KR101358509B1 - 동위 원소 치환된 양성자 펌프 억제제 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 화학식 (1)의 벤즈이미다졸, 및 상기 화합물을 포함하는 약학 조성물, 및 화학식 (2) 및 (3)의 중간 생성물에 관한 것이다.

Description

동위 원소 치환된 양성자 펌프 억제제{ISOTOPICALLY SUBSTITUTED PROTON PUMP INHIBITORS}
본 발명은 동위 원소 치환된 양성자 펌프 억제제 및 이의 (R)- 및 (S)-거울상이성질체에 관한 것이다. 상기 화합물은 약학 조성물 제조를 위한 약학 산업에서 사용할 수 있다.
이의 H+/K+-ATP아제 억제 활성으로 인해, 예를 들어 EP-A-0005129, EP-A-0166287, EP-A-0174726, EP-A-0254588 및 EP-A-0268956에서 공지되어 있는 바와 같이 피리딘-2-일메틸설피닐-1H-벤즈이미다졸은 위산 분위 증가와 관련한 장애의 치료에서 상당히 중요하다.
시판용이거나 임상 연구 중인 상기 군의 활성 화합물의 예로는 5-메톡시-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리디닐)메틸설피닐]-1H-벤즈이미다졸(INN: 오메프라졸), (S)-5-메톡시-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리디닐)메틸설피닐]-1H-벤즈이미다졸(INN: 에소메프라졸), 5-디플루오로메톡시-2-[(3,4-디메톡시-2-피리디닐)메틸설피닐]-1H-벤즈이미다졸(INN: 판토프라졸), 2-[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리디닐)메틸설피닐]-1H-벤즈이미다졸(INN: 란소프라졸), 2-{[4-(3-메톡시 프로폭시)-3-메틸피리딘-2-일]메틸설피닐}-1H-벤즈이미다졸(INN: 라베프라졸) 및 5-메톡시-2-((4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리딜메틸)설피닐)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘(INN: 테나토프라졸)을 들 수 있다.
상기 언급한 설피닐 유도체는 이의 활성 메카니즘으로 인해 또한 양성자 펌프 억제제, 또는 약어로서 PPI를 의미한다.
관련 기술의 설명
미국 특허 6,818,200에는 하나 이상의 수소 원자가 듀테륨 원자에 의해 치환된 디히드로피리딘 화합물 및 항생제가 개시되어 있다. 상기 듀테륨화 화합물은 H 형을 강한 반응 조건, 즉, 고온(60~80℃) 하의 밀폐 용기에서 연장 반응 시간(190 시간 이하) 동안 산화듀테륨과 적합한 촉매의 혼합물과 반응시켜 수득한다. 또한, 상기 특허에는 H/D 교환으로 인한 상기 화합물의 약리학적 특성으로의 일부 영향이 개시되어 있다.
놀랍게도, 하기 상세히 개시하는 동위 원소 치환 화합물은 산 분비 억제에 상당한 영향을 준다는 것이 발견되었다.
본 발명은 화학식 (1)의 화합물, 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 바람직하게는 수화물, 및 상기 염의 용매화물, 바람직하게는 수화물에 관한 것이다.
Figure 112008012384493-pct00001
상기 식 중,
R1은 수소 또는 1-4C-알콕시이고,
R2는 1-4C-알킬 또는 1-4C-알콕시이며,
R3는 1-4C-알킬, 1-4C-알콕시 또는 2-8C-알콕시알콕시이고,
R4는 수소 또는 1-4C-알킬이며,
Z는 C-H 또는 N인데,
여기서, R1, R2, R3, R4, 또는 R1, R2, R3 및 R4의 임의의 조합에서의 하나 이상의 수소 원자가 듀테륨 원자에 의해 치환된다.
1-4C-알킬은 1~4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬기를 나타낸다. 언급될 수 있는 예로는 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 프로필, 이소프로필, 에틸 및 바람직하게는 메틸 기가 있다.
1-4C-알콕시는 산소 이외에 전술한 1-4C-알킬기 또는 불화 1-4C-알킬기 중 하나를 함유하는 기를 나타낸다. 언급될 수 있는 1-4C-알킬기의 예로는 부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 에톡시 및, 바람직하게는 메톡시 기가 있다. 불화 1-4C-알킬기의 예로는 2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필, 2,2,3,3-테트라플루오로프로필, 1-(트리플루오로메틸)-2,2,2-트리플루오로에틸, 2,2,3,3,4,4,4-헵타플루오로부틸 및, 바람직하게는 2,2,2-트리플루오로에틸 및 디플루오로메틸이 있다.
2-8C-알콕시알콕시는 산소 원자 이외에, 1-4C 알킬렌기를 함유하는 내부 알킬렌과 1-4C 알킬기를 함유하는 말단 알킬기를 함유하고 산소 원자에 의해 내부 알킬렌기에 연결되어 있는 기를 나타낸다. 이의 예로는 메톡시메톡시, 메톡시에톡시, 에톡시메톡시, 에톡시프로폭시, 에톡시이소프로폭시, 이소프로폭시메톡시, 프로폭시메톡시, 메톡시부톡시, 메톡시이소부톡시, 프로폭시에톡시, 이소프로폭시에톡시, 프로폭시프로폭시, 이소프로폭시이소프로폭시, 이소프로폭시프로폭시, 프로폭시이소프로폭시, 에톡시부톡시, 에톡시이소부톡시, 에톡시-sec-부톡시, 에톡시-tert-부톡시 및, 바람직하게는 메톡시프로폭시가 있다.
본 발명에 따라, 염의 의미 내에는 무기 및 유기 염기를 갖는 모든 염, 특히 알칼리 금속을 갖는 염, 예컨대 리튬, 나트륨 및 칼륨 염, 또는 알칼리 토류 금속을 갖는 염, 예컨대 마그네슘 및 칼슘 염뿐만 아니라, 기타 약리학적으로 상용가능한 염, 예컨대 알루미늄 또는 아연 염이 포함된다. 나트륨 및 마그네슘 염이 특히 바람직하다.
공업 규모로 본 발명에 따른 화합물의 생산에서의 공정 생성물로서 초기에 수득할 수 있고 또한 본 발명의 범위 내에 있는 약리학적으로 상용불가능한 염은, 약학 조성물 생산에 있어서, 당업자에게 공지된 공정에 의해 약리학적으로 허용가능한 염으로 전환시킬 수 있다.
본 발명에 따른 화합물 및 이의 염은, 예를 들어 결정질 형태로 단리되는 경우, 다양한 양의 용매를 함유할 수 있다는 것은 당업자에게 알려져 있다. 따라서, 본 발명은 화학식 (1)의 화합물의 모든 용매화물, 특히 모든 수화물, 또한 화학식 (1)의 화합물의 염의 모든 용매화물, 특히 모든 수화물을 또한 포함한다. 용매화물의 의미 내에는 상기 용매화물에서 생성하는 모든 약학적으로 허용가능한 용매가 포함된다.
본 발명에 따른 화합물 명명법과 관련하여, 용어 '듀테로' 또는 '듀테리오'는 듀테륨 원자([2H])를 의미하게 된다. 유사하게는, 접두어 '비스' 또는 '디' 및 '트리' 또는 '트리스'는 각각 특정 기, 즉, 1,1-디듀테리오-2,2,2-트리플루오로에톡시 또는 트리듀테리오메톡시 중 2개 또는 3개의, 예를 들어 듀테리오 원자의 존재를 의미하게 된다.
본 발명의 범위 내에서는 R3 중 하나 이상의 수소 원자가 듀테륨 원자에 의해 치환되고, R3가 1-2C 알콕시기 또는 2-5C-알콕시알콕시기인 화학식 (1)의 화합물이 있는 것이 바람직하다.
R2가 1-4C 알킬기이고, R3가 2-8C-알콕시알콕시기이고, R2, R3, 또는 R2와 R3 중 하나 이상의 수소 원자가 듀테륨 원자에 의해 치환되는 화학식 (1)의 화합물이 바람직하다.
R1이 1-4C 알콕시기이고, R2 및 R4가 1-4C 알킬기며, R3가 1-4C-알콕시기이고, R1, R3, R4, 또는 R1, R3 및 R4의 임의의 조합에서의 하나 이상의 수소 원자가 듀테륨 원자에 의해 치환되는 화학식 (1)의 화합물이 바람직하다.
R1이 수소, 메톡시 또는 디플루오로메톡시이고, R2가 메틸 또는 메톡시이며, R3가 메톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시 또는 메톡시프로폭시이고, R4가 수소 또는 메틸이며, R3 중 하나 이상의 수소 원자가 듀테륨 원자에 의해 치환되는 화학식 (1)의 화합물이 바람직하다.
R2가 메틸이고, R3가 메톡시프로폭시이며, Z가 C-H이고, R2, R3, 또는 R2와 R3 중 하나 이상의 수소 원자가 듀테륨 원자에 의해 치환되는 화학식 (1)의 화합물이 바람직하다.
R1이 메톡시이고, R2 및 R4가 메틸이며, R3가 메톡시이고, R1, R3, R4, 또는 R1, R3 및 R4의 임의의 조합에서의 하나 이상의 수소 원자가 듀테륨 원자에 의해 치환되는 추가의 화학식 (1)의 화합물이 바람직하다. 가능한 조합은 R1 및 R3, R1 및 R4, R3 및 R4, R1 및 R3 및 R4이다.
R1이 메톡시이고, R2가 메틸이며, R3가 메톡시이고, R4가 메틸이거나, R1이 수소이고, R2가 메틸이며, R3가 2,2,2-트리플루오로에톡시 또는 메톡시프로폭시이고, R4가 수소이거나, R1이 디플루오로메톡시이고, R2가 메톡시이며, R3가 메톡시이고, R4가 수소이며, R3 중 하나 이상의 수소 원자가 듀테륨 원자에 의해 치환되는 화학식 (1)의 화합물이 또한 바람직하다.
R1이 메톡시이고, R2가 메틸이며, R3가 메톡시이고, R4가 메틸이거나, R1이 수소이고, R2가 메틸이며, R3가 2,2,2-트리플루오로에톡시 또는 메톡시프로폭시이고, R4가 수소이거나, R1이 디플루오로메톡시이고, R2가 메톡시이며, R3가 메톡시이고, R4가 수소이며, R3 중 하나 이상의 수소 원자가 듀테륨 원자에 의해 치환되는 화학식 (1)의 화합물이 또한 바람직하다.
R2가 1-4C 알킬기이고, R3가 2-8C-알콕시알콕시기이며, R2, R3, 또는 R2와 R3 중 모든 수소 원자가 듀테륨 원자에 의해 치환되는 화학식 (1)의 화합물이 더욱 바람직하다.
R1이 1-4C 알콕시기이고, R2 및 R4가 1-4C 알킬기이며, R3가 1-4C-알콕시기이고, R1, R3, R4, 또는 R1, R3 및 R4의 임의의 조합에서의 모든 수소 원자가 듀테륨 원자에 의해 치환되는 화학식 (1)의 화합물이 더욱 바람직하다. 가능한 조합은 R1 및 R3, R1 및 R4, R3 및 R4, R1 및 R3 및 R4이다.
R3 중 모든 수소 원자가 듀테륨 원자에 의해 치환되고, R3가 메톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시 또는 메톡시프로폭시인 화학식 (1)의 화합물이 더욱 바람직하다.
R2가 메틸이고, R3가 메톡시프로폭시이며, Z가 C-H이고, R2, R3, 또는 R2와 R3 중 모든 수소 원자가 듀테륨 원자에 의해 치환되는 추가의 화학식 (1)의 화합물이 더욱 바람직하다.
R1이 메톡시이고, R2 및 R4가 메틸이며, R3가 메톡시이고, R1, R3, R4, 또는 R1, R3 및 R4의 임의의 조합에서의 모든 수소 원자가 듀테륨 원자에 의해 치환되는 추가의 화학식 (1)의 화합물이 더욱 바람직하다. 가능한 조합은 R1 및 R3, R1 및 R4, R3 및 R4, R1 및 R3 및 R4이다.
R1이 수소, 메톡시 또는 디플루오로메톡시이고, R2가 메틸 또는 메톡시이며, R3가 메톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시 또는 메톡시프로폭시이고, R4가 수소 또는 메틸이며, R3 중 모든 수소 원자가 듀테륨 원자에 의해 치환되는 화학식 (1)의 화합물이 또한 더욱 바람직하다.
R1이 메톡시이고, R2가 메틸이며, R3가 메톡시이고, R4가 메틸이거나, R1이 수소이고, R2가 메틸이며, R3가 2,2,2-트리플루오로에톡시 또는 메톡시프로폭시이고, R4가 수소이거나, R1이 디플루오로메톡시이고, R2가 메톡시이며, R3가 메톡시이고, R4가 수소이며, R3 중 모든 수소 원자가 듀테륨 원자에 의해 치환되는 화학식 (1)의 화합물이 또한 더욱 바람직하다.
가장 바람직한 화합물로는 5-메톡시-2-[(4-트리듀테리오메톡시-3,5-디메틸-2-피리디닐)메틸설피닐]-1H-벤즈이미다졸, 5-메톡시-2-[(4-디듀테리오메톡시-3,5-디메틸-2-피리디닐)메틸설피닐]-1H-벤즈이미다졸, 5-트리듀테리오메톡시-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리디닐)메틸설피닐]-1H-벤즈이미다졸, 5-트리듀테리오메톡시-2-[(4-트리듀테리오메톡시-3,5-디메틸-2-피리디닐)메틸설피닐]-1H-벤즈이미다졸, 5-트리듀테리오메톡시-2-[(4-디듀테리오메톡시-3,5-디메틸-2-피리디닐)메틸설피닐]-1H-벤즈이미다졸, 5-메톡시-2-[(3-메틸-4-트리듀테리오메톡시-5-트리듀테리오메틸-2-피리디닐)메틸설피닐]-1H-벤즈이미다졸, 5-트리듀테리오메톡시-2-[(3-메틸-4-트리듀테리오메톡시-5-트리듀테리오메틸-2-피리디닐)메틸설피닐]-1H-벤즈이미다졸, 2-[3-메틸-4-(1,1-디듀테리오-2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리디닐)메틸설피닐]-1H-벤즈이미다졸, 5-디플루오로메톡시-2-[(3-메톡시-4-트리듀테리오메톡시-2-피리디닐)메틸설피닐]-1H-벤즈이미다졸, 5-디플루오로메톡시-2-[(3-메톡시-4-디듀테리오메톡시-2-피리디닐)메틸설피닐]-1H-벤즈이미다졸, 5-디플루오로메톡시-2-[(3-트리듀테리오메톡시-4-메톡시-2-피리디닐)메틸설피닐]-1H-벤즈이미다졸, 5-디플루오로메톡시-2-[(3-디듀테리오메톡시-4-메톡시-2-피리디닐)메틸설피닐]-1H-벤즈이미다졸, 5-디플루오로메톡시-2-[(3,4-비스(트리듀테리오메톡시)-2-피리디닐)메틸설피닐]-1H-벤즈이미다졸, 5-디플루오로메톡시-2-[(3,4-비스(디듀테리오메톡시)-2-피리디닐)메틸설피닐]-1H-벤즈이미다졸, 2-{[4-(3-트리듀테리오메톡시헥사듀테리오프로폭시)-3-메틸피리딘-2-일]메틸설피닐}-1H-벤즈이미다졸, 2-{[4-(3-트리듀테리오메톡시헥사듀테리오프로폭시)-3-트리듀테리오메틸피리딘-2-일]메틸설피닐}-1H-벤즈이미다졸, 5-메톡시-2-((4-트리듀테리오메톡시-3,5-디메틸-2-피리딜메틸)설피닐)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘, 5-트리듀테리오메톡시-2-((4-트리듀테리오메톡시-3,5-디메틸-2-피리딜메틸)설피닐)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘, 5-메톡시-2-((3-메틸-4-트리듀테리오메톡시-5-트리듀테리오메틸-2-피리딜메틸)설피닐)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘 또는 5-트리듀테리오메톡시-2-((3-메틸-4-트리듀테리오메톡시-5-트리듀테리오메틸-2-피리딜메틸)설피닐)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘이 있다.
본 발명에 따라, 용어 '듀테륨 원자에 의해 치환되는 수소 원자'는 벌크 물질에 대해 80% 이상의 듀테륨화 정도를 정의하는 것으로 이해되어야 하며, 여기서 상기 언급된 모든 해당 수소 원자가 듀테륨 원자에 의해 치환된다. 예를 들어, 치환체 R2 또는 R3가 모든 3개의 '듀테륨 원자에 의해 치환되는 수소 원자'를 갖는 메톡시기를 의미하는 경우, 이는 상기 정의에 따라 벌크 물질 중 모든 R2 또는 R3 메톡시기 중 80% 이상이 -OCD3인 것으로 이해되어야 한다. 100%까지의 나머지 부분은 -OCHD2, -OCH2D 또는 -OCH3를 포함한다.
벌크 물질 중 특정 수소 원자에 대해 90% 이상의 듀테륨화 정도가 바람직한데, 이는 치환되는 수소 원자 중 90% 이상이 듀테륨 원자이어야 한다는 것을 의미한다. 벌크 물질 중 특정 수소 원자에 대해 92% 이상의 듀테륨화 정도가 더욱 바람직하다. 벌크 재료 중 특정 수소 원자의 94% 이상의 듀테륨화 정도가 더욱더 바람직하고, 벌크 물질 중 특정 수소 원자에 대해 96% 이상의 듀테륨화 정도가 가장 바람직하다.
본 발명에 따른 화합물은 키랄 화합물이다. 이와 같이 본 발명은 라세미체뿐만 아니라 거울상이성질체 및 임의의 소정 비율의 이의 혼합물에 관한 것이다. 의학적인 관점에서 특정 키랄 화합물을 한 또는 기타의 거울상이성질체의 형태로 투여하는 것이 이로울 수 있다는 사실의 관점에서, 본 발명의 바람직한 대상 물질은 화학식 (1)의 화합물의 거울상이성질체로서, 바람직하게는 반대 배열을 갖는 각각의 다른 거울상이성질체가 실질적으로 없는 거울상이성질체이다.
따라서, 한편으로는 하기 화학식 (1a)의 (S)-배열을 갖는 화합물이 특히 바람직하다:
Figure 112008012384493-pct00002
상기 식 중 R1, R2, R3, R4 및 Z는 상기 제시된 의미를 가진다.
본 발명의 범위 내에서 (S)-배열을 갖는 특히 바람직한 화합물로는 (S)-5-메톡시-2-[(4-트리듀테리오메톡시-3,5-디메틸-2-피리디닐)메틸설피닐]-1H-벤즈이미다졸, (S)-5-트리듀테리오메톡시-2-[(4-트리듀테리오메톡시-3,5-디메틸-2-피리디닐)메틸설피닐]-1H-벤즈이미다졸, (S)-5-메톡시-2-[(4-디듀테리오메톡시-3,5-디메틸-2-피리디닐)메틸설피닐]-1H-벤즈이미다졸, (S)-5-트리듀테리오메톡시-2-[(4-디듀테리오메톡시-3,5-디메틸-2-피리디닐)메틸설피닐]-1H-벤즈이미다졸, (S)-5-트리듀테리오메톡시-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리디닐)메틸설피닐]-1H-벤즈이미다졸, (S)-5-메톡시-2-[(3-메틸-4-트리듀테리오메톡시-5-트리듀테리오메틸-2-피리디닐)메틸설피닐]-1H-벤즈이미다졸, (S)-5-트리듀테리오메톡시-2-[(3-메틸-4-트리듀테리오메톡시-5-트리듀테리오메틸-2-피리디닐)메틸설피닐]-1H-벤즈이미다졸 또는 (S)-5-디플루오로메톡시-2-[(3-메톡시-4-트리듀테리오메톡시-2-피리딜메틸)설피닐]-1H-벤즈이미다졸, (S)-5-디플루오로메톡시-2-[(3-메톡시-4-디듀테리오메톡시-2-피리딜메틸)설피닐]-1H-벤즈이미다졸, 및 상기 화합물들의 용매화물, 바람직하게는 수화물, 상기 화합물들의 염, 및 상기 화합물들의 염의 용매화물, 바람직하게는 수화물이 있다.
한편으로는, 하기 화학식 (1b)의 (R)-배열을 갖는 화합물이 특히 바람직하다:
Figure 112008012384493-pct00003
상기 식 중, R1, R2, R3, R4 및 Z은 상기 제시된 의미를 가진다.
본 발명의 범위 내에서 (R)-배열을 갖는 특히 바람직한 화합물로는 (R)-5-디플루오로메톡시-2-[(3-메톡시-4-트리듀테리오메톡시-2-피리딜메틸)설피닐]-1H-벤즈이미다졸, (R)-5-디플루오로메톡시-2-[(3-메톡시-4-디듀테로메톡시-2-피리딜메틸)설피닐]-1H-벤즈이미다졸, 및 상기 화합물들의 용매화물, 바람직하게는 수화물, 상기 화합물들의 염, 및 상기 화합물들의 염의 용매화물, 바람직하게는 수화물이 있다.
화학식 (1)의 화합물의 거울상이성질체로의 분리는 다양한 공정, 예를 들어 국제 특허 출원 WO92/08716에 기술된 바와 같은 공정, 또는 칼럼 크로마토그래피에 의해 수행할 수 있다. 대안적으로, 화학식 (1a) 및 (1b)의 화합물은 국제 특허 출원 WO96/02535 또는 WO2004/052881에 기술되어 있는 바와 같이 설파이드의 키랄 산화에 의해 수득할 수 있다.
화학식 (1), (1a) 및 (1b)의 화합물의 염은 약산으로서 고려될 수 있는 화학식 (1), (1a) 및 (1b)의 화합물을 적합한 염기, 예를 들어 알칼리 금속 수산화물 또는 알콕시드, 예컨대 수산화나트륨 또는 나트륨 메톡시드, 또는 알칼리 토금속 알콕시드, 예컨대 마그네슘 메톡시드와 반응시켜 공지된 방법에 의해 제조한다. 예로서, 나트륨 염 이외의 바람직한 염인 화학식 (1), (1a) 및 (1b)의 화합물의 마그네슘 염은 화학식 (1), (1a) 및 (1b)의 화합물을 마그네슘 염, 예컨대 마그네슘 알콕시드와 반응시켜 공지된 방법으로 제조하거나, 물, 또는 물과 극성 유기 용매(예를 들어, 알콜, 바람직하게는 메탄올, 에탄올 또는 이소프로판올, 또는 케톤, 바람직하게는 아세톤)와의 혼합물 중 마그네슘 염을 사용한 화학식 (1), (1a) 및 (1b)의 화합물의 용이하게 용해시킬 수 있는 염(예를 들어, 나트륨 염)으로부터 제조한다.
본 발명에 따라, '(S)-배열을 갖는 화합물'은 '(R)-배열을 갖는 화합물이 실질적으로 없는 (S)-배열을 갖는 화합물'을 포함하는 것으로 이해된다.
본 발명의 내용상 '실질적으로 없는'이란 (S)-배열을 갖는 화합물 및/또는 이의 염, 용매화물, 또는 염의 용매화물이 (R)-배열을 갖는 화합물 및/또는 이의 염, 용매화물, 또는 염의 용매화물을 10 중량% 미만으로 함유한다는 것을 의미한다. 바람직하게는, '실질적으로 없는'이란 (S)-배열을 갖는 화합물 및/또는 이의 염, 용매화물, 또는 염의 용매화물이 (R)-배열을 갖는 화합물 및/또는 이의 염, 용매화물, 또는 염의 용매화물을 5 중량% 미만으로 함유한다는 것을 의미한다. 더욱 바람직하게는, '실질적으로 없는'이란 (S)-배열을 갖는 화합물 및/또는 이의 염, 용매화물, 또는 염의 용매화물이 (R)-배열을 갖는 화합물 및/또는 이의 염, 용매화물, 또는 염의 용매화물을 2 중량% 미만으로 함유한다는 것을 의미한다. 가장 바람직한 실시양태에서, '실질적으로 없는'이란 (S)-배열을 갖는 화합물 및/또는 이의 염, 용매화물, 또는 염의 용매화물이 (R)-배열을 갖는 화합물 및/또는 이의 염, 용매화물, 또는 염의 용매화물을 1 중량% 미만으로 함유한다는 것을 의미한다.
본 발명에 따라, '(R)-배열을 갖는 화합물'은 '(S)-배열을 갖는 화합물이 실질적으로 없는 (R)-배열을 갖는 화합물'을 포함하는 것으로 이해된다.
본 발명의 내용상, '실질적으로 없는'이란 (R)-배열을 갖는 화합물 및/또는 이의 염, 용매화물, 또는 염의 용매화물이 (S)-배열을 갖는 화합물 및/또는 이의 염, 용매화물, 또는 염의 용매화물을 10 중량% 미만으로 함유한다는 것을 의미한다. 바람직하게는, '실질적으로 없는'이란 (R)-배열을 갖는 화합물 및/또는 이의 염, 용매화물, 또는 염의 용매화물이 (S)-배열을 갖는 화합물 및/또는 이의 염, 용매화물, 또는 염의 용매화물을 5 중량% 미만으로 함유한다는 것을 의미한다. 더욱 바람직하게는, '실질적으로 없는'이란 (R)-배열을 갖는 화합물 및/또는 이의 염, 용매화물, 또는 염의 용매화물이 (S)-배열을 갖는 화합물 및/또는 이의 염, 용매화물, 또는 염의 용매화물을 2 중량% 미만으로 함유한다는 것을 의미한다. 가장 바람직한 실시양태에서, '실질적으로 없는'이란 (R)-배열을 갖는 화합물 및/또는 이의 염, 용매화물, 또는 염의 용매화물이 (S)-배열을 갖는 화합물 및/또는 이의 염, 용매화물, 또는 염의 용매화물을 1 중량% 미만으로 함유한다는 것을 의미한다.
본 발명의 추가 대상 물질은 하기 화학식 (2)의 화합물, 및 이의 염, 예컨대 염산염, 설페이트, 포스페이트, 또는 산과의 기타 염, 및 이의 용매화물이다:
Figure 112008012384493-pct00004
상기 식 중, R1, R2, R3, R4 및 Z는 상기 제시한 바와 같은 의미를 가지며, R1, R2, R3, R4, 또는 R1, R2, R3 및 R4의 임의의 조합에서의 하나 이상의 수소 원자가 듀테륨 원자에 의해 치환된다. 상기 화합물은 화학식 (1), (1a) 또는 (1b)의 화합물의 제조에 사용할 수 있다. 화학식 (2)의 화합물은 화학식 (1), (1a) 또는 (1b)에 따른 화합물을 생성하는 산화 반응을 위한 출발 물질로서 특히 적합하다.
본 발명의 또다른 양태로는 하기 화학식 (3)의 화합물이 있다:
Figure 112008012384493-pct00005
상기 식 중, X는 할로겐 또는 알콜의 활성 유도체이고, R2, R3 및 R4는 상기 제시된 바와 같은 의미를 가지며, R2, R3 및/또는 R4 중 하나 이상의 수소 원자가 듀테륨 원자에 의해 치환된다.
R2가 메틸 또는 메톡시이고, R3가 메톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시 또는 메톡시프로폭시이며, R4가 수소 또는 메틸이며, R3 중 하나 이상의 수소 원자가 듀테륨 원자에 의해 치환되는 화학식 (3)의 화합물이 바람직하다.
R2가 메틸이고, R3가 메톡시이고, R4가 메틸이거나, R2가 메톡시이고, R3가 메톡시이며, R4가 수소이거나, R2가 메틸이고, R3가 2,2,2-트리플루오로에톡시 또는 메톡시프로폭시이며, R4가 수소이고, R3 중 하나 이상의 수소 원자가 듀테륨 원자에 의해 치환되는 화학식 (3)의 화합물이 더욱 바람직하다.
R2가 메틸이고, R3가 메톡시이며, R4가 메틸이거나, R2가 메톡시이고, R3가 메톡시이며, R4가 수소이거나, R2가 메틸이고, R3가 2,2,2-트리플루오로에톡시 또는 메톡시프로폭시이며, R4가 수소이고, R3 중 둘 이상 또는 모든 수소 원자가 듀테륨 원자에 의해 치환되는 화학식 (3)의 화합물이 또한 더욱 바람직하다.
본 발명의 목적을 위해, 할로겐은 요오드, 브롬, 염소 및 불소이다. X는 염소인 것이 바람직하다. 알콜의 활성 유도체로는 알킬설포네이트기, 예를 들어 메실레이트, 또는 아릴설포네이트기, 예를 들어 토실레이트 또는 베실레이트, 또는 퍼플루오로알칸설포네이트기, 예를 들어 트리플루오르메탄설포네이트가 있다.
화학식 (3)의 화합물과 관련하여, 이와 같이 본 발명의 양태는 하기 화학식 (3a)의 화합물이다:
Figure 112008012384493-pct00006
상기 식 중, X, R2 및 R4는 상기 제시된 바와 같은 의미를 가지며, R5는 클로로 또는 니트로이며, R2 및/또는 R4 중 하나 이상의 수소 원자가 듀테륨 원자에 의해 치환된다.
R2가 메틸 또는 메톡시이고, R4가 수소 또는 메틸이며, R2 및/또는 R4 중 하나 이상의 수소 원자가 듀테륨 원자에 의해 치환되는 화학식 (3a)의 화합물이 바람직하다.
R2 및 R4가 메틸이고, R2 및/또는 R4 중 하나 이상의 수소 원자가 듀테륨 원자에 의해 치환되는 화학식 (3a)의 화합물이 더욱 바람직하다.
화학식 (3)의 화합물을 화학식 (1), (1a) 또는 (1b)의 화합물의 제조에 사용할 수 있다. 화학식 (3)의 화합물 중 질소 원자를 우선 4차화시킨 후, 하기 화학식 (4)의 화합물과 반응시키는 것이 바람직하다:
Figure 112008012384493-pct00007
상기 식 중, R1 및 Z는 상기 제시된 바와 같은 의미를 가지며, 따라서 전술한 바와 같은 화학식 (2)의 화합물을 제공한다.
화학식 (3a)의 화합물은 하기 화학식 (2a)의 화합물 제조에 사용할 수 있다:
Figure 112008012384493-pct00008
상기 식 중, R1, R2, R5, R4 및 Z는 상기 제시된 바와 같은 의미를 가지고, R1, R2, R4, 또는 R1, R2 및 R4 중 조합에서의 하나 이상의 수소 원자가 듀테륨 원자에 의해 치환된다. 화학식 (3a)의 화합물 중 질소 원자를 우선 4차화시킨 후, 화학식 (4)의 화합물과 반응시키는 것이 바람직하다:
Figure 112008012384493-pct00009
상기 식 중, R1 및 Z는 상기 제시된 바와 같은 의미를 가지고, 따라서 전술한 화학식 (2a)의 화합물을 제공한다.
화학식 (2a)의 화합물은 둘 모두 전술한 바와 같은 의미를 갖는 잔기 R5를 잔기 R3로 치환하여 화학식 (2)의 화합물을 제조하는 데 사용할 수 있다. 단, R1, R2 또는 R4 중 어떠한 수소도 듀테륨 원자에 의해 치환되지 않는다는 조건 하에, R3 중 하나 이상의 수소 원자가 듀테륨 원자에 의해 치환된다.
본 발명의 또다른 양태는 화학식 (4)의 화합물이다:
Figure 112008012384493-pct00010
상기 식 중, R1은 1-4C 알콕시이고, Z는 C-H 또는 N이며, R1 중 하나 이상의 수소 원자가 듀테륨 원자에 의해 치환된다. R1은 메톡시인 것이 바람직하다. 상기 화합물들은 화학식 (1) 또는 (2)의 화합물 제조에 사용할 수 있다.
R1이 메톡시이고, R1 중 모든 수소 원자가 듀테륨 원자에 의해 치환되는 화합물이 더욱 바람직하다.
양성자 펌프 억제제, 예를 들어 R/S 판토프라졸 및 S-판토프라졸의 듀테륨 동족체는 문헌[Kohl et al. J. Med. Chem. 1992, 35, 1049 ff.] 또는 WO 2004/052881에 공지되어 있는 방벙에 따라 해당 티오 화합물의 산화에 의해 제조하거나, 상응하는 설폭시드로부터 트리듀테리오메톡시에 대한 할로겐을 최종 트리듀테리오메톡시기의 위치, 특히 피리딘기의 4번 위치에서 할로겐(예를 들어, 클로로, 브로모 또는 니트로) 치환체에 의해 교환시켜 제조한다. 전술한 바와 유사하게 디듀테리오메톡시 또는 모노듀테리오메톡시에 의해 할로겐을 교환하여 상응하는 듀테륨화 화합물을 유도할 수 있다.
이와 유사하게, 최종 모노-, 디- 또는 트리-듀테리오메톡시 치환체의 위치에서 모노-, 디- 또는 트리-듀테리오메톡시에 의해 할로겐을 교환하거나, 이와 같이 치환된 2-클로로메틸-3-메톡시-4-트리듀테리오메톡시-피리디늄클로라이드에 의해 5-디플루오로메톡시-2-메르캅토벤즈이미다졸을 커플링시킴으로써 티오 화합물을 제조한다.
화학식 (1)의 화합물을 하기 반응식에 따라 제조할 수 있다.
Figure 112008012384493-pct00011
Figure 112008012384493-pct00012
무기 염기를 갖는 설폭시드의 염을 설폭시드를 유기 용매 또는 물과 유기 용매와의 혼합물에서 상응하는 수산화물 또는 알콕시드와 반응시켜 문헌에 공지되어 있는 방법에 따라 제조한다.
대안적으로, 설폭시드를 알칼리 수산화물과 반응시켜 상응하는 알칼리 염(Na, K, Li)을 산출하고, 예를 들어 마그네슘, 칼슘, 알루미늄, 아연 염과 추가로 반응시켜 염을 제조한다.
하기 실시예로서 상기 기술된 실시예에 본 발명을 제한함 없이 본 발명을 더욱 구체적으로 예시한다. 상기 언급한 다른 화합물을 하기 방법을 이용하여 수득할 수 있다.
트리듀테리오메톡실화제로서, > 99.8 원자% D인 메탄올-d4를 사용하였다. 모든 발생한 생성물 중 트리듀테리오메톡시 치환체(들)의 이성질체 순도를 NMR 및 MS에 의해 측정하여 > 98.0%였다. 추가의 듀테륨화제로서, > 98.0 원자% D인 메탄올-d2 및 > 98.0 원자% D인 메탄올-d1을 사용하였다. 발생한 생성물 중 디듀테리오메톡시 및 모노듀테리오메톡시 치환체의 이성질체 순도는 NMR 및 MS에 의해 측정하여 > 96.0%였다.
실시예 1
5- 디플루오로메톡시 (R/S) 2-[(3- 메톡시 -4- 트리듀테리오메톡시 -2- 피리디닐 )메틸설피닐]-1H- 벤즈이미다졸
나트륨 히포클로라이트(10% 농도)(3.3 mMol)의 용액을 물(20 mL) 중 5-디플루오로메톡시-2-[(3-메톡시-4-트리듀테리오메톡시-2-피리디닐)메틸티오]-1H-벤즈이미다졸(1.0 g, 2.7 mMol), 2-프로판올(10 mL) 및 수산화나트륨(0.5 mL 40% 농도 용액, 7.1 mMol)의 슬러리에 30~35℃에서 1~2 시간에 걸쳐 교반하면서 첨가하였다. 상기 온도에서 30~60℃ 이후, 나트륨 티오설페이트(물 5 mL에 용해된 0.3 g)를 첨가하고 추가 15~30 분 동안 계속 교반하였다.
반응 혼합물을 원래 부피의 1/3로 진공 농축(30~40℃)시키고, 물(약 70 mL)을 첨가하였다.
디클로로메탄(2 x 각 10 mL each)에 의해 수상을 추출한 후, 다시 디클로로메탄(50 mL)을 첨가하고, 교반하면서 수성 인산이수소칼륨을 첨가하여 pH를 7~8로 조절하였다. 상 분리, 디클로로메탄(20 ml)에 의한 수상의 추가 1회 추출, 물(20 ml)에 의한 배합 유기 상의 세척, 황산마그네슘에 의한 건조, 및 건조제 여과로써 미정제 표제 화합물의 용액을 산출하였다.
석유 에테르(50/70; 150 mL)를 첨가하고, 30~40℃의 회전 증발기에서 약 30 mL 부피로 진공 농축시킨 후, 침전된 고형분을 여과하고, 석유 에테르 50/70(20 mL)에 의해 세척하며, 진공 건조(35℃, 5 시간)시켜 용융점 135~136℃(분해)의 회백색의 고형분으로서 표제 화합물 5-디플루오로메톡시 (R/S) 2-[(3-메톡시-4-트리듀테리오메톡시-2-피리디닐)메틸설피닐]-1H-벤즈이미다졸을 산출하였다; 산출량 1.0 g(이론치의 95%).
1H-NMR (400 MHz, DMSO d-6): δ = 3,78 (s, 3 H, OMe), 4,68 (d, 1H, J(CHa,CHb) = 13 Hz, S-CH2-Py), 4,73 (d, 1H, J(CHb,CHa) = 13 Hz, S-CH2-Py), 7,10 (d, 1H, J(H5', H6') = 5 Hz, H5') 7,18 (bd, 1H, H6), 7,24 (t, 1H, J(H,F) = 74 Hz, OCHF2), 7,4 (bs, 1H, H4), 7,70 (bs, 1H, H7), 8,15 (d, 1H, J(H6', H5') = 5 Hz, H6'), 13,7 (s, 1H, NH).
실시예 2
S(-)-5- 디플루오로메톡시 -2-[(3- 메톡시 -4- 트리듀테리오메톡시 -2- 피리디닐 ) 메틸설피닐 ]-1H- 벤즈이미다졸
실온에서, 5-디플루오로메톡시-2-[(3-메톡시-4-트리듀테리오메톡시-2-피리디닐)메틸티오]-1H-벤즈이미다졸 2.0 g을 (+)-L-타르타르산 비스-(N-피로리딘아미드)(2.3 g) 및 지르코늄 (IV) n-프로폭시(1.0 g, 프로판올 중 70%)와 함께 메틸 이소부틸 케톤 20 mL에 현탁시켰다. 상기 혼합물을 40℃에서 1 시간 동안 가열하여 거의 투명한 용액을 형성하였다. 실온으로 냉각시킨 후, N-에틸디이소프로필아민(0.07 mL) 및 쿠멘 히드로퍼옥시드(1.05 mL)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 산화가 종결될 때까지(10~24 시간 동안, TLC로 모니터링함) 실온에서 교반하였다. 맑은 용액을 메틸 이소부틸 케톤 10 mL로 희석시키고, 포화 중탄산나트륨 용액 14 mL 중 나트륨 티오설페이트 0.08 g으로 켄칭하고, 추가 2 시간 동안 교반하였다. 상 분리 후, 상기 혼합물을 포화 중탄산나트륨 용액 5 mL으로 2회 세척하였다. 물 15 mL를 메틸 이소부틸 케톤 상에 첨가하고, 40 중량% 농도의 수산화나트륨 용액을 이용하여 pH를 13으로 조절하였다. 상 분리 후, 메틸 이소부틸 케톤 상을 또다른 pH 13의 물 5 mL로 추출하였다. 수성 상을 배합하고, 40℃에서 감압 하에서 초기 증류 처리하였다. 여과 보조제로서 Hyflo Super Cell(0.05 g)을 첨가하고, 20~25℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 여과하였다. 40~45℃에서, 10% 농도의 아세트산을 여과물에 첨가하여 미정제 표제 화합물을 pH = 9로 침전시켰다. 혼합물을 추가 12 시간 동안 pH를 모니터링하면서 교반하였다. 베이지색의 결정을 여과시키고, 물 10 mL로 세척하였다. 표제 화합물을 산출량 약 1.6 g(이론치의 75%) 및 광학 순도 > 98%로 수득하였다.
상기 순도를 증가시키기 위해, (-) 트리듀테리오판토프라졸을 pH = 13의 물/ 수산화나트륨 수용액에 용해시키고, pH = 9.0의 아세트산(10%)으로 재침전시켰다.
디클로로메탄/tert-부틸메틸에테르로부터 재결정화하여 용융점이 146~148℃(분해)인 회백색의 고형분으로서 표제 화합물 S(-)-5-디플루오로메톡시-2-[(3-메톡시-4-트리듀테리오메톡시-2-피리디닐)메틸설피닐]-1H-벤즈이미다졸을 산출하였다; 산출량 1.6 g.
실시예 3
출발 물질 2- 클로로메틸 -3- 메톡시 -4- 트리듀테리오메톡시 피리디늄클로라이드의 합성
3- 메톡시 -2- 메틸 -4- 트리듀테리오메톡시피리딘 N- 옥시드의 제조
듀테로메탄올 D4 (20 mL) 중 4-클로로-3-메톡시-2-메틸피리딘 N-옥시드(10 g) 및 나트륨 트리듀테리오메탄올에이트(6.2 g)를 환류에서 가열하였다. 용매를 진공 증발시킨 지 15 시간 후, 잔류물을 고온의 톨루엔(50 ml)으로 추출하고, 불용성 물질을 여과하였다. 디이소프로필에테르를 여과물에 첨가하여 고형분을 침전시킨 후, 진공 건조시켜 담갈색의 분말로서 3-메톡시-2-메틸-4-트리듀테리오메톡시피리딘 N-옥시드 8.1 g을 산출하였다. 이를 이후 단계에서 이어서 사용하였다.
2- 히드록시메틸 -3- 메톡시 -4- 트리듀테리오메톡시피리딘의 제조
이전 단계의 생성물(8.1 g)을 아세트산 무수물(10 ml)에 용해시킨 후, 90℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 진공 증발시킨 후, 어두운 색의 오일 잔류물을 80℃에서 2 시간 동안 2N NaOH(20 mL)와 함께 교반하였다. 냉각 후, 생성물을 디클로로 메탄으로 추출하고, 건조(K2CO3)시키며, 적은 부피로 진공 농축시켰다. 여과 및 진공 건조 후, 석유 에테르(50/70)을 첨가하여 하기 단계에서 사용되는 담갈색 고형분(5.5 g)으로서 2-히드록시-3-메톡시-4-트리듀테리오메톡시피리딘을 산출하였다.
2- 클로로메틸 -3- 메톡시 -4- 트리듀테리오메톡시 피리디늄 클로라이드의 제조
이전 단계의 생성물(5.5 g)을 건조 디클로로메탄(40 ml)에 용해시키고, 티오닐클로라이드(3 ml)을 5~10℃에서 교반하여서 적가하였다. 혼합물을 20℃ 이하로 가온되도록 하고, 3 시간 후 진공으로 증발 건조시켰다.
톨루엔(10 ml)을 첨가하여 담갈색 고체로서 표제 화합물 2-클로로메틸-3-메톡시-4-트리듀테리오메톡시피리디늄 클로라이드 6.6 g을 산출하였다.
상기 방법으로 합성된 물질은 일부 제거하기 어려운 불순물을 함유하고, 이는 화학식 (2), 궁극적으로는 화학식 (1)의 화합물을 유도하는 다음 단계를 수행하는 데 어려움을 나타낸다. 예외적으로 높은 순도를 갖는 화학식 (1)의 화합물을 제조하기 위해, 따라서 실시예 9 및 35에서 특징지어지는 듀테리오알콕실화 방법을 수행하는 것이 흔히 바람직하다.
실시예 4
4- 클로로 -2- 클로로메틸 -3- 메톡시피리디늄 클로라이드
85~95℃에서, 톨루엔(148 L) 중 4-클로로-3-메톡시-2-메틸피리딘-N-옥시드(19.2 kg, 111 mol)을 아세트산 무수물(71 L) 에 5~7 시간에 걸쳐 첨가하였다. 약 60℃의 진공 하에, 반응 혼합물을 약 170 L가 증류될 때까지 농축하였다. 톨루 엔(160 L)를 첨가하고, 다시 용매를 증류시켰다(160 L). 상기 마지막 조작을 1회 더 반복하였다. 이어서, 톨루엔(14 L) 및 40% 수성 NaOH(14.6 L)를 35~45℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 상기 온도에서 2~3 시간 동안 유지시켰다. 이 시점에서 pH가 13 이하인 경우, NaOH를 더 첨가하고 2 시간 동안 더 계속해서 가열하였다. 생성된 2상 반응 혼합물을 톨루엔(26 L) 및 포화 수성 중탄산나트륨(26 L)으로 희석시키고, 상을 분리하며 수성층을 2회 더 톨루엔((26 L 및 2 x 13 L)에 의해 추출하였다. 최종적으로, 배합된 유기 상을 포화 수성 중탄산나트륨(13L)으로 세척하고, 약 115 L가 증류될 때까지 50~65℃에서 진공 농축하였다. 톨루엔(100 L)으로 희석한 후, 또다른 용매 100 L를 증발시켰다.
생성된 4-클로로-2-히드록시메틸-3-메톡시피리딘(~30% 농도)을 CH2Cl2(48 L)로 희석시켰다. DMF(65.5 g, 0.896 mol)를 한 분액으로 첨가한 후, 티오닐 클로라이드(11.1 kg, 93.2 mol)를 15~30℃에서 3~5 시간에 걸쳐 첨가하였다. 추가 1.5 시간 동안 교반한 후, 용매 약 45 L를 증발시켰다. 톨루엔(20 L)을 첨가하고, 다시 용매 20 L를 증류 제거하였다. 이어서 에탄올(1.5 L)을 생성된 두꺼운 슬러리에 첨가하였다. 고형분을 10~15℃에서 여과시키고, 톨루엔(17 L)으로 세척하며, 30℃에서 진공 건조시켜 회백색 고형분(m. p. 132℃)으로서 4-클로로-2-클로로메틸-3-메톡시피리디늄 클로라이드를 산출하였다; 산출량 15.0 kg(59%).
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ = 4.19 (s, 3H), 5.14 (s, 2H), 7.92 (d, 6.0 Hz, 1H), 8.59 (d, 6.0 Hz, 1H), 11.64 (br s, 1H); LC-MS: MH+ = 192/194/196.
실시예 5
4- 클로로 -2- 클로로메틸 -3- 트리듀테리오메톡시피리디늄 클로라이드
출발 물질, 4-클로로-2-메틸-3-트리듀테리오메톡시피리딘-N-옥시드를 문헌[J. Med. Chem. 1992, 35, 1049-1057]의 비듀테륨화 동족체에 대한 하기 방법 D에 따라 제조하였다:
3-히드록시-2-메틸-4-피론에서 출발하여, DMF 중 탄산칼륨의 존재 하에 트리듀테리오-요오도메탄을 전환시켜 2-메틸-3-트리듀테리오메톡시-4-피론을 산출하고(산출량: 83~96%), 에탄올 중 150℃의 암모니아로 가열 시, 아세톤/이소프로판올 4:1로부터 결정화 후, 4-히드록시-2-메틸-트리듀테리오메톡시피리딘(산출량: 52~60%)을 산출하였다. 인 옥시클로라이드에 의해 상기 물질을 처리하여 4-클로로-2-메틸-트리듀테리오메톡시피리딘의 형성을 유도하였다(산출량: 64-81%). 아세트산 중 과산화수소에 의한 후속 산화에 의해 담황색 고형분으로서 4-클로로-2-메틸-3-트리듀테리오메톡시피리딘-N-옥시드를 산출하였다(산출량: 87-89%).
4-클로로-2-히드록시메틸-3-트리듀테리오메톡시피리딘을 통한 최종 개질을 실시예 4에서 기술한 바와 같이 수행하여 무색의 결정질 고형분(m. p. 129~130℃)으로서 4-클로로-2-클로로메틸-3-트리듀테리오메톡시피리디늄 클로라이드를 산출하였다; 산출량 19.6 g(42%).
실시예 6
2- 클로로메틸 -3,4- 비스(트리듀테리오메톡시)피리디늄 클로라이드
실시예 3에 기술된 절차에 따라, 4-클로로-2-메틸-3-트리듀테리오메톡시피리딘-N-옥시드(25.3 g, 144 mmol; 제조를 위해 실시예 5 참조)를 2-메틸-3,4-비스(트리듀테리오메톡시)피리딘-N-옥시드(산출량: 23.5 g, 96%)으로 전환시켜, 결국 2-히드록시메틸-3,4-비스(트리듀테리오메톡시)피리딘(산출량: 13.0 g, 56%) 및, 궁극적으로 회백색의 결정질 고형분으로서 2-클로로메틸-3,4-비스(트리듀테리오메톡시)피리디늄 클로라이드(산출량: 15.4 g, 89%)를 산출하였다.
실시예 7
5- 디플루오로메톡시 -2-[(4- 클로로 -3- 메톡시 -2- 피리디닐 ) 메틸티오 ]-1 H - 벤즈이미다졸
55~65℃에서, 물(20 L) 중 4-클로로-2-클로로메틸-3-메톡시피리디늄 클로라이드(10.0 kg, 43.8 mol)의 용액을 5-트리듀테리오메톡시-1H-벤즈이미다졸-2-티올(8.84 kg, 40.9 mol), 톨루엔(43 L), 물(21 L) 및 40% 수성 NaOH(10.3 kg, 103 mol)의 혼합물에 2~3 시간에 걸쳐 첨가하였다. 60℃에서 2~3 시간 동안 계속 교반한 후, 반응 혼합물을 10~15℃로 냉각시켰다. 침전물을 원심분리하고, 톨루엔(16 L)으로 세척하고, 물(122 L)에서 재펄핑(re-pulp)하였다. 원심 분리 후 물(32 L)로 세척하고 진공으로 35℃에서 건조시켜 회백색 고형분(m. p. 95~99℃)로서 5-디플루오로메톡시-2-[(4-클로로-3-메톡시-2-피리디닐)메틸티오]-1H-벤즈이미다졸 일수화물(KF = 4.6%)을 산출하였다; 산출량 14.2 kg (92%).
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 3.55 (br s, NH + H2O), 3.92 (s, 3H), 4.79 (s, 2H), 6.97 (dd, 8.6 Hz, 2.3 Hz, 1H), 7.16 (t, 74.8 Hz, 1H), 7.28 (d, 2.2 Hz, 1H), 7.47 (d, 8.7 Hz, 1H), 7.55 (d, 5.3 Hz, 1H), 8.25 (d, 5.2 Hz, 1H); LC-MS: MH+ = 372/374.
실시예 8
5- 디플루오로메톡시 -2-[(4- 클로로 -3- 트리듀테리오메톡시 -2- 피리디닐 ) 메틸티오 ]-1 H - 벤즈이미다졸
4-클로로-2-클로로메틸-3-트리듀테리오메톡시피리디늄 클로라이드(5.00 g, 21.6 mmol)으로부터 출발하고 실시예 5에 기술된 절차에 따라, 회백색 고형분(m. p. 94~99℃)으로서 5-디플루오로메톡시-2-[(4-클로로-3-트리듀테리오메톡시-2-피리디닐)메틸티오]-1H-벤즈이미다졸 일수화물(KF = 4.7%)을 산출하였다; 산출량 7.24 g(85%).
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 4.79 (s, 2H), 6.98 (dd, 8.7 Hz, 2.3 Hz, 1H), 7.16 (t, 74.8 Hz, 1H), 7.28 (d, 2.0 Hz, 1H), 7.47 (d, 8.6 Hz, 1H), 7.55 (d, 5.2 Hz, 1H), 8.25 (d, 5.2 Hz, 1H), 12.75 (br s, 1H); LC-MS: MH+ = 375/377.
실시예 9
5- 디플루오로메톡시 -2-[(3- 메톡시 -4- 트리듀테리오메톡시 -2- 피리디닐 ) 메틸티오 ]-1 H - 벤즈이미다졸
15~30℃에서, 메탄올-d4(2.26 kg, 62.7 mol)를 DMAc(27 L) 중 나트륨 tert-부톡시드(6.00 kg, 62.4 mol)의 혼합물에 30~60 분에 걸쳐 첨가하였다. 57~65℃로 가열시킨 후, DMAc(10 L) 중 5-디플루오로메톡시-2-[(4-클로로-3-메톡시-2-피리디닐)메틸티오]-1H-벤즈이미다졸 일수화물(6.08 kg, 15.6 mol)을 30~60 분에 걸쳐 첨가하였다. 57~65℃에서 약 10 시간 동안 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 20~30℃로 냉각시키고 물(21 L)로 희석시킨 후 20 수성 HCl(~7.5 L)에 의해 pH를 7~8로 조절하였다. 물(75 h)을 약 4 시간에 걸쳐 첨가하여 생성물을 침전시켰다. 생성된 슬러리를 35~45℃로 1.5 시간 동안 가열한 후, 10~15℃로 냉각시켰다. 물 세척(58 L)을 포함하는 원심 분리, 물(78 L) 중 재펄핑, 및 재차 또다른 물 세척(58 L)을 포함하는 원심분리에 의해 갈색을 띠는 습윤성 고형분으로서 5-디플루오로메톡시-2-[(3-메톡시-4-트리듀테리오메톡시-2-피리디닐)메틸티오]-1H-벤즈이미다졸을수득하였다; 산출량 10.4 kg, KF = 49.7% (91%).
습윤 생성물의 샘플(16.2 g, KF = 49.7 %)을 25℃에서 진공으로 건조시켜 비결정질의 고형분을 산출하고, 이는 톨루엔(30 mL)으로부터 결정화시에 회백색 고형분으로서 무수 5-디플루오로메톡시-2-[(3-메톡시-4-트리듀테리오메톡시-2-피리디닐)메틸티오]-1H-벤즈이미다졸을 산출하였다(5.80 g, 71% 회수, m. p. = 115-116℃).
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 3.82 (s, 3H), 4.68 (s, 2H), 6.97 (dd, 8.6 Hz, 2.1 Hz, 1H), 7.08 (d, 5.6 Hz, 1H), 7.16 (t, 74.8 Hz, 1H), 7.28 (br s, 1H), 7.47 (br d, ~8.3 Hz, 1H), 8.16 (d, 5.6 Hz, 1H), 12.75 (br s, 1 H); LC-MS: MH+ = 371.
실시예 10
5- 디플루오로메톡시 -2-[(3- 메톡시 -4- 디듀테리오메톡시 -2- 피리디닐 ) 메틸티오 ]-1 H -벤 즈이미 다졸
5-디플루오로메톡시-2-[(4-클로로-3-메톡시-2-피리디닐)메틸티오]-1H-벤즈이미다졸 일수화물(28.6 g, 73.4 mmol) 및 메탄올-d2(10.0 g, 294 mmol)에서부터 출발하여, 실시예 9에서 기술한 절차를 수행하여 갈색을 띠는 습윤성 고형분으로서 5-디플루오로메톡시-2-[(3-메톡시-4-디듀테리오메톡시-2-피리디닐)메틸티오]-1H-벤즈이미다졸을 산출하였다; 산출량 46.4 g, KF = 51.6% (82%).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.81 (s, 3H), 3.86 (s, 1H), 4.67 (s, 2H), 6.97 (dd, 8.4 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.08 (d, 5.5 Hz, 1H), 7.16 (t, 74.7 Hz, 1H), 7.21-7.53 (br m, 2H), 8.16 (d, 5.5 Hz, 1H), 12.78 (br s, 1 H); LC-MS: MH+ = 370.
실시예 11
5- 디플루오로메톡시 -2-[(3- 메톡시 -4- 모노듀테리오메톡시 -2- 피리디닐 ) 메틸티오 ]-1 H - 벤즈이미다졸
5-디플루오로메톡시-2-[(4-클로로-3-메톡시-2-피리디닐)메틸티오]-1H-벤즈이미다졸 일수화물(29.5 g, 75.6 mmol) 및 메탄올-d1(10.0 g, 303 mmol)에서부터 출 발하여, 실시예 9에서 기술한 절차를 수행하여 갈색을 띠는 습윤성 고형분으로서 5-디플루오로메톡시-2-[(3-메톡시-4-모노듀테리오메톡시-2-피리디닐)메틸티오]-1H-벤즈이미다졸을 수득하였다; 산출량 50.3 g, KF = 50.8% (89%).
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 3.82 (s, 3H), 3.88 (s, 2H), 4.67 (s, 2H), 6.98 (dd, 8.6 Hz, 2.2 Hz, 1H), 7.08 (d, 5.6 Hz, 1H), 7.15 (t, 74.8 Hz, 1H), 7.22-7.53 (br m, 2H), 8.16 (d, 5.6 Hz, 1H), 12.79 (br s, 1 H); LC-MS: MH+ = 369.
실시예 12
5- 디플루오로메톡시 -2-[(4- 메톡시 -3- 트리듀테리오메톡시 -2- 피리디닐 ) 메틸티오 ]-1 H - 벤즈이미다졸
5-디플루오로메톡시-2-[(4-클로로-3-트리듀테리오메톡시-2-피리디닐)메틸티오]-1H-벤즈이미다졸 일수화물(6.97 g, 17.7 mmol) 및 메탄올(2.28 g, 71.2 mmol)에서부터 출발하여, 실시예 9에서 기술한 절차를 수행하여 갈색을 띠는 습윤성 고형분으로서 5-디플루오로메톡시-2-[(4-메톡시-3-트리듀테리오메톡시-2-피리디닐)메틸티오]-1H-벤즈이미다졸을 산출하였다; 산출량 7.01 g, KF = 19.1% (87%).
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 3.89 (s, 3H), 4.68 (s, 2H), 6.97 (dd, 8.6 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.08 (d, 5.5 Hz, 1H), 7.16 (t, 74.7 Hz, 1H), 7.18-7.47 (br m, 2H), 8.16 (d, 5.6 Hz, 1H), 12.76 (br s, 1 H); LC-MS: MH+ = 371.
실시예 13
5- 디플루오로메톡시 -2-[(3,4- 비스 ( 트리듀테리오메톡시 )-2- 피리디닐 ) 메틸티오 ]-1 H - 벤즈이미다졸
50~55℃에서, 2-클로로메틸-3,4-비스(트리듀테리오메톡시)피리디늄 클로라이드(15.4 g, 66.8 mmol)를 5-디플루오로메톡시-1H-벤즈이미다졸-2-티올(14.5 g, 66.8 mmol), 에탄올(133 mL) 및 2M 수성 NaOH(73.5 mL, 147 mmol)의 혼합물에 30 분에 걸쳐 분액으로 첨가하였다. 50~55℃에서 1~2 시간 동안 계속 교반한 후, 에탄올을 40℃에서 진공 증류시켜 제거하였다. 잔류하는 수성 에멀젼을 물(50 mL)로 희석시키고, 디클로로메탄(165 mL 분액)으로 3 회 추출하였다. 배합된 유기 상을 0.1 M 수성 NaOH(165 mL)으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키며, 증발 건조시켜 갈색 오일로서 5-디플루오로메톡시-2-[(3,4-비스(트리듀테리오메톡시)-2-피리디닐)메틸티오]-1H-벤즈이미다졸을 수득하였다; 산출량 23.8 g(95%).
실시예 14
rac -5- 디플루오로메톡시 -2-[(3- 메톡시 -4- 트리듀테리오메톡시 -2- 피리디닐 ) 메틸설피닐 ]-1 H - 벤즈이미다졸 - 대규모 절차
25~35℃에서, 수성 나트륨 히포클로라이트(10% 농도에서 10.5 kg, 14.2 mol)를 물(49 L)과 이소프로판올(49 L)의 혼합물 중 5-디플루오로메톡시-2-[(3-메톡시-4-트리듀테리오메톡시-2-피리디닐)메틸티오]-1H-벤즈이미다졸(10.4 kg, KF = 49.7%, 14.2 mol) 및 40% 수성 NaOH(2.84 kg)의 용액에 3~4 시간에 걸쳐 첨가하였 다. 25~35℃에서 0.5~1 시간 동안 계속 교반한 후, 반응을 1% 수성 Na2S2O3(4.3 L)를 첨가하여 켄칭 처리하였다. 이어서, 용매 약 65 L를 30~45℃에서 진공 증류시켰다. 물(55 L)에서 희석시킨 후, 추가의 용매 분액(8~10 L)을 증류로 제거하였다. 반응 혼합물을 40~45℃에 유지시키면서, 10% 수성 아세트산(~13 L)을 pH 8.5~9.5에 도달할 때까지 1.5 시간에 걸쳐 첨가하였다. 결정 생성 시, 추가 10% 이상 수성 아세트산(~0.6 L)을 첨가하여 pH를 6.8-7.2로 천천히 조절하였다. 20~25℃로 냉각시킨 후, 미정제 생성물을 여과하고, 물(7.5 L)로 세척하며, 물(80 L), 40% 수성 NaOH(1.6 L) 및 Na2S2O3(60 g)의 혼합물에 재용해시켰다. 생성된 혼탁한 수용액을 MIBK에 의해 2회(각각 12 L) 세척하고, Hyflo 처리 (0.40 kg)에 의해 맑게 한 후, 40~45℃에서 10% 수성 아세트산(~8 L)을 첨가하여 pH를 9.0~9.5로 조절하였다. 생성물이 결정화하기 시작하면, 10% 아세트산을 추가로 첨가하여 pH를 9.0-9.5로 계속 유지하였다. 최종적으로, 물 세척(7.5 L)를 포함하는 원심 분리를 20~25℃에서 수행하고, 약 50℃에서 진공 건조시켜 회백색 고형분(m. p. = 134-135℃, 분해)으로서 rac-5-디플루오로메톡시-2-[(3-메톡시-4-트리듀테리오메톡시-2-피리디닐)메틸설피닐]-1H-벤즈이미다졸을 수득하였다; 산출량 3.59 kg (65%).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.78 (s, 3H), 4.67 (d, 13.1 Hz, 1H), 4.73 (d, 13.1 Hz, 1H), 7.10 (d, 5.5 Hz, 1H), 7.18 (br d, 8.7 Hz, 1H), 7.24 (t, 74.4 Hz, 1H), 7.44 (br s, 1H), 7.70 (br s, 1H), 8.15 (d, 5.5 Hz, 1H), 13.73 (br s, 1H); LC-MS: MH+ = 387.
실시예 15
rac -5- 디플루오로메톡시 -2-[(3- 메톡시 -4- 디듀테리오메톡시 -2- 피리디닐 ) 메틸설피닐 ]-1 H - 벤즈이미다졸
습윤 5-디플루오로메톡시-2-[(3-메톡시-4-디듀테리오메톡시-2-피리디닐)메틸티오]-1H-벤즈이미다졸(32.7 g, KF = 51.6%, 42.8 mmol)에서부터 출발하고, 실시예 14에서 기술한 절차를 수행하여, rac-5-디플루오로메톡시-2-[(3-메톡시-4-디듀테리오메톡시-2-피리디닐)메틸설피닐]-1H-벤즈이미다졸을 회백색 고형분(m. p. = 133-135℃, 분해)으로서 수득하였다; 산출량 10.8 g (65%).
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 3.32 (br s, NH + H2O), 3.77 (s, 3H), 3.86 (s, 1H), 4.65 (d, 13.1 Hz, 1H), 4.73 (d, 13.1 Hz, 1H), 7.10 (d, 5.5 Hz, 1H), 7.15 (dd, 8.8 Hz, 2.4 Hz, 1H), 7.23 (t, 74.4 Hz, 1H), 7.44 (d, 2.2 Hz, 1H), 7.69 (d, 8.8 Hz, 1H), 8.15 (d, 5.5 Hz, 1H); LC-MS: MH+ = 386.
실시예 16
rac -5- 디플루오로메톡시 -2-[(3- 메톡시 -4- 모노듀테리오메톡시 -2- 피리디닐 ) 메틸설피닐 ]-1 H - 벤즈이미다졸
습윤 5-디플루오로메톡시-2-[(3-메톡시-4-모노듀테리오메톡시-2-피리디닐)메틸티오]-1H-벤즈이미다졸(34.8 g, KF = 50.8%, 46.5 mmol)에서부터 출발하고, 실시 예 14에서 기술한 절차를 수행하여, rac-5-디플루오로메톡시-2-[(3-메톡시-4-모노듀테리오메톡시-2-피리디닐)메틸설피닐]-1H-벤즈이미다졸을 회백색 고형분(m. p. = 134-135℃, 분해)으로서 수득하였다; 산출량 14.0 g (78%).
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 3.78 (s, 3H), 3.88 (s, 2H), 4.66 (d, 13.2 Hz, 1H), 4.73 (d, 13.1 Hz, 1H), 7.10 (d, 5.6 Hz, 1H), 7.16 (dd, 8.8 Hz, 2.4 Hz, 1H), 7.24 (t, 74.4 Hz, 1H), 7.45 (d, 2.2 Hz, 1H), 7.69 (d, 8.8 Hz, 1H), 8.15 (d, 5.5 Hz, 1H), 13.77 (br s, 1H); LC-MS: MH+ = 385.
실시예 17
rac -5- 디플루오로메톡시 -2-[(4- 메톡시 -3- 트리듀테리오메톡시 -2- 피리디닐 ) 메틸설피닐 ]-1 H - 벤즈이미다졸
5-디플루오로메톡시-2-[(4-메톡시-3-트리듀테리오메톡시-2-피리디닐)메틸티오]-1H-벤즈이미다졸(3.00 g, KF = 19.1%, 6.55 mmol)에서부터 출발하고, 실시예 38에서 기술한 절차를 수행하여, TBME(10 mL)으로부터 재결정화한 후 rac-5-디플루오로메톡시-2-[(4-메톡시-3-트리듀테리오메톡시-2-피리디닐)메틸설피닐]-1H-벤즈이미다졸을 회백색 고형분(m. p. = 133-134℃, 분해)으로서 수득하였다; 산출량 1.83 g (72%).
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 3.90 (s, 3H), 4.66 (d, 13.1 Hz, 1H), 4.73 (d, 13.1 Hz, 1H), 7.10 (d, 5.6 Hz, 1H), 7.15 (dd, 8.9 Hz, 2.4 Hz, 1H), 7.24 (t, 74.4 Hz, 1H), 7.45 (d, 2.1 Hz, 1H), 7.69 (d, 8.8 Hz, 1H), 8.15 (d, 5.5 Hz, 1H), 13.77 (br s, 1H); LC-MS: MH+ = 387.
실시예 18
rac -5- 디플루오로메톡시 -2-[(3,4- 비스 ( 트리듀테리오메톡시 )-2- 피리디닐 ) 메틸설피닐 ]-1 H - 벤즈이미다졸
5-디플루오로메톡시-2-[(3,4-비스(트리듀테리오메톡시)-2-피리디닐)메틸티오]-1H-벤즈이미다졸(23.8 g, 63.7 mmol)에서부터 출발하고, 실시예 38에서 기술한 절차를 수행하여, 디이소프로필 에테르(700 mL)로부터 재결정화한 후 rac-5-디플루오로메톡시-2-[(3,4-비스(트리듀테리오메톡시)-2-피리디닐)메틸설피닐]-1H-벤즈이미다졸을 회백색 고형분으로서 수득하였다; 산출량 20.9 g (84%).
실시예 19
rac -5- 디플루오로메톡시 -2-[(3- 메톡시 -4- 트리듀테리오메톡시 -2- 피리디닐 ) 메틸설피닐 ]-1 H - 벤즈이미다졸 나트륨 염 일수화물
15~30℃에서, 40% 수성 NaOH(0.85 kg, 8.50 mol)를 아세톤(18 L) 중 rac-5-디플루오로메톡시-2-[(3-메톡시-4-트리듀테리오메톡시-2-피리디닐)메틸설피닐]-1H-벤즈이미다졸(3.29 kg, 8.51 mol)의 용액에 10~30 분에 걸쳐 첨가하였다. 생성된 현탁액을 맑은 용액이 얻어질 때까지 50~55℃에서 가열하였다. 생성물을 10~15℃로 약 12 시간에 걸쳐 천천히 냉각시켜 결정화하였다. 고형분을 여과시키고, 아세톤(1.7 L)으로 세척한 후, 아세톤/물 32:1(19 L)로부터 재결정화하였다. 최종적으로, 50℃에서 진공 건조시켜 회백색 고형분(m. p. = 151-152℃ (분해), KF = 4.3 %)으로서 rac-5-디플루오로메톡시-2-[(3-메톡시-4-트리듀테리오메톡시-2-피리디닐)메틸설피닐]-1H-벤즈이미다졸 나트륨 염 일수화물을 수득하였다; 산출량 2.93 kg (81%).
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 3.78 (s, 3H), 4.34 (d, 12.9 Hz, 1H), 4.68 (d, 12.9 Hz, 1H), 6.72 (dd, 8.6 Hz, 2.4 Hz, 1H), 7.02 (t, 75.8 Hz, 1H), 7.07 (d, 5.6 Hz, 1H), 7.24 (d, 2.2 Hz, 1H), 7.44 (d, 8.6 Hz, 1H), 8.22 (d, 5.5 Hz, 1H); LC-MS: MNa+ = 409, MH+ = 387.
실시예 20
rac -5- 디플루오로메톡시 -2-[(3- 메톡시 -4- 디듀테리오메톡시 -2- 피리디닐 ) 메틸 설피닐]-1 H - 벤즈이미다졸 나트륨 염 일수화물
rac-5-디플루오로메톡시-2-[(3-메톡시-4-디듀테리오메톡시-2-피리디닐)메틸설피닐]-1H-벤즈이미다졸(8.10 g, 21.0 mmol)에서부터 출발하고, 실시예 19에서 기술한 절차를 수행하여, rac-5-디플루오로메톡시-2-[(3-메톡시-4-디듀테리오메톡시-2-피리디닐)메틸설피닐]-1H-벤즈이미다졸 나트륨 염 일수화물을 회백색 고형분(m. p. = 150~152℃ (분해), KF = 4.8 %)으로서 수득하였다; 산출량 6.05 g (68%).
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 3.77 (s, 3H), 3.85 (s, 1H), 4.36 (d, 12.9 Hz, 1H), 4.66 (d, 12.9 Hz, 1H), 6.73 (dd, 8.6 Hz, 2.4 Hz, 1H), 7.02 (t, 75.8 Hz, 1H), 7.07 (d, 5.6 Hz, 1H), 7.25 (d, 2.3 Hz, 1H), 7.45 (d, 8.6 Hz, 1H), 8.22 (d, 5.5 Hz, 1H); LC-MS: MNa+ = 408, MH+ = 386.
실시예 21
rac -5- 디플루오로메톡시 -2-[(3- 메톡시 -4- 모노듀테리오메톡시 -2- 피리디닐 ) 메 틸설피닐]-1 H - 벤즈이미다졸 나트륨 염 일수화물
rac-5-디플루오로메톡시-2-[(3-메톡시-4-모노듀테리오메톡시-2-피리디닐)메틸설피닐]-1H-벤즈이미다졸(10.2 g, 26.5 mmol)로부터 출발하고, 실시예 19에서 기술한 방법을 수행하여, rac-5-디플루오로메톡시-2-[(3-메톡시-4-모노듀테리오메톡시-2-피리디닐)메틸설피닐]-1H-벤즈이미다졸 나트륨 염 일수화물을 회백색 고형분(m. p. = 151-152℃ (분해), KF = 4.1%)으로서 수득하였다; 산출량 8.95 g (79%).
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 3.78 (s, 3H), 3.88 (s, 2H), 4.34 (d, 12.9 Hz, 1H), 4.68 (d, 12.9 Hz, 1H), 6.73 (dd, 8.6 Hz, 2.4 Hz, 1H), 7.03 (t, 75.8 Hz, 1H), 7.08 (d, 5.5 Hz, 1H), 7.24 (d, 2.2 Hz, 1H), 7.44 (d, 8.6 Hz, 1H), 8.22 (d, 5.5 Hz, 1H); LC-MS: MNa+ = 407, MH+ = 385.
실시예 22
rac -5- 디플루오로메톡시 -2-[(3,4- 비스 ( 트리듀테리오메톡시 )-2- 피리디닐 ) 메틸 설피닐]-1 H - 벤즈이미다졸 나트륨 염 일수화물
15~25℃에서, 6M 수성 NaOH(8.92 mL, 53.5 mmol)를 에탄올/디클로로메탄(725 mL)의 6:1 혼합물 중 rac-5-디플루오로메톡시-2-[(3,4-비스(트리듀테리오메톡시)- 2-피리디닐)메틸설피닐]-1H-벤즈이미다졸(21.0 g, 53.9 mmol)의 용액에 약 15 분에 걸쳐 첨가하였다. 실온에서 추가 10 분 동안 교반한 후, 대부분의 용매를 증발시켰다. 생성된 농축물(115 g)을 디이소프로필 에테르(1.7 L)로 희석하였다. 일부 어두운 왁스 잔류물은 용해되지 않고 잔존하며, 상층액의 밝은 황색 용액을 경사 분리하였다. 상기 용액에, 디이소프로필 에테르(3.4 L)의 또다른 분액을 첨가하여 생성물의 침전을 유도하였다. 현탁액을 0℃로 냉각시키고, 고형분을 여과시키며, 디이소프로필 에테르(100 mL)로 세척하고, 40℃에서 진공 건조시켜 회백색의 고형분(KF = 4.0%)으로서 rac-5-디플루오로메톡시-2-[(3,4-비스(트리듀테리오메톡시)-2-피리디닐)메틸설피닐]-1H-벤즈이미다졸 나트륨 염 일수화물을 수득하였다; 산출량 18.9 g (82%).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 4.32 (d, 12.9 Hz, 1H), 4.70 (d, 12.9 Hz, 1H), 6.72 (dd, 8.6 Hz, 2.4 Hz, 1H), 7.04 (t, 75.8 Hz, 1H), 7.08 (d, 5.5 Hz, 1H), 7.23 (d, 2.4 Hz, 1H), 7.44 (d, 8.6 Hz, 1H), 8.22 (d, 5.5 Hz, 1H); LC-MS: MNa+ = 412, MH+ = 390.
실시예 23
rac -5- 디플루오로메톡시 -2-[(3- 메톡시 -4- 트리듀테리오메톡시 -2- 피리디닐 ) 메틸설피닐 ]-1 H - 벤즈이미다졸 나트륨 염 세스퀴 수화물
48-55℃에서, rac-5-디플루오로메톡시-2-[(3-메톡시-4-트리듀테리오메톡시-2-피리디닐)메틸설피닐]-1H-벤즈이미다졸 나트륨 염 일수화물(2.93 kg, 6.87 mol) 을 이소프로판올(12 L)과 물(0.50 L)의 혼합물에 용해시켰다. Hyflo Super Cel(56 g)에 의해 처리하고 18~25℃로 냉각시킨 후, 생성물의 진정한 샘플에 의해 시딩(seeding)하여 결정화를 수행하고, 이어서 18~25℃에서 40 시간 동안 교반한 후, 10~15℃에서 추가 5 시간 동안 교반하였다. 원심분리하고 45℃에서 진공 건조하여 백색 고형분(m. p. = 140-142℃ (분해), KF = 6.6%)으로서 rac-5-디플루오로메톡시-2-[(3-메톡시-4-트리듀테리오메톡시-2-피리디닐)메틸설피닐]-1H-벤즈이미다졸 나트륨 염 세스퀴 수화물을 수득하였다; 산출량 2.28 kg (78%).
실시예 24
비스-[ rac -5- 디플루오로메톡시 -2-[(3-메톡시-4-트리 듀테리오메톡시 -2-피리디닐) 메틸설피닐 ]-1H- 벤즈이미다졸 ] 마그네슘 염 이수화물
40℃에서, 물(10.0 mL) 중 rac-5-디플루오로메톡시-2-[(3-메톡시-4-트리듀테리오메톡시-2-피리디닐)메틸설피닐]-1H-벤즈이미다졸 나트륨 염(500 mg, KF = 4.3 %, 1.17 mmol)의 용액을 맑게 여과시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 물 1.0 mL 중 무수 염화마그네슘(61.4 mg, 0.644 mmol)의 용액을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 실온에서 추가 18 시간 동안 교반한 후, 0℃로 냉각시키고 여과시켰다. 필터 케이크를 물(7.5 mL)에 재펄핑시키고, 여과시키며, 물(5.0 mL)로 세정하며 40℃에서 진공 건조시켜 백색 고형분(m. p. 180-182℃ (분해); KF = 4.7%; HPLC: 99.5% a/a)으로서 비스-[rac-5-디플루오로메톡시-2-[(3-메톡시-4-트리듀테리오메톡시-2-피리디닐)메틸설피닐]-1H-벤즈이미다졸] 마그네슘 염 이수화물을 산출하였다; 산출량 369 mg (76 %).
실시예 25
( S )-5- 디플루오로메톡시 -2-[(3- 메톡시 -4- 트리듀테리오메톡시 -2- 피리디닐 ) 메 틸설피닐]-1H- 벤즈이미다졸 - 미건조 출발 물질에 대한 대규모 절차
실온에서, 습윤성 5-디플루오로메톡시-2-[(3-메톡시-4-트리듀테리오메톡시-2-피리디닐)메틸티오]-1H-벤즈이미다졸(KF = 47.6%, 0.540 mol) 382 g을 (+)-l-타르타르산 비스-(N-피로리딘아미드)(55.0 g)와 함께 메틸 이소부틸 케톤 2.44 L에 현탁시켰다. 혼합물을 40℃로 가열시키고, 용매 약 1.25 L를 진공 증발시켜 물을 제거하였다. 이어서, 지르코늄 (IV) n-프로폭시 (24.0 mL, n-프로판올 중 70%)을 첨가하고, 40℃에서 1 시간 더 계속 교반하였다. 30℃로 냉각시킨 후, N-에틸디이소프로필아민 (6.5 mL) 및 쿠멘 히드로퍼옥시드(103 mL, ~80% 농도)를 첨가하였다. 30℃에서 18 시간 동안 교반한 후, TLC는 더 이상 출발 물질의 전환을 나타내지 않았다. 맑은 반응 혼합물을 메틸 이소부틸 케톤 500 mL로 희석시키고, 포화 중탄산나트륨 용액 800 mL 중 나트륨 티오설페이트 7.0 g으로 켄칭 처리하였다. 상 분리 후, 유기층을 포화 중탄산나트륨 용액 400 mL로 2회 세척하였다. 상기 유기 상에 물 1.5 L를 첨가하고, 40% 수성 수산화나트륨을 사용하여 pH를 13으로 조절하였다. 유기 층을 pH 13에서 물 400 mL에 의해 추출하였다. Hyflo Super Cel(5.0 g)에 의해 처리한 후, 40~45℃에서 10% 수성 아세트산을 첨가하여 배합된 수성 상의 pH를 약 9로 조절하였다. 생성물의 침전이 발생할 시에, 혼합물을 추가 12 시간 동안 교반하였고, 실질적으로 pH가 재조절되었다. 광학 순도가 > 98%인 미정제 생성물(160 g, 75% 산출량)을 물 세척(200 mL)을 포함하는 여과에 의해 수득하였다.
순도를 더 증가시키기 위해, 미정제 생성물을 디클로로메탄(2.0 L)에 용해시키고, 물(400 mL)로 세척하였다. 용매 후 TBME(최종 부피 약 1.1 L)에 의해 결정화를 수행하였다. 결정을 약 0℃에서 여과시키고, TBME(400 mL)로 세척하며, 30℃에서 진공 건조시켜 회백색 고형분(m. p. 146-148℃ (분해); KF = 0.8%)으로서 (S)-5-디플루오로메톡시-2-[(3-메톡시-4-트리듀테리오메톡시-2-피리디닐)메틸설피닐]-1H-벤즈이미다졸을 수득하였다; 산출량 135 g (64 %).
키랄 HPLC: > 98.0% ee; 선광도: [a]D = -98°(MeOH, c = 0.50).
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 3.41 (br s, NH + H2O), 3.77 (s, 3H), 4.65 (d, 13.0 Hz, 1H), 4.73 (d, 13.1 Hz, 1H), 7.09 (d, 5.6 Hz, 1H), 7.15 (dd, 8.9 Hz, 2.4 Hz, 1H), 7.23 (t, 74.4 Hz, 1H), 7.44 (d, 2.1 Hz, 1H), 7.68 (d, 8.9 Hz, 1H), 8.14 (d, 5.5 Hz, 1H); LC-MS: MH+ = 387.
실시예 26
( R )-5- 디플루오로메톡시 -2-[(3- 메톡시 -4- 트리듀테리오메톡시 -2- 피리디닐 ) 메틸설피닐 ]-1H- 벤즈이미다졸
5-디플루오로메톡시-2-[(3-메톡시-4-트리듀테리오메톡시-2-피리디닐)메틸티오]-1H-벤즈이미다졸(70.7 g, KF = 47.6%, 100 mmol)에서부터 출발하고, 키랄 리간드로서 (-)-d-타르타르산 비스-(N-피로리딘아미드)(10.3 g, 40.0 mmol)를 사용하며, 실시예 25에서 기술한 절차를 수행하여, TBME로부터 재결정화 후 회백색 고형 분(m. p. 140-142℃ (분해); KF = 0.8%)으로서 (R)-5-디플루오로메톡시-2-[(3-메톡시-4-트리듀테리오메톡시-2-피리디닐)메틸설피닐]-1H-벤즈이미다졸을 수득하였다; 산출량 22.2 g (57 %).
키랄 HPLC: > 98.0% ee; 선광도: [a]D = +97°(MeOH, c = 0.50).
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 3.77 (s, 3H), 4.65 (d, 13.2 Hz, 1H), 4.73 (d, 13.1 Hz, 1H), 7.09 (d, 5.5 Hz, 1H), 7.16 (br d, ~10.3 Hz, 1H), 7.23 (t, 74.4 Hz, 1H), 7.44 (br s, 1H), 7.68 (br s, 1H), 8.14 (d, 5.5 Hz, 1H), 13.73 (br s, 1H); LC-MS: MH+ = 387.
실시예 27
( S )-5- 디플루오로메톡시 -2-[(3- 메톡시 -4- 트리듀테리오메톡시 -2- 피리디닐 ) 메틸설피닐 ]-1H- 벤즈이미다졸 나트륨 염
실온에서, 메틸 이소부틸 케톤(750 mL), 이소프로판올(75 mL) 및 물(5.0 mL)의 혼합물 중 (S)-5-디플루오로메톡시-2-[(3-메톡시-4-트리듀테리오메톡시-2-피리디닐)메틸설피닐]-1H-벤즈이미다졸(100 g, 0.259 mol)의 현탁액에 40% 수성 NaOH(18.1 mL, 259 mmol)를 첨가하였다. 50℃로 가열시킨 후, 맑은 용액을 수득하였으며, 이를 Hyflo Super Cel(10.0 g)에 의해 처리하였다. 실온으로 냉각 시 생성물이 결정화하였고, 0℃로 추가 냉각 시 결정화가 완료되었다. 최종적으로, 결정을 여과하고, 메틸 이소부틸 케톤(3개의 분액, 각 40 mL)으로 세척하며, 35℃에서 진공 건조시켜 백색의 흡습성 고형분(m. p. 105-106℃ (분해); KF = 10.3%)으로서 (S)-5-디플루오로메톡시-2-[(3-메톡시-4-트리듀테리오메톡시-2-피리디닐)메틸설피닐]-1H-벤즈이미다졸 나트륨 염을 수득하였다; 산출량 105 g(89 %).
키랄 HPLC: > 99.0% ee; 선광도: [a]D = -94°(MeOH, c = 0.50).
실시예 28
( R )-5- 디플루오로메톡시 -2-[(3- 메톡시 -4- 트리듀테리오메톡시 -2- 피리디닐 ) 메 틸설피닐]-1H- 벤즈이미다졸 나트륨 염
(R)-5-디플루오로메톡시-2-[(3-메톡시-4-트리듀테리오메톡시-2-피리디닐)메틸설피닐]-1H-벤즈이미다졸(15.5 g, 40.1 mmol)에서부터 출발하고, 실시예 27에서 기술한 절차를 수행하여, (R)-5-디플루오로메톡시-2-[(3-메톡시-4-트리듀테리오메톡시-2-피리디닐)메틸설피닐]-1H-벤즈이미다졸 나트륨 염을 백색의 흡습성 고형분(m. p. 98-103℃ (분해); KF = 11.3%)으로서 수득하였다; 산출량 17.4 g (94 %).
키랄 HPLC: > 98.0% ee; 선광도: [a]D = +91°(MeOH, c = 0.50).
실시예 29
비스 -[( S )-5- 디플루오로메톡시 -2-[(3- 메톡시 -4- 트리듀테리오메톡시 -2- 피리디닐 ) 메틸설피닐 ]-1H- 벤즈이미다졸 ] 마그네슘 염 삼수화물
(S)-5-디플루오로메톡시-2-[(3-메톡시-4-트리듀테리오메톡시-2-피리디닐)메틸설피닐]-1H-벤즈이미다졸 나트륨 염(500 mg, KF = 10.3 %, 1.10 mmol)에서부터 출발하고, 실시예 24에서 기술한 절차를 수행하여, 비스-[(S)-5-디플루오로메톡시-2-[(3-메톡시-4-트리듀테리오메톡시-2-피리디닐)메틸설피닐]-1H-벤즈이미다졸] 마 그네슘 염 삼수화물을 백색 고형분(m. p. 169-175℃ (분해); KF = 6.4%)으로서 수득하였다; 산출량 350 mg (75 %).
키랄 HPLC: > 99.0% ee; 선광도: [a]D = -122°(MeOH, c = 0.50).
실시예 30
비스 -[( R )-5- 디플루오로메톡시 -2-[(3- 메톡시 -4- 트리듀테리오메톡시 -2- 피리디닐 ) 메틸설피닐 ]-1H- 벤즈이미다졸 ] 마그네슘 염 삼수화물
(R)-5-디플루오로메톡시-2-[(3-메톡시-4-트리듀테리오메톡시-2-피리디닐)메틸설피닐]-1H-벤즈이미다졸 나트륨 염(2.30 g, KF = 11.3 %, 5.00 mmol)에서부터 출발하고, 실시예 24에서 기술한 절차를 수행하여, 비스-[(R)-5-디플루오로메톡시-2-[(3-메톡시-4-트리듀테리오메톡시-2-피리디닐)메틸설피닐]-1H-벤즈이미다졸] 마그네슘 염 삼수화물을 백색 고형분(m. p. 141-145℃ (분해); KF = 6.9%)으로서 수득하였다; 산출량 1.23 g (58 %).
키랄 HPLC: > 99.0% ee; 선광도: [a]D = +120°(MeOH, c = 0.50).
실시예 31
출발 물질 5- 트리듀테리오메톡시 -1 H - 벤즈이미다졸 -2- 티올의 합성
4- 트리듀테리오메톡시 -니트로벤젠의 제조
메탄올-d4(47.4 mL, 1.17 mol)와 THF(50 mL)의 혼합물 중 수산화나트륨(15.6 g, 390 mmol)의 용액에 15~25℃에서 2 시간에 걸쳐 THF(200 mL) 중 1-플루오로-4-니트로벤젠 (50.0 g, 354 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 현탁액을 실온에서 3 시간 이상 동안 교반한 후, 10% 수성 HCl(100 mL) 및 톨루엔(150 mL)을 첨가하였다. 유기 상을 분리하고 증발 건조시켜, 정치 시 결정화하는 갈색 오일(m. p. 48-51℃)로서 4-트리듀테리오메톡시-니트로벤젠을 수득하였다; 산출량 56.6 g(정량적).
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 7.15 (m, 2H), 8.22 (m, 2H); GC-MS: M+ = 156.
4- 트리듀테리오메톡시 -아세트아닐리드의 제조
오토클레이브에 10% Pd/C (3.6 g, 습윤성), 4-트리듀테리오메톡시-니트로벤젠(72.5 g, 464 mmol) 및 이소프로판올(508 mL)을 충전하였다. 질소에 의해 철저히 퍼지 처리(4 회)한 후, 생성된 혼합물을 수소의 재흡수가 정지할 때까지(약 2.5 시간) 50~60℃에서 수소 압력(3~4 bar) 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 아세트산 무수물(62.5 mL, 580 mmol)을 첨가하였다. 교반을 4 시간 이상 동안 계속한 후, 촉매를 여과시키고, 고온의 2-프로판올(270 mL, 약 60℃)로 세척하였다. 배합된 여과물을 약 150 mL로 진공 농축하고, 메틸시클로헥산(350 mL)을 첨가하며, 생성된 슬러리를 10℃로 냉각시켰다. 여과하고 45℃에서 진공 건조시켜 회색을 띠는 고형분(m. p. 125~127℃)으로서 4-트리듀테리오메톡시-아세트아닐리드를 산출하였다; 산출량 67.0 g (86 %).
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 2.00 (s, 3H), 6.85 (m, 2H), 7.47 (m, 2H), 9.74 (br s, 1H); LC-MS: MH+ = 169.
2-니트로-4- 트리듀테리오메톡시 -아닐린의 제조
10-15℃에서, 50% 수성 질산(63.0 mL, 654 mmol)을 아세트산(175 mL) 중 4-트리듀테리오메톡시-아세트아닐리드(50.0 g, 297 mmol)의 용액에 1.5 시간에 걸쳐 첨가하였다. 실온에서 18 시간 동안 계속 교반하였다. 이어서, 20% 수성 NaOH(671 mL)를 15~20℃에서 약 1 시간에 걸쳐 첨가하였다. 생성된 갈색 현탁액을 50℃에서 20 시간 동안 가열한 후, 20% 수성 HCl(49 mL)을 첨가하여 pH를 약 8로 조절하였다. 10℃로 냉각시키고, 여과하여 미정제 생성물을 수득하였다. 물 세척 후, 필터 케이크를 이소프로판올(200 mL)에 60℃에서 슬러리화시키고, 물(300 mL)을 1 시간에 걸쳐 첨가하였다. 50~60℃의 온도를 유지하면서 용매 190 mL를 증류시켰다. 생성된 현탁액을 10℃로 냉각시키고, 여과시키며, 물(60 mL)로 세척하여 30℃에서 진공 건조시킨 후 적색 고형분(m. p. 120-122℃)으로서 2-니트로-4-트리듀테리오메톡시-아닐린을 수득하였다; 산출량 46.7 g (92%).
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 7.00 (d, 9.3 Hz, 1H), 7.16 (dd, 9.3 Hz, 2.9 Hz, 1H), 7.24 (br s, 2H), 7.37 (d, 2.9 Hz, 1H); GC-MS: M+ = 171.
5- 트리듀테리오메톡시 -1 H - 벤즈이미다졸 -2- 티올의 제조
오토클레이브에 10% Pd/C (2.23 g, 습윤성), 2-니트로-4-트리듀테리오메톡시-아세트아닐리드(45.6 g, 267 mmol) 및 이소프로판올(460 mL)을 충전하였다. 질소에 의해 철저히 퍼지 처리(4 회)한 후, 생성된 혼합물을 수소 흡수가 정지될 때까지(약 6 시간) 40~50℃에서 수소 압력(3~4 bar) 하에서 교반하였다. 이어서, O-에 틸크산틴산 칼륨 염(51.2 g, 319 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 환류에서 23 시간 동안 가열하였다. 물(340 mL)을 첨가하고, 20% 수성 NaOH(10 mL)에 의해 pH를 12.5로 조절한 후, 이소프로판올(460 mL)의 대략적인 양을 증류하였다. 생성된 어두운 색의 현탁액을 목탄(10 g)으로 처리하고, 여과에 의해 맑게 하고, 톨루엔(350 mL)으로 세척하였다. 20% 수성 HCl(53 mL)을 첨가하여 생성물을 침전시키고, 0℃에서 여과시켜 단리시켰다. 최종적으로 물(100 mL)로 세척하고 35℃에서 진공 건조시켜 회백색 고형분(m. p. 247~250℃)으로서 5-트리듀테리오메톡시-1H-벤즈이미다졸-2-티올을 수득하였다; 산출량 45.5 g (93 %).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 6.67 (d, 2.3 Hz, 1H), 6.72 (dd, 8.7 Hz, 2.4 Hz, 1H), 7.03 (d, 8.6 Hz, 1H), 12.36 (br s, 1H), 12.40 (br s, 1H); LC-MS: MH+ = 184.
실시예 32
출발 물질 4- 클로로 -2- 클로로메틸 -3,5- 디메틸피리디늄 클로라이드의 합성
4- 클로로 -2- 히드록시메틸 -3,5-디메틸피리딘의 제조
약 60℃로 유지되는, 톨루엔(920 mL) 중 4-클로로-2,3,5-트리메틸피리딘-N-옥시드(60.0 g, 350 mmol)의 용액을 90-95℃에서 아세트산 무수물(232 mL)에 7 시간에 걸쳐 첨가하였다. 약 60℃의 진공 하에, 820 mL가 증류될 때까지 반응 혼합물을 농축시켰다. 톨루엔(840 mL)을 첨가하고, 재차 용매를 증발시켰다(940 mL). 이어서, 톨루엔(180 mL) 및 40% 수성 NaOH(80 mL)를 첨가한 후, 반응 혼합물을 50℃ 에서 약 15 시간 동안 가열하였다. 포화 수성 중탄산나트륨(120 mL)의 첨가 후, 상을 분리하고 수성 층을 톨루엔(80 mL)에 의해 1 회 더 추출하였다. 최종적으로, 배합된 유기 상을 포화 수성 중탄산나트륨(120 mL)으로 세척하고 증발 건조시켜, 정치 시 고형화되는 갈색을 띠는 오일로서 4-클로로-2-히드록시메틸-3,5-디메틸피리딘을 수득하였다; 산출량 61.8 g(정량적).
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 2.30 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 4.58 (br s, 2H), 5.11 (br s, 1H), 8.27 (s, 1H); LC-MS: MH+ = 172/174.
4- 클로로 -2- 클로로메틸 -3,5- 디메틸피리디늄 클로라이드의 제조
톨루엔(200 mL) 중 4-클로로-2-히드록시메틸-3,5-디메틸피리딘(60.7 g, 354 mmol) 및 DMF(0.25 mL, 3.54 mmol)의 용액에 티오닐 클로라이드(26.9 mL, 371 mmol)를 15~30℃에서 2 시간에 걸쳐 첨가하였다. 상온에서 추가 2 시간 동안 교반한 후, 에탄올(6 mL)을 두꺼운 슬러리에 첨가하였다. 고형분을 약 10℃에서 여과시키고, 톨루엔(80 mL)으로 세척하며, 40℃에서 진공 건조시켜 회백색 고형분(m. p. 195-196℃)으로서 4-클로로-2-클로로메틸-3,5-디메틸피리디늄 클로라이드를 수득하였다; 산출량 66.5 g (84%).
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 2.36 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 4.93 (s, 2H), 8.44 (s, 1H), 8.79 (br s, 1H); LC-MS: MH+ = 190/192/194.
실시예 33
5- 트리듀테리오메톡시 -2-[(4- 클로로 -3,5-디메틸-2- 피리디닐 ) 메틸티오 ]-1 H - 벤즈이미다졸
55~65℃에서, 물(21 mL) 중 4-클로로-2-클로로메틸-3,5-디메틸피리디늄 클로라이드(12.6 g, 55.6 mmol)의 용액에 5-트리듀테리오메톡시-1H-벤즈이미다졸-2-티올(9.50 g, 51.8 mmol), 톨루엔(47 mL), 물(23 mL) 및 40% 수성 NaOH(14 mL)의 혼합물에 2 시간에 걸쳐 첨가하였다. 60℃에서 16 시간 동안 계속 교반한 후, 반응 혼합물을 약 10℃로 냉각시켰다. 침전물을 여과시키고, 톨루엔(17 mL)으로 세척하며, 물(132 mL)에서 재펄핑하였다. 여과 후 물 세척(70 mL)하고, 35℃에서 진공 건조시켜 회백색 고형분(m. p. 99-102℃)으로서 5-트리듀테리오메톡시-2-[(4-클로로-3,5-디메틸-2-피리디닐)메틸티오]-1H-벤즈이미다졸 일수화물(KF = 5.0%)을 수득하였다; 산출량 15.1 g (82%).
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 2.30 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 4.72 (s, 2H), 6.76 (dd, 8.7 Hz, 2.5 Hz, 1H), 6.97 (br s, 1H), 7.35 (d, 8.7 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 12.47 (br s, 1H); LC-MS: MH+ = 337/339.
실시예 34
5- 메톡시 -2-[(4- 클로로 -3,5-디메틸-2- 피리디닐 ) 메틸티오 ]-1 H - 벤즈이미다졸
5-메톡시-1H-벤즈이미다졸-2-티올(24.0 g, 111 mmol)에서부터 출발하고, 실시예 33에서 기술한 절차를 수행하여, 5-메톡시-2-[(4-클로로-3,5-디메틸-2-피리디닐)메틸티오]-1H-벤즈이미다졸 일수화물(KF = 5.2%)을 회백색 고형분(m.p. 100-102 ℃)으로서 수득하였다; 산출량 34.8 g (89%).
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 2.30 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 4.72 (s, 2H), 6.76 (dd, 8.7 Hz, 2.5 Hz, 1H), 6.98 (br s, 1H), 7.35 (d, 8.7 Hz, 1H), 8.28 (s, 1 H), 12.41 (br s, 1H); LC-MS: MH+ = 334/336.
실시예 35
5- 트리듀테리오메톡시 -2-[(4- 메톡시 -3,5-디메틸-2- 피리디닐 ) 메틸티오 ]-1 H - 벤즈이미다졸
60-65℃에서, NMP(30 mL) 중 5-트리듀테리오메톡시-2-[(4-클로로-3,5-디메틸-2-피리디닐)메틸티오]-1H-벤즈이미다졸 일수화물(5.20 g, 14.7 mmol)의 용액에 약 10개의 동일한 분액으로 고형분 나트륨 메톡시드(5.80 g, 104 mmol)를 1.5 시간에 걸쳐 첨가하였다. 60℃에서 16 시간 동안 계속 교반한 후, 반응 혼합물을 70℃에서 24 시간 동안 가열하고, 최종적으로 80℃에서 4 시간 동안 가열하였다. 물(200 mL)로 희석하고, 10% 수성 HCl(10 mL)을 첨가한 후, 생성된 암갈색 용액을 톨루엔(100 + 40 mL)에 의해 2회 추출하였다. 후속하여, 배합된 유기 상을 5% 수성 NaOH(2 x 200 mL) 및 물(100 mL)로 세척한 후, 증발 건조시켰다. 잔류물을 고온의 톨루엔(50 mL)으로 취한 후, 맑게 여과시키고, 재차 증발 건조시켰다. 최종적으로, TBME/톨루엔 10:1 (33 mL)으로부터 결정화하여 백색 고형분(m. p. 120-121℃)으로서 5-트리듀테리오메톡시-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리디닐)메틸티오]-1H-벤즈이미다졸을 수득하였다; 산출량 2.27 g (46%).
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 2.20 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 4.65 (s, 2H), 6.75 (dd, 8.7 Hz, 2.5 Hz, 1H), 6.97 (br s, 1H), 7.35 (d, 8.7 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 12.44 (br s, 1H); LC-MS: MH+ = 333.
실시예 36
5- 트리듀테리오메톡시 -2-[(3,5-디메틸-4- 트리듀테리오메톡시 -2- 피리디닐 ) 메틸티오 ]-1 H - 벤즈이미다졸
NMP(12 mL) 중 나트륨 수화물(무기 오일 중 60%, 1.70 g, 41.5 mmol)의 현탁액에 메탄올-d4(1.70 mL, 41.5 mmol)을 약 50℃에서 30 분에 걸쳐 첨가하여 나트륨 트리듀테리오메톡시드의 용액을 제조하였다. 60℃로 가열한 후, NMP(4 mL) 중 5-트리듀테리오메톡시-2-[(4-클로로-3,5-디메틸-2-피리디닐)메틸티오]-1H-벤즈이미다졸 일수화물(2.10 g, 5.92 mmol)의 용액을 첨가하였다. 계속적으로 우선 70℃에서 24 시간 동안 교반한 후, 85℃에서 5 시간 동안 교반하였다. 실시예 35에 기술된 워크업 절차를 수행하여, 5-트리듀테리오메톡시-2-[(3,5-디메틸-4-트리듀테리오메톡시-2-피리디닐)메틸티오]-1H-벤즈이미다졸을 백색 고형분(m. p. 120-121℃)으로서 수득하였다; 산출량 0.55 g (28%).
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 2.20 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 4.64 (s, 2H), 6.75 (dd, 8.7 Hz, 2.4 Hz, 1H), 6.89-7.38 (br m, 2H), 8.17 (s, 1H), 12.42 (br s, 1H); LC-MS: MH+ = 336.
실시예 37
5- 메톡시 -2-[(3,5-디메틸-4- 트리듀테리오메톡시 -2- 피리디닐 ) 메틸티오 ]-1 H - 벤즈이미다졸
5-메톡시-2-[(4-클로로-3,5-디메틸-2-피리디닐)메틸티오]-1H-벤즈이미다졸 일수화물(24.0 g, 68.2 mmol)에서부터 출발하고, 실시예 36에서 기술한 절차를 수행하여, 5-메톡시-2-[(3,5-디메틸-4-트리듀테리오메톡시-2-피리디닐)메틸티오]-1H-벤즈이미다졸을 백색 고형분(m. p. 119-121℃)으로서 수득하였다; 산출량 8.72 g (38%).
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 2.20 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 4.64 (s, 2H), 6.75 (dd, 8.7 Hz, 2.5 Hz, 1H), 6.98 (br s, 1H), 7.35 (br d, 8.6 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 12.43 (br s, 1H); LC-MS: MH+ = 333.
실시예 38
rac -5- 트리듀테리오메톡시 -2-[(4- 메톡시 -3,5-디메틸-2- 피리디닐 ) 메틸설피닐 ]-1 H -벤 즈이미 다졸
5-트리듀테리오메톡시-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리디닐)메틸티오]-1H-벤즈이미다졸(1.50 g, 4.51 mmol)을 CH2Cl2(15 mL)에 용해시키고, -55~-40℃로 냉각시켰다. 이 온도에서 CH2Cl2(8 mL) 중 3-클로로퍼옥시벤조산 (습윤성, 77% 농도, 1.12 g, 5.00 mmol)의 용액을 1.5 시간에 걸쳐 천천히 첨가하였다. -55~-40℃에서 추가 1 시간 후, 트리에틸아민(0.87 mL, 6.28 mmol), 및 6% 수성 Na2CO3과 2% 수성 Na2S2O3(10 mL)의 1:1 혼합물을 계속적으로 첨가하면서 상기 혼합물이 약 0℃로 가온되도록 하였다. 상온에서 1 시간 동안 교반을 계속하였다. 상을 분리하고, 유기 층을 6% 수성 Na2CO3와 2% 수성 Na2S2O3의 1:1 혼합물로 2 회 세척하고, 물로 1회 세척한 후(각 10 mL), 증발 건조시켰다. 생성된 잔류물을 에틸 아세테이트(6.0 mL)로부터 결정화시켜 백색 고형분(m. p. 150-152℃, 분해)으로서 rac-5-트리듀테리오메톡시-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리디닐)메틸설피닐]-1H-벤즈이미다졸을 수득하였다; 산출량 1.27 g (81%).
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 2.17 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 4.67 (d, 13.6 Hz, 1H), 4.77 (d, 13.5 Hz, 1H), 6.92 (dd, 8.9 Hz, 2.4 Hz, 1H), 7.09 (br s, 1H), 7,54 (br d, 8.9 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 13.39 (br s, 1H); LC-MS: MH+ = 349.
실시예 39
rac -5- 트리듀테리오메톡시 -2-[(3,5-디메틸-4- 트리듀테리오메톡시 -2- 피리디닐 ) 메틸설피닐 ]-1 H - 벤즈이미다졸
5-트리듀테리오메톡시-2-[(3,5-디메틸-4-트리듀테리오메톡시-2-피리디닐)메틸티오]-1H-벤즈이미다졸(1.20 g, 3.57 mmol)에서부터 출발하고, 실시예 38에서 기술한 절차를 수행하여, rac-5-트리듀테리오메톡시-2-[(3,5-디메틸-4-트리듀테리오 메톡시-2-피리디닐)메틸설피닐]-1H-벤즈이미다졸을 백색 고형분(m. p. 147~148℃, 분해)으로서 수득하였다; 산출량 0.90 g (72%).
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 2.16 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 4.67 (d, 13.5 Hz, 1H), 4.77 (d, 13.5 Hz, 1H), 6.90-7.55 (br m, 3H), 8.18 (s, 1H), 13.39 (br s, 1H); LC-MS: MH+ = 352.
실시예 40
rac -5- 메톡시 -2-[(3,5-디메틸-4- 트리듀테리오메톡시 -2- 피리디닐 ) 메틸설피닐 ]-1 H -벤 즈이미 다졸
5-메톡시-2-[(3,5-디메틸-4-트리듀테리오메톡시-2-피리디닐)메틸티오]-1H-벤즈이미다졸(1.00 g, 3.01 mmol)에서부터 출발하고, 실시예 38에서 기술한 절차를 수행하여, rac-5-메톡시-2-[(3,5-디메틸-4-트리듀테리오메톡시-2-피리디닐)메틸설피닐]-1H-벤즈이미다졸을 백색의 고형분(m. p. 143-144℃, 분해)으로서 수득하였다; 산출량 0.86 g (82%).
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 2.17 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 4.67 (d, 13.6 Hz, 1H), 4.77 (d, 13.5 Hz, 1H), 6.90-7.55 (br m, 3H), 8.18 (s, 1H), 13.40 (br s, 1H); LC-MS: MH+ = 349.
실시예 41
( S )-5- 트리듀테리오메톡시 -2-[(3,5-디메틸-4- 트리듀테리오메톡시 -2- 피리디 닐 ) 메틸설피닐 ]-1 H - 벤즈이미다졸 나트륨 염
실온에서, 5-트리듀테리오메톡시-2-[(3,5-디메틸-4-트리듀테리오메톡시-2-피리디닐)메틸티오]-1H-벤즈이미다졸(3.02 g, 9.00 mmol) 및 (+)-l-타르타르산 비스-(N-피로리딘아미드)(0.92 g, 3.60 mmol)를 메틸 이소부틸 케톤 35 mL에 현탁시켰다. 상기 혼합물을 40℃로 가열하고, 용매 약 8 mL를 진공 증발시켜 물을 제거하였다. 이어서, 지르코늄 (IV) n-프로폭시(0.40 mL, n-프로판올 중 70%, 0.90 mmol)를 첨가하고, 40℃에서 추가 1 시간 동안 계속 교반하였다. 30℃로 냉각시킨 후, N-에틸디이소프로필아민(0.11 mL, 0.63 mmol) 및 쿠멘 히드로퍼옥시드(1.52 mL, ~80% 농도, 8.55 mmol)를 첨가하였다. 30℃에서 약 20 시간 동안 교반한 후, 맑은 반응 혼합물을 메틸 이소부틸 케톤(8.5 mL)으로 희석시키고, 포화 중탄산나트륨 용액 (15 mL) 중 나트륨 티오설페이트(0.11 g)에 의해 켄칭 처리하였다. 상 분리 후, 유기 층을 포화 중탄산나트륨 용액으로 2회 세척하였다(각 7.5 mL). 상기 유기 상에, 물(25 mL)을 첨가하고, 40% 수성 NaOH(0.71 mL)를 사용하여 pH를 12.5~13으로 조절하였다. 유기 층을 pH 12.5~13에서 물(7.5 mL)로 추가 2회 추출하였다(필수량 40% 수성 NaOH를 첨가함). 배합된 유기 상을 디클로로메탄(15 mL)으로 세척하였다. 이어서, 인산이수소칼륨으로 pH를 약 10 으로 조절하고, 수용액을 디클로로메탄(40 mL 1회, 10 mL 2회)으로 추출하였다. 유기 상을 증발 건조시켜 갈색을 띠는 오일로서 (S)-5-트리듀테리오메톡시-2-[(3,5-디메틸-4-트리듀테리오메톡시-2-피리디닐)메틸설피닐]-1H-벤즈이미다졸을 산출하였으며, 이는 상응하는 나트륨 염의 형성으로 추가 정제되었다.
이후, 미정제 생성물을 메틸 이소부틸 케톤(15 mL) 및 이소프로판올(1.5 mL)로 취하였다. 이어서, 40% 수성 NaOH(0.63 mL)를 첨가하고, 생성된 현탁액을 0℃로 냉각시켰다. 고형분을 여과시키고, 메틸 이소부틸 케톤(2.0 mL 2회)으로 세척하며, 45℃에서 진공 건조시켜 회백색 고형분(m. p. 224-225℃ (분해), KF = 1.5%)으로서 (S)-5-트리듀테리오메톡시-2-[(3,5-디메틸-4-트리듀테리오메톡시-2-피리디닐)메틸설피닐]-1H-벤즈이미다졸 나트륨 염을 수득하였다; 산출량 2.05 g (61%).
키랄 HPLC: > 97.0% ee; 선광도: [a]D = -44 (MeOH, c = 0.53), [a]D = +39°(H2O, c = 0.39).
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 2.18 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 4.39 (d, 12.9 Hz, 1H), 4.63 (d, 12.9 Hz, 1H), 6.54 (dd, 8.7 Hz, 2.5 Hz, 1H), 6.98 (d, 2.5 Hz, 1H), 7,32 (br d, 8.6 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H).
실시예 42
비스 -[( S )-5- 트리듀테리오메톡시 -2-[(3,5-디메틸-4- 트리듀테리오메톡시 -2- 피리디닐 ) 메틸설피닐 ]-1 H - 벤즈이미다졸 ] 마그네슘 염
(S)-5-트리듀테리오메톡시-2-[(3,5-디메틸-4-트리듀테리오메톡시-2-피리디닐)메틸설피닐]-1H-벤즈이미다졸 나트륨 염(200 mg, KF = 1.5 %, 0.528 mmol)에서부터 출발하고, 실시예 24에서 기술된 절차를 수행하여, 비스-[(S)-5-트리듀테리오메톡시-2-[(3,5-디메틸-4-트리듀테리오메톡시-2-피리디닐)메틸설피닐]-1H-벤즈이미다졸] 마그네슘 염을 백색 고형분(m. p. 161-162℃ (분해); KF = 1.5%)으로서 수득 하였다; 산출량 132 mg (68 %).
키랄 HPLC: > 97.0% ee; 선광도: [a]D = -120°(MeOH, c = 0.50).
전술한 절차를 적절히 병용하여, 또한 화학식 (1)의 추가 화합물을 수득할 수 있다:
예를 들어, 4-클로로-2-클로로메틸-3-메틸피리디늄 클로라이드는 실시예 7에 기술된 절차에 따른 1H-벤즈이미다졸-2-티올과 반응시켜 2-[(4-클로로-3-메틸-2-피리디닐)메틸티오]-1H-벤즈이미다졸을 산출할 수 있었다. 이어서, 실시예 9에 기술된 프로토콜에 따라 상기 생성물을, 예를 들어 1,1-디듀테리오-3-메톡시-1-프로판올 또는 1,1-디듀테리오-2,2,2-트리플루오로에탄올에 의해 전환시켜 각각 2-[(4-(1,1-디듀테리오-3-메톡시프로프-1-옥시)-3-메틸-2-피리디닐)메틸티오]-1H-벤즈이미다졸 및 2-[(4-(1,1-디듀테리오-2,2,2-트리플루오로에톡시)-3-메틸-2-피리디닐)메틸티오]-1H-벤즈이미다졸을 형성시킬 수 있었다. 최종적으로, 실시예 38에 이용된 절차에 따라 상기 화합물을 산화시켜 각각 rac-2-[(4-(1,1-디듀테리오-3-메톡시프로판-1-옥시)-3-메틸-2-피리디닐)메틸설피닐]-1H-벤즈이미다졸 및 rac-2-[(4-(1,1-디듀테리오-2,2,2-트리플루오로에톡시)-3-메틸-2-피리디닐)메틸설피닐]-1H-벤즈이미다졸을 수득할 수 있으며, 상기 둘 모두는 본 발명의 화학식 (1)의 화합물을 나타낸다.
추가 예로서, 4-클로로-2-클로로메틸-3,5-디메틸피리디늄 클로라이드를 실시예 33에 기술된 절차에 따라 5-메톡시-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-티올과 반응시 켜 5-메톡시-2-[(4-클로로-3,5-디메틸-2-피리디닐)메틸티오]-1H-이미다조[4,5-b]피리딘을 산출할 수 있었다. 이어서, 상기 생성물을 실시예 36에 기술된 프로토콜에 따라 메탄올-d4에 의해 전환시켜 5-메톡시-2-[(3,5-디메틸-4-트리듀테리오메톡시-2-피리디닐)메틸티오]-1H-이미다조[4,5-b]피리딘을 형성할 수 있으며, 이는 결국 실시예 38에 이용된 절차에 따라 또다른 화학식 (1)의 화합물인 rac-5-메톡시-2-[(3,5-디메틸-4-트리듀테리오메톡시-2-피리디닐)메틸설피닐]-1H-이미다조[4,5-b]피리딘으로 산화될 수 있었다.
상업적 이용성
화학식 (1)의 화합물, 및 이의 염 및 용매화물, 바람직하게는 수화물, 및 상기 염의 용매화물, 바람직하게는 수화물(이후, '본 발명의 화합물')은 약리학적으로 특성이 유용하여 상업적으로 이용가능하다. 특히, 상기 화합물은 온혈 동물, 특히 인간에서의 위산 분비 억제 효과가 탁월하고, 위장관 보호 작용이 우수하다. 여기서, 본 발명의 따른 화합물은 매우 선택적인 작용, 작용의 유리한 지속 시간, 특히 높은 생물학적 이용성, 상이한 개인들에게 균일한 대사 작용 프로파일, 현저한 부작용의 부재 및 치료의 광범위성에서 탁월하다.
이와 관련하여, '위장관 보호'는, 예를 들어 미생물(예컨대, 헬리코박터 파이로리), 세균 독소, 약학 조성물(예컨대, 특정 소염제 및 항류마티즘 약물), 화학 물질(예컨대, 에탄올), 위산 또는 스트레스에 의해 유발될 수 있는 위장관 장애, 특히 위장관 염증 장애 및 병변(예컨대, 위벽 궤양, 십이지장 궤양, 위염, 산 생산 증가 또는 약학 조성물에 의한 과민성 장, GERD, 크론병, IBD)의 예방 및 치료로서 이해되어야 한다.
이의 우수한 특성으로, 본 발명에 따른 화합물은 항궤양유발성 및 항분비성 특성의 측정을 위한 다양한 모델에서, 특히 이의 약물동태학적 특성과 관련하여 놀랍게도 종래 기술의 화합물에 비해 명백히 월등하다는 것이 확인되었다. 상기 증명된 약물동태학적 특성은 예를 들어 치료 및 예방에 필요한, 본 발명에 따른 화합물 양을 감소시킬 수 있다. 또는, 종래 기술의 화합물에서과 동일하게 본 발명 화합물 양을 사용하여 보다 장시간의 활성 지속 시간을 달성할 수 있다. 상기 특성과 관련하여, 환자의 안정성 또는 경제적 관점, 예컨대 약물 비용 등의 관점에서 장점이 있다. 상기 특성으로 인해, 본 발명에 따른 화합물은 인간 및 동물 의료에서의 용도, 특히 위장관 장애의 치료 및/또는 예방에서 사용되는 용도에 매우 적합하다.
따라서, 본 발명은 또한 상기 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 본 발명에 따른 화합물의 용도를 제공한다.
본 발명은 또한 상기 질환의 치료 및/또는 예방에 사용되는 약학 조성물을 제조하기 위한 본 발명에 따른 화합물의 용도를 포함한다.
본 발명은 또한 본 발명에 따른 화합물을 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 특히, 본 발명은 화학식 (1), (1a) 또는 (1b)의 화합물을 이의 염의 형태, 특히 나트륨 또는 마그네슘 염의 형태, 및/또는 상기 염의 수화물 형태로 함유하고, 고체 형태로 경구 사용하기 위한 약학 조성물을 제공한다.
상기 약학 조성물은 당업자에게 익숙한 자체 공지된 공정에 의해 제조한다. 약학 조성물로서, 본 발명에 따른 화합물을 그대로 또는, 바람직하게는 적합한 약 학적 보조제 또는 담체와 병용하여 정제, 코팅 정제, 캡슐, 좌약, 고약(예컨대, TTS), 에멀션, 현탁액 또는 용액의 형태로 적용하고, 여기서 활성 화합물의 함량은 약 0.1% 내지 약 95%인 것이 이로우며, 적절한 보조제 및 담체를 선택하여 활성 화합물 및/또는 소정의 작용 개시 및/또는 작용 지속 시간에 적합한 약학 제형(예컨대, 흐름 방출 제형 또는 장용 제형)을 생산하는 것이 가능하다.
소정의 약학 제제에 적합한 보조제 또는 담체는 당업자에게 알려져 있다. 활성 화합물을 위한 용매, 겔 형성제, 좌약 베이스, 정제 보조제 및 기타 담체 이외에, 항산화제, 분산제, 유화제, 소포제, 향미-마스킹제(flavour-masking agent), 보존제, 안정화제, 착색제 또는 특히 투과 촉진제 및 착물 형성제(예컨대, 시클로덱스트린)을 사용할 수 있다.
본 발명의 화합물은 경구, 비경구 또는 경피 투여할 수 있다.
인간 의료에서, 경구 투여 시 체중 1 kg당 약 0.01 mg 내지 약 1 mg, 바람직하게는 약 0.02 mg 내지 약 0.5 mg의 1 일 투여량[유리형태, 즉 염 형태가 아닌 본 발명에 다른 화합물('유리 화합물')을 기준으로 계산]으로, 필요한 경우 소정의 결과를 얻기 위해 복수, 바람직하게는 1회 내지 4회의 개별적인 투약으로 본 발명에 따른 화합물을 투여하는 것이 이로운 것으로 일반적으로 밝혀져 있다. 비경구 투여의 경우, 유사하게 또는 (특히 활성 화합물이 정맥 내 투여되는 경우) 일반적으로 보다 적은 투여량을 이용할 수 있다. 각각의 경우에 필요한 활성 화합물의 최적의 투여량 및 투여 형태는 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
따라서, 본 발명의 추가 양태는 본 발명에 따른 하나 이상의 화합물을 하나 이상의 통상의 보조제와 함께 포함하는 약학 조성물이며, 단일 투여량은 유리 화합물 약 2 mg 내지 약 60 mg을 포함한다.
본 발명의 추가 양태는 본 발명에 따른 하나 이상의 화합물을 하나 이상의 통상의 보조제와 함께 포함하는 약학 조성물이며, 단일 투여량은 유리 화합물 약 4 mg 내지 약 40 mg을 포함한다.
본 발명의 추가 양태는 위장관 장애를 치료하기 위한 본 발명에 따른 화합물의 용도이다.
본 발명의 추가 양태는 느린 대사자인 환자의 위장관 장애를 치료하기 위한 본 발명에 따른 화합물의 용도이다.
본 발명의 추가 양태는 약물 상호 작용의 위험성을 갖는 환자의 위장관 질환을 치료하기 위한 본 발명에 따른 화합물의 용도이다.
본 발명의 추가 양태는 장시간 동안 산 분비를 억제할 필요가 있는 환자의 위장관 장애를 치료하기 위한 본 발명에 따른 화합물의 용도이다.
본 발명의 추가 양태는 느린 대사자인 환자에 사용하기 위한 위장관 장애 치료용 약학 조성물로서, 본 발명에 따른 하나 이상의 화합물을 하나 이상의 통상의 보조제와 함께 포함하고, 단일 투여량은 유리 화합물 약 2 mg 내지 약 60 mg을 포함하는 것인 약학 조성물이다.
본 발명의 추가 양태는 느린 대사자인 환자에 사용하기 위한 위장관 장애 치료용 약학 조성물로서, 본 발명에 따른 하나 이상의 화합물을 하나 이상의 통상의 보조제와 함께 포함하고, 단일 투여량은 유리 화합물 약 4 mg 내지 약 40 mg을 포 함하는 것인 약학 조성물이다.
본 발명의 추가 양태는 약물 상호 작용의 위험성을 갖는 환자에 사용하기 위한 위장관 장애 치료용 약학 조성물로서, 본 발명에 따른 하나 이상의 화합물을 하나 이상의 통상의 보조제와 함께 포함하고, 단일 투여량은 유리 화합물 약 2 mg 내지 약 60 mg을 포함하는 것인 약학 조성물이다.
본 발명의 추가 양태는 약물 상호 작용의 위험성을 갖는 환자에 사용하기 위한 위장관 장애 치료용 약학 조성물로서, 본 발명에 따른 하나 이상의 화합물을 하나 이상의 통상의 보조제와 함께 포함하고, 단일 투여량은 유리 화합물 약 4 mg 내지 약 40 mg을 포함하는 것인 약학 조성물이다.
본 발명의 추가 양태는 장시간 동안 산 분비를 억제할 필요가 있는 환자에 사용하기 위한 위장관 장애 치료용 약학 조성물로서, 본 발명에 따른 하나 이상의 화합물을 하나 이상의 통상의 보조제와 함께 포함하고, 단일 투여량은 유리 화합물 약 2 mg 내지 약 60 mg을 포함하는 것인 약학 조성물이다.
본 발명의 추가 양태는 장시간 동안 산 분비를 억제할 필요가 있는 환자에 사용하기 위한 위장관 장애 치료용 약학 조성물로서, 본 발명에 따른 하나 이상의 화합물을 하나 이상의 통상의 보조제와 함께 포함하고, 단일 투여량은 유리 화합물 약 4 mg 내지 약 40 mg을 포함하는 것인 약학 조성물이다.
본 발명의 추가 양태는 느린 대사자인 환자에 사용하기 위한 위장관 장애 치료용 약학 조성물로서, 본 발명에 따른 하나 이상의 염 또는 이의 수화물을 하나 이상의 통상의 보조제와 함께 경구용 고형분 적용 형태로 포함하고, 단일 투여량은 유리 화합물 약 2 mg 내지 약 60 mg을 포함하는 것인 약학 조성물이다.
본 발명의 추가 양태는 느린 대사자인 환자에 사용하기 위한 위장관 장애 치료용 약학 조성물로서, 본 발명에 따른 하나 이상의 염 또는 이의 수화물을 하나 이상의 통상의 보조제와 함께 경구용 고형분 적용 형태로 포함하고, 단일 투여량은 유리 화합물 약 4 mg 내지 약 40 mg을 포함하는 것인 약학 조성물이다.
본 발명의 추가 양태는 약물 상호 작용의 위험성을 갖는 환자에 사용하기 위한 위장관 장애 치료용 약학 조성물로서, 본 발명에 따른 하나 이상의 염 또는 이의 수화물을 하나 이상의 통상의 보조제와 함께 경구용 고형분 적용 형태로 포함하고, 단일 투여량은 유리 화합물 약 2 mg 내지 약 60 mg을 포함하는 것인 약학 조성물이다.
본 발명의 추가 양태는 약물 상호 작용의 위험성을 갖는 환자에 사용하기 위한 위장관 장애 치료용 약학 조성물로서, 본 발명에 따른 하나 이상의 염 또는 이의 수화물을 하나 이상의 통상의 보조제와 함께 경구용 고형분 적용 형태로 포함하고, 단일 투여량은 유리 화합물 약 4 mg 내지 약 40 mg을 포함하는 것인 약학 조성물이다.
본 발명의 추가 양태는 장시간 동안 산 분비를 억제할 필요가 있는 환자에 사용하기 위한 위장관 장애 치료용 약학 조성물로서, 본 발명에 따른 하나 이상의 염 또는 이의 수화물을 하나 이상의 통상의 보조제와 함께 경구용 고형분 적용 형태로 포함하고, 단일 투여량은 유리 화합물 약 2 mg 내지 약 60 mg을 포함하는 것인 약학 조성물이다.
본 발명의 추가 양태는 장시간 동안 산 분비를 억제할 필요가 있는 환자에 사용하기 위한 위장관 장애 치료용 약학 조성물로서, 본 발명에 따른 하나 이상의 염 또는 이의 수화물을 하나 이상의 통상의 보조제와 함께 경구용 고형분 적용 형태로 포함하고, 단일 투여량은 유리 화합물 약 4 mg 내지 약 40 mg을 포함하는 것인 약학 조성물이다.
본 발명에 따른 화합물을 상기 질환의 치료에 사용해야 하는 경우, 약학 제제는 또한 다른 군의 약학 조성물로부터의 하나 이상의 약리학적 활성 성분을 포함할 수 있다. 언급할 수 있는 예로는 진정제(예를 들어, 벤조디아제핀의 군, 예컨대 디아제팜), 진경제(예를 들어, 비에타미베린 또는 카밀로핀), 항콜린성 약물(예를 들어, 옥시펜시클이민 또는 펜카르바미드), 국부 마취제(예를 들어, 테트라카인 또는 프로카인), 및 임의로 또한 효소, 비타민 또는 아미노산을 들 수 있다.
이와 관련하여, 본 발명에 따른 화합물을 위산을 완충 또는 중화시키거나, 산 분비를 억제하는 기타 약학 제제, 예를 들어 제산제(예컨대, 마갈드레이트) 또는 H2 차단제(예컨대, 시메티딘, 라니티딘), 및 부가 또는 초부가적인 의미에서 주 작용을 강화시키고/시키거나 부작용을 제거 또는 감소시키거나 더욱 빠른 작용 개시를 얻기 위해 가스트린 길항제를 병용하는 것이 특히 강조된다. NSAID에 의해 유발된 위장관 손상을 예방하기 위한 NSAID(예컨대, 에토페나메이트, 디클로페낙, 인도메타신, 이부프로펜 또는 피록시캄)와 함께, 또는 위장관 운동성을 개선하는 화합물과 함께, 또는 일과성 하부 식도 괄약근 이완(TLOSR)의 발병률을 감소시키는 화합물과 함께, 또는 헬리코박터 파이로리를 제어하기 위한 항균성 물질(예컨대, 세파로스포린, 테트라시클린, 페니실린, 마크로리드, 니트로이미다졸 또는 비스무스 염)과 함께 고정적으로 또는 자유롭게 병용하는 것이 또한 언급될 수 있다. 언급할 수 있는 향균성 조합 파트너는, 예를 들어 메즈로실린, 암피실린, 아목시실린, 세파로틴, 세폭시틴, 세포탁심, 이미페넴, 겐타마이신 , 아미카신, 에리트로마이신, 시프로프록사신, 메트로니다졸, 클라리트로마이신, 아지트로마이신 및 이들의 조합(예를 들어, 클라리트로마이신 + 메트로니다졸 또는 아목시실린 + 클라리트로마이신)을 들 수 있다.
본 발명의 시행에서, 본 발명에 따른 화합물은 상기 언급한 것과 같은 하나 이상의 표준 치료제와 함께 개별 투여, 순차 투여, 동시 투여 또는 교차순차 투여되는(예컨대 병용 단위 제형, 개별 단위 제형, 근접 분별 단위 제형, 고정 또는 비고정 배합물, 부품 키트 또는 혼합물 등) 병용 치료로 투여할 수 있다.
용어 '배합물'은 고정 배합물, 비고정 배합물 또는 부품 키드를 나타낼 수 있다.
'고정 배합물'은 제1 활성 성분 및 제2 활성 성분이 하나의 단위 제형 또는 단일체에 함께 존재하는 배합물로 정의된다. '고정 배합물'의 한 예로는 상기 제1 활성 성분 및 상기 제2 활성 성분이 동시 투여 혼합물, 예컨대 제형으로 존재하는 약학 조성물이 있다. '고정 배합물'의 또다른 예로는 상기 제1 활성 성분 및 상기 제2 활성 성분이 혼합되지 않고 한 단위로 존재하는 약학 조성물이 있다.
'부분 키트'는 상기 제1 활성 성분 및 상기 제2 활성 성분이 하나 이상의 단 위로 존재하는 배합물로서 정의된다. '부품 키트'의 한 예로는 상기 제1 활성 성분 및 상기 제2 활성 성분이 개별적으로 존재하는 배합물이 있다. 상기 부품 키트의 성분은 개별 투여, 순차 투여, 동시 투여 또는 교차순차 투여되도록 투여할 수 있다.
약리학
간 미세소체의 대사 작용
재료 및 방법
간 미세소체(공급원 TEBU의 Mini Pig을 제외한 모든 GenTest)를 단백질 1 mg/ml에서 항온 처리(100 mM Tris-HCl, pH 7.4, 1 mM NADPH2)하여 판토프라졸 또는 실시예 1 또는 2(각각 10 μm)를 항온 처리하였다. 90 분 후에 액체 질소로 반응을 종결시키고, 모 화합물을 HPLC(10 mM KH2PO4, pH 7.4, 아세토니트릴 구배 20-44　%)에 의해 측정하였다.
항온 처리 시간 90 분 후 미세소체에 의한 H-판토프라졸 대 듀테로-화합물(실시예 1, 2)의 대사 작용(동물종 의존)
동물종 대사된 화합물의 백분율
H-판토프라졸 실시예 1 실시예 2 실시예 1/판토프라졸 실시예 2/판토프라졸
래트 61 35 17 0.57 0.28
개 20 12 10 0.60 0.50
인간 28 14 15 0.50 0.54
마우스 62 36 17 0.58 0.27
기니 피그 78 59 54 0.75 0.69
원숭이 73 47 35 0.64 0.48
미니 피그 26 19 19 0.73 0.73
대사 제거율
본 발명에 따른 화합물의 특성을 평가하기 위해, 재조합형 인간 시토크롬 P450 (CYP) 동질효소 CYP1A2, CYP2C8, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4 및 CYP3A5 중 화합물 고유의 제거율을 측정하였다.
재료 및 방법
실시예 17, 19, 20, 21, 27, 28, 38, 39, 40 및 41에서 기술한 화합물, 및 비듀테륨화 라세미 오메프라졸, 이의 (S)-거울상이성질체 및 비류테륨화 판토프라졸 및 이의 거울상이성질체를 재조합형 P450 (Cypex, Dundee, UK) 1　nmol/mL, 미세소체 단백질 4　mg/mL, Tris-HCl(pH 7.4) 100　mMol/L 및 NADPH 1　mMol/L에서 0, 3, 6, 12, 및 15 또는 30 분 동안 37℃에서 항온 처리하였다. 항온 처리를 3 회 수행하였다. CYP2C19와의 항온 처리에서, P450 농도는 0.5 nmol/mL로 감소하였고, 항온 처리 간격은 0, 1, 2, 3, 4 및 5 분으로 변경하였다. 고유의 제거율을 모 화합물의 소멸 속도를 기준으로 측정하였다. 오메프라졸 및 듀테륨화 동족체는 HPLC-UV로 측정하였다. 실험 변경능을 기준으로 한 시험 분석의 하한은 P450 1 nmol당 17.6　μl/분였다.
결과
CYP2C19 및 CYP3A4가 오메프라졸, 판토프라졸 및 이의 듀테륨화 동족체의 산화 대사 작용에 기여한다는 것을 확인하였다. 다른 모든 시토크롬 P450 동질효소(CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6, CYP3A5)는 상기 시험 분석 하한에서 조사된 어떠한 화합물의 대사 작용에도 기여하지 않았다.
오메프라졸 5-히드록시- 오메프라졸 및 5-( 디플루오로메톡시 )-2-[[(3- 메톡시 -4-설 페이 트-2- 피리딜 )- 메틸 ] 설피닐 ]-1H- 벤즈이미다졸의 형성 카이네틱스
P450 효소를 통해 본 발명에 따른 화합물의 대사 제거율을 평가한 후, 인간 내에서 확인되는 주 대사물, 즉 오메프라졸의 경우 5-히드록시-오메프라졸(5-메톡시-2[[(4-메톡시-3-메틸-5-히드록시메틸-2-피리디닐)-메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸), 및 판토프라졸의 경우 5-(디플루오로메톡시)-2-[[(3-메톡시-4-설페이트-2-피리딜)-메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸의 형성 카이네틱스를 평가하였다. 5-히드록시-오메프라졸 및 5-(디플루오로메톡시)-2-[[(3-메톡시-4-설페이트-2-피리딜)-메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸의 생성은 CYP2C19에 의해 주로 수행된다. 본 발명자는 인간 간 미세소체에 비해 더욱 진보된 생체 내 시스템으로서 인간 냉동보존 간세포풀을 선택하였는데, 이는 모든 주된 약물 대사 작용 효소(1기, 2기 및 가수분해효소)가 상기 생체 내 시스템에서 작용성이기 때문이다.
재료 및 방법
실시예 17, 19, 20, 21, 27, 28, 38, 39, 40 및 41에 기술한 화합물 및 비듀테륨화 라세미 오메프라졸, 이의 (S)-거울상이성질체, 및 비듀테륨화 판토프라졸 및 이의 거울상 이성질체를 아미카신 84　μg/mL, 염화칼슘 1　mMol/L, Hepes 20　mMol/L, 헤파톤산 4.2 μMol/L, 중탄산나트륨 28.5　mMol/L 및 106 세포/mL 농도의 인간 냉동보존 간세포(10 기증자 풀, InVitro Technologies, Baltimore, MD USA)를 함유하는 Krebs Henseleit Puffer(KHB)에서 항온 처리하였다. 상기 조건 하의 5-히드록시-오메프라졸 및 5-(디플루오로메톡시)-2-[[(3-메톡시-4-설페이트-2-피리딜)-메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸(M2) 형성 속도는 60 분 이하로 선형이었다. 5-히드록시-오메프라졸 형성 속도를 37℃에서 60 분 동안 2 회 항온 처리한 10개의 상이한 화합물 농축물(0, 1.0, 2.5, 5.0, 10.0, 25.0, 50.0, 100, 200 및 2500　μMol/L)에서 측정하였다. 5-(디플루오로메톡시)-2-[[(3-메톡시-4-설페이트-2-피리딜)-메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸(M2) 형성 속도는 37℃에서 60 분 동안 2 회 항온 처리한 9개의 상이한 화합물 농축물(0, 0.5, 1.0, 2.5, 5.0, 10.0, 25.0, 50.0 및 100　μMol/L)에서 측정하였다. 5-히드록시-오메프라졸은 LC-MS/MS을 이용하여 정량화하였다. Ramidius AB(Lund, Sweden)로부터 수득한 5-히드록시-오메프라졸 및 인간 소변으로부터 단리한 5-(디플루오로메톡시)-2-[[(3-메톡시-4-설페이트-2-피리딜)-메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸(M2)을 외부 기준으로서 이용하였다. 최대값 반의 형성 속도(KM-값) 및 최대 형성 속도(Vmax)에 도달하는 농도를 Michaelis-Menten 방정식을 이용하여 비선형 회귀 분석에 의해 수득하였다. 고유 제거율(Clint)을 Vmax를 KM로 나누어 수득하였다.
결과
모두 4-메톡시-피리디닐 위치에서 듀테륨화된 실시예 39 및 40은 비듀테륨화된 오메프라졸에 비해 약 1.5 배 감소한 형성 속도를 나타내었다. 실험 변경능을 초과하는, 라세미 [1H], [2H3] 및 [2H6] 오메프라졸의 KM-값 간의 차이는 없었다(도 1). 5-히드록시-오메프라졸 형성 속도의 감소는 실시예 40에서 확인되었지만, 놀랍게도 실시예 38에서는 발견되지 않았다(도 1). 더욱이, 4-메톡시-피리디닐 위치에서 듀테륨화된 [2H3]오메프라졸(실시예 40) 및 5-메톡시-벤즈이미다졸 위치에서 추가로 듀테륨화된 [2H6]오메프라졸(실시예 41, 도 3) 간의 형성 속도의 차이는 없었다. 라세미 [1H]오메프라졸로부터의 5-히드록시-오메프라졸 및 이의 (S)-거울상이성질체의 형성은 입체특성 차이를 나타내었는데, 이는 라세미체 및 (S)-오메프라졸의 KM 및 Vmax 값 간의 차이가 실험 변경능을 초과하였기 때문이었다. (S)-오메프라졸의 4-메톡시-피리디닐 및 5-메톡시-벤즈이미다졸 위치에서의 6개의 [1H] 원자의 [2H]에 의한 치환(실시예 41)은 5-히드록시-오메프라졸의 고유 제거율(Clint)을 변경시키지 않았다(도 3).
판토프라졸, 이의 거울상 이성질체, 및 실시예 17, 19, 20, 21, 27 및 28에 기술된 화합물로부터 5-(디플루오로메톡시)-2-[[(3-메톡시-4-설페이트-2-피리딜)-메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸(M2)을 형성시킴으로써 100 μm 이상의 기질 농도까지 억제되는 것으로 드러났다. 따라서, 100 μm 및 250 μm의 기재 농축물로 항온 처리한 데이타는 Km 및 Vmax의 계산에서 배제하였다. 라세미 [1H]판토프라졸로 및 이의 거울상이성질체로부터의 M2의 형성은 입체특성 차이를 나타내었다(도 2A). 4-메톡시-피리딜 위체에서 듀테륨화된 라세미, (R) 및 (S) 동족체(실시예 19, 27 및 28)은 비듀테륨화된 대응체에 비해 2.5 배 이상 감소된 형성 속도를 나타내었다(도 2B). 4-메톡시-피리딜 위치에서 듀테륨화된 라세미, (R) 및 (S) 동족체(실시예 19, 27 및 28)의 고유 제거율은 비듀테륨화 대응체에 비해 4.7 배 이상 감소하였다(표 2). [1H] 판토프라졸 동족체에서 확인되는 M2 형성 속도의 입체특성 차이는 4-메톡시-피리딜 위치에서 듀테륨화된 동족체에 대해 덜 두드러졌다(도 2B). 놀랍게도, 비듀테롬화 화합물에 비해 M2 형성 속도의 감소는 분자 중 피리딜 부분의 트리듀테리오메톡시기의 위치에 의존하는 것으로 보인다(도 4). 분자 중 4-메톡시-피리딜 위치에서 [2H] 원자에 의해 치환되는 [1H] 원자([1H], [2H1] 실시예 21, [2H2] 실시예 20 및 [2H3] 실시예 19)의 수의 증가는 M2 형성 속도를 감소시켰다.
판토프라졸 및 본 발명에 따른 화합물에 의한 항온 처리 시 수득하게 되는, 인간 간세포풀의 고유 제거율(Clint)
화합물 Clint(μl/분/106 세포] 라세미 오메프라졸의 %∑Clint
라세미 오메프라졸 2.0 100
실시예 40 1.4 69
실시예 38 2.1 107
실시예 39 1.4 69
(S)-오메프라졸 나트륨 0.7 37
실시예 41 0.8 40
라세미 판토프라졸의 %∑Clint
라세미 판토프라졸 Na 1.5 H2O 27.9 100
실시예 19 5.1 18
실시예 17 22.0 79
실시예 20 13.5 48
실시예 21 17.7 63
라세미 (R)-판토프라졸의 %∑Clint
(R)-판토프라졸 Na 1.5 H2O 25.7 100
실시예 28 5.5 21
라세미 (S)-판토프라졸의 %∑Clint
(S)-판토프라졸 Na 1.5 H2O 16.1 100
실시예 27 3.4 21

Claims (23)

  1. 하기 화학식 (1)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 상기 염의 용매화물:
    Figure 112013052311943-pct00013
    상기 식 중,
    R1은 수소, 1-4C-알콕시 또는 디플루오로메톡시이고,
    R2는 1-4C-알킬 또는 1-4C-알콕시이며,
    R3는 1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 2-8C-알콕시알콕시 또는 2,2,2-트리플루오로에톡시이고,
    R4는 수소 또는 1-4C-알킬이며,
    Z는 C-H 또는 N인데,
    여기서, R1, R2, R3, R4, 또는 R1, R2, R3 및 R4의 임의의 조합에서의 하나 이상의 수소 원자가 듀테륨 원자에 의해 치환된다.
  2. 하기 화학식 (2)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 상기 염의 용매화물:
    Figure 112013052311943-pct00014
    상기 식 중,
    R1은 수소, 1-4C-알콕시 또는 디플루오로메톡시이고,
    R2는 1-4C-알킬 또는 1-4C-알콕시이며,
    R3는 1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 2-8C-알콕시알콕시 또는 2,2,2-트리플루오로에톡시이고,
    R4는 수소 또는 1-4C-알킬이며,
    Z는 C-H 또는 N인데,
    여기서, R1, R2, R3, R4, 또는 R1, R2, R3 및 R4의 임의의 조합에서의 하나 이상의 수소 원자가 듀테륨 원자에 의해 치환된다.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R3 중 하나 이상의 수소 원자가 듀테륨 원자에 의해 치환되고, R3는 1-2C 알콕시기 또는 2-5C-알콕시알콕시기인 것인 화합물.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, R1이 수소, 메톡시 또는 디플루오로메톡시이고, R2가 메틸 또는 메톡시이며, R3는 메톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시 또는 메톡시프로폭시이고, R4가 수소 또는 메틸이며, R3 중 하나 이상의 수소 원자가 듀테륨 원자에 의해 치환되는 것인 화합물.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, R3가 메톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시 또는 메톡시프로폭시이고, R3 중 모든 수소 원자가 듀테륨 원자에 의해 치환되는 것인 화합물.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서, R1이 수소, 메톡시 또는 디플루오로메톡시이고, R2는 메틸 또는 메톡시이며, R3는 메톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시 또는 메톡시프로폭시이고, R4는 수소 또는 메틸이며, R3 중 모든 수소 원자가 듀테륨 원자에 의해 치환되는 것인 화합물.
  7. (R/S)-5-메톡시-2-[(4-트리듀테리오메톡시-3,5-디메틸-2-피리디닐)메틸설피닐]-1H-벤즈이미다졸, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 상기 염의 용매화물.
  8. (R/S)-2-[3-메틸-4-(1,1-디듀테리오-2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리디닐)메틸설피닐]-1H-벤즈이미다졸, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 상기 염의 용매화물.
  9. (R/S)-5-디플루오로메톡시-2-[(3-메톡시-4-트리듀테리오메톡시-2-피리디닐)메틸설피닐]-1H-벤즈이미다졸, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 상기 염의 용매화물.
  10. (R/S)-2-{[4-(3-트리듀테리오메톡시헥사듀테리오프로폭시)-3-메틸피리딘-2-일]메틸설피닐}-1H-벤즈이미다졸.
  11. (R/S)-5-메톡시-2-((4-트리듀테리오메톡시-3,5-디메틸-2-피리딜메틸)설피닐)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘.
  12. S(-)-5-메톡시-2-[(4-트리듀테리오메톡시-3,5-디메틸-2-피리디닐)메틸설피닐]-1H-벤즈이미다졸, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 상기 염의 용매화물.
  13. 제1항, 제7항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화합물을 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제와 함께 포함하는, 위장관 장애의 치료 및/또는 예방을 위한 약학 조성물.
  14. 제1항, 제7항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화합물을 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제와 함께 포함하고, 단일 투여량은 화학식 (1)의 화합물 2 mg 내지 60 mg을 포함하는 것인 약학 조성물.
  15. 제1항, 제7항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 포함하는, 위장관 장애의 치료 및/또는 예방을 위한 약학 조성물.
  16. 제2항에 따른 화합물을 이용하여, 제1항에서 정의한 바와 같은 화학식 (1)의 화합물을 제조하는 방법.
  17. 하기 화학식 (3)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 상기 염의 용매화물:
    Figure 112013052311943-pct00015
    상기 식 중,
    X은 할로겐, 또는 알킬설포네이트기, 아릴설포네이트기 또는 퍼플루오로알칸설포네이트기로부터 선택되는 알콜의 활성 유도체이고,
    R2는 1-4C-알킬 또는 1-4C-알콕시이며,
    R3는 1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 2-8C-알콕시알콕시 또는 2,2,2-트리플루오로에톡시이고,
    R4는 수소 또는 1-4C-알킬인데,
    여기서, R2, R3, R4, 또는 R2, R3 및 R4의 임의의 조합에서의 하나 이상의 수소 원자가 듀테륨 원자에 의해 치환된다.
  18. 제17항에 있어서, X는 요오드, 브롬, 불소 또는 염소로부터 선택되는 할로겐인 것인 화합물.
  19. 제17항에 있어서, X는 알킬설포네이트기, 아릴설포네이트기 또는 퍼플루오로알칸설포네이트기로부터 선택되는 알콜의 활성 유도체인 것인 화합물.
  20. 제17항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 메틸 또는 메톡시이고, R3가 메톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시 또는 메톡시프로폭시이며, R4는 수소 또는 메틸이고, R3 중 하나 이상의 수소 원자가 듀테륨 원자에 의해 치환되는 것인 화합물.
  21. 제20항에 있어서, R3 중 모든 수소 원자가 듀테륨 원자에 의해 치환되는 것인 화합물.
  22. 제17항에 따른 화합물을 이용하여, 제1항에서 정의한 바와 같은 화학식 (1)의 화합물 또는 제2항에서 정의한 바와 같은 화학식 (2)의 화합물을 제조하는 방법.
  23. 제1항, 제7항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 이용하여, 위장관 장애의 치료용 및/또는 예방용 약제를 제조하는 방법.
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