MX2008000901A - Inhibidores de bomba de protones isotopicamente sustituidos. - Google Patents

Inhibidores de bomba de protones isotopicamente sustituidos.

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MX2008000901A
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Wolfgang-Alexander Simon
Bernard Kohl
Dieter Haag
Karl Zech
Michael David
Oliver Von Richter
Felix Huth
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Abstract

La presente invencion se refiere a bencimidazoles de la Formula (I) y a composiciones farmaceuticas que comprenden estos compuestos, ademas a intermediarios de la Formula (2 y 3).

Description

INHIBIDORES DE BOMBA DE PROTONES ISOTÓPICAMENTE SUSTITUIDOS Campo de la Invención La presente invención se refiere a inhibidores de bomba de protones isotópicamente sustituidos y sus enantiómeros (R) y (S). Estos compuestos pueden utilizarse en la industria farmacéutica para la preparación de composiciones farmacéuticas. Antecedentes de la Invención Debido a su acción inhibidora de H+/K+-ATPasa, piridin-2-ilmetilsulfiníl-1 H-benzimidazoles, tales como aquellos conocidos, por ejemplo, de EP-A-0005129, EP-A-0166287, EP-A-0174726, EP-A-0254588 y EP-A-0268956 son de importancia considerable en la terapia de trastornos asociados con una sección de ácido gástrico aumentada. Ejemplos de compuestos activos de este grupo que son disponibles comercialmente o en desarrollo clínico son 5-metoxi-2-[(4-metoxi-3,5-dímetíl-2-piridinil)metilsulfinil]-1H-benzimidazol (INN: omeprazol), (S)-5-metoxi-2-[(4-metoxi-3,5-dimetíl-2-piridinil)metilsulfínil]-1H-benzim¡dazol (INN: esomeprazol), 5-difluorometoxi-2-[(3,4-dimetoxi-2-piridinil)metilsulfinil]-1 H-benzimidazol (INN: pantoprazol), 2-[3-r?etil-4-(2,2,2-trifluoroetox¡)-2-pirid¡nil)met¡lsulfin¡l]-1H-benzimidazol (INN: lansoprazol), 2-{[4-(3-metoxipropox¡)-3- metilpirid¡n-2-¡l]metilsulf¡nil}-1H-benz¡m¡dazol (INN: rabeprazol) y 5-metoxi-2-((4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridilmetil)sulfinil)-1H- ¡midazol[4,5-b]piridina (INN: tenatoprazol). Los derivados de sulfinilo mencionados anteriormente son, debido a su mecanismo de acción, también referidos como inhibidores de bomba de protones o, abreviados, como PPI. Descripción de la Técnica Relacionada La Patente de los Estados Unidos 6,818,200 describe compuestos de dihidropiridina y antibióticos, en donde al menos un átomo de hidrógeno es reemplazado por un átomo deuterio. Los compuestos deuterizados son obtenidos al hacer reaccionar la forma H con mezclas de óxido de deuterio y un catalizador adecuado en recipientes sellados en condiciones de reacción drásticas, es decir, a temperaturas elevadas (60-80°C) y durante tiempos de reacción prolongados (hasta 190 horas). Además describe alguna influencia en las propiedades farmacológicas de estos compuestos debido al intercambio de H/D. Descripción Detallada de la Invención Se ha encontrado sorprendentemente que compuestos isotópicamente sustituidos como se describe en detalle más adelante influencia significativamente la inhibición de la sección de ácido. La invención se refiere a compuestos de la fórmula general 1 en donde R1 es hidrógeno o alcoxi de C1-4, R2 es alquilo de C1-4 o alcoxi de C1-4, R3 es alquilo de C1-4, alcoxi de C1-4 o alcoxialcoxi de C2-4, R4 es hidrógeno o alquilo de C1-4, Z es C-H o N y sales farmacéuticas aceptables, solvatos, de preferencia hidratos y solvatos, de preferencia hidratos de las sales de los mismos, en donde al menos un átomo de hidrógeno de R1, R2, R3, R4 o cualquier combinación de R1, R2, R3 y R4 se reemplaza por un átomo de deuterio. Alquilo de C1-4 representa grupos alquilo de cadena lineal o ramificada que tienen de 1 a 4 átomos de carbono. Ejemplos que pueden mencionarse son los grupos butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, propilo, isopropilo, etilo y, de preferencia el grupo metilo. Alcoxi de C1-4 representa un grupo, que además del átomo de oxígeno contiene uno de los grupos alquilo de C1-4 mencionados anteriormente o grupos alquilo de C1-4 fluorados. Ejemplos para grupos alquilo de C1-4 que pueden mencionarse son los grupos butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, ter-butoxi, propoxi, isopropoxi, etoxi y, de preferencia, el grupo metoxi. Ejemplos para grupos alquilo de C1-4 fluorados son 2,2,3,3,3-pentafluoro pro pilo, 2, 2, 3, 3- tet raf luoropropil o, 1 -(trifluorometil )-2,2,2-trifluoroetílo, 2,2,3, 3,4,4, 4-heptafluorobutilo y, de preferencia, 2,2,2-trifluoroetilo y difluorometilo. Alcoxialcoxi de C2-8 representa un grupo, que además del átomo de oxígeno contiene un alquileno interno que contiene grupos alquileno de C1-4 y un grupo alquilo terminal que contiene grupos alquilo de C1-4 y están conectados por un átomo de oxígeno al grupo alquíleno interno. Ejemplos son metoximetoxi, metoxietoxi, etoximetoxi, etoxipropoxi, etoxiisopropoxi, isopropoximetoxi, propoximetoxi, metoxibutoxi, metoxiisobutoxi, propoxietoxi, isopropoxietoxi, propoxipropoxi, isopropoxiisopropoxi, isopropoxipropoxi, propoxiisopropoxi, etoxibutoxi, etoxíisobutoxi, etoxi-sec-butoxi, etoxi-ter-butoxi y de preferencia metoxipropoxi. De acuerdo con la invención, dentro del significado de sales de todas las sales con bases inorgánicas y orgánicas se incluyen, en particular las sales con metales alcalinos, tales como las sales de litio, sodio y potasio, o las sales con metales alcalinotérreos, tales como sales de magnesio y calcio, pero también otras sales farmacológicamente compatibles, tales como, por ejemplo, sales de aluminio o de zinc. Particularmente preferidas son las sales de sodio y de magnesio. Sales farmacológicamente incompatibles, que pueden ser inicialmente obtenidas, por ejemplo, como productos de proceso en la producción de los compuestos de acuerdo con la invención en la escala industrial, que están también dentro del alcance de la invención, son - para la producción de composiciones farmacéuticas - convertidas en las sales farmacológicamente tolerables por procesos conocidos para la persona experta en la técnica. Es conocido para la persona experta en la técnica que los compuestos de acuerdo con la invención y sus sales, si, por ejemplo, está aislados en forma cristalina, pueden contener diversas cantidades de solventes. La invención por lo tanto también comprende todos los solvatos y en particular todos los hidratos de los compuestos de la fórmula 1, y también todos los solvatos y en particular todos los hidratos de las sales de los compuestos de la fórmula 1. Dentro del significado de solvatos son incluidos todos los solventes farmacéuticamente aceptables que resultan de tales solvatos. Con relación a la nomenclatura de los compuestos de acuerdo con la invención los términos "deutero" o "deuterio" deben indicar un átomo de deuterio ([2H]). De manera similar, los pre-términos "bis" o "di" y "tri" o "tris", respectivamente deben indicar el casp de dos o tres, por ejemplo átomos de deuterio en un grupo específico, es decir, 1 , 1 -dideuterio-2,2,2-trifluoroetoxi y trideuteriometoxi. Son preferidos dentro del alcance de la invención compuestos de fórmula 1, en donde al menos uno de los átomos de hidrógeno de R3 es reemplazado por un átomo de deuterio y R3 es un grupo alcoxi de C1-2 o un grupo alcoxialcoxi de C2-5. Son preferidos compuestos de fórmula 1 en donde R2 es un grupo alquilo de C1-4 y R3 es un grupo alcoxialcoxi de C2-8, en donde al menos uno de los átomos de hidrógeno de R2, R3 o R2 y R3 se reemplaza por un átomo de deuterio. Son preferidos compuestos de fórmula 1 en donde R1 es un grupo alcoxi de C1-4, R2 y R4 son un grupo alquilo de C1-4 y R3 es un grupo alcoxi de C1-4, en donde al menos uno de los átomos de hidrógeno de R1, R3, R4 o cualquier combinación de R1, R3 y R4 se reemplaza por un átomo de deuterio. Son también preferidos compuestos de fórmula 1 en donde R1 es hidrógeno, metoxi o difluorometoxi, R2 es metilo o metoxi, R3 es metoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi o metoxipropoxi, R4 es hidrógeno o metilo y en donde al menos uno de los átomos de hidrógeno de R3 se reemplaza por un átomo de deuterio. Son además preferidos compuestos de fórmula 1, en donde R2 es metilo, R3 es metoxipropoxi y Z es C-H, en donde al menos uno de los átomos de hidrógeno de R2, R3 o R2 y R3 se reemplaza por un átomo de deuterio. Son además preferidos compuestos de fórmula 1, en donde R1 es metoxi, R2 y R4 son metilo y R3 es metoxi, en donde al menos uno de los átomos de hidrógeno de R1, R3, R4 o cualquier combinación de R1, R3 y R4 se reemplaza por un átomo de deuterio. Son combinaciones posibles R1 y R3, R1 y R4, R3 y R4, R1 y R3 y R4. Son también preferidos compuestos de fórmula 1, en donde R1 es metoxí, R2 es metilo, R3 es metoxi, R4 es metilo o en donde R1 es hidrógeno, R2 es metilo, R3 es 2,2,2-trifluoroetoxí o metoxipropoxi, R4 es hidrógeno o en donde R1 es difluorometoxí, R2 es metoxi, R3 es metoxi, R4 es hidrógeno y en donde al menos uno de los átomos de hidrógeno de R3 se reemplaza por un átomo de deuterio. Son además también preferidos compuestos de fórmula 1, en donde R1 es metoxi, R2 es metilo, R3 es metoxi, R4 es metilo o en donde R1 es hidrógeno, R2 es metilo, R3 es 2,2,2-trifluoroetoxi o metoxipropoxi, R4 es hidrógeno o en donde R1 es difluorometoxi, R2 es metoxi, R3 es metoxi, R4 es hidrógeno y en donde al menos dos de los átomos de hidrógeno de R3 se reemplazan por un átomo de deuterio. Son más preferidos compuestos de fórmula 1 en donde R2 es un grupo alquilo de C1-4 y R3 es un grupo alcoxialcoxi de C2-8, en donde todos los átomos de hidrógeno de R2, R3 o R2 y R3 se reemplazan por átomos de deuterio. Son más preferidos compuestos de fórmula 1, en donde R1 es un grupo alcoxi de C1-4, R2 y R4 son un grupo alquilo de C1-4 y R3 es un grupo alcoxi de C1-4, en donde todos los átomos de hidrógeno de R1, R3, R4 o cualquier combinación de R1, R3 y R4 se reemplazan por átomos de deuterio. Son combinaciones posibles R1 y R3, R1 y R4, R3 y R4, R1 y R3 y R4. Son más preferidos compuestos de fórmula 1 en donde todos los átomos de hidrógeno de R3 se reemplazan por átomos de deuterío y en donde R3 es metoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi o metoxipropoxi. Son más preferidos compuestos adicionales de fórmula 1 en donde R2 es metilo, R3 es metoxipropoxi y Z es C-H, en donde todos los átomos de hidrógeno de R2, R3 o R2 y R3 se reemplazan por átomos de deuterío. Son más preferidos compuestos adicionales de fórmula 1, en donde R1 es metoxi, R2 y R4 son metilo y R3 es metoxi, en donde todos los átomos de hidrógeno de R1, R3, R4 o cualquier combinación de R1, R3 y R4 se reemplazan por átomos de deuterio. Son combinaciones posibles R1 y R3, R1 y R4, R3 y R4, R1 y R3 y R4. Son también más preferidos compuestos de fórmula 1, en donde R1 es hidrógeno, metoxi o difluorometoxi, R2 es metilo o metoxi, R3 es metoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi o metoxipropoxí. R4 es hidrógeno o metilo y en donde todos los átomos de hidrógeno de R3 se reemplazan por átomos de deuterio. Son también más preferidos compuestos de fórmula 1, en donde R1 es metoxi, R2 es metilo, R3 es metoxi, R4 es metilo o en donde R1 es hidrógeno, R2 es metilo, R3 es 2,2,2-trifluoroetoxi o metoxipropoxí, R4 es hidrógeno o en donde R1 es difluorometoxi, R2 es metoxi, R3 es metoxi, R4 es hidrógeno, y en donde todos los átomos de hidrógeno de R3 se reemplazan por átomos de deuterio. Son muy preferidos los compuestos 5-metoxi-2-[(4-trídeuter¡ometoxi-3,5-dimetil-2-p¡ridinil)metilsulfinil]-1H-benzimidazol, 5-metoxi-2-[(4-dideuteriometoxi-3,5-dimetil-2-piridinil)metilsulfinil]-1H-benzimídazol, 5-trídeuteriometox¡-2- [(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil)metilsulfinil]-1H-benzimidazol, 5-trideuteriometoxi-2-[(4-trídeuteriometoxi-3,5-dimet¡l-2-piridinil)metilsulfinil]-1H-benzimidazol, 5-trideuteriometox¡-2- [(4-dideuteriometoxi-3,5-dimetil-2-piridinil)metilsulfinil]-1H-benzimidazol, 5-metoxi-2-[(3-metil-4-trideuterio-metoxi-5-trideuteríometil-2-piridinil)metilsulfinil]-1H-benzimidazol, 5-trideuteriometoxi-2-[(3-metil-4-trideuteriometoxi-5-trideuteriometil-2-piridinil)metilsulfínil]-1H-benzimidazol, 2-[3-metil-4-(1,1-d¡deuterio-2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridin¡l)metilsulfinil]-1H-benzimidazol, 5-difluorometox¡-2-[(3-metoxi-4-trideuteriometoxi-2-piridinil)metilsulfinil]-1H-benzimidazol, 5-difluorometoxi-2-[(3-metoxi-4-dideuteriometoxi-2-piridinil)metilsulfinil]-1H-benzimidazol, 5-difluorometoxi-2-[(3-trideuteriometoxi-4-metoxi-2-piridinil)metilsulfinil]-1H-benzimidazol, 5-difluorometoxi-2-[(3-dídeuteriometoxi-4-metoxi-2-piridinil)metilsulfiníl]-1H-benzimidazol, 5-difluorometox¡-2- [(3,4-bis(trideuteriometoxi)-2-piridinil)metilsulfinil]-1H-benzimidazol, 5-difluorometoxi-2-[(3,4-bis(dideuteriometoxi)-2- pirídinil)metilsulfín¡l]-1H-benzim¡dazol, 2-{[4-(3-trideuteriometoxihexadeuteriopropoxi)-3-metilpiridin-2-¡l]metilsulfinil}-1 H-benzimidazol, 2-{[4-(3-trideuteriometoxihexadeuteriopropoxi)-3-trideuteriometilpiridin-2-il]metilsulfínil}-1 H-benzimidazol, 5-metoxi-2-((4-trideuteriometoxi-3,5-dímetíl-2-piridilmetil)sulfinil)-1H-imidazo[4,5-b]piridina, 5-trideuteriometoxi-2-((4-trideuteríometoxi-3,5-dimetil-2-p¡ridilmetil)sulfinil)-1H-imidazo[4,5-b]pirídina, 5-metoxi-2-((3-metil-4-trideuteriometoxi-5-trideuteríometíl-2-pir¡dilmetil)sulfinil)-1H-imidazo[4,5-bjpiridina o 5-trideuteriometoxi-2-((3-met¡l-4-trideuteriometoxi- 5-trideuteriometil-2-pirídilmetil)sulfinil)-1H-imidazo[4,5-b] piridina . De acuerdo con la invención, el término "átomo de hidrógeno reemplazado por un átomo de deuterio" ha sido entendido que se define un grado de deuterizacíón de al menos 80 % de material a granel o de base, en donde todos átomos de hidrógeno mencionados correspondientemente son reemplazados por átomos de deuterio. Por ejemplo, si el sustituyente R2 o R3 se refiere a un grupo metoxi que tiene todos los tres "átomos de hidrógeno reemplazados por átomos de deuterío" es para ser entendido de acuerdo con la definición anterior que al menos 80% de todos los grupos metoxi R2 o R3 en el material de base son -OCD3. La parte restante hasta 100% incluye -OCHD2, -OCH2D o -OCH3.
Se prefiere un grado de deuterización de al menos 90% para el átomo de hidrógeno específico en el material de base, que significa que al menos 90% de los átomos de hidrógeno reemplazados deben ser átomos de deuterio. Es más preferido un grado de deuterización de al menos 92% para el átomo de hidrógeno específico en el material de base. Es aún más preferido un grado de deuterización de al menos 94% para el átomo de hidrógeno específico en el material de base y es muy preferido un grado de deuterización de al menos 96% para el átomo de hidrógeno específico en el material de base. Los compuestos de acuerdo con la invención son compuestos quirales. La invención se refiere de esta manera a los racematos así como a los enantiómeros y mezclas de los mismos en cualquier relación deseada. En vista del hecho de que, desde un punto de vista medicinal, puede ser ventajoso para ciertos compuestos quirales ser administrados en la forma de uno u otro enantiómero, una materia objeto preferida de las invenciones son los enantiómeros de los compuestos de fórmula 1, de preferencia los enantiómeros son sustancialmente libres de otros enantiómeros respectivos con configuración opuesta. Por consiguiente, son particularmente preferidos por un lado de los compuestos con la configuración (S) de la fórmula general 1a en donde R1, R2, R3, R4 y Z tienen los significados dados anteriormente. Compuestos particularmente preferidos con la configuración (S) dentro del alcance de la invención son los compuestos . (S)-5-metoxi-2-[(4-trideuteriometoxi-3,5-dimetil-2-pirídinil)metílsulfinil]-1 H-benzimidazol, (S)-5-trideuteriometox¡-2-[(4-trideuteriometoxi-3,5-dimetil-2-piridinil)metilsulfinil]-1H-benzimidazol, (S)-5-metoxi-2-[(4-dideuteriometoxi-3,5-dimetil-2-piridinil)metilsulfinil]-1 H-benzimidazol, (S)-5-trideuteriometoxi-2-[(4-dideuterio-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil)metilsulfinil]-1H-benzimidazol, (S)-5-trideuteríometoxi-2-[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil)metilsulfinil]-1 H-benzimidazol, (S)-5-metoxi-2-[(3-metil-4-trideuteriometoxi-5-trideuteriometil-2-piridinil)metilsulfinil]-1 H-benzimidazol, (S)-5-trideuteriometoxi-2-[(3-metil-4-trideuteriometoxi-5-trideuteriometil-2-piridinil)metilsulf¡nil]-1H-benzimidazol o (S)-5-difluorometoxi-2-[(3-metox¡-4-trideuteriometoxi-2-p¡rídilmetíl)sulfinil]-1H-benzim¡dazol, (S)-5-d¡ fluoro metoxi-2-[(3-metoxí-4-dideuteriometoxi -2-piridilmetil)sulfinil]-1 H-benzimidazol y los solvatos, de preferencia hidratos de estos compuestos, las sales de estos compuestos y los solvatos, de preferencia hidratos de las sales de estos compuestos. Son particularmente preferidos por otro lado los compuestos con la configuración (R) de la fórmula general 1b en donde R1, R2, R3, R4 y Z tienen los significados dados anteriormente. Un compuesto particularmente preferido con la configuración (R) dentro del alcance de la invención es el compuesto (R)-5-difluorometoxi-2-[(3-metoxi-4-trideuteriometoxi-2-piridilmetil)sulfínil]-1 H-benzimidazol, (R)-5-difluorometoxi-2-[(3-metoxi-4-dideuteriometoxi-2-piridilmetil)sulfinil]-1 H-benzimidazol y los solvatos, de preferencia hidratos de estos compuestos, las sales de estos compuestos y los solvatos, de preferencia hidratos de las sales de estos compuestos. La separación de los compuestos de fórmula 1 en los enantiómeros puede realizarse de acuerdo con varios procesos, por ejemplo como se describe en la solicitud de patente internacional WO92/08716 o por cromatografía de columna. Alternativamente, los compuestos de las fórmulas 1a y 1b pueden obtenerse por oxidación quiral de los sulfuros como se describe en las solicitudes de patente internacional Las sales de los compuestos de las fórmulas 1, 1a y 1b se preparan por procesos conocidos per se haciendo reaccionar los compuestos de las fórmulas 1, 1a y 1b, que pueden considerarse como ácidos débiles, con bases adecuadas, por ejemplo con hidróxidos de metal alcalino o alcóxídos, tales como hidróxido de sodio o metóxido de sodio, o con alcóxidos de metal alcalinotérreo, tal como metóxido de magnesio. Como un ejemplo, las sales de magnesio de los compuestos de las fórmulas 1, 1a y 1b, que son - además de las sales de sodio -las sales preferidas, son preparadas de una manera per se haciendo reaccionar los compuestos de las fórmulas 1, 1a y 1b con una base de magnesio, por ejemplo un alcóxido de magnesio, o de una sal fácilmente soluble de un compuesto de las fórmulas 1, 1a y 1b (por ejemplo de una sal de sodio) utilizando una sal de magnesio en agua o en mezclas de agua con solventes orgánicos polares (por ejemplo alcoholes, de preferencia metanol, etanol o isopropanol, o cetonas, de preferencia acetona). De acuerdo con la invención, "compuestos con la configuración (S)" se entiende que incluyen "compuestos con la configuración (S) que son sustancialmente libres de compuestos con la configuración (R)". "Sustancialmente libre" en el contexto de la invención significa que los compuestos con la configuración (S) y/o sus sales, solvatos o solvatos de sales contienen menos del 10% en peso de compuestos con la configuración (R) y/o sus sales, solvatos o solvatos de sales. De preferencia, "sustancialmente libre" significa que los compuestos con la configuración (S) y/o sus sales, solvatos o solvatos de sales contienen menos del 5% en peso de compuestos con la configuración (R) y/o sus sales, solvatos o solvatos de sales. De más preferencia, "sustancialmente libre" significa que los compuestos con la configuración (S) y/o sus sales, solvatos o solvatos de sales contienen menos del 2% en peso de compuestos con la configuración (R) y/o sus sales, solvatos o solvatos de sales. En la modalidad muy preferida, "sustancialmente libre" significa que los compuestos con la configuración (S) y/o sus sales, solvatos o solvatos de sales contienen menos del 1% en peso de compuestos con la configuración (R) y/o sus sales, solvatos o solvatos de sales. De acuerdo con la invención, "compuestos con la configuración (R)" se entiende para incluir "compuestos con la configuración (R) que está sustancialmente libre de compuestos con la configuración (S)". "Sustancialmente libre" en el contexto de la invención significa que los compuestos con la configuración (R) y/o sus sales, solvatos o solvatos de sales contienen menos del 10% en peso de compuestos con la configuración (S) y/o sus sales, solvatos o solvatos de sales. De preferencia, "sustancialmente libre" significa que los compuestos con la configuración (R) y/o sus sales, solvatos o solvatos de sales contienen menos del 5% en peso de compuestos con la configuración (S) y/o sus sales, solvatos o solvatos de sales. De más preferencia, "sustancialmente libre" significa que los compuestos con la configuración (R) y/o sus sales, solvatos o solvatos de sales contienen menos del 2% en peso de compuestos con la configuración (S) y/o sus sales, solvatos o solvatos de sales. En la modalidad muy preferida, "sustancialmente libre" significa que compuestos con la configuración (R) y/o sus sales, solvatos o solvatos de sales contienen menos del 1% en peso de compuestos con la configuración (S) y/o sus sales, solvatos o solvatos de sales. La materia objeto adicional de la invención son compuestos de fórmula 2 en donde R1, R2, R3, R4 y Z tienen los significados dados anteriormente y en donde al menos uno de los átomos de hidrógeno de R1, R2, R3, R4 o cualquier combinación de R1, R2, R3 y R4 se reemplaza por un átomo de deuterio, y sus sales, tales como el clorhidrato, el sulfato, el fosfato, u otras sales con ácidos, y sus solvatos. Estos compuestos pueden utilizarse para la fabricación de compuestos de fórmula general 1, 1a o 1b. Los compuestos de fórmula 2 son especialmente adecuados como material de partida para una reacción de oxidación que resulta de los compuestos de acuerdo con las fórmulas 1 , 1a o 1b. Otro aspecto de la invención son compuestos de fórmula 3 en donde X es un halógeno o un derivado activado de un alcohol y R2, R3 y R4 tienen los significados dados anteriormente y en donde al menos uno de los átomos de hidrógeno de R2, R3 y/o R4 se reemplaza por un átomo de deuterio. Son preferidos compuestos de fórmula 3 en donde R2 es metilo o metoxi, R3 es metoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi o metoxipropoxi, R4 es hidrógeno o metilo y en donde al menos uno de los átomos de hidrógeno de R3 se reemplaza por átomos de deuterio. Son más preferidos compuestos de fórmula 3 en donde R2 es metilo, R3 es metoxi, R4 es metilo o R2 es metoxi, R3 es metoxi, R4 es hidrógeno o R2 es metilo, R3 es 2,2,2-trifluoroetoxi o metoxipropoxi, R4 es hidrógeno y en donde al menos uno de los átomos de hidrógeno de R3 se reemplaza por átomos de deuterio. También son más preferidos compuestos de fórmula 3 en donde R2 es metilo, R3 es metoxi, R4 es metilo o R2 es metoxi, R3 es metoxi, R4 es hidrógeno o R2 es metilo, R3 es 2,2,2-trifluoroetoxi o metoxipropoxi, R4 es hidrógeno y en donde al menos dos o todos de los átomos de hidrógeno de R3 se reemplazan por átomos de deuterio. Para los propósitos de la invención, halógeno es yodo, bromo, cloro y fluoro. De preferencia X es cloro. Un derivado activado de un alcohol es un grupo alquilsulfonato, por ejemplo mesilato o un grupo arilsulfonato, por ejemplo tosilato o besilato, o un grupo perfluoroalcansulfonato, por ejemplo trifluorometansulfonato. Relacionado con un compuesto de fórmula 3 y de esta forma un aspecto de la invención es un compuesto de fórmula 3a en donde X, R2 y R4 tienen los significados dados anteriormente, R5 es cloro o nitro y en donde al menos uno de los átomos de hidrógeno de R2 y/o R4 se reemplaza por un átomo de deuterio. Son preferidos compuestos de fórmula 3a en donde R2 es metilo o metoxi, R4 es hidrógeno o metilo y en donde al menos uno de los átomos de hidrógeno de R2 y/o R4 se reemplaza por átomos de deuterio. Son más preferidos compuestos de fórmula 3a en donde R2 y R4 son metilo y en donde al menos uno de los átomos de hidrógeno de R2 y/o R4 se reemplaza por átomos de deuterio. Los compuestos de fórmula 3 pueden utilizarse para la fabricación de compuestos de fórmula 1, 1a o 1b. De preferencia el átomo de nitrógeno del compuesto de fórmula 3 es cuaternizado primero y luego se hace reaccionar con compuestos de fórmula 4 R1 X!^SH (4) en donde R1 y Z tienen el significado dado anteriormente, proporcionando así compuestos de fórmula 2 como se describe anteriormente. Los compuestos de fórmula 3a pueden utilizarse para la fabricación de compuestos de fórmula 2a en donde R1, R2, R5, R4 y Z tienen los significados dados anteriormente y en donde al menos uno de los átomos de hidrógeno de R1, R2, R4 o cualquier combinación de R1, R2 y R4 se reemplaza por un átomo de deuterio. De preferencia el átomo de nitrógeno del compuesto de fórmula 3a es cuaternizado primero y luego se hace reaccionar con compuestos de fórmula 4 en donde R1 y Z tienen el significado dado anteriormente, proporcionando así compuestos de fórmula 2a como se describe anteriormente. Compuestos de fórmula 2a pueden utilizarse para la fabricación de compuestos de fórmula 2 sustituyendo el residuo R5 con un residuo R3, teniendo ambos los significados descritos anteriormente. Bajo la condición de ninguno de los hidrógenos de R1, R2 o R4 sean reemplazados por un átomo de deuterio, al menos uno de los átomos de hidrógeno de R3 se reemplaza por un átomo de deuterio. Otro aspecto de la invención son compuestos de fórmula 4 en donde R1 es alcoxi de C1-4, Z es C-H o N y en donde al menos uno de los átomos de hidrógeno de R1 se reemplaza por un átomo de deuterio. De preferencia R1 es metoxi. Estos compuestos pueden utilizarse para la fabricación de compuestos de fórmula 1 ó 2.
Son más preferidos compuestos en donde R1 es metoxi y en donde todos los átomos de hidrógeno de R1 se reemplazan por átomos de deuterio. Los homólogos de deuterio de los inhibidores de la bomba de protones y por ejemplo de R/.S pantoprazol y S-pantoprazol son preparados por oxidación de los tio-compuestos correspondientes de acuerdo con los métodos conocidos de la literatura, por ejemplo Kohl et al., J. Med. Chem. 1992, 35, 1049 ff, o WO 2004/052881 o por intercambio de halógeno para trideuteriometoxi de los sulfóxidos correspondientes con un sustituyente de halógeno (por ejemplo cloro, bromo o nitro) en la posición del grupo trideuteriometoxi final, en particular en la posición 4 del grupo piridino. Similar como se describe anteriormente un intercambio del halógeno por dideuteriometoxi o monodeuteriometoxi conducirá a los compuestos deuterizados correspondientemente. En analogía los tio-compuestos se preparan ya sea por intercambio de halógeno por mono-, di- o trideuteriometoxi en la posición del sustituyente final mono-, di- o trídeuteriometoxi o por acoplamiento de 5-difluorometoxi-2-mercaptobenzimidazol con el cloruro de 2-clorometil-3-metoxi-4-trideuteriometoxi-piridinio por consiguiente sustituido. El compuesto de fórmula 1 puede prepararse de acuerdo con el siguiente esquema de reacción: Las sales de los sulfóxidos con bases inorgánicas se preparan de acuerdo con métodos conocidos de la literatura mediante la reacción de los sulfóxidos con los hidróxidos o alcóxidos correspondientes en solventes orgánicos o mezclas de solventes orgánicos con agua. Alternativamente se preparan sales mediante la reacción de sulfóxidos con hidróxídos alcalinos para dar la al alcalina correspondiente (Na, K, Li) y reacción adicional con por ejemplo, sales de magnesio, calcio, aluminio, zinc. Los siguientes ejemplos sirven para ilustrar la invención en mayor detalle sin restringirla a los ejemplos descritos. Los otros compuestos mencionados anteriormente pueden obtenerse utilizando los métodos descritos. Eiemplos Como agente de trideuteríometoxilación, se utiliza metanol-d4 con >99.8 % de átomo D. La pureza isomérica de los sustituyente(s) de trideuteriometoxi en todos los productos resultantes fue >98.0% como se determina por RMN y EM. Como agentes de deuterización adicionales, se utilizaron metanol-d2 con >98.0 % de átomo D, y metanol-d1 con >98.0 % de átomo D. La pureza isomérica de los sustituyentes de dideuteriometoxi y monodeuteriometoxi en los productos resultantes fue >96.0% como se determina por RMN y EM. Ejemplo 1 5-Difluorometoxi (R/S) 2-[(3-metoxi-4-trideuteriometoxi-2-piridinil)metilsulfinil]-1 H-benzimidazol Una solución de hipoclorito de sodio (10% de resistencia) (3.3 mMol) se agregó durante una a dos horas a una suspensión de 5-difluorometoxi-2-[(3-metoxi-4-trideuteriometoxi-2-piridinil)metiltio]-1 H-benzimidazol (1.0 g, 2.7 mMol) en agua (20 mL), 2-propanol (10 mL) e hidróxido de sodio (0.5 mL de solución al 40% de resistencia, 7.1 mMol) a 30 - 35°C con agitación. Después de 30 - 60 minutos a la temperatura establecida se agregó tiosulfato de sodio (0.3 g disueltos en 5 mL de agua) y se continuó la agitación durante otros 15 - 30 minutos.
La mezcla de reacción se concentró in vacuo (30 - 40°C) en aproximadamente un tercio del volumen original y se agregó agua (aproximadamente 70 mL). Después de la extracción de la fase acuosa con diclorometano (2 x 10 mL cada una) se agregó nuevamente diclorometano (50 mL) y se ajustó el pH a 7 - 8 por la adición de difosfato ácido de potasio acuoso mientras que se agitaba. La separación de fase, una extracción adicional de la fase acuosa con diclorometano (20 mL), lavado de las fases orgánicas combinadas con agua (20 ml), secado con sulfato de magnesio y filtración del agente de secado dio una solución del compuesto del título crudo. La adición de éter de petróleo (50/70; 150 mL) y concentración en un evaporador rotatorio in vacuo a 30 - 40°C a aproximadamente 30 mL de volumen seguido por filtración del sólido precipitado, enjuague con éter de petróleo 50/70 (20 mL) y secado in vacuo (35°C, 5 horas) produjo el compuesto del título 5-difluorometoxi (R/S) 2-[(3-metoxi-4-trideuteriometox¡-2-piridinil)metilsulfinil]-1 H-benzimidazol como un sólido blanquecino de p.f. 135 - 136°C (descomposición); rendimiento de 1.0 g (95% de teórico). RMN-1H (400 MHz, DMSO d-6): d = 3,78 (s, 3 H, OMe), 4,68 (d, 1H, J(CHa.CHb) = 13 Hz, S-CH2-Py), 4,73 (d, 1H, J(CHb.CHa) = 13 Hz, S-CH2-Py), 7,10 (d, 1H, J(H5',H6') = 5 Hz, H5') 7,18 (bd, 1H, H6), 7,24 (t, 1H, J(H,F) = 74 Hz, OCHF2), 7,4 (bs, 1H, H4), 7,70 (bs, 1H, H7), 8,15 (d, 1H, J(H6',H5') = 5 Hz, H6'), 13,7 (s, 1H, NH). Ejemplo 2 S(-)-5-Difluorometoxi-2-[(3-metoxi-4-irídeuteriometoxi-2-piridinil)metilsulfinil]-1H-benzímidazol A temperatura ambiente, se suspendieron 2.0 g de 5-difluorometoxi-2-[(3-metoxi-4-trideuteríometox¡-2-piridinil)metiltio]-1 H-benzimidazol en 20 mL de metil isobutil cetona junto con bis-(N-pirrolidinamida) de ácido ( + )-L-tartárico (2.3 g) y n-propóxido de zirconio (IV) (1.0 g, 70% en propanol). La mezcla se calentó a 40°C durante una hora, resultando en la formación de una solución la cual es casi trasparente. Después de enfriar a temperatura ambiente, se agregaron N-etildiisopropilamina (0.07 mL) e hidroperóxido de cumeno (1.05 mL). La mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta que se terminó la oxidación (10 - 24 horas, verificada por TLC). La solución trasparente se diluyó con 10 mL de metil isobutil cetona y se templó con 0.08 g de tiosulfato de sodio en 14 mL de solución de bicarbonato de sodio saturado y se agitó durante otras 2 horas. Después de la separación de fases se lavó la mezcla dos veces con 5 mL de solución de bicarbonato de sodio saturado. Se agregaron 15 mL de agua a la fase de metil isobutil cetona, y se ajustó el pH a pH = 13 utilizando una solución de resistencia de 40 % en peso de hidróxido de sodio. Después de la separación de fases, se extrajo la fase de metil isobutil cetona con otros 5 mL de agua a pH 13. Las fases acuosas se combinaron y, a 40°C, se sometieron a destilación incipiente bajo presión reducida. Se agregó Hyflo Super Cell como auxiliar de filtración (0.05 g) y después de la agitación durante una hora a 20 - 25°C se extrajo por filtración. A 40 -45°C, se precipitó el compuesto del título crudo por la adición de ácido acético al 10% de resistencia al filtrado a pH = 9.0. La mezcla se agitó durante otras 12 horas durante el cual se verificó el pH. Los cristales beige se extrajeron por filtración y se lavaron con 10 mL de agua. Se obtuvo el compuesto del título en un rendimiento de aproximadamente 1.6 g (75% de teoría) y una pureza óptica de > 98%. Para aumentar la pureza, se disolvió (-) trideuteriopantoprazol en agua/solución de hidróxido de sodio acuoso a pH = 13 y se volvió a precipitar con ácido acético (10%) a pH = 9.0. La recristalización a partir de diclorometano/ter-butilmetiléter dio el compuesto del título S(-)-5-difluorometoxi-2-[(3-metoxi-4-trideuteriometoxi-2-piridinil)metilsulfinil]-1H-benzimidazol como un sólido blanquecino de p.f. 146-148°C (descomposición); rendimiento de 1.6 g. Ejemplo 3 Síntesis de material de partida de cloruro de 2-clorometil-3-metoxi-4-trideuteriometoxi-piridínio Preparación de N-óxido de 3-metoxi-2-metil-4- trideuteriometoxipiridina N-óxido de 4-cloro-3-metoxi-2-metilpiridina (10 g) y trideuteriometanolato de sodio (6.2 g) en deuterometanol D4 (20 mL) se calentaron a reflujo. Después de 15 horas se evaporó el solvente in vacuo, se extrajo el residuo con tolueno caliente (50 mL) y se extrajeron por filtración los materiales insolubles. La adición de diisopropiléter al filtrado precipitó un sólido, que después de secado in vacuo produjo 8.1 g de N-óxido de 3-metoxi-2-metil-4-trideuteriometoxipiridina como un polvo café claro. Se utilizó subsecuentemente en la siguiente etapa. Preparación de 2-hidroximetil-3-metoxi-4-trideuteriometoxipiridina El producto (8.1 g) de la etapa previa se disolvió en anhídrido acético (50 mL) y se calentó a 90°C durante 2 horas. Después de la evaporación in vacuo, se agitó el residuo aceitoso oscuro con NaOH 2N (20 mL) durante 2 horas a 80°C. Después que se enfrió el producto se extrajo en diclorometano, se secó (K2CO3), y se concentró in vacuo hasta un volumen inferior. La adición de éter de petróleo (50/70) produjo, después de la filtración y secado in vacuo 2-hidroxi-3-metoxi-4-trideuteriometoxipiridina como un sólido café claro (5.5 g) que se utiliza en la siguiente etapa. Preparación de cloruro de 2-clorometil-3-metox¡-4-trideuteriometoxi-piridinio El producto a partir de la etapa previa (5.5 g) se disolvió en diclorometano seco (40 mL) y se agregó en gotas cloruro de tionilo (3 mL) a 5 - 10°C mientras que se agitaba. La mezcla se dejó calentar hasta 20°C y después de 3 horas se evaporó hasta sequedad in vacuo. La adición de tolueno (20 mL) produjo 6.6 g del compuesto del título de cloruro de 2-clorometil-3-metox¡-4-trideuteriometoxi-piridinio como sólido café claro. Material sintetizado de esta manera contuvo algo de impurezas difíciles de eliminar, que muestran una propensión para llevar a través de las siguientes etapas conduciendo a compuestos de fórmula general (2) y, finalmente, fórmula general (1). Para la preparación de compuestos de fórmula general (1) con pureza excepcionalmente alta, es por lo tanto preferible frecuentemente recurrir al método de deuterioalcoxílación caracterizado en los Ejemplos 9 y 35. Ejemplo 4 Cloruro de 4-cloro-2-clorometil-3-metoxi-piridinio En 85-95°C, se agregó una solución de N-óxido de 4-cloro-3-metoxi-2-metilpirídina (19.2 kg, 111 mol) en tolueno (148 L), durante 5-7 horas a anhídrido acético (71 L). Bajo vacío a aproximadamente 60°C, la mezcla de reacción se concentró hasta aproximadamente 170 L h sido extraída por destilación. Se agregó tolueno (160 L) y, nuevamente, se extrajeron por destilación los solventes (160 L). Esta última operación fue repetida una vez más. Luego, se agregaron tolueno (14 L) y 40% de NaOH acuoso (14.6 L) a 35-45°C y la mezcla de reacción se mantuvo a esta temperatura durante 2-3 horas. Si en este punto el pH estuvo por debajo de 13, se agregó más NaOH y se continuó el calentamiento durante 2 horas más. La mezcla de reacción bifásica resultante se diluyó con tolueno (26 L) y bicarbonato de sodio acuoso saturado (26 L), las fases se separaron y la capa acuosa se extrajo dos veces más con tolueno (26 L y 2 x 13 L). Finalmente, la fase orgánica combinada se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado (13 L) y se concentró bajo vacío a 50-65°C y han sido extraídos por destilación hasta aproximadamente 115 L. Después de la dilución con tolueno (100 L), fueron extraídos por destilación otros 100 L de solventes. La solución resultante de 4-cloro-2-hidroximetil-3-metoxipiridina (-30% de resistencia) se diluyó con CH2CI2 (48 L). Se agregó DMF (65.5 g, 0.896 mol) en una porción y, luego, cloruro de tionilo (11.1 kg, 93.2 mol) durante 3-5 horas a 15-30°C. Después de agitar durante 1.5 horas adicionales, se extrajeron por destilación aproximadamente 45 L de solventes. Se agregó tolueno (20 L) y, nuevamente, 20 L de solventes se eliminaron por destilación. Luego, se agregó etanol (1.5 L) a la suspensión espesa resultante. Los sólidos se extrajeron por filtración a 10-15°C, ST lavaron con tolueno (17 L) y se secaron in vacuo a 30°C para dar cloruro de 4-cloro-2-clorometil-3-metoxi-piridinio como un sólido blanquecino (p.f. 132°C); rendimiento de 15.0 kg (59%). RMN-1H (200 MHz, CDCI3): d = 4.19 (s, 3H), 5.14 (s, 2H), 7.92 (d, 6.0 Hz, 1H), 8.59 (d, 6.0 Hz, 1H), 11.64 (br s, 1H); CL-EM: MH+ = 192/194/196. Ejemplo 5 Cloruro de 4-cloro-2-clorometil-3-trideuteriometoxi-p¡ridinio Material de partida, N-óxido de 4-cloro-2-metil-3-trideuteriometoxipiridina se preparó de acuerdo con el método D para el análogo no deuterizado en J. Med. Chem. 1992, 35, 1049-1057: Iniciando a partir de la conversión de 3-hidroxi-2-metil-4-pirona con trideuterio-yodometano en presencia de carbonato de potasio en DMF produciendo 2-metil-3-trideuteriometoxi-4-pirona (rendimiento: 83-96%), que en calentamiento con amoníaco a 150°C en etanol dio, después de la cristalización a partir de acetona/isopropanol 4:1; 4-hidroxi-2-metil-trideuteriometoxipiridina (rendimiento: 52-60%). El tratamiento de esta material con oxicloruro de fósforo llevó a la formación de 4-cloro-2-metil-trideuteriometoxipiridina (rendimiento: 64-81%). La oxidación subsecuente con peróxido de hidrógeno en ácido acético dio N-óxido de 4-cloro-2-metil-3-trideuteriometoxipiridina como un sólido ligeramente amarillo (rendimiento: 87-89%). Las transformaciones finales vía 4-cloro-2-hidroximetil-3-trideuteriometoxipiridina se llevaron a cabo como se describe bajo el Ejemplo 4 para dar cloruro de 4-cloro-2-clorometil-3- trideuteríometoxipiridinio como un sólido cristalino incoloro (p.f. 129-130°C); rendimiento 19.6 g (42%). Ejemplo 6 Cloruro de 2-clorometil-3,4-bis(trideuteriometoxi)píridinio De acuerdo con el procedimiento descrito bajo el Ejemplo 3, N-óxido de 4-cloro-2-metil-3-trideuteriometoxipiridina (25.3 g, 144 mmol; para la preparación ver Ejemplo 5) se convirtió en N-óxido de 2-metil-3,4-bis(trideuteriometoxi)piridina (rendimiento: 23.5 g, 96%), que, a su vez, dio 2-hidroximetil-3,4-bis(trideuteríometoxi)piridina (rendimiento: 13.0 g, 56%) y, finalmente, cloruro de 2-clorometil-3,4-bis(trideuteriometoxi)piridinio (rendimiento: 15.4 g, 89%) como un sólido cristalino blanquecino. Ejemplo 7 5-Difluorometoxi-2-[(4-cloro-3-metoxi-2-piridinil)metiltio]-1H-benzimidazol A 55-65°C, una solución de cloruro de 4-cloro-2-clorometil-3-metoxipiridinio (10.0 kg, 43.8 mol) en agua (20 L) se agregó durante 2-3 horas a una mezcla de 5-trideuteriometoxi-1 H-benzímidazol-2-tíol (8.84 kg, 40.9 mol), tolueno (43 L), agua (21 L) y 40% de NaOH acuoso (10.3 kg, 103 mol). La agitación a 60°C se continuó durante 2-3 horas antes de que se enfriar la mezcla de reacción a 10-15°C. El precipitado se extrajo por centrifugación, se lavó con tolueno (16 L) y se volvió a moler mezclado en agua (122 L). La centrifugación seguida por un enjuague acuoso (32 L) y secado a 35°C in vacuo dio monohidrato de 5-difluorometoxi-2-[(4-cloro-3-metoxi-2-piridinil)metiltio]-1 H-benzimidazol (KF = 4.6%) como un sólido blanquecino (p.f. 95.99°C); rendimiento de 14.2 kg (92%). RMN-1H (200 MHz, DMSO-d6): d = 3.55 (br s, NH + H2O), 3.92 (s, 3H), 4.79 (s, 2H), 6.97 (dd, 8.6 Hz, 2.3 Hz, 1H), 7.16 (t, 74.8 Hz, 1H), 7.28 (d, 2.2 Hz, 1H), 7.47 (d, 8.7 Hz, 1H), 7.55 (d, 5.3 Hz, 1H), 8.25 (d, 5.2 Hz, 1H); CL-EM: MH+ = 372/374. Ejemplo 8 5-Difluorometoxi-2-[(4-cloro-3-trideuteriometoxi-2-piridinil)metiltio]-1 H-benzimidazol Partiendo de cloruro de 4-cloro-2-clorometil-3-trídeuteriometoxipiridinio (5.00 g, 21.6 mmol) y siguiendo el procedimiento descrito bajo el Ejemplo 7, se obtuvo monohidrato de 5-difluorometoxi-2-[(4-cloro-3-trideuteriometoxi-2-piridínil)metiltio]-1 H-benzimidazol (KF = 4.7%) como un sólido blanquecino (p.f. 94-99°C); rendimiento de 7.24 g (85%). RMN-1H (200 MHz, DMSO-d6): d = 4.79 (s, 2H), 6.98 (dd, 8.7 Hz, 2.3 Hz, 1H), 7.16 (t, 74.8 Hz, 1H), 7.28 (d, 2.0 Hz, 1H), 7.47 (d, 8.6 Hz, 1H), 7.55 (d, 5.2 Hz, 1H), 8.25 (d, 5.2 Hz, 1H), 12.75 (br s, 1H); CL-EM: MH+ = 375/377. Ejemplo 9 5-D¡fluorometoxi-2-[(3-metoxi-4-tpdeuteriometox¡-2-piridinil)metiltio]-1 H-benzimidazol A 15-30°C, se agregó metanol-d4 (2.26 kg, 62.7 mol) durante 30-60 minutos a una mezcla de ter-butóxido de sodio (6.00 kg, 62.4 mol) en DMAc (27 L). Después de calentar a 57- 65°C, se agregó una solución de monohidrato de 5-difluorometoxi-2-[(4-cloro-3-metoxi-2-piridinil)metiltio]-1H-benzimidazol (6.08 kg, 15.6 mol) en DMAc (10 L) durante 30-60 minutos. Se continuó la agitación a 57-65°C durante aproximadamente 10 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 20-30°C y se diluyó con agua (21 L) antes de que se ajustara el pH a 7-8 con 20% de HCl acuoso (-7.5 L). La precipitación del producto se logró por la adición de agua (75 horas) durante aproximadamente 4 horas. La suspensión resultante se calentó a 35-45°C durante 1.5 horas antes de que se congelara a 10-15°C. Se obtuvo 5-difluorometoxi-2-[(3-metox¡-4-trideuteriometoxi-2-piridinil)metiltio]-1 H-benzimidazol como un sólido pardusco castaño humedecido en agua mediante centrifugación incluyendo un enjuague acuoso (58 L), volviendo a moler mezclado en agua (78 L) y, nuevamente, centrifugación incluyendo otro enjuague acuoso (58 L); rendimiento de 10.4 kg, KF = 49.7% (91%). El secado de una muestra del producto humedecido en agua (16.2 g, KF = 49.7%) a 25°C in vacuo dio un sólido amorfo, que en cristalización a partir de tolueno (30 mL) produjo 5-difluorometoxi-2-[(3-metoxi-4-trídeuteriometox¡-2-piridinil)metiltio]-1 H-benzimidazol libre de agua como un sólido blanquecino (5.80 g, 71% de recuperación, p.f. = 115-116°C). RMN-1H (200 MHz, DMSO-d6): d = 3.82 (s, 3H), 4.68 (s, 2H), 6.97 (dd, 8.6 Hz, 2.1 Hz, 1H), 7.08 (d, 5.6 Hz, 1H), 7.16 (t, 74.8 Hz, 1H), 7.28 (br s, 1H), 7.47 (br d, -8.3 Hz, 1H), 8.16 (d, 5.6 Hz, 1H), 12.75 (br s, 1H); CL-EM: MH+ = 371. Ejemplo 10 5-Difluorometoxi-2-[(3-metoxi-4-dideuteríometox¡-2-piridinil)metiltio]-1 H-benzimidazol Partiendo de monohidrato de 5-difluorometoxi-2-[(4-cloro-3-metoxi-2-piridinil)metiltio]-1H-benzimidazol (28.6 g, 73.4 mmol) y metanol-d2 (10.0 g, 294 mmol), se siguió el procedimiento descrito bajo el Ejemplo 9 para dar 5-difluorometoxí-2-[(3-metoxi-4-dideuteriometoxi-2-piridinil)metiltio]-1 H-benzimidazol como un sólido pardusco castaño humedecido en agua; rendimiento de 46.4 g, KF = 51.6% (82%). RMN- H (400 MHz, DMSO-d6): d = 3.81 (s, 3H), 3.86 (s, 1H), 4.67 (s, 2H), 6.97 (dd, 8.4 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.08 (d, 5.5 Hz, 1 H), 7.16 (t, 74.7 Hz, 1H), 7.21-7.53 (br m, 2H), 8.16 (d, 5.5 Hz, 1H), 12.78 (br s, 1H); CL-EM: MH+ = 370. Ejemplo 11 5-Difluorometoxi-2-[(3-metoxi-4-monodeuteriometoxi-2-piridinil)metiltio]-1 H-benzimidazol Partiendo de monohidrato de 5-difluorometoxi-2-[(4-cloro-3-metoxi-2-piridinil)metiltio]-1 H-benzimidazol (29.5 g, 75.6 mmol) y metanol-d1 (10.0 g, 303 mmol), se siguió el procedimiento descrito bajo el Ejemplo 9 para dar 5-difluorometoxi-2-[(3-metoxi-4-monodeuteriometoxi-2-piridinil)metiltio]-1 H-benzimidazol como un sólido pardusco castaño humedecido en agua; rendimiento de 50.3 g, KF = 50.8% (89%). RMN-1H (200 MHz, DMSO-d6): d = 3.82 (s, 3H), 3.88 (s, 2H), 4.67 (s, 2H), 6.98 (dd, 8.6 Hz, 2.2 Hz, 1H), 7.08 (d, 5.6 Hz, 1H), 7.15 (t, 74.8 Hz, 1H), 7.22-7.53 (br m, 2H), 8.16 (d, 5.6 Hz, 1H), 12.79 (br s, 1H); CL-EM: MH+ = 369. Ejemplo 12 5-Difluorometoxi-2-[(4-metoxi-3-trideuteriometoxi-2-piridinil)metiltio]-1 H-benzimidazol Partiendo de monohidrato de 5-difluorometoxi-2-[(4-cloro-3-trideuteriometoxi-2-piridinil)metiltio]-1 H-benzimidazol (6.97 g, 17.7 mmol) y metanol (2.28 g, 71.2 mmol), se siguió el procedimiento descrito bajo el Ejemplo 9 para dar 5-difluorometoxi-2-[(4-metoxi-3-trideuteriometoxi-2-piridinil)metiltio]-1 H-benzimidazol como un sólido pardusco castaño humedecido en agua; rendimiento de 7.01 g, KF = 19.1% (87%). RMN-1H (200 MHz, DMSO-d6): d = 3.89 (s, 3H), 4.68 (s, 2H), 6.97 (dd, 8.6 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.08 (d, 5.5 Hz, 1H), 7.16 (t, 74.7 Hz, 1H), 7.18-7.47 (br m, 2H), 8.16 (d, 5.6 Hz, 1H), 12.76 (br s, 1 H); CL-EM: MH+ = 371.
Ejemplo 13 5-Dífluorometoxi-2-[(3,4-bis(trideuteriometoxi)-2-píridinil)metiltio]-1 H-benzimidazol A 50-55°C, se agregó en porciones cloruro de 2-clorometil-3,4-bis(trideuteriometoxi)piridinio (15.4 g, 66.8 mmol) durante 30 minutos a una mezcla de 5-difluorometoxi-1 H-benzimidazol-2-tiol (14.5 g, 66.8 mmol), etanol (133 mL), y NaOH acuoso 2M (73.5 mL, 147 mmol). Se continuó la agitación a 50-55°C durante 1-2 horas antes de que se eliminara etanol por destilación bajo vacío a 40°C. La emulsión acuosa remanente se diluyó con agua (50 mL) y se extrajo tres veces con diclorometano (porciones de 165 mL). La fase orgánica combinada se lavó con NaOH acuoso 0.1M (165 mL), se secó sobre Na2SO , y se evaporó hasta sequedad para dar 5-difluorometoxi-2-[(3,4-bis(trideuteriometoxi)-2-piridinil)metiltio]-1 H-benzímidazol como un aceite café; rendimiento de 23.8 g (95%). Ejemplo 14 rac-5-Difluorometoxi-2-[(3-metoxi-4-trideutepometoxi-2-piridiníl)metilsulfinil]-1 H-benzimidazol - procedimiento a gran escala A 25-35°C, se agregó hipoclorito de sodio acuoso (10.5 kg a 10% de resistencia, 14.2 mol) durante 3-4 horas a una solución de 5-difluorometoxi-2-[(3-metoxi-4-trideuteriometoxi-2-piridinil)metiltio]-1H-benzimidazol (10.4 kg, KF = 49.7%, 14.2 mol) y 40% de NaOH acuoso (2.84 kg) en una mezcla de agua (49 L) e isopropanol (49 L). Se continuó la agitación a 25-35°C durante 0.5-1 hora antes de que se templara la reacción por la adición de 1% de Na2S2O3 acuoso (4.3 L). Luego, se extrajeron por destilación aproximadamente 65 L de solventes a 30-45°C bajo vacío. Después de la dilución con agua (55 L), se eliminó por destilación otra porción de solventes (8-10 L). Mientras que se mantenía la mezcla de reacción a 40-45°C, se agregó ácido acético acuoso al 10% (-13 L) durante 1.5 horas hasta que se alcanzó un pH de 8.5-9.5. Una vez la cristalización se ha establecido en, el pH se ajustó lentamente a 6.8-7.2 por la adición de más del 10% de ácido acético acuoso (-0.6 L). Después de enfriar a 20-25°C, se extrajo por filtración producto crudo y se lavó con agua (7.5 L) y se re-disolvió en una mezcla de agua (80 L), 40% de NaOH acuoso (1.6 L) y Na2S2O3 (60 g). La solución acuosa ligeramente turbia resultante se lavó dos veces con MIBK (12 L cada una) y se clarificó por tratamiento de Hyflo (0.40 kg), antes de que se ajustara el pH a 9.0-9.5 por la adición de 10% de ácido acético acuoso (-8 L) a 40-45°C. Una vez iniciado el producto hasta cristalizar, se agregó otro 10% de ácido acético de manera que se mantenía continuamente un pH de 9.0-9.5. Finalmente, la centrifugación a 20-25°C incluyendo un enjuague acuoso (7.5 L) y secado in vacuo a aproximadamente 50°C dio rac-5-difluorometoxi-2-[(3-metoxi-4-trideuteriometoxi-2-piridinil)metilsulfinil]-1 H- benzimidazol como un sólido blanquecino (p.f. = 134-135°C, descomposición); rendimiento de 3.59 kg (65%). RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): d = 3.78 (s, 3H), 4.67 (d, 13.1 Hz, 1H), 4.73 (d, 13.1 Hz, 1 H), 7.10 (d, 5.5 Hz, 1H), 7.18 (br d, 8.7 Hz, 1H), 7.24 (t, 74.4 Hz, 1H), 7.44 (br s, 1H), 7.70 (br s, 1H), 8.15 (d, 5.5 Hz, 1H), 13.73 (br s, 1H); CL-EM: MH+ = 387. Ejemplo 15 rac-5-Difluorometoxi-2-[(3-metoxi-4-dideuteriometoxi-2-piridinil)metilsulfinil]-1 H-benzimidazol Partiendo de 5-difluorometoxi-2-[(3-metoxi-4-dideuteriometoxi-2-piridinil)metiltio]-1 H-benzimidazol (32.7 g, KF = 51.6%, 42.8 mmol) y siguiendo el procedimiento descrito bajo el Ejemplo 14, se obtuvo rac-5-difluorometoxi-2-[(3-metoxi-4-dideuteríom etoxi -2 -piridini l)metilsulfinil]-1 H-benzimidazol como un sólido blanquecino (p.f. = 133-135°C, descomposición); rendimiento de 10.8 g (65%). RMN-1H (200 MHz, DMSO-d6): d = 3.32 (br s, NH + H2O), 3.77 (s, 3H), 3.86 (s, 1H), 4.65 (d, 13.1 Hz, 1H), 4.73 (d, 13.1 Hz, 1H), 7.10 (d, 5.5 Hz, 1H), 7.15 (dd, 8.8 Hz, 2.4 Hz, 1H), 7.23 (t, 74.4 Hz, 1H), 7.44 (d, 2.2 Hz, 1H), 7.69 (d, 8.8 Hz, 1H), 8.15 (d, 5.5 Hz, 1H); CL-EM: MH+ = 386. Ejemplo 16 rac-5-Difluorometoxi-2-[(3-metoxi-4-monodeuteriometoxi-2-piridiníl)metilsulfinil]-1 H-benzimidazol Partiendo de 5-difluorometoxi-2-[(3-metoxi-4- monodeuteriometoxi-2-piridinil)metiltio]-1 H-benzimidazol (34.8 g, KF = 50.8%, 46.5 mmol) y siguiendo el procedimiento descrito bajo el Ejemplo 14, se obtuvo rac-5-difluorometox¡-2-[(3-metoxi-4-monodeuteriometoxi-2-piridinil)metilsulfinil]-1H-benzimidazol como un sólido blanquecino (p.f. = 134-135°C, descomposición); rendimiento de 14.0 g (78%). RMN-1H (200 MHz, DMSO-d6): d = 3.78 (s, 3H), 3.88 (s, 2H), 4.66 (d, 13.2 Hz, 1H), 4.73 (d, 13.1 Hz, 1H), 7.10 (d, 5.6 Hz, 1H), 7.16 (dd, 8.8 Hz, 2.4 Hz, 1H), 7.24 (t, 74.4 Hz, 1H), 7.45 (d, 2.2 Hz, 1H), 7.69 (d, 8.8 Hz, 1H), 8.15 (d, 5.5 Hz, 1H), 13.77 (br s, 1H); CL-EM: MH+ = 385. Ejemplo 17 rac-5-Difluorometoxi-2-[(4-metoxi-3-trideuteriometoxi-2-piridínil)metilsulfinil]-1 H-benzimidazol Partiendo de 5-difluorometoxi-2-[(4-metoxi-3-trideuteriometoxi-2-piridinil)metiltio]-1 H-benzimidazol húmedo (3.00 g, KF = 19.1%, 6.56 mmol) y siguiendo el procedimiento descrito bajo el Ejemplo 38, se obtuvo rac-5-difluorometoxi-2-[(4-metoxi-3-trideuteríometoxi-2-p¡r¡dinil)met¡lsulfin¡l]-1H-benzimidazol, después de la cristalización de TBME (10 mL); como un sólido blanquecino (p.f. = 133-134°C, descomposición); rendimiento de 1.83 g (72%). RMN-1H (200 MHz, DMSO-d6): d = 3.90 (s, 3H), 4.66 (d, 13.1 Hz, 1H), 4.73 (d, 13.1 Hz, 1H), 7.10 (d, 5.6 Hz, 1H), 7.15 (dd, 8.9 Hz, 2.4 Hz, 1H), 7.24 (t, 74.4 Hz, 1H), 7.45 (d, 2.1 Hz, 1H), 7.69 (d, 8.8 Hz, 1H), 8.15 (d, 5.5 Hz, 1H), 13.77 (br s, 1H); CLEM: MH+ = 387. Ejemplo 18 rac-5-Difluorometoxi-2-[(3,4-bis(trideuteriometoxi)-2-piridinil)metilsulfinil]-1 H-benzimidazol Partiendo de 5-difluorometox¡-2-[(3,4-bis(trideuteriometoxi)-2-piridinil)metiltio]-1 H-benzimidazol (23.8 g, 63.7 mmol) y siguiendo el procedimiento descrito bajo el Ejemplo 38, se obtuvo rac-5-difluorometoxi-2-[(3,4-bis(trideuteriometoxi)-2-piridinil)metilsulfinil]-1 H-benzimidazol, después de la cristalización a partir de diisopropiléter (700 mL), como un sólido blanquecino; rendimiento de 20.9 g (84%). Ejemplo 19 Monohidrato de sal sódica de rac-5-Difluorometoxi-2-[(3-metoxi-4-trideuteriometoxi-2-piridinil)metilsulfiníl]-1H-benzim¡dazol A 15-30°C, se agregó 40% de NaOH acuoso (0.85 kg, 8.50 mol) durante 10-30 minutos a una solución de rac-5-difluorometoxi-2-[(3-metoxi-4-trideuteriometoxi-2-piridinil)metilsulfinil]-1 H-benzimidazol (3.29 kg, 8.51 mol) en acetona (18 L). La suspensión resultante se calentó a 50-55°C hasta que se obtuvo una solución trasparente. La cristalización del producto se logró por lento enfriamiento a 10-15°C durante aproximadamente 12 horas. Los sólidos se extrajeron por filtración y se lavaron con acetona (1.7 L) antes de que se volvieran a cristalizar a partir de acetona/agua 32:1 (19 L).
Finalmente, el secado a 50°C in vacuo dio monohidrato de sal sódica de rac-5-difluorometoxi-2-[(3-metoxi-4-tpdeuteriometoxi-2-piridinil)metilsulfinil]-1 H-benzimidazol como un sólido blanquecino (p.f. = 151-152°C (descomposición), KF = 4.3%); rendimiento de 2.93 kg (81%). RMN-1H (200 MHz, DMSO-d6): d = 3.78 (s, 3H), 4.34 (d, 12.9 Hz, 1H), 4.68 (d, 12.9 Hz, 1H), 6.72 (dd, 8.6 Hz, 2.4 Hz, 1H), 7.02 (t, 75.8 Hz, 1H), 7.07 (d, 5.6 Hz, 1H), 7.24 (d, 2.2 Hz, 1H), 7.44 (d, 8.6 Hz, 1H), 8.22 (d, 5.5 Hz, 1H); CL-EM: MNa+ = 409, MH+ = 387. Ejemplo 20 Monohidrato de sal sódica de rac-5-Difluorometoxi-2-[(3-metoxi-4-dideuteriometoxi-2-piridinil)metilsulfinil]-1 H-benzimidazol Partiendo de 5-difluorometoxi-2-[(3-metoxi-4-dideuteriometoxi-2-píridin i l)metilsulfinil]-1 H-benzimidazol (8.10 g, 21.0 mmol), el procedimiento descrito bajo el Ejemplo 19 dio monohidrato de sal sódica de rac-5-difluorometoxi-2-[(3-metox¡-4-dideuteriometoxí-2-piridinil)metilsulfinil]-1 H-benzimidazol como un sólido blanquecino (p.f. = 150-152°C, descomposición); rendimiento de 6.05 g (68%). RMN-1H (200 MHz, DMSO-d6): d = 3.77 (s, 3H), 3.85 (s, 1H), 4.36 (d, 12.9 Hz, 1H), 4.66 (d, 12.9 Hz, 1H), 6.73 (dd, 8.6 Hz, 2.4 Hz, 1H), 7.02 (t, 75.8 Hz, 1H), 7.07 (d, 5.6 Hz, 1H), 7.25 (d, 2.3 Hz, 1H), 7.45 (d, 8.6 Hz, 1H), 8.22 (d, 5.5 Hz, 1H); CL-EM: MNa+ = 408, MH+ = 386.
Ejemplo 21 Monohidrato de sal sódica de rac-5-Difluorometoxi-2-[(3-metoxi-4-monodeuteriometoxi-2-piridinil)metilsulfinil]-1 H-benzimidazol Partiendo de 5-difluorometoxi-2-[(3-metox¡-4-monodeuteriometoxi-2-piridinil)metilsulfinil]-1 H-benzimidazol (10.2 g, 26.5 mmol), el procedimiento descrito bajo el Ejemplo 19 dio monohidrato de sal sódica de rac-5-difluorometoxi-2-[(3-metoxi-4-monodeuteriometoxi-2-piridinil)metilsulfinil]-1H-benzímidazol como un sólido blanquecino (p.f. = 151-152°C, (descomposición), KF = 4.1%); rendimiento de 8.95 g (79%).
RMN-1H (200 MHz, DMSO-d6): d = 3.78 (s, 3H), 3.88 (s, 2H), 4.34 (d, 12.9 Hz, 1H), 4.68 (d, 12.9 Hz, 1H), 6.73 (dd, 8.6 Hz, 2.4 Hz, 1H), 7.03 (t, 75.8 Hz, 1H), 7.08 (d, 5.5 Hz, 1H), 7.24 (d, 2.2 Hz, 1H), 7.44 (d, 8.6 Hz, 1H), 8.22 (d, 5.5 Hz, 1H); CL-EM: MNa+ = 407, MH+ = 385. Ejemplo 22 Monohidrato de sal sódica de rac-5-Difluorometox¡-2-[(3,4-bis(trideuteriometoxi)-2-piridinil)metilsulfinil]-1 H-benzimidazol A 15-25°C, se agregó NaOH acuoso 6M (8.92 mL, 53.5 mmol) durante aproximadamente 15 minutos a una solución de rac-5-difluorometoxi-2-[(3,4-bis(trideuteriometoxi)-2-piridinil)metilsulfinil]-1 H-benzimidazol (21.0 g, 53.9 mmol) en una mezcla de etanol/diclorometano 6:1 (725 mL). Después de agitar durante otros 10 minutos a temperatura ambiente, la mayoría de los solventes se extrajeron por destilación. El concentrado resultante (115 g) se diluyó con diisopropiléter (1.7 L). Algo del residuo ceroso oscuro permaneció sin disolver, y la solución amarilla trasparente sobrenadante se extrajo por decantación. A esta solución, se agregó otra porción de diisopropiléter (3.4 L) para efectuar la precipitación del producto. La suspensión se enfrió a 0°C y los sólidos se extrajeron por filtración, se lavaron con diisopropiléter (100 mL) y se secaron a 40°C in vacuo para dar monohidrato de sal sódica de rac-5-Difluorometoxi-2-[(3,4-bis(trideuteriometox¡)-2-piridinil)metilsulfinil]-1 H-benzimidazol como un sólido blanquecino (KF = 4.0%); rendimiento de 18.9 g (82%). RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): d 4.32 (d, 12.9 Hz, 1H), 4.70 (d, 12.9 Hz, 1H), 6.72 (dd, 8.6 Hz, 2.4 Hz, 1H), 7.04 (t, 75.8 Hz, 1H), 7.08 (d, 5.5 Hz, 1H), 7.23 (d, 2.4 Hz, 1H), 7.44 (d, 8.6 Hz, 1H), 8.22 (d, 5.5 Hz, 1H); CL-EM: MNa+ = 412, MH+ = 390. Ejemplo 23 Sesquihidrato de sal sódica de rac-5-Difluorometox¡-2-[(3-metoxi-4-trideuteriometoxi-2-pir¡dinil)metilsulfinil]-1H-benzimidazol A 48-55°C, se disolvió monohidrato de sal sódica de rac-5-difluorometoxi-2-[(3-metoxi-4-trideuteriometoxi-2-piridinil)metilsulfinil]-1 H-benzimidazol (2.93 kg, 6.87 mol) en una mezcla de isopropanol (12 L) y agua (0.50 L). Después del tratamiento con Hyflo Super Cel (56 g) y enfriamiento a 18-25°C, se realizo la cristalización al sembrar con una muestra auténtica de producto seguido por agitación durante 40 horas a 18-25°C y otras 5 horas a 10-15°C. La centrifugación y secado a 45°C in vacuo dio sesquihidrato de sal sódica de rac-5-difluorometoxi-2-[(3-metoxi-4-trideuteriometoxi-2-piridinil)metilsulfinil]-1 H-benzimidazol como un sólido blanco (p.f. = 140-142°C (descomposición), (KF = 6.6%); rendimiento de 2.28 kg (78%). Ejemplo 24 Dihidrato de sal de magnesio de bis-[rac-5-Difluorometoxi-2-[(3-metoxi-4-trideuteriometox¡-2-piridinil)met¡lsulfinil]-1H-benzimidazol A 40°C, una solución de sal sódica de rac-5-difluorometoxi-2-[(3-metoxi-4-trideuteriometox¡-2-piridinil)metilsulfinil]-1 H-benzimidazol (500 mg, KF = 4.3%, 1.17 mmol) en agua (10.0 mL) se sometió a una filtración pura. Después de enfriar a temperatura ambiente, se agregó una solución de cloruro de magnesio anhidro (61.4 mg, 0.644 mmol) en 1.0 mL de agua. La suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante unas 18 horas adicionales antes de que se enfriara a 0°C y se filtrara. La torta de filtro se volvió a moler mezclado en agua (7.5 mL), se filtró, se enjuagó con agua (5.0 mL) y se secó a 40°C in vacuo para dar díhidrato de sal de magnesio de bis-[rac-5-dífluorometoxi-2-[(3-metoxi-4-trideuteriometoxi-2-pirídiníl)metilsulf¡nil]-1 H-benzimidazol] como un sólido blanco (p.f. 180-182°C (descomposición); KF = 4.7%; CLAP: 99.5% a/a); rendimiento de 369 mg (76%). Ejemplo 25 (S)-5-Difluorometoxí-2-[(3-metoxi-4-trideuter¡ometoxi-2-piridinil)metilsulfinil]-1 H-benzimidazol - procedimiento a gran escala para material de partida sin secar A temperatura ambiente, se suspendieron 382 g de 5-difluorometoxi-2-[(3-metoxi-4-trideuteriometox¡-2-piridinil)metiltio]-1H-benzimidazol húmedo (KF = 47.6%, 0.540 mol) en 2.44 L de metil isobutil cetona junto con bis-(N-pirrolidinamida) de ácido ( + )-L-tartárico (55.0 g). La mezcla se calentó a 40°C y aproximadamente 1.25 L de solvente se evaporaron bajo vacío para eliminar el agua. Luego, se agregó n-propóxido de zirconio (IV) (24.0 mL, 70% en n-propanol) y se continuó la agitación a 40°C durante una hora más. Después de enfriar a 30°C, se agregaron N-etildiisopropilamina (6.5 mL) e hidroperóxido de cumeno (103 mL, -80% de resistencia). Después de agitar durante aproximadamente 18 horas a 30°C, la CCF no indicó conversión adicional de material de partida. La mezcla de reacción transparente se diluyó con 500 mL de metil isobutil cetona y se templó con 7.0 g de tiosulfato de sodio en 800 mL de solución de bicarbonato de sodio saturado. Después de la separación de fases, la capa orgánica se lavó dos veces con 400 mL de solución de bicarbonato de sodio saturado. A la fase orgánica, se agregaron 1.5 L de agua, y el pH se ajustó a pH = 13 utilizando 40% de hidróxido de sodio acuoso. La capa orgánica se extrajo con otros 400 mL de agua a pH 13. Después del tratamiento con Hyflo Super Cel (5.0 g), se ajustó el pH de la fase acuosa combinada a aproximadamente 9 por la adición de 10% de ácido acético acuoso a 40 - 45°C. Una vez que se ha establecido la precipitación del producto, la mezcla se agitó durante otras 12 horas con reajuste eventual del pH. Se obtuvo el producto crudo (160 g, 75% de rendimiento) con una pureza óptica de > 98% por filtración incluyendo un enjuague acuoso (200 mL). A incremento adicional de la pureza, se disolvió el producto crudo en diclorometano (2.0 L) y se lavó con agua (400 mL). Se logró la cristalización por una expulsión de solvente con TBME (volumen final de aproximadamente 1.1 L). Los cristales se extrajeron por filtración en aproximadamente 0°C, se lavaron con TBME (400 mL), y se secaron a 30°C in vacuo para dar (S)-5-difluorometoxi-2-[(3-metoxi-4-trideuteriometoxi-2-piridinil)metilsul f i nil]-1 H-benzimidazol como un sólido blanquecino (p.f. 146-148°C (descomposición); KF = 0.8%); rendimiento de 135 g (64%). CLAP quiral: > 98.0% ee; rotación óptica: [ ]D = -98° (MeOH, c = 0.50). RMN-1H (200 MHz, DMSO-d6): d 3.41 (br s, NH + H2O), 3.77 (s, 3H), 4.65 (d, 13.0 Hz, 1H), 4.73 (d, 13.1 Hz, 1H), 7.09 (d, 5.6 Hz, 1H), 7.15 (dd, 8.9 Hz, 2.4 Hz, 1H), 7.23 (t, 74.4 Hz, 1H), 7.44 (d, 2.1 Hz, 1H), 7.68 (d, 8.9 Hz, 1H), 8.14 (d, 5.5 Hz, 1H); CL-EM: MH+ = 387. Ejemplo 26 (R)-5-Dífluorometoxi-2-[(3-metoxi-4-trideuteriometoxi-2-piridinil)metilsulfinil]-1 H-benzimidazol Partiendo de 5-difluorometoxi-2-[(3-metoxi-4-trideu te riometoxi-2-piridinil)metiltio]-1 H-benzimidazol (70.7 g, KF = 47.6%, 100 mmol) y utilizando bis-(N-pirrolidinamida) de ácido (-)-D-tartárico (10.3 g, 40.0 mmol) como ligando quiral, el procedimiento descrito bajo el Ejemplo 25 dio, después de la recristalización a partir de TBME, (R)-5-difluorometoxi-2-[(3-metoxi-4-trideuteriometoxi-2-piridinil)metilsulfinil]-1H-benzimidazol como un sólido blanquecino (p.f. 140-142°C (descomposición); KF = 0.8%); rendimiento de 22.2 g (57%). CLAP quiral: > 98.0% ee; rotación óptica: [a]D = +97° (MeOH, c = 0.50). RMN-1H (200 MHz, DMSO-d6): d 3.77 (s, 3H), 4.65 (d, 13.2 Hz, 1H), 4.73 (d, 13.1 Hz, 1H), 7.09 (d, 5.5 Hz, 1H), 7.16 (br d, -10.3 Hz, 1H), 7.23 (t, 74.4 Hz, 1H), 7.44 (br s, 1H), 7.68 (br s, 1H), 8.14 (d, 5.5 Hz, 1H), 13.73 (br s, 1H); CL-EM: MH+ = 387. Ejemplo 27 Sal sódica de (S)-5-Difluorometoxi-2-[(3-metox¡-4-trideuteriometoxi-2-piridinil)metilsulfinil]-1 H-benzimidazol A temperatura ambiente, se agregó 40% de NaOH acuoso (18.1 mL, 259 mmol) a una suspensión de (S)-5-difluorometoxi-2-[(3-metoxi-4-trideuteriometoxi-2-piridinil)metilsulfinil]-1H- benzimidazol (100 g, 0.259 mol) en una mezcla de metil ¡sobutil cetona (750 mL), isopropanol (75 mL), y agua (5.0 mL). Después de calentar a 50°C se obtuvo una solución transparente, la cual se sometió a tratamiento con Hyflo Super Cel (10.0 g). La cristalización del producto establecido bajo enfriamiento a temperatura ambiente y se manejó hasta la terminación por enfriamiento adicional a 0°C. Finalmente, se extrajeron por filtración los cristales, se lavaron con metil isobutil cetona (3 porciones, 40 mL cada una) y se secaron a 35°C in vacuo para dar sal sódica de (S)-5-difluorometoxi-2-[(3-metoxi-4-trideuteriometoxi-2-piridinil)metilsulfinil]-1H-benzimidazol como un sólido higroscópico blanco (p.f. 105-106°C (descomposición); KF = 10.3%); rendimiento de 105 g (89%). CLAP quiral: > 99.0% ee; rotación óptica: [a]D = -94° (MeOH, c = 0.50). Ejemplo 28 Sal sódica de (R)-5-Difluorometoxi-2-[(3-metoxi-4-trideuteriometoxi-2-piridinil)metilsulfinil]-1 H-benzimidazol Partiendo de (R)-5-dífluorometoxi-2-[(3-metoxi-4-trideuteriometoxi-2-piridinil)metilsulfiníl]-1 H-benzimidazol (15.5 g, 40.1 mmol) y siguiendo el procedimiento descrito bajo el Ejemplo 27, se obtuvo la sal sódica de (R)-5-difluorometoxi-2-[(3-metoxi-4-trideuteriometoxi-2-piridinil)metilsulfinil]-1H-benzimidazol como un sólido higroscópico blanco (p.f. 98-103°C (descomposición); KF = 11.3%); rendimiento de 17.4 g (94%).
CLAP quiral: > 98.0% ee; rotación óptica: [a]D = +91° (MeOH, c = 0.50). Ejemplo 29 Trihidrato de sal de magnesio de bis-[(S)-5-Difluorometoxi-2- [(3-metoxi-4-trideuteriometoxi-2-piridinil)metilsulfinil]-1H-benzimidazol] Partiendo de sal sódica de (S)-5-difluorometoxi-2-[(3-metoxi-4-trideuteriometoxi-2-piridinil)metilsulfinil]-1H-benzimidazol (500 mg, KF = 10.3%, 1.10 mmol) y siguiendo el procedimiento descrito bajo el Ejemplo 24, se obtuvo trihidrato de sal de magnesio de bís-[(S)-5-difluorometoxi-2-[(3-metoxi-4-trideuteriometoxi-2-piridinil)metilsulfinil]-1 H-benzimidazol] como un sólido blanco (p.f. 169-175°C (descomposición); KF = 6.4%); rendimiento de 350 mg (75%). CLAP quiral: > 99.0% ee; rotación óptica: [ ]D = -122° (MeOH, c = 0.50). Ejemplo 30 Trihidrato de sal de magnesio de bis-[(R)-5-Difluorometoxi-2-[(3-metoxi-4-trideuteriometoxi-2-pirid¡nil)metilsulfinil]-1H-benzimidazol] Partiendo de sal sódica de (R)-5-difluorometox¡-2-[(3-metoxi-4-trideuteriometoxi-2-piridínil)metilsulfinil]-1H-benzimidazol (2.30 g, KF = 11.3%, 5.00 mmol) y siguiendo el procedimiento descrito bajo el Ejemplo 24, se obtuvo trihídrato de sal de magnesio de bis-[(R)-5-difluorometoxi-2-[(3-metox¡-4-trideuteriometoxi-2-piridinil)metilsulfinil]-1H-benzímidazol] como un sólido blanco (p.f. 141-145°C (descomposición); KF = 6.9%); rendimiento de 1.23 g (58%). CLAP quiral: > 99.0% ee; rotación óptica: [a]D = +120° (MeOH, c = 0.50). Ejemplo 31 Síntesis de material de partida de 5-trideuteriometoxi-1 H-benzimidazol-2-tiol Preparación de 4-trideuteriometoxí-nitrobenceno A una solución de hidróxido de sodio (15.6 g, 390 mmol) en una mezcla de metanol-d4 (47.4 mL, 1.17 mol) y THF (50 mL) se agregó una solución de 1 -fluoro-4-nitrobenceno (50.0 g, 354 mmol) en THF (200 mL) durante 2 horas a 15-25°C. La suspensión resultante se agitó durante 3 horas más a temperatura ambiente antes de que se agregaran HCl acuoso al 10% (100 mL) y tolueno (150 mL). La fase orgánica se separó y se evaporó hasta sequedad para dar 4-trideuteriometoxi-nitrobenceno como un aceite café, el cual se cristalizó bajo reposo (p.f. 48-51°C); rendimiento de 56.6 g (cuantitativo). RMN-1H (200 MHz, DMSO-d6): d 7.15 (m, 2H), 8.22 (m, 2H); CG-EM: M+ = 156. Preparación de 4-trideuteriometoxi-acetanilida Se cargó un autoclave con 10% de Pd/C (3.6 g, humedecida en agua), 4-trideuteriometoxi-nitrobenceno (72.5 g, 464 mmol) e isopropanol (508 mL). Después del purgado completo con nitrógeno (4 veces), se agitó la mezcla resultante bajo presión de hidrógeno (3-4 bar) a 50-60°C hasta que la captación de hidrógeno se interrumpió (aproximadamente 2.5 horas). La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se agregó anhídrido acético (62.5 mL, 580 mmol). Se continuó la agitación durante 4 horas más antes de que se extrajera por filtración el catalizador y se lavara con 2-propanol caliente (270 mL, aproximadamente 60°C). Los filtrados combinados se concentraron bajo vacío a aproximadamente 150 mL, se agregó metilciclohexano (350 mL), y la suspensión resultante se enfrió a 10°C. La filtración y el secado a 45°C in vacuo dio 4-trideuteriometoxi-acetanilida como un sólido grisáceo (p.f. 125-127°C); rendimiento de 67.0 g (86%). RMN-1H (200 MHz, DMSO-d6): d 2.00 (s, 3H), 6.85 (m, 2H), 7.47 (m, 2H), 9.74 (br s, 1H); CL-EM: MH+ = 169. Preparación de 2-nitro-4-trideuteriometoxi-anilina A 10-15°C, se agregó ácido nítrico acuoso (63.0 mL, 654 mmol) durante 1.5 horas a una solución de 4-trideutepometoxi-acetanilida (50.0 g, 297 mmol) en ácido acético (175 mL). Se continuó la agitación durante 18 horas a temperatura ambiente. Luego, se agregó NaOH acuoso al 20% (671 mL) durante aproximadamente 1 hora a 15-20°C. La suspensión café resultante se calentó a 50°C durante 20 horas antes de que se ajustara el pH a aproximadamente 8 por la adición de 20% de HCl acuoso (49 mL). Se obtuvo el producto crudo por enfriamiento a 10°C y filtración. Después de un enjuague acuoso, se suspendió la torta del filtro a 60°C en isopropanol (200 mL) y se agregó agua (300 mL) durante 1 hora. Mientras que se mantenía la temperatura entre 50 y 60°C, se extrajeron por filtración 190 mL de solventes. La suspensión resultante se enfrió a 10°C, se filtró y se lavó con agua (60 mL) para proporcionar después del secado in vacuo a 30°C 2-nitro-4-trideuteriometoxi-anilina como un sólido rojo (p.f. 120-122°C); rendimiento de 46.7 g (92%). RMN-1H (200 MHz, DMSO-d6): d 7.00 (d, 9.3 Hz, 1H), 7.16 (dd, 9.3 Hz, 2.9 Hz, 1H), 7.24 (br s, 2H), 7.37 (d, 2.9 Hz, 1H); CG-EM: M+ = 171. Preparación de 5-trideuteriometoxi-l H-benzimidazol-2-tiol Se cargó un autoclave con 10% de Pd/C (2.23 g, humedecida en agua), 2-nitro-4-trideuteriometoxi-acetanilida (45.6 g, 267 mmol) e ¡sopropanol (460 mL). Después del purgado completo con nitrógeno (4 veces), se agitó la mezcla resultante bajo presión de hidrógeno (3-4 bar) a 40-50°C hasta que la captación de hidrógeno se interrumpió (aproximadamente 6 horas). Luego, se agregó sal de potasio de ácido O-etilxántico (51.2 g, 319 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 23 horas. Se agregó agua (340 mL) y se ajustó el pH a 12.5 con 20% de NaOH acuoso (10 mL) antes de que se extrajeran por destilación ásperamente la cantidad de isopropanol (460 mL). Se trató la suspensión oscura resultante con carbón (10 g), se clarificó por filtración y se lavó con tolueno (350 mL). Se precipitó el producto por la adición de 20% de HCl acuoso (53 mL) y se aisló por filtración a 0°C. Enjuagando con agua (100 mL) y secando a 35°C in vacuo finalmente dio 5-trideuteriometoxi-1 H-benzimidazol-2-tiol como un sólido blanquecino (p.f. 247-250°C); rendimiento de 45.5 g (93%). RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): d 6.67 (d, 2.3 Hz, 1H), 6.72 (dd, 8.7 Hz, 2.4 Hz, 1H), 7.03 (d, 8.6 Hz, 1H), 12.36 (br s, 1H), 12.40 (br s, 1H); CL-EM: MH+ = 184. Ejemplo 32 Síntesis de material de partida de cloruro de 4-cloro-2-clorometil-3,5-dimetilpiridinio Preparación de 4-cloro-2-hidroximetil-3,5-dimetilpiridina A 90-95°C, una solución de N-óxido de 4-cloro-2,3,5-trimetilpiridina (60.0 g, 350 mmol) en tolueno (920 mL), que se mantuvo en aproximadamente 60°C, se agregó durante 7 horas a anhídrido acético (232 mL). Bajo vacío en aproximadamente 60°C, se concentró la mezcla de reacción hasta que se han extraído por destilación 820 mL. Se agregó tolueno (840 mL) y, nuevamente, se extrajeron por destilación solventes (940 mL). Luego, se agregaron tolueno (180 mL) y 40% de NaOH acuoso (80 mL) antes de que se calentara la mezcla de reacción a 50°C durante aproximadamente 15 horas. Después de la adición de bicarbonato de sodio acuoso saturado (120 mL), se separaron las fases y la capa acuosa se extrajo una vez más con tolueno (80 mL). Finalmente, se lavó la fase orgánica combinada con bicarbonato de sodio acuoso saturado (120 mL) y se evaporó hasta sequedad para dar 4-cloro-2-hidroximetil-3,5-dimetilpiridina como un aceite pardusco castaño el cual se solidificó por reposo; rendimiento de 61.8 g (cuantitativo). RMN-1H (200 MHz, DMSO-d6): d 2.30 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 4.58 (br s, 2H), 5.11 (br s, 1H), 8.27 (s, 1H); CL-EM: MH+ = 172/174. Preparación de cloruro de 4-cloro-2-clorometil-3,5-dimetilpiridinio A una solución de 4-cloro-2-hidroximetil-3,5-dimetilpiridina (60.7 g, 354 mmol) y DMF (0.25 mL, 3.54 mmol) en tolueno (200 mL) se agregó cloruro de tionilo (26.9 mL, 371 mmol) durante 2 horas a 15-30°C. Después de agitar durante 2 horas más a temperatura ambiente, se agregó etanol (6 mL) a la suspensión espesa. Los sólidos se extrajeron por filtración en aproximadamente 10°C, se lavaron con tolueno (80 mL) y se secaron a 40°C in vacuo para dar cloruro de 4-cloro-2-clorometil-3,5-dimetilpiridinio como un sólido blanquecino (p.f. 195-196°C); rendimiento 66.5 g (84%). RMN-1H (200 MHz, DMSO-d6): d 2.36 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 4.93 (s, 2H), 8.44 (s, 1H), 8.79 (br s, 1H); CL-EM: MH+ = 190/192/194.
Ejemplo 33 5-Trideuteriometoxi-2-[(4-cloro-3,5-dimetil-2-piridinil)metiltio]-1 H-benzimidazol A 55-65°C, una solución de cloruro de 4-cloro-2-clorometil-3,5-dimetilpiridinio (12.6 g, 55.6 mmol) en agua (21 mL) durante 2 horas a una mezcla de 5-trideuteriometox¡-1 H-benzimidazol-2-tiol (9.50 g, 51.8 mmol), tolueno (47 mL), agua (23 mL) y 40% de NaOH acuoso (14 mL). Se continuó la agitación a 60°C durante 16 horas antes de que se enfriara la mezcla de reacción a aproximadamente 10°C. El precipitado se extrajo por filtración, se lavó con tolueno (17 mL) y se volvió a moler mezclado en agua (132 mL). La filtración seguido por un enjuague acuoso (70 mL) y secado in vacuo a 35°C dio monohidrato de 5-trideuteriometoxi-2-[(4-cloro-3,5-dimetil-2-piridinil)metiltio]-1 H-benzimidazol (KF = 5.0%) como un sólido blanquecino (p.f. 99-102°C); rendimiento de 15.1 g (82%). RMN-1H (200 MHz, DMSO-d6): d 2.30 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 4.72 (s, 2H), 6.76 (dd, 8.7 Hz, 2.5 Hz, 1H), 6.97 (br s, 1H), 7.35 (d, 8.7 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 12.47 (br s, 1H); CL-EM: MH+ = 337/339. Ejemplo 34 5-Metoxi-2-[(4-cloro-3,5-dimetil-2-pirid¡nil)met¡ltio]-1H-benzimidazol Partiendo de 5-metoxi-1 H-benzimidazol-2-tiol (24.0 g, 111 mmol) y siguiendo el procedimiento descrito bajo el Ejemplo 33, se obtuvo monohidrato de 5-metoxi-2-[(4-cloro-3,5-dimetil-2-piridiníl)metiltío]-1 H-benzimidazol (KF = 5.2%) como un sólido blanquecino (p.f. 100-102°C); rendimiento 34.8 g (89%). RMN-1H (200 MHz, DMSO-d6): d 2.30 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 4.72 (s, 2H), 6.76 (dd, 8.7 Hz, 2.5 Hz, 1H), 6.98 (br s, 1H), 7.35 (d, 8.7 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 12.41 (br s, 1H); CL-EM: MH+ = 334/336. Ejemplo 35 5-Trideuteriometoxi-2-[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil)metiltio]-1 H-benzimidazol A 60-65°C, a una solución de monohidrato de 5-trideuteriometoxi-2-[(4-cloro-3,5-dimetil-2-piridinil)metiltio]-1H-benzimidazol (5.20 g, 14.7 mmol) en NMP (30 mL) se agregó durante 1.5 horas metóxido de sodio sólido (5.80 g, 104 mmol) en aproximadamente 10 porciones iguales. Se continuó la agitación a 60°C durante 16 horas, luego se calentó la mezcla de reacción a 70°C durante 24 horas y, finalmente, a 80°C durante 4 horas. Después de la dilución con agua (200 mL) y la adición de 10% de HCl acuoso (10 mL), se extrajo dos veces la solución café oscura resultante con tolueno (100 + 40 mL). La fase orgánica combinada se lavó sucesivamente con 5% de NaOH acuoso (2 x 200 mL) y agua (100 mL) antes de que se evaporara hasta sequedad. El residuo se absorbió en tolueno caliente (50 mL), se sometió a una filtración transparente y, nuevamente, se evaporó hasta sequedad. Finalmente, la cristalización a partir de TBME/tolueno 10:1 (33 mL) produjo 5-trídeuteriometoxi-2-[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-pirid¡nil)metiltio]-1 H-benzimidazol como un sólido blanco (p.f. 120-121°C); rendimiento de 2.27 g (46%). RMN-1H (200 MHz, DMSO-d6): d 2.20 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 4.65 (s, 2H), 6.75 (dd, 8.7 Hz, 2.5 Hz, 1H), 6.97 (br s, 1H), 7.35 (d, 8.7 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 12.44 (br s, 1H); CL-EM: MH+ = 333. Ejemplo 36 5-Trideuteriometoxi-2-[(3,5-dimetil-4-trideuteriometox¡-2-piridinil)metiltio]-1 H-benzimidazol Una solución de trideuteriometóxido de sodio se preparó por la adición de metanol-d4 (1.70 mL, 41.5 mmol) en aproximadamente 50°C durante 30 minutos a una suspensión de hidruro de sodio (60% en aceite mineral, 1.70 g, 41.5 mmol) en NMP (12 mL). Después del calentamiento a 60°C, se agregó monohidrato de 5-trideuteriometoxi-2-[(4-cloro-3,5-dimetil-2-piridinil)metiltio]-1 H-benzimidazol (2.10 g, 5.92 mmol) en NMP (4 mL). Se continuó la agitación, primero a 70°C durante 24 horas, luego a 85°C durante 5 horas. Siguiendo el procedimiento de elaboración descrito bajo el Ejemplo 35, se obtuvo 5-trideuteriometoxi-2-[(3,5-dimetil-4-trideuteriometox¡-2-piridinil)metiltio]-1 H-benzimidazol como un sólido blanco (p.f. 120-121°C); rendimiento de 0.55 g (28%). RMN-1H (200 MHz, DMSO-d6): d 2.20 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 4.64 (s, 2H), 6.75 (dd, 8.7 Hz, 2.4 Hz, 1H), 6.89-7.38 (br m, 2H), 8.17 (s, 1H), 12.42 (br s, 1H); CL-EM: MH+ = 336. Ejemplo 37 5-Metoxi-2-[(3,5-dimetil-4-trideuteriometoxi-2-pirídinil)metíltio]-1 H-benzimidazol Partiendo de monohidrato de 5-metoxi-2-[(4-cloro-3,5-dimetil-2-piridinil)metiltio]-1 H-benzimidazol (24.0 g, 68.2 mmol) y siguiendo el procedimiento descrito bajo el Ejemplo 36, se obtuvo 5-metoxi-2-[(3,5-dimetil-4-trideuteriometoxi-2-piridinil)metiltio]-1 H-benzimidazol como un sólido blanco (p.f. 119-121°C; rendimiento de 8.72 g (38%). RMN-1H (200 MHz, DMSO-d6): d 2.20 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 4.64 (s, 2H), 6.75 (dd, 8.7 Hz, 2.5 Hz, 1H), 6.98 (br s, 1H), 7.35 (br d, 8.6 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 12.43 (br s, 1H); CL-EM: MH+ = 333. Ejemplo 38 rac-5-Trideuteriometoxi-2-[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil)metilsulfinil]-1 H-benzimidazol Se disolvió 5-trideuteríometoxí-2-[(4-metoxi-3,5-dimet¡l-2-piridinil)metiltio]-1 H-benzimidazol (1.50 g, 4.51 mmol) en CH2CI2 (15 mL) y se enfrió a -55 a -40°C. A esta temperatura, se agregó lentamente una solución de ácido 3-cloroperoxibenzoico (humedad, 77% de resistencia, 1.12 g, 5.00 mmol) en CH2CI2 (8 mL) durante 1.5 horas. Después de una hora más a -55 a -40°C, se agregaron sucesivamente trietilamina (0.87 mL, 6.28 mmol) y una mezcla del 6% de Na2CO3 acuosa y 2% de Na2S2O3 acuoso 1:1 (10 mL) mientras que se permitió que la mezcla se calentara a aproximadamente 0°C. Se continuó la agitación durante 1 hora a temperatura ambiente. Las fases se separaron, y la capa orgánica se lavó dos veces con una mezcla del 6% de Na2CO3 y 2% de Na2S2O3 acuoso y una vez con agua (10 mL cada una) antes de que se evaporara hasta sequedad. El residuo resultante se cristalizó a partir de acetato de etilo (6.0 mL) para dar rac-5-trideuteriometoxi-2-[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil)metilsulfinil]-1 H-benzimidazol como un sólido blanco (p.f. 150-152°C, descomposición); rendimiento de 1.27 g (81%). RMN-1H (200 MHz, DMSO-d6): d 2.17 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 4.67 (d, 13.6 Hz, 1H), 4.77 (d, 13.5 Hz, 1H), 6.92 (dd, 8.9 Hz, 2.4 Hz, 1H), 7.09 (br s, 1H), 7.54 (br d, 8.9 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 13.39 (br s, 1h); CL-EM: MH+ = 349. Ejemplo 39 rac-5-Trideuteriometoxi-2-[(3,5-dimetil-4-trideuteriometoxi-2-piridinil)metilsulfinil]-1 H-benzimidazol Partiendo de 5-trídeuteriometoxi-2-[(3,5-dimetil-4-trideuteriometoxi-2-piridinil)metiltio]-1 H-benzimidazol (1.20 g, 3.57 mmol) y siguiendo el procedimiento descrito bajo el Ejemplo 38, se obtuvo rac-5-trideuteriometoxi-2-[(3,5-dimetil-4-trideuteriometoxi-2-piridínil)metilsulfinil]-1 H-benzimidazol como un sólido blanco (p.f. 147-148°C, descomposición); rendimiento de 0.90 g (72%). RMN-1H (200 MHz, DMSO-d6): d 2.16 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 4.67 (d, 13.5 Hz, 1H), 4.77 (d, 13.5 Hz, 1H), 6.90-7.55 (br m, 3H), 8.18 (s, 1H), 13.39 (br s, 1H); CL-EM: MH+ = 352. Ejemplo 40 rac-5-Metoxi-2-[(3,5-dimetil-4-trideuteriometoxi-2-piridi nil)metilsulfinil]-1 H-benzimidazol Partiendo de 5-metoxi-2-[(3,5-dimetil-4-trideuteriometoxi-2-piridinil)metiltio]-1 H-benzimidazol (1.00 g, 3.01 mmol) y siguiendo el procedimiento descrito bajo el Ejemplo 38, se obtuvo rac-5-metoxi-2-[(3,5-dimetil-4-trideuteriometoxi-2-piridinil)metilsulfinil]-1 H-benzimidazol como un sólido blanco (p.f. 143-144°C, descomposición); rendimiento de 0.86 g (82%). RMN-1H (200 MHz, DMSO-d6): d 2.17 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 4.67 (d, 13.6 Hz, 1H), 4.77 (d, 13.5 Hz, 1H), 6.90-7.55 (br, m, 3H), 8.18 (s, 1H), 13.40 (br s, 1H); CL-EM: MH+ = 349. Ejemplo 41 Sal sódica de (S)-5-trideuteriometoxi-2-[(3,5-dimetil-4-trideuteriometoxi-2-piridinil)metilsulfinil]-1 H-benzimidazol A temperatura ambiente, se suspendieron 5-trideuteriometoxi-2-[(3,5-dimetil-4-trideuteriometoxi-2-piridinil)metiltio]-1 H-benzimidazol (3.02 g, 9.00 mmol) y bis-(N-pirrolidinamida) de ácido (+)-L-tartárico (0.92 g, 3.60 mmol) en 35 mL de metil isobutil cetona. La mezcla se calentó a 40°C y se evaporaron aproximadamente 8 mL de solvente bajo vacío para eliminar agua. Luego, se agregó n-propóxido de zirconio (IV) (0.40 mL, 70% en n-propanol, 0.90 mmol) y se continuó la agitación a 40°C durante una hora más. Después de enfriar a 30°C, se agregaron N-etildiisopropilamina (0.11 mL, 0.63 mmol) e hidroperóxido de cumeno (1.52 mL, -80% de resistencia, 8.55 mmol). Después de agitar durante aproximadamente 20 horas a 30°C, se diluyó la mezcla de reacción transparente con metil isobutil cetona (8.5 mL) y se templó con tiosulfato de sodio (0.11 g) en solución de bicarbonato de sodio saturado (15 mL). Después de la separación de fases, la capa orgánica s lavó dos veces con solución de bicarbonato de sodio saturado (7.5 mL cada una). A la fase orgánica, se agregó agua (25 mL), y el pH se ajustó a pH = 12.5-13 utilizando 40% de NaOH acuoso (0.71 mL). La capa orgánica se extrajo dos veces más con agua (7.5 mL) a pH 12.5-13 (a través de la adición de una cantidad pre-requerida del 40% de NaOH acuoso). La fase orgánica combinada se lavó con diclorometano (15 mL). Luego, se ajustó el pH a aproximadamente 10 con fosfato diácido de potasio y la solución acuosa se extrajo con diclorometano (una vez 40 mL y dos veces 10 mL). La evaporación de la fase orgánica hasta sequedad dio (S)-5-trideuteriometoxi-2-[(3,5-dimetil-4-trideuteriometoxi-2-piridinil)metilsul f i nil]-1 H-benzimidazol como un aceite pardusco castaño, el cual se purificó además por la formación de la sal de sodio correspondiente. A este final, el producto crudo se absorbió en metil isobutil cetona (15 mL) e isopropanol (1.5 mL). Luego, se agregó NaOH acuoso al 40% (0.63 mL) y la suspensión resultante se enfrió a 0°C. Los sólidos se extrajeron por filtración, se lavaron con metil isobutil cetona (dos veces 2.0 mL) y se secaron a 45°C in vacuo para dar sal sódica de (S)-5-trideuteriometoxi-2-[(3,5-dimetil-4-trideuteriometoxi-2-piridinil)metilsulfinil]-1 H-benzimidazol como un sólido blanquecino (p.f. 224-225°C (descomposición), KF = 1.5%); rendimiento de 2.05 g (61%). CLAP quiral: > 97.0% ee; rotación óptica: [a]D = -44° (MeOH, c = 0.53), [a]D = +39° (H2O, c = 0.39). RMN-1H (200 MHz, DMSO-d6): d = 2.18 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 4.39 (d, 12.9 Hz, 1H), 4.63 (d, 12.9 Hz, 1H), 6.54 (dd, 8.7 Hz, 2.5 Hz, 1H), 6.98 (d, 2.5 Hz, 1H), 7.32 (br d, 8.6 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H). Ejemplo 42 Sal de magnesio de Bis-[(S)-5-trideuteriometoxi-2-[(3,5-dimetíl- 4-trideuteriometoxi-2-piridinil)metilsulfinil]-1 H-benzimidazol] Partiendo de sal sódica de (S)-5-trideuteriometoxi-2-[(3,5-dimetil-4-trideuteriometoxi-2-piridinil)metilsulfinil]-1H-benzimidazol (200 mg, KF = 1.5%, 0.528 mmol) y siguiendo el procedimiento descrito bajo el Ejemplo 24, se obtuvo sal de magnesio de bis-[(S)-5-trideuteriometoxi-2-[(3,5-dimetil-4-trideuteriometoxi-2-piridinil)metilsulfinil]-1 H-benzimidazol] como un sólido blanco (p.f. 161-162°C (descomposición); KF = 1.5%); rendimiento de 132 mg (68%). CLAP quiral: > 97.0% ee; rotación óptica: [a]D = -120° (MeOH, c = 0.50). Mediante combinación apropiada de los procedimientos descritos anteriormente, también son accesibles compuestos adicionales de fórmula general (1): Por ejemplo, cloruro de 4-cloro-2-clorometil-3-metilpiridinio podría hacerse reaccionar con 1 H-benzimidazol-2-tiol de acuerdo con el procedimiento descrito bajo el Ejemplo 7 para dar 2-[(4-cloro-3-metil-2-pirid¡nil)metiltio]-1 H-benzimidazol. La conversión de este producto con, por ejemplo, 1,1-dideuterio-3-metoxi-1 -propanol o 1 , 1 -dideuterio-2,2,2-trifluoroetanol siguiendo el protocolo descrito bajo el Ejemplo 9 ocasionaría luego para la formación de 2-[(4-(1 , 1 -dideuterio-3-metoxiprop-1-oxi)-3-metil-2-piridinil)metiltío]-1 H-benzimidazol y 2-[(4-( 1,1 -d ide uterio-2, 2, 2-t rif luoroetoxi )-3-metil-2-piridinil)metiltio]-1 H-benzimidazol, respectivamente.
Finalmente, la oxidación de estos compuestos de acuerdo con el procedimiento utilizado en el Ejemplo 38 proporcionaría rac-2-[(4-(1,1-dideuterio-3-metoxipropan-1-oxi)-3-metil-2-piridinil)metilsulfinil]-1 H-benzimidazol y rac-2-[(4-(1 , 1 -dideuterio-2,2,2-trifluoroetoxi)-3-metil-2-piridinil)metilsulfinil]-1 H-benzimidazol, respectivamente, ambos de los cuales representa compuestos de fórmula (1). Como un ejemplo adicional, cloruro de 4-cloro-2- clorometil-3,5-dimetilpiridinio podría hacerse reaccionar con 5-metoxi-1 H-imidazo[4,5-b]piridin-2-tiol de acuerdo con el procedimiento descrito bajo el Ejemplo 33 para dar 5-metox¡-2-[(4-cloro-3,5-dimetil-2-piridinil)metiltio]-1H-ímidazo[4,5-bjpiri di na . La conversión de este producto con metano!-d4 siguiendo el protocolo descrito bajo el Ejemplo 36 ocasionaría luego para la formación de 5-metoxi-2-[(3,5-dimetil-4-trideuteriometoxi-2-piridinil)metiltio]-1H-imidazo[4,5-b]piridina, la cual a su vez, podría oxidarse de acuerdo con el procedimiento utilizado en el Ejemplo 38 para rac-5-metoxi-2-[(3,5-dimetil-4-trideuteriometoxi-2-piridinil)metilsulfinil]-1H-imidazo[4,5-b]píridina, es decir, otro compuesto de fórmula (1). Utilidad Comercial Los compuestos de la fórmula general 1 y sus sales y solvatos, de preferencia hidratos, y los solvatos, de preferencia hidratos de las sales (de aquí en adelante "compuestos de la invención") tienen propiedades farmacológicas útiles, produciéndolas comercialmente utilizables. En particular, tienen un efecto inhibidor pronunciado en la secreción de ácido gástrico y excelente acción protectora gastrointestinal en animales de sangre caliente, en particular el hombre. Aquí, los compuestos de acuerdo con la invención son distinguidos por una acción altamente selectiva, una duración ventajosa de acción, una biodisponibilidad particularmente alta, un perfil de metabolización que es uniforme entre diferentes individuos, la falta de efectos secundarios significativos y un amplio espectro terapéutico. En este contexto, "protección gastrointestinal" es para ser entendido como la prevención y tratamiento de trastornos gastrointestinales, en particular trastornos inflamatorios gastrointestinales y lesiones (tales como, por ejemplo, Ulcus ventriculi, Ulcus duodeni, gastritis, intestino irritable debido a una producción aumentada de ácido o como resultado de composiciones farmacéuticas, GERD, enfermedad de Crohn, IBD) que puede ser causado, por ejemplo, por microorganismos (por ejemplo Helicobacter pylori), toxinas bacterianas, composiciones farmacéuticas (por ejemplo ciertos antiflogísticos y drogas anti-reumáticas), químicos (por ejemplo etanol), ácido gástrico o estrés. Con sus excelentes propiedades, los compuestos de acuerdo con la invención, en varios modelos para la determinación de propiedades antiulcerogénicos y antisecretoras, sorprendentemente prueban ser claramente superiores a los compuestos de la técnica anterior, en particular con respecto a sus propiedades farmacocinéticas. Estas propiedades farmacocinéticas mejoradas permiten por ejemplo una reducción de la cantidad de un compuesto de acuerdo con la invención, que es necesaria para el tratamiento o profilaxis. O utilizando la misma cantidad del compuesto de acuerdo con la invención como se realiza para los compuestos de la técnica anterior puede lograrse una duración más larga de acción. Relacionado con estas propiedades son ventajas que se relacionan para seguridad del paciente o aspectos económicos, por ejemplo similar a costos del fármaco etc. Debido a estas propiedades, los compuestos de acuerdo con la invención son altamente adecuados para uso en la medicina humana y veterinaria, donde se utilizan, en particular, para el tratamiento y/o profilaxis de trastornos gastrointestinales. Por consiguiente, la invención además proporciona el uso de los compuestos de acuerdo con la invención para el tratamiento y/o profilaxis de las enfermedades mencionadas anteriormente. La invención también abarca el uso de los compuestos de acuerdo con la invención para preparar composiciones farmacéuticas utilizadas para el tratamiento y/o profilaxis de las enfermedades mencionadas anteriormente. La invención también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos de acuerdo con la invención. En particular, la invención proporciona composiciones farmacéuticas para uso oral en forma sólida, que contienen los compuestos de las fórmulas 1, 1a o 1b en la forma de sus sales, en particular en la forma de una sal de sodio o de magnesio, y/o en la forma de un hidrato de tal sal. Las composiciones farmacéuticas son preparadas por procesos conocidos per se que son familiares para la persona experta en la técnica. Como composiciones farmacéuticas, los compuestos de acuerdo con la invención se emplean ya sea como tales o, de preferencia, en combinación con auxiliares farmacéuticos adecuados o portadores en la forma de tabletas, tabletas recubiertas, cápsulas, supositorios, parches (por ejemplo como TTS), emulsiones, suspensiones o soluciones, donde el contenido del compuesto activo está ventajosamente de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 95% y donde es posible producir formas de dosificación farmacéutica (por ejemplo formas de liberación de flujo o formas entéricas) que, por la elección apropiada de auxiliares y portadores, son adaptadas para el compuesto activo y/o el inicio deseado de acción y/o la duración de acción. Los auxiliares o portadores adecuados para las formulaciones farmacéuticas deseadas son conocidos para la persona experta en la técnica. Además de los solventes, formadores de gel, bases de supositorio, auxiliares de tableta y otros portadores para compuestos activos, es posible utilizar, por ejemplo, antioxidantes, dispersantes, emulsionantes, antiespumantes, agentes enmascaramiento del sabor, conservadores, solubilizadores, colorantes o, en particular, promotores de la permeación y formadores de complejos (por ejemplo ciclodextrinas). Los compuestos de acuerdo con la invención pueden administrare de manera oral, parenteral o percutánea.
En la medicina humana, se ha encontrado en general que es ventajoso administrar los compuestos de acuerdo con la invención, cuando se dan oralmente, en una dosis diaria desde aproximadamente 0.01 a aproximadamente 1, de preferencia de aproximadamente 0.02 a aproximadamente 0.5 y en particular de aproximadamente 0.04 a aproximadamente 0.3 mg/kg de peso corporal [calculado sobre la base de los compuestos de acuerdo con la invención en forma libre, es decir no en forma de sal (= "compuesto libre"], si es apropiado en la forma de una pluralidad de, de preferencia 1 a 4, dosis individuales, hasta obtener el resultado deseado. Para tratamiento parenteral, es posible utilizar dosificaciones similares o (en particular cuando los compuestos activos son administrados intravenosamente) generalmente inferiores. La dosificación óptima y el tipo de administración de los compuestos activos requeridos en cada caso pueden determinarse fácilmente por la persona experta en la técnica. Un aspecto adicional de la invención es de esta forma una composición farmacéutica, que comprende uno o más compuestos de acuerdo con la invención junto con uno o más auxiliares habituales, donde la dosis individual comprende de aproximadamente 2 a aproximadamente 60 mg del compuesto libre. Un aspecto adicional de la invención es una composición farmacéutica, que comprende uno o más compuestos de acuerdo con la invención junto con uno o más auxiliares habituales, donde la dosis individual comprende de aproximadamente 4 a aproximadamente 40 mg del compuesto libre. Un aspecto adicional de la invención es el uso de los compuestos de acuerdo con la invención para el tratamiento de trastornos gastrointestinales. Un aspecto adicional de la invención es el uso de los compuestos de acuerdo con la invención para el tratamiento de trastornos gastrointestinales en pacientes quiénes son metabolizadores lentos. Un aspecto adicional de la invención es el uso de los compuestos de acuerdo con la invención de los mismos para el tratamiento de trastornos gastrointestinales en pacientes quiénes tienen un riesgo de interacciones del fármaco. Un aspecto adicional de la invención es el uso de los compuestos de acuerdo con la invención para el tratamiento de trastornos gastrointestinales en pacientes quiénes necesitan una inhibición de la secreción de ácido durante período prolongado de tiempo. Un aspecto adicional de la invención es una composición farmacéutica para tratar trastornos gastrointestinales para uso en pacientes quiénes son metabolizadores lentos, que comprenden uno o más compuestos de acuerdo con la invención junto con uno o más auxiliares habituales, donde la dosis individual comprende de aproximadamente 2 a aproximadamente 60 mg del compuesto libre. Un aspecto adicional de la invención es una composición farmacéutica para tratar trastornos gastrointestinales para uso en pacientes quiénes son metabolizadores lentos, que comprenden uno o más compuestos de acuerdo con la invención junto con uno o más auxiliares habituales, donde la dosis individual comprende de aproximadamente 4 a aproximadamente 40 mg del compuesto libre. Un aspecto adicional de la invención es una composición farmacéutica para tratar trastornos gastrointestinales para uso en pacientes quiénes tienen un riesgo de interacciones del fármaco, que comprenden uno o más compuestos de acuerdo con la invención junto con uno o más auxiliares habituales, donde la dosis individual comprende de aproximadamente 2 a aproximadamente 60 mg del compuesto libre. Un aspecto adicional de la invención es una composición farmacéutica para tratar trastornos gastrointestinales para uso en pacientes quiénes tienen un riesgo de interacciones del fármaco, que comprenden uno o más compuestos de acuerdo con la invención junto con uno o más auxiliares habituales, donde la dosis individual comprende de aproximadamente 4 a aproximadamente 40 mg del compuesto libre. Un aspecto adicional de la invención es una composición farmacéutica para tratar trastornos gastrointestinales para uso en pacientes quiénes necesitan una inhibición de la secreción de ácido durante un período prolongado de tiempo, que comprenden uno o más compuestos de acuerdo con la invención junto con uno o más auxiliares habituales, donde la dosis individual comprende de aproximadamente 2 a aproximadamente 60 mg del compuesto libre. Un aspecto adicional de la invención es una composición farmacéutica para tratar trastornos gastrointestinales para uso en pacientes quiénes necesitan una inhibición de la secreción de ácido durante un período prolongado de tiempo, que comprenden uno o más compuestos de acuerdo con la invención junto con uno o más auxiliares habituales, donde la dosis individual comprende de aproximadamente 4 a aproximadamente 40 mg del compuesto libre. Un aspecto adicional de la invención es una composición farmacéutica para tratar trastornos gastrointestinales para uso en pacientes quiénes son metabolizadores lentos, que comprenden en una forma de aplicación sólida oral una o más sales de acuerdo con la invención o un hidrato del mismo junto con uno o más auxiliares habituales, donde la dosis individual comprende de aproximadamente 2 a aproximadamente 60 mg del compuesto libre. Un aspecto adicional de la invención es una composición farmacéutica para tratar trastornos gastrointestinales para uso en pacientes quiénes son metabolizadores lentos, que comprenden en una forma de aplicación sólida oral una o más sales de acuerdo con la invención o un hidrato del mismo junto con uno o más auxiliares habituales, donde la dosis individual comprende de aproximadamente 4 a aproximadamente 40 mg del compuesto libre. Un aspecto adicional de la invención es una composición farmacéutica para tratar trastornos gastrointestinales para uso en pacientes quiénes tienen un riesgo para interacciones del fármaco, que comprenden en una forma de aplicación sólida oral una o más sales de acuerdo con la invención o un hidrato del mismo junto con uno o más auxiliares habituales, donde la dosis individual comprende de aproximadamente 2 a aproximadamente 60 mg del compuesto libre. Un aspecto adicional de la invención es una composición farmacéutica para tratar trastornos gastrointestinales para uso en pacientes quiénes tienen un riesgo para interacciones del fármaco, que comprenden en una forma de aplicación sólida oral una o más sales de acuerdo con la invención o un hidrato del mismo junto con uno o más auxiliares habituales, donde la dosis individual comprende de aproximadamente 4 a aproximadamente 40 mg del compuesto libre. Un aspecto adicional de la invención es una composición farmacéutica para tratar trastornos gastrointestinales para uso en pacientes quiénes necesitan una inhibición de la secreción de ácido durante un período prolongado de tiempo, que comprenden en una forma de aplicación sólida oral una o más sales de acuerdo con la invención o un hidrato del mismo junto con uno o más auxiliares habituales, donde la dosis individual comprende de aproximadamente 2 a aproximadamente 60 mg del compuesto libre. Un aspecto adicional de la invención es una composición farmacéutica para tratar trastornos gastrointestinales para uso en pacientes quiénes necesitan una inhibición de la secreción de ácido durante un período prolongado de tiempo, que comprenden en una forma de aplicación sólida oral una o más sales de acuerdo con la invención o un hidrato del mismo junto con uno o más auxiliares habituales, donde la dosis individual comprende de aproximadamente 4 a aproximadamente 40 mg del compuesto libre. Si los compuestos de acuerdo con la invención son para ser utilizados para el tratamiento de las enfermedades mencionadas anteriormente, las preparaciones farmacéuticas pueden también comprender uno o más ingredientes farmacológicamente activos de otros grupos de composiciones farmacéuticas. Ejemplos que pueden mencionarse incluyen tranquilizadores (por ejemplo del grupo de las benzodiazepínas, por ejemplo, diazepam), drogas espasmolíticas (por ejemplo, bietamiverina o camilofina), drogas anticolinérgicas (por ejemplo, oxifenciclimina o fencarbamida), anestésicos locales (por ejemplo, tetracaína o procaína), y opcionalmente también enzimas, vitaminas o aminoácidos. En este contexto, se da énfasis particular a la combinación de los compuestos de acuerdo con la invención con otros farmacéuticos que amortiguan o neutralizan el ácido gástrico o que inhiben la secreción de ácido, tal como, por ejemplo, antiácidos (tales como, por ejemplo, magaldrato) o bloqueadores de H2 (por ejemplo, cimetidina, ranitidina), y con antagonistas de gastrina con el propósito de mejorar la acción principal en un aditivo o superaditivo sensible y/o para eliminar o reducir efectos secundarios o para obtener un inicio más rápido de acción. Puede hacerse también mención de la combinación fija o libre con NSAIDs (tal como, por ejemplo, etofenamato, diclofenac, indometacina, ibuprofen o piroxicam) para prevenir el daño gastrointestinal causado por la NSAIDs, o con compuestos, que modifican la motilidad gastrointestinal, o con compuestos, que reducen la incidencia de relajación transitoria del esfínter esofágico inferior (TLOSR), o con sustancias antibacterianas (tales como, por ejemplo, cefalosporinas, tetraciclinas, penicilinas, macrólidos, nitroimidazoles o sal de bismuto diferente) para controlar el Helícobacter pylori. Diseños de combinación antibacteriana que pueden mencionarse incluyen, por ejemplo, mezlocilina, ampicilina, amoxicilina, cefalotina, cefoxitina, cefotaxim, imipenem, gentamicina, amicacína, eritromicina, ciprofloxacina, metronidazol, claritromicina, azitromicina y combinaciones de los mismos (por ejemplo, claritromicina + metronidazol o amoxicilina + claritromicina). En la práctica de la presente invención, los compuestos de acuerdo con esta invención pueden administrarse en terapia de combinación de manera separada, secuencial, simultánea o cronológicamente escalonados (tal como, por ejemplo como formas de dosificación unitarias combinadas, como formas de dosificación unitarias separadas, como formas de dosificación unitarias discretas adyacentes, como combinaciones fijas o no fijas, como equipo de partes o como mezclas) con uno o más terapéuticos estándar como aquellos mencionados anteriormente. El término "combinación" de acuerdo con esta invención puede presentarse como una combinación fija, una combinación no fija o un equipo de partes. Una "combinación fija" se define como una combinación en donde un primer ingrediente activo y un segundo ingrediente activo se presentan juntos en una dosificación unitaria o en una entidad simple. Un ejemplo de una "combinación fija" es una composición farmacéutica en donde el primer ingrediente activo y el segundo ingrediente activo están presentes en mezcla de administración simultánea, tal como en una formulación. Otro ejemplo de una "combinación fija" es una composición farmacéutica en donde el primer ingrediente activo y el segundo ingrediente activo están presentes en una unidad sin estar en mezcla. Un "equipo de partes" se define como una combinación en donde el primer ingrediente activo y el segundo ingrediente activo están presentes en más de una unidad. Un ejemplo de un "equipo de partes" es una combinación del primer ingrediente activo y el segundo ingrediente activo que están presenten en forma separada. Los componentes del equipo de partes puede administrarse de manera separada, secuencial, simultánea o cronológicamente escalonados. Farmacología Metabolización en microsomas de hígado Materiales y Métodos Pantoprazol o ejemplos 1 ó 2 (10 µM cada uno) se incubaron con microsomas de hígado (fuente: todo de GenTest excepto Mini Pig de TEBU), incubación en 1mg/ml de proteína, 100 mM de Tris-HCl, pH 7.4, 1 mM de NADPH2). Se terminó la reacción después de 90 minutos por nitrógeno líquido, el compuesto original se detectó por CLAP (10 mM de KH2PO , pH 7.4, gradiente de acetonitrilo 20-44%). Tabla 1: Metabolismo de H-pantoprazol versus deutero-compuestos (ejemplo 1, 2) con microsomas después de 90 minutos de tiempo de incubación (dependiente de especies).
Aclaramiento metabólico Para evaluar las propiedades de los compuestos de acuerdo con la invención se determinaron aclaramientos o depuraciones intrínsecos de los compuestos en isoenzimas de citocroma humano recombinante P450 (VYP) CYP1A2, CYP2C8, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, y CYP3A5. Materiales y Métodos Compuestos como se describe en los ejemplos 17, 19, 20, 21, 27, 28, 38, 39, 40 y 41 y el omeprazol racémico no deuterizado, su (S)-enantíómero y pantoprazol no deuterizado y sus enantiómeros se incubaron en un amortiguador que contiene 1 nmol/mL de P450 recombinante (Cypex, Dundee, UK), 4 mg/mL de proteína mícrosómica, 100 mMol/L de Trís-HCl (pH 7.4) y 1 mMol/L de NADPH durante 0, 3, 6, 12 y 15 ó 30 minutos a 37°C. Se llevaron a cabo incubaciones por triplicado. Para incubaciones con CYP2C19 la concentración de P450 fue disminuida a 0.5 nmol/mL y el intervalo de incubación cambió a 0, 1, 2, 3, 4, y 5 minutos. El aclaramiento intrínseco se determinó con base en la velocidad de desaparición del compuesto original. Se determinaron el omeprazol y los análogos deuterízados por CLAP-UV. El límite inferior de la resolución de ensayo con base en la variabilidad experimental fue de 17.6 µl/min/nmol P450. Resultados CYP2C19 y CYP3A4 se encontraron que contribuyen al metabolismo oxidante de omeprazol, pantoprazol y sus análogos deuterizados. Todos los isoenzimas de citocroma P450 distintos (CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6, CYP3A5) no contribuyen al metabolismo de cualquiera de los compuestos investigados anteriormente del límite inferior de la resolución de ensayo. Cinéticos de formación de omeprazol. 5-hidroxi-omeprazol y 5-(d if luorometoxi )-2-rT(3-m etoxi -4-sulf ato-2-pir idi I )-metiHsulfinill-1 H-benzimidazol Siguiendo la evaluación del aclaramiento metabólico de los compuestos de acuerdo con la invención vía enzimas P450, los cinéticos de formación del metabolito principal identificado en humanos, es decir se determinó 5-hidroxi-omeprazol (5-metoxi-2-[[(4-metoxi-3-metil-5-hidroximetil-2-piridinil)-meti I] su If i n i I]- 1 H-benzimidazol) para omeprazol y 5- (difluorometoxi)-2-[[(3-metoxi-4-sulfato-2-piridil)-metil]sulfinil]-1 H-benzimidazol para pantoprazol. La generación de 5-hidroxi-omeprazol y 5-(difluorometoxi)-2-[[(3-metoxi-4-sulfato-2-piridil)-meti l]su If ¡nii]- 1 H-benzimidazol se llevó a cabo predominantemente por CYP2C19. Se eligieron hepatocitos crioconservados humanos combinados como el sistema in vitro más avanzado comparado con microsomas de hígado humano, porque todas las enzimas metabolizantes de droga principales (fase I, fase II, hidrolasas) son funcionales en este sistema in vitro. Materiales y Métodos Compuestos como se describen en los ejemplos 17, 19, 20, 21, 27, 28, 38, 39, 40 y 41 y el omeprazol racémico no deuterizado, su (S)-enantiómero y pantoprazol no deuterizado y sus enantiómeros fueron incubados en Krebs Henseleit Puffer (KHB), que contenía 84 µg/mL de amikacina, 1 mMol/L de cloruro de calcio, 20 mMol/L de Hepes, 4.2 µMol/L de ácido hepatónico, 28.5 mMol/L de bicarbonato de sodio, y hepatocitos crioconservados humanos (10 grupo donador, InVitro Technologies, Baltimore, MD USA) a una concentración de 106 células/mL. Las velocidades de formación de 5-hidrox¡-omeprazol y 5-(difluorometoxi)-2-[[(3-metoxi-4-sulfato-2-piridil)-metil]sulfinil]-1 H-benzimidazol (M2) bajo estas condiciones fueron lineales hasta 60 minutos. La velocidad de formación de 5-hidroxi-omeprazol se determinó en diez concentraciones de compuestos diferentes (0, 1.0, 2.5, 5.0, 10.0, 25.0, 50.0, 100, 200 y 2500 µMol/L) incubadas por duplicado durante 60 minutos a 37°C. La velocidad de formación de 5-(difluorometoxi)-2-[[(3-metoxi -4 -sulfato-2-pirídil)-metil]sulfinil]-1 H-benzimidazol (M2) se determinó en nueve concentraciones de compuestos diferentes (0, 0.5, 1.0, 2.5, 5.0, 10.0, 25.0, 50. y 100 µMol/L) incubadas por duplicado durante 60 minutos a 37°C. Se cuantificó 5-hidroxi-omeprazol utilizando CL-EM/EM. 5-hidroxi-omeprazol obtenida de Ramidius AB, Lund, Suecia y 5-(d¡ fluoro metoxi)-2-[[(3-metox¡ -4 -sulfato-2-pir¡dil)-metil]sulfinil]-1 H-benzimidazol (M2) de orina humana aislada se utilizaron como un estándar externo. La concentración para alcanzar la velocidad de formación semi-máxima (KM-valor) y la velocidad de formación máxima (Vmax) fueron obtenidas por análisis de regresión no lineal utilizando la ecuación de Michaelis-Menten. El aclaramiento intrínseco (Cl|nt) se obtuvo dividiendo Vmáx sobre KM. Resultados Los ejemplos 39 y 40, ambos deuterizados en la posición 4-metoxi-piridinilo presentaron velocidades de formación que fueron de aproximadamente 1.5 veces reducidas comparadas con el omeprazol no deuterizado. No hubo diferencia entre los valores KM de análogos de omeprazol [1H], [2H3] y [2H6] racémicos que exceden variabilidad experimental (Figura 1). La reducción en la velocidad de formación de 5-hidroxi-omeprazol se observó para el ejemplo 40, pero no fue sorprendentemente encontrado para el ejemplo 38 (Figura 1). Además, no hubo diferencia en la velocidad de formación entre [2H3] omeprazol deuterizado en la posición 4-metoxi-píridinilo (ejemplo 40) y [2H6] omeprazol adícionalmente deuterizado en la posición 5-metoxi-benzímidazol (ejemplo 41, Figura 3). La formación de 5-hidroxi-omeprazol a partir de [1H]omeprazol racémico y su (S)-enantiómero presentó diferencias estereoespecíficas, ya que la diferencia entre los valores K y Vmáx de racémico y (S)-omeprazol que excede la variabilidad experimental. La sustitución de seis átomos de [1H] por átomos de [2H] en la posición 4-metoxi-piridinilo y 5-metoxi-benzimidazol de (S)-omeprazol (ejemplo 41), no alteró el aclaramiento intrínseco (Cl,nt) de 5-hídroxi-omeprazol (Figura 3). La formación de 5-(difluorometoxi)-2-[[(3-metoxi-4-sulfato- 2-piridil)-metil]sulfinil]-1 H-benzimidazol (M2) a partir de pantoprazol, sus enantiómeros y a partir de compuestos como se describe en los ejemplos 17, 19, 20, 21, 27 y 28 parecen ser inhibidos por concentraciones de substrato arriba de 100 µM. Por lo tanto, los datos para incubaciones con 100 y 250 µM de concentraciones de substrato fueron excluidos del cálculo de Km y Vmáx. La formación de M2 a partir de [1 H]pantoprazol y enantiómeros presentan diferencias estereoespecíficas (Figura 2A). Análogos racémicos, (R), y (S) (ejemplos 19, 27 y 28 deuterizados en la posición 4-metoxi-piridilo presentaron velocidades de formación que fueron al menos 2.5 veces reducidas comparadas con sus contrapartes no deuterizados (Figura 2B). Los aclaramientos intrínsecos de análogos racémicos, (R) y (S) deuterizados en la posición 4-metoxi-piridilo (ejemplos 19, 27 y 28) fueron al menos 4.7 veces reducidos comparados con sus contrapartes no deuterizados (Tabla 2). Las diferencias estereoespecíficas en las velocidades de formación de M2 observadas para los análogos de [1H] pantoprazol fueron menos pronunciados para análogos deuterizados en la posición 4-metoxi-piridilo (Figura 2B). Sorprendentemente, la reducción en la velocidad de formación M2 comparada con los compuestos no deuterízados parecen dependientes en la posición del grupo trideuteriometoxi en la porción piridilo de la molécula (Figura 4). Incrementando el número de átomos de [1H] sustituidos por átomos de [2H] en la posición 4-metoxi-piridilo de la molécula ([1H], [2H-?] ejemplo 21, [2H2] ejemplo 20, y [2H3] ejemplo 19) disminuyó las velocidades de formación de M2.
Tabla 2: Aclaramiento intrínseco ( C I ,nt) en hepatocitos humanos combinados obtenidos en incubación con pantoprazol y compuestos de acuerdo con la invención.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES Compuestos de la fórmula general 1 caracterizados porque R1 es hidrógeno o alcoxi de C1-4, R2 es alquilo de C1-4 o alcoxi de C1-4, R3 es alquilo de C1-4, alcoxi de C1-4 o alcoxialcoxi de C2-4, R4 es hidrógeno o alquilo de C1-4, Z es C-H o N y sajes farmacéuticas aceptables, solvatos y solvatos de las sales de los mismos, en donde al menos un átomo de hidrógeno de R1, R2, R3, R4 o cualquier combinación de R1, R2, R3 y R4 se reemplaza por un átomo de deuterio. 2. Compuestos de fórmula 2 caracterizados porque R1 es hidrógeno o alcoxi de C1-4, R2 es alquilo de C1-4 o alcoxi de C1-4, R3 es alquilo de C1-4, alcoxi de C1-4 o alcoxialcoxi de C2-4, R4 es hidrógeno o alquilo de C1-4, Z es C-H o N de los mismos, en donde al menos un átomo de hidrógeno de R1, R2, R3, R4 o cualquier combinación de R1, R2, R3 y R4 se reemplaza por un átomo de deuterio. 3. Compuestos de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizados porque al menos uno de los átomos de hidrógeno de R3 se reemplaza por un átomo de deuterio y R3 es un grupo alcoxi de C1-2 o un grupo alcoxíalcoxi de C2-5. 4. Compuestos de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizados porque R1 es hidrógeno, metoxi o difluorometoxi, R2 es metilo o metoxi, R3 es metoxí, 2,2,2-trifluoroetoxi o metoxipropoxi, R4 es hidrógeno o metilo y en donde al menos uno de los átomos de hidrógeno de R3 se reemplaza por átomos de deuterio. 5. Compuestos de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizados porque R3 es metoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi o metoxipropoxi y en donde todos los átomos de hidrógeno de R3 se reemplazan por átomos de deuterio. 6. Compuestos de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizados porque R1 es hidrógeno, metoxi o difluorometoxi, R2 es metilo o metoxi, R3 es metoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi o metoxipropoxi, R4 es hidrógeno o metilo y en donde todos los átomos de hidrógeno de R3 se reemplazan por átomos de deuterio. 7. (R/S)-5-Metoxi-2-[(4-trideuteriometoxi-3,5-dimetil-2-piridinil)metilsulfinil]-1 H-benzimídazol y sales farmacéuticas aceptables, solvatos y solvatos de las sales de los mismos. 8. (R/S)-2-[3-Metil-4-(1,1-dideuterio-2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridinil)metilsulfin¡l]-1 H-benzimidazol y sales farmacéuticas aceptables, solvatos y solvatos de las sales de los mismos. 9. (R/S)-5-Dif luoro metoxi-2-[(3-metoxi-4-trideuteriometoxi-2-piridinil)metilsulfinil]-1 H-benzimidazol y sales farmacéuticas aceptables, solvatos y solvatos de las sales de los mismos. 10. ( R/S)-2-{[4-( 3-Tri deuterio metoxi hexadeute rio propoxi )-3-metilpiridin-2-il]metilsulfinil}-1 H-benzimidazol. 11. (R/S)-5-Metoxi-2-((4-trídeuteriometox¡-3,5-d¡metil-2-piridilmetil)sulfinil)-1H-imidazo[4,5-b]piridina. 12. S (-)-5- Me toxi -2- [(4-tri deuterio metoxi- 3, 5-di metil -2-piridinil)metilsulfinil]-1 H-benzimidazol y sales farmacéuticas aceptables, solvatos y solvatos de las sales de los mismos. 13. Composición farmacéutica, caracterizada porque comprende uno o más compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 3 a 12 junto con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. 14. Composición farmacéutica, caracterizada porque comprende uno o más compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 3 a 12 junto con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, en donde la dosificación individual comprende de aproximadamente 2 a 60 mg del compuesto de fórmula general 1. 15. Uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 3 a 12 para el tratamiento y/o profilaxis de trastornos gastrointestinales. 16. Uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 6 para la fabricación de un compuesto de fórmula 1 como se define de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 3 a 6. 17. Compuestos de fórmula 3 caracterizados porque X es un halógeno o un derivado activado de un alcohol, R2 es alquilo de C1-4 o alcoxi de C1-4, R3 es alquilo de C1-4, alcoxi de C1-4 o alcoxialcoxi de C2-4, R4 es hidrógeno o alquilo de C1-4, de los mismos, en donde al menos un átomo de hidrógeno de R2, R3, R4 o cualquier combinación de R2, R3 y R4 se reemplaza por un átomo de deuterio. 18. Compuestos de conformidad con la reivindicación 17, caracterizados porque X es un halógeno seleccionado de yodo, bromo, flúor o cloro. 19. Compuesto de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque X es un derivado activado de un alcohol seleccionado de un grupo alquilsulfonato, un grupo arilsulfonato o un grupo perfluoroalcansulfonato. 20. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 17 a 19, caracterizado porque R2 es metilo o metoxi, R3 es metoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi o metoxipropoxi, R4 es hidrógeno o metilo y en donde al menos uno de los átomos de hidrógeno de R3 se reemplaza por átomos de deuterio. 21. Compuesto de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado porque todos los átomos de hidrógeno de R3 se reemplazan por átomos de deuterio. 22. Uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 17 a 21 para la fabricación de un compuesto de fórmula 1 ó 2 como se define de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12. 23. Uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 3 a 12. para la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis de trastornos gastrointestinales.
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