩ）の化合物を得た。本ステップでは、式（Ｖ）の化合物を、（１０）−カンファスルフォニルオキサジリジン（ＣＳＯ）およびその立体異性体、または、次亜塩素酸アルカリ金属などの酸化剤で処理し、式（ＶＩ）のスルホキシド誘導体を得た。塩基およびイソプロパノールのような有機溶媒の存在下で、スルフィド誘導体（Ｖ）を、２０〜３０℃で前記酸化剤で処理した。前記塩基は無機塩基または有機塩基から選択した。前記無機塩基は、アルカリ金属水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩などからなる群から選択し；前記有機塩基は、ＤＢＵ、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどから選択した。前記溶媒は、メチルアルコール、エチルアルコール、イソプロピルアルコールなどのアルコール、またはこれらの混合液からなる群から選択した。
ＴＬＣでモニターして反応完了を確認後、反応物を濾過し、濾過物を濃縮して所望の化合物（ＶＩ）を得た。この化合物をメタノール、メチル第３級ブチルエーテル、トルエンなどの有機溶媒で任意で処理するか、またはそのまま次の反応に用いた。
次亜塩素酸塩を用いて酸化を行った場合、化合物（Ｖ）を水酸化ナトリウム、水およびメタノールの混合液に添加した後、次亜塩素酸塩溶液を添加し、反応を２０〜３５℃で行った。反応をＴＬＣでモニターし、反応完了後、反応物を有機溶媒で抽出し、有機相を濃縮して所望の化合物（ＶＩ）を得た。
あるいは、反応完了後に反応物を次の反応に用いた。反応物のｐＨを酸で４．５〜８．５に調整し、２０〜３５℃で攪拌した。任意で、メタノールもしくは酢酸エチルなどの有機溶媒、または混合有機溶媒を攪拌中に添加し、ＴＬＣでモニターして反応完了後、得られた固体を濾取して式（ＶＩ）の化合物を得た。
工程４では、溶媒中で化合物（ＶＩ）を酸で処理してｐＨを４．５〜８．５、好ましくは６．５〜８に調整し、次いで攪拌および濾過して所望の化合物（Ｉ）を得た。
前記溶媒は、水および有機溶媒、または、これらの混合液からなる群から選択した。前記有機溶媒は、エーテル、エステル、アルコール、ケトン、炭化水素、および、ハロゲン化炭化水素からなる群から選択した。前記エーテルは、ジメチルエーテル、ジメトキシエタン、メチル第３級ブチルエーテルなどからなる群から選択した。前記溶媒は、酢酸エチル、アセトン、メタノール、トルエン、キシレン、ジクロロメタンなどからなる群から選択した。用いた前記酸は、有機酸もしくは無機酸、またはこれらの混合液から選択した。前記無機酸は、塩酸、硫酸、および、硝酸からなる群から選択した。前記有機酸は、酢酸、クエン酸、プロピオン酸、および、乳酸からなる群から選択したが、酢酸が好ましい。
本工程において、所望のｐＨが得られるまで、２５〜３０℃で、前記酸を化合物（ＶＩ）と１以上の溶媒との混合液に攪拌下でゆっくり添加した。所望のｐＨ範囲は、化合物（ＶＩ）のクラスの基質により異なり、ｐＨ４．５〜８．５であったが、ｐＨ６．５〜８．０が好ましい。反応完了後、反応混合液から所望の式（Ｉ）の化合物を分離し、濾取および乾燥した。任意で、式（Ｉ）の化合物を結晶化、溶媒処理、酸処理、カラムクロマトグラフィーなどにより精製処理して所望の純度とした。この所望の化合物は、安定な結晶性または非結晶性の固体として得られ、１Ｈ ＮＭＲ、１３Ｃ ＮＭＲ、ＭＳで特性解析した。
一般式（Ｉ）の置換基を代えて得られた様々な化合物を表１Ａおよび表１Ｂに示す。
Figure 0006322644
Figure 0006322644
臨床用の場合、本発明の化合物は、経口投与、直腸投与、非経口投与または他の投与経路用の医薬製剤として利用された。医薬製剤は、固体、半固体もしくは液体の希釈剤またはカプセルでありうる薬学的に許容可能な担体と共に、本発明の化合物を含む。有効成分化合物の量は、通常、製剤の０．１〜９５．０重量％である。本発明の化合物を消化性潰瘍の治療剤または予防剤として投与する場合、外用製剤または点滴静注剤として、経口投与（散剤、顆粒剤、カプセル剤、シロップ剤など）、および、非経口投与（座剤、注射剤）されうる。また、約０．０１〜２００ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは約０．０５〜５０ｍｇ／ｋｇ／日、さらに好ましくは約０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ／日の用量で、１回〜数回に分けて投与されうる。経口投与用固形製剤の場合、有効成分を充填剤および結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、および／または矯味剤などと混合する。そして、得られた混合物を錠剤、コーティング錠、顆粒剤、散剤またはカプセル剤に製剤化する。充填剤の例には、ラクトース、コーンスターチなどが含まれ、結合剤には、ポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、メチルセルロールなどが含まれる。崩壊剤には、スターチ、アガー、ゼラチンパウダー、結晶セルロースなどが含まれる。滑沢剤には、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカ、および、硬化植物油が含まれる。矯味剤の例には、ココアパウダー、ハッカ、芳香パウダー、ハッカ油、ボルネオール、および、シナモンパウダーが含まれる。注射剤の場合、有効成分を必要に応じてｐＨ調整剤、バッファー、安定化剤または可溶化剤などの様々な添加剤と混合される。このようにして、皮下注射剤、筋肉注射剤または静脈注射剤が得られる。
本発明の原理、好適な実施形態、作用態様を上記実施例において説明したが、本明細書において保護されるべき発明は開示された特定の形態に限定解釈されるものではない。これらは限定的ではなく例示的なものと見なされるべきだからである。また当業者により、発明の要旨を逸脱しない範囲で変形および変更がされうる。
実施例
実施例１：（Ｉ−Ａ−１１） １−（５−（ジフルオロメトキシ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−２−（（２−（（１−（５−（ジフルオロメトキシ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロ−３−メトキシ−４−オキソピリジン−２−イル）メチル）ジスルフィニル）メチル）−３−メトキシピリジン−４（１Ｈ）−オン）の製造
１（ｉ） ＩＶ−Ａ−１１の製造：
メタノール（２７０ｍｌ）を、ＮａＯＨ（４１．５ｇ）を水（１８０ｍｌ）に溶解した溶液に添加した後、５−ジフルオロメトキシ−２−メルカプト−１Ｈ−ベンズイミダゾール（１０５．２ｇ）を添加した。２−クロロメチル−３，４−ジメトキシーピリジン塩酸塩（１００．３ｇ）を水（１５０ｍｌ）に溶解した溶液を反応混合液に徐々に添加し、反応が完了するまで２５〜３０℃で攪拌した。ＴＬＣで反応完了を確認後、反応混合液を濾過し、得られた固体を乾燥して化合物ＩＶ−Ａ−１１を得た（収量：１４０．６ｇ（８３％））。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.27 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 2 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 2.4, 8.8 Ηz,ΤΗ), 6.87 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.50 (t, J = 74.8 Hz, lH), 4.39 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), ESI-MS: 368.9 (M+l).
１（ｉｉ） Ｖ−Ａ−１１の製造：
化合物ＩＶ−Ａ−１１（５０．７ｇ）および硫化ナトリウム（３８．６ｇ，アッセイ５５％）をＮ−メチルピロリドン（７００ｍｌ）に溶解した溶液を９０〜１００℃に加熱し、同温度で攪拌した。ＴＬＣで反応完了を確認後、反応を水で停止させ、酢酸水溶液（５０％）でｐＨを６．７に調整した。得られた縣濁液を濾過し、固体を乾燥して化合物Ｖ−Ａ−１１を得た（収量：２９．５ｇ）。
1H NMR (400 MHz, DMSO d6): δ 7.66 (br.s, 1H), 7.48 (br.s, 1H), 7.30 (br.s, 1H), 7.16 (t, J = 74.4 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 2.0, 8.0 Hz, 1H), 6.25 (br.s, 1H), 4.54 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), ESI-MS: 353.7 (M+l).
１（ｉｉｉ） ＶＩ−Ａ−１１の製造：
（１Ｒ）−（−）−（１０−カンファスルフォニル）オキサジリジン（３３．７ｇ）を、化合物Ｖ−Ａ−１１（５０．１ｇ）および水酸化ナトリウム（１２．４ｇ）をイソプロピルアルコール（３５０ｍｌ）に溶解した溶液に２５〜３０℃で徐々に添加した。反応混合液を２５〜３０℃で攪拌した。反応物を濾過し、濾過物を真空下で濃縮してＶＩ−Ａ−１１（６０．１ｇ）を得て、次の反応に使用した。
１（ｉｖ） Ｉ−Ａ−１１の製造：
ＶＩ−Ａ−１１（１９０．５ｇ）を酢酸エチル（１９００ｍｌ）および水（１１４０ｍｌ）に溶解した溶液に、酢酸水溶液（５０％）を、反応物のｐＨが７．３になるまで２５〜３０℃で徐々に添加した。ＴＬＣで反応完了が確認されるまで反応物を攪拌した。得られた縣濁液を濾過し、固体を乾燥して化合物Ｉ−Ａ−１１を得た（収量：１４．１ｇ）。
1H NMR (400 MHz, DMSO d6): δ 13.0 (s, 1H, D2O exchangable), 7.88 (s, 1H), 7.47 (br.s, 1H), 7.03 (br.s, 1H), 6.88 (dd, J = 2.0, 8.8 Hz 1H), 4.09 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 1.90 (s, 3H), 1.88 (s, 3H). 13C NMR (100 MHz, DMSO d6): δ 177.2, 156.3, 145.2, 141.7, 137.5, 124.0, 122.2, 112.6, 56.5, 36.8, 13.3, 11.4. ESI-MS: 627 in negative ion mode.
化合物ＩＶ，化合物Ｖ、化合物ＶＩの一般的な製造手法は以下のとおりである。
Ａ．化合物ＩＶの製造（スキーム−３）：
置換ベンズイミダゾチオール誘導体すなわち置換イミダゾピリジン−チオール誘導体（化合物ＩＩ）と置換メトキシピリジニウム塩酸塩誘導体（化合物ＩＩＩ）との反応を、水酸化ナトリウムおよびメタノールの水溶液の存在下で、２５〜３０℃で行った。ＴＬＣでモニターして反応完了を確認後、混合液を濾過し、固体を乾燥して置換メトキシ−ピリジニル−メチルスルフィジル−イミダゾールすなわちイミダゾピリジン誘導体（化合物ＩＶ）を得た。
Ｂ．化合物Ｖの製造
Ｂ．１−（硫化ナトリウムを使用した製造）：
化合物ＩＶのＮ−メチルピロリドン溶液を、８０〜１１０℃で、反応完了まで硫化ナトリウムで処理した。混合液を冷却し酢酸でｐＨを６と７の間に調整した。得られた固体を濾取し、乾燥して化合物Ｖを得た。
Ｂ．２−（ＨＢｒ／酢酸を使用した製造）：
化合物ＩＶ、酢酸、および、ＨＢｒ水溶液の攪拌混合液を反応完了まで１００〜１１０℃に加熱した。反応物を冷却し、減圧下で濃縮し、残渣を水で希釈し、ジクロロメタンで洗浄した。水相を、炭酸ナトリウム水溶液を添加して中和し、メタノールで希釈した。得られた固体をメタノール水溶液で洗浄し、乾燥して化合物Ｖを得た。
Ｂ．３−（ＡｌＣｌ３使用した製造）：
化合物ＩＶおよび塩化アルミニウムをクロロホルム中で攪拌し、反応完了まで５０〜７０℃に加熱した。反応物を冷却し、水で反応を停止させ、濃縮した。残渣に塩酸を加え、水相を炭酸ナトリウム水溶液で中和した。沈殿固体を濾取し、乾燥して化合物Ｖを得た。
Ｃ．化合物ＶＩの製造
Ｃ．１−（カンファスルフォニルオキサジリジンを使用した製造）：
１０−カンファスルフォニルオキサジリジンまたはその立体異性体を、化合物Ｖおよび水酸化ナトリウムをイソプロピルアルコールに溶解した溶液に２５〜３０℃で徐々に添加し、反応完了まで攪拌した。反応物を濾過し、濾過物を真空下で濃縮して化合物ＶＩを得て、これを直接次の反応に使用した。あるいは、濃縮後の残渣をメタノールに溶解し、濃縮し、更にトルエンから再結晶して化合物ＶＩを得た。
Ｃ．２−（次亜塩素酸ナトリウムを使用した製造）：
化合物Ｖを、水酸化ナトリウム水溶液およびメタノールの攪拌混合液に添加した。次亜塩素酸ナトリウム溶液を２５〜３０℃で添加し、同温度で反応完了まで攪拌した。反応混合液を有機溶媒で抽出し、分離した有機相を濃縮して化合物（ＶＩ）を得た。あるいは、化合物ＶＩを含む反応物を、化合物ＶＩを単離せずに、次の反応に使用した。
Ｄ−化合物Ｉの製造：
水、有機溶媒またはこれらの混合液に溶解した化合物ＶＩを酸で処理した。当該酸は反応混合液のｐＨが４．５〜８．５の範囲になるまで２５〜３０℃で徐々に添加した。ＴＬＣでモニターして反応が終了するまで、反応物を攪拌した。得られた縣濁液を濾過し、固体を乾燥して化合物Ｉを得て、任意で好適な方法で精製した。
実施例２：有効成分を含む固体経口製剤（錠剤）
化合物（Ｉ）を含む錠剤を下記成分から製造した。
成分 ％（ｗ／ｗ）
１．有効成分化合物 ２０
２．ラクトース ７３
３．メチルセルロース ０．５
４．ポリビニルピロリドン ５．０
５．ステアリン酸マグネシウム １．５
有効成分をラクトースと混合し、メチルセルロースの水溶液で造粒した。湿潤物を篩いにかけ、顆粒をオーブンで乾燥した。乾燥顆粒をポリビニルピロリドンおよびステアリン酸マグネシウムと混合した。直径６ｍｍのパンチを用いた打錠機により、乾燥混合物をプレスして、２０重量％の有効物質を含む錠剤コア（１００００個）とした。

Claims (9)

  1. 下記式（Ｉ）のピリドンジスルフィド誘導体およびその立体異性体：
    Figure 0006322644
     式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は、独立して、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロゲン化アルコキシ、ハロゲン化アルキル、水素であり、同じでも異なっていてもよく、ＸはＣＨまたはＮである。
  2. 前記Ｒ１は、メチル、メトキシ、フッ素、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、および、水素からなる群から選択される、請求項１に記載の式（Ｉ）のピリドンジスルフィド誘導体およびその立体異性体。
  3. 前記Ｒ２は、メチル、メトキシ、および、水素からなる群から選択される、請求項１に記載の式（Ｉ）のピリドンジスルフィド誘導体およびその立体異性体。
  4. 前記Ｒ３は、メチルおよび水素からなる群から選択される、請求項１に記載の式（Ｉ）のピリドンジスルフィド誘導体およびその立体異性体。
  5. 下記式（Ｉ）のピリドンジスルフィド誘導体およびその立体異性体：
    Figure 0006322644
     （式中、Ｒ １ 、Ｒ ２ 、Ｒ ３ は、独立して、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロゲン化アルコキシ、ハロゲン化アルキル、水素であり、同じでも異なっていてもよく、ＸはＣＨまたはＮである）
    の製造方法であって、
    式（ＩＶ）の化合物：
    Figure 0006322644
     （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は式（Ｉ）の定義と同様である）
    を脱アルキル化剤で処理して式（Ｖ）の化合物：
    Figure 0006322644
     （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は式（Ｉ）の定義と同様である）
    を得て、前記式（Ｖ）の化合物を酸化して式（ＶＩ）の化合物：
    Figure 0006322644
     （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は式（Ｉ）の定義と同様である）
    を得て、前記式（ＶＩ）の化合物を、ｐＨ４．５〜８．５の範囲で、溶媒存在下で更に酸で処理して、当局仕様に準拠する式（Ｉ）の化合物を得る工程を含む、式（Ｉ）のピリドンジスルフィド誘導体およびその立体異性体の製造方法。
  6. 前記脱アルキル化剤は、硫化ナトリウム、臭化水素酸、および、塩化アルミニウムからなる群から選択される、請求項５に記載の方法。
  7. 前記酸化剤は、１０−カンファスルフォニルオキサジリジンまたはその立体異性体、および、次亜塩素酸ナトリウムから選択される、請求項５に記載の方法。
  8. 式（Ｉ）の化合物は、式（ＶＩ）の化合物を、酢酸、クエン酸、プロピオン酸、乳酸などの有機酸、または、塩酸、硫酸、および、硝酸などの無機酸からなる群から選択される酸で処理して得られ、前記溶媒は、エステル、アルコール、ケトン、炭化水素、ハロゲン化炭化水素、水、および、これらの混合液からなる群から選択される、請求項５に記載の方法。
  9. １−（５−（ジフルオロメトキシ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−２−（（２−（（１−（５−（ジフルオロメトキシ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロ−３−メトキシ−４−オキソピリジン−２−イル）メチル）ジスルフィニル）メチル）−３−メトキシピリジン−４（１Ｈ）−オン）、
    ２−（（２−（（１−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソピリジン−２−イル）メチル）ジスルフィニル）メチル）−１−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピリジン−４（１Ｈ）−オン（化合物Ｉ−Ａ−１）、
    ２−（（２−（（１−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロ−３，５−ジメチル−４−オキソピリジン−２−イル）メチル）ジスルフィニル）メチル）−１−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−３，５−ジメチルピリジン−４（１Ｈ）−オン（化合物Ｉ−Ａ−２）、
    ２−（（２−（（１−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロ−３−メトキシ−４−オキソピリジン−２−イル）メチル）ジスルフィニル）メチル）−１−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−３−メトキシピリジン−４（１Ｈ）−オン（化合物Ｉ−Ａ−３）、
    ２−（（２−（（１，４−ジヒドロ−３，５−ジメチル−１−（５−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−４−オキソピリジン−２−イル）メチル）ジスルフィニル）メチル）−３，５−ジメチル−１−（５−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピリジン−４（１Ｈ）−オン（化合物Ｉ−Ａ−４）、
    ２−（（２−（（１，４−ジヒドロ−３−メトキシ−１−（５−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−４−オキソピリジン−２−イル）メチル）ジスルフィニル）メチル）−３−メトキシ−１−（５−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピリジン−４（１Ｈ）−オン（化合物Ｉ−Ａ−５）、
    ２−（（２−（（１，４−ジヒドロ−１−（５−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−３，５−ジメチル−４−オキソピリジン−２−イル）メチル）ジスルフィニル）メチル）−１−（５−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−３，５−ジメチルピリジン−４（１Ｈ）−オン（化合物Ｉ−Ａ−６）、
    ２−（（２−（（１，４−ジヒドロ−３−メトキシ−１−（５−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−４−オキソピリジン−２−イル）メチル）ジスルフィニル）メチル）−３−メトキシ−１−（５−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピリジン−４（１Ｈ）−オン（化合物Ｉ−Ａ−７）、
    １−（５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−２−（（２−（（１−（５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロ−３，５−ジメチル−４−オキソピリジン−２−イル）メチル）ジスルフィニル）メチル）−３，５−ジメチルピリジン−４（１Ｈ）−オン（化合物Ｉ−Ａ−８）、
    １−（５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−２−（（２−（（１−（５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロ−３−メトキシ−４−オキソピリジン−２−イル）メチル）ジスルフィニルメチル）−３−メトキシピリジン−４（１Ｈ）−オン（化合物Ｉ−Ａ−９）、
    １−（５−（ジフルオロメトキシ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−２−（（２−（（１−（５−（ジフルオロメトキシ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロ−３，５−ジメチル−４−オキソピリジン−２−イル）メチル）ジスルフィニル）メチル）−３，５−ジメチルピリジン−４（１Ｈ）−オン（化合物Ｉ−Ａ−１０）、
    ２−（（２−（（１，４−ジヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−３，５−ジメチル−４−オキソピリジン−２−イル）メチル）ジスルフィニル）メチル）−１−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−３，５−ジメチルピリジン−４（１Ｈ）−オン（化合物Ｉ−Ｂ−１）、
    ２−（（２−（（１，４−ジヒドロ−３−メトキシ−１−（５−メトキシ−１Ｈ−イミダゾール［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−４−オキソピリジン−２−イル）メチル）ジスルフィニル）メチル）−３−メトキシ−１−（５−メトキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）ピリジン−４（１Ｈ）−オン（化合物Ｉ−Ｂ−２）、および
    ２−（（２−（（１，４−ジヒドロ−１−（５−メトキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−３，５−ジメチル−４−オキソピリジン−２−イル）メチル）ジスルフィニル）メチル）−１−（５−メトキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−３，５−ジメチルピリジン−４（１Ｈ）−オン （化合物Ｉ−Ｂ−３）
    からなる群より選ばれる化合物、またはその薬学的に許容可能な塩である、請求項１に記載の式（Ｉ）のピリドンジスルフィド誘導体およびその立体異性体。
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