NO841754L - Fremgangsmaate ved fremstilling av nye fluoralkoksyforbindelser - Google Patents

Fremgangsmaate ved fremstilling av nye fluoralkoksyforbindelser

Info

Publication number
NO841754L
NO841754L NO841754A NO841754A NO841754L NO 841754 L NO841754 L NO 841754L NO 841754 A NO841754 A NO 841754A NO 841754 A NO841754 A NO 841754A NO 841754 L NO841754 L NO 841754L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
methoxy
residue
hydrogen
methyl
pyridyl
Prior art date
Application number
NO841754A
Other languages
English (en)
Inventor
Georg Rainer
Richard Riedel
Joerg Senn-Bilfinger
Kurt Klemm
Hartmann Schaefer
Volker Figala
Original Assignee
Byk Gulden Lomberg Chem Fab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Byk Gulden Lomberg Chem Fab filed Critical Byk Gulden Lomberg Chem Fab
Publication of NO841754L publication Critical patent/NO841754L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Diaphragms For Electromechanical Transducers (AREA)
  • Investigating Or Analyzing Materials By The Use Of Ultrasonic Waves (AREA)
  • Heat Treatment Of Sheet Steel (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte ved fremstilling av nye fluoralkoksyforbindelser. Forbindelsene som
fremstilles ifølge oppfinnelsen anvendes i farmasøytisk industri som mellomprodukter og for fremstilling av medikamenter.
Oppfinnelsesgjenstanden er en fremgangsmåte ved fremstilling av nye fluoralkoksyforbindelser med den generelle formel I
hvori
RI er en fullstendig eller overveiende med fluor substituert l-3C-alkylrest eller en klordifluormetylrest,
RI<1>er hydrogen, halogen, trifluormetyl, en l-3C-alkylrest eller en eventuelt helt eller overveiende med fluor substituert l-3C-alkoksyrest,
. R2 er hydrogen eller en l-3C-alkylrest,
R3 er hydrogen, en l-3C-alkyl- eller en l-3C-alkoksyrest,
R4 er hydrogen eller en l-3C-alkylrest og
n er tallene 0 eller 1,
samt saltene av disse forbindelser.
Som helt eller overveiende med fluor substituerte 1-3C-alkylrester nevnes f.eks. -1,1,2-trifluoretylresten, perfluor-propyIresten, perfluoretylresten og spesielt 1,1,2,2-tetra-fluoretylresten, trifluormetylresten, 2,2,2-trifluoretyl-resten og difluormetylresten.
Med halogen menes i foreliggende oppfinnelse brom, klor og spesielt fluor. l-3C-alkylrestér er prbpyl-, isopropyl-, etyl-,og spesielt metylresten.
l-3C-alkoksyrester inneholdende ved siden av oksygenatomet,
de foran nevnte l-3C-alky'lrester. Metoksyresten er den foretrukne
Helt eller overveiende med fluor substituerte l-3C-alkoksy-rester inneholder ved siden av oksygenatomet de foran an-
gitte helt eller delvis med fluor substituerte l-3C-alkyl-rester. Eksempelvis nevnes 1,1,2,2-tetrafluoretoksy-, trifluormetoksy-, eller 2,2,2-trifluoretoksy- og spesielt di-fluormetoksyresten.
Som salter kommer for forbindelsene med formel I hvori n
betyr tallet 0 (sulfider), fortrinnsvis alle syreaddisjons-salter i betraktning. Spesielt skal nevnes de farmakologisk fordragelige salter av de uorganiske og organiske syrer som normalt anvendes galenisk. Farmakologisk ikke-fordragelige salter, som f.éks. først kan dannes ved fremstillingen av forbindelsene i industriell målestokk som fremgangsmåte-produkter, overføres i farmakologisk fordragelige■salter ved fremgangsmåter som er kjente for fagmannen. Som sådanne egner f.eks. vannløselige og vannuløselige syreaddisjons-salter seg, såsom hydrokloridet, hydrobromidet, hydro-jodidet, fosfatet, nitratet, sulfatet, acetatet, citratet, gluconatet, benzoatet, hibenzatet, fendizoatet, butyratet, sulfosalicylatet, maleatet, lauratet, malatet, fumaratet, succinatet, oksalatet, tartratet, amsonatet, embonatet, metembonatet, stearatet, tosylatet, 2-hydroksy-3-naftoatet, 3-hydroksy-2-naftoatet eller mesylatet.
For forbindelser med formel I, i hvilke n betyr tallet 1 (sulfoksyder), kommer fortrinnsvis basiske salter i betraktning som salter, spesielt farmakologisk fordragelige salter méd de uorganiske og organiske baser som normalt anvendes galenisk. Som eksempler på basiske salter nevnes natrium-, kalium-, kalsium- eller aluminiumsalter.
En utførelsesform (utførelsesform a) av oppfinnelsen er en fremgangsmåte ved fremstilling av forbindelser med den
. generelle formel I, i hvilke RI er en helt eller overveiende
med fluor substituert l-3C-alkylrest og RI' er hydrogen, halogen, trifluormety1 eller en helt eller overveiende med fluor substituert l-3C-alkoksyrest; R2, R3, R4 og n har de innledningsvis angitte betydninger, og saltene av disse forbindelser.
En videre utførelsesform (utførelsesform b) av oppfinnelsen er en fremgangsmåte ved fremstilling av forbindelser med den generelle formel I, hvori RI er en helt eller overveiende med fluor substituert 1-3C-alkyIrest og RI', R2, R3, R4 og n har de innledningsvis angitte betydninger, samt saltene av disse forbindelser.
En videre utførelsesform (utførelsesform c) av oppfinnelsen er en fremgangsmåte ved fremstilling av forbindelser med den generelle formel I, hvori RI' er hydrogen, halogen, trifluor-metyl eller en helt eller overveiende med fluor substituert l-3C-alkoksyrest og RI, R2, R3, R4 og n har de innledningsvis angitte betydninger, samt saltene av disse forbindelser.
Forbindelser som kan fremstilles ifølge foreliggende oppfinnelse og må fremheves er slike med formel I hvor RI betyr en trifluormetylrest, en 1,1,2,2-tetrafluoretylrest, en 2,2,2-trifluoretylrest, en difluormetylrest eller en klordifluormetylrest, RI' er hydrogen, fluor, metoksy eller difluormetoksy; R2 er hydrogen eller metyl, R3 er hydrogen eller metoksy og R4 er hydrogen eller metyl, hvorunder R2, R3 og R4 ikke samtidig-er hydrogenatomer; n er tallene 0 eller 1, og saltene av disse forbindelser.
Forbindelser som.fremstilles ifølge foreliggende oppfinnelse og må fremheves innenfor.utførelsesform a er slike med den generelle formel I, hvori RI betyr en trifluormetylrest, en 1,1,2,2-tetrafluoretylrest, en 2,2,2-trifluoretylrest eller en difluormetylrest; RI' er hydrogen, fluor eller difluormetoksy; R2 er hydrogen eller metyl, R3 er hydrogen
eller metoksy og R4 er hydrogen eller metyl, hvorunder R2, R3 og R4 ikke samtidig er hydrogenatomer; n er tallene 0 eller 1, og saltene av disse forbindelser.
Forbindelser som fremstilles ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen og må fremheves innenfor utførelsesform b er slike med den generelle formel I hvori RI. er en trif luormetylrest, en 1,1,2,2-tetrafluoretylrest, en 2,2,2-trifluoretylrest eller en difluormetylrest; RI<1>er hydrogen, fluor, metoksy eller difluormetoksy; R2 er hydrogen eller metyl, R3 er hydrogen eller metoksy og R4 betyr hydrogen eller metyl, hvorunder R2, R3 og R4 ikke samtidig er hydrogenatomer; n er tallene 0 eller 1, og saltene av disse forbindelser.
Forbindelser som fremstilles ifølge oppfinnelsen og må fremheves innenfor utførelsesform c er slike med den generelle
formel I, hvori RI er en trifluormetylrest, en 1,1,2,2-tetrafluoretylrest, en 2,2,2-trifluorety1, en difluormetylrest eller en klordifluormetylrest; RI' betyr hydrogen, fluor eller difluormetoksy; R2 er hydrogen eller metyl, R3 er hydrogen, eller metoksy og R4 er hydrogen eller metyl, hvorunder R2, R3 og R4 ikke samtidig er hydrogenatomer; n er tallene 0 eller 1, og saltene av disse forbindelser.
Foretrukne forbindelser som fremstilles ifølge foreliggende oppfinnelse er slike med den generelle formel I hvori RI
betyr en trifluormetylrest, en 1,1,2,2-tetrafluoretyIrest, en 2,2,2-trifluoretylrest, en difluormetylrest eller en klordifluormetylrest; RI' betyr hydrogen; R2 er hydrogen eller metyl, R3 er metoksy og R4 er hydrogen eller metyl,
n er tallene. 0 eller 1, og de farmakologiske fordragelige salter av disse forbindelser.
Foretrukne forbindelser som fremstilles ifølge foreliggende oppfinnelse er videre slike med den generelle formel I, hvori RI er en difluormetylrest, RI<1>er fluor, metoksy eller difluormetoksy, R2 er hydrogen eller metyl, R3 er metoksy og R4 er hydrogen eller metyl, n er tallet 0 eller 1, og de farmakologisk fordragelige salter av disse forbindelser.
Foretrukne forbindelser som fremstilles ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen innenfor utførelsesform a er slike med den génerelle formel I hvori RI er en trifluormetylrest, en 1,1,2,2-tetrafluoretylrest, en 2,2,2-trifluoretyIrest eller en difluormetylrest; RI<1>betyr hydrogen; R2 betyr hydrogen, eller metyl, R"3 er metoksy og R4 er hydrogen eller metyl, n er tallene 0 eller 1, og de farmakologisk fordragelige salter av disse forbindelser.
Foretrukne forbindelser som fremstilles ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen innenfor utførelsesform b er slike med . den generelle formel I, hvori RI er en trifluormetylrest, en 1,1,2,2-tetrafluoretylrest, en 2,2,2-trifluoretylrest eller en difluormetylrest; RI' er fluor, metoksy eller difluormetoksy; R2 er hydrogen eller metyl, R3 er metoksy og R4 er hydrogen eller metyl, n er tallene 0 eller 1, og de farmakologisk fordragelige salter av disse forbindelser.
Foretrukne forbindelser som fremstilles ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen innenfor utførelsesform c er slike med den generelle formel I, hvori RI er en trifluormetylrest, en 1,1,2,2-tetrafluoretylrest, en 2,2,2-trifluoretylrest, en difluormetyIrest eller en klordifluormetylrest; RI' betyr hydrogen; R2 er hydrogen eller metyl, R3 er metoksy og R4
er hydrogen eller metyl, n er tallene 0 eller 1, og de farmakologisk fordragelige salter av disse forbindelser.
Som forbindelser som fremstilles ifølge foreliggende oppfinnelse nevnes f.eks.: 2-[(4-metoksy-5-metyl-2-pyridy1)-metyltio]-5-(2,2,2-trifluoretoksy)-lH-benzimidazol,
2-[(4-metoksy-5-mety1-2-pyridy1)metylsulfinyl]-5-(2,2,2-trifluoretoksy)-lH-benzimidazol,
2-[(4-metoksy-3,5-dimety1-2-pyridy1)metyltio]-5-(2,2,2-tri-•fluoretoksy)-lH-benzimidazol,
2-[(4-metoksy-3,5-dimety1-2-pyridyl)metylsulfiny1]-5-(2,2,2-trifluoretoksy)-lH-benzimidazo1,
6-fluor-2-[(4-metoksy-3-metyl-2-pyridyl)metyltio]-5-trifluormetoksy )-lH-benzimidazol,
6-fluor-2[(4-raetoksy-3-mety1-2-pyridyl)metylsulfiny1]-5-tri-
fluormetoksy-lH-benzimidazol,
5-difluormetoksy-2-[(4-metoksy-5-metyl-2-pyridyl)metyltio]-lH-benzimidazol,
5-dif luormetoksy-2-[ (4-metoksy-5-metyl-2.-pyridyl) metylsul-finyl]-lH-benzimidazol,
5-difluormetoksy-2-[(4-metoksy-3,5-dimetyl-2-pyridyl)-metyltio]-rlH-benzimidazbl, 5-difluormetoksy-2-[(4-metoksy-3,5-dimetyl-2-pyridyl)-metylsulfinyl]-lH-benzimidazol,
5-klordif luormetoksy-2-[ (4-metoksy-3-metyl-2-pyr.idyl) - metyltio]-lH-benzimidazol,. 5-klordifluormetoksy-2-[(4-metoksy-3-metyl-2-pyridyl)-metylsulfinyl]-lHrbenzimidazol, 5,6-^bis (dif luormetoksy) -2-[ (4-metoksy-5-metyl-2-pyridyl)-metyltio]-lH-benzimidazol,
5,6-bis(difluormetoksy)-2-[( 4-metoksy-5-metyl-2-pyridyl)-metylsulfinyl]-lH-benzimidazoi,
5,6-rbis (dif luormetoksy) -2-[ (4-metoksy-3 ,-5-dimetyl-2-pyridyl)-metyltio]-lH-benzimidazol-,
5,6-bis(difluormetoksy)-2-[(4-metoksy-3,5-dimetyl-2-pyridyl)-metylsulfinyl]-lH-bénzimidazol,
5-dif luormetoksy-e-^f luor-2- [ (4*-metoksy-3-metyl-2-pyridyl) - metyltio]-lH-benzimidazol,
5-difluormetoksy-6-fluor-2-[(4-metoksy-3-metyl-2-pyridyl)-metylsulfinyl]-lH-benzimidazol,
5-difluormetoksy-6-metoksy-2-[(4-metoksy-5-metyl-2-pyridyl)-metyltio]-lH-bénzimidazol,
5-difluormetoksy-6-metoksy-2-[(4-metoksy-5-metyl-2-pyridyl)-metylsulfinyl]-lH-benzimidazol, 5-dif luormétoksy-.6-metoksy-2- [ (4-metoksy-3 ,5-dimetyl-2-pyridyl)metyltio]-lH-behzimidazol,
5-dif luormetok'sy-6-metoksy-2- [ (4-metoksy-3 ,5-dimetyl-2-pyridyl)metylsulfinyl]-lH-benzimidazol,
5-metoksy-2-t(4-metoksy-2-pyridyl)metyltio]-6-trifluormetoksy- lH-benzimidazol ,
5-metoksy-2-[(4-metoksy-2-pyridyl)metylsulfinyl]-6-trifluormetoksy- lH-benzimidazol ,
5-metoksy-2-[(4-metoksy-3-metyl-2Tpyridyl)metyltio]-6-trifluormetoksy-lH-benzimidazol,
5-metoksy-2-[(4-metoksy-3-mety1-2-pyridy1)metylsulfiny1]-6-trifluormetoksy-lH-benzimidazol,
5-metoksy-2-[(4-metoksy-5-metyl-2-pyridyl)metyltio]-6-trifluormetoksy-lH-benzimidazol, 5-metoksy-2-[(4-metoksy-5-metyl-2-pyridyl)metylsulfinyl]-6-trifluormetoksy-lH-benzimidazol,
5-metoksy-2-[(4-metoksy-3,5-dimetyl-2-pyridyl)metyltio]-6-trifluormetoksy-lH-benzimidazol,
5- metoksy-2-t(4-metoksy-3,5-dimetyl-2-pyridyl)metylsulfiny1]-6- trif luormetoksy-lH-be.nzimidazol,
5-metoksy-2-[(4-metoksy^2-pyridyl)metyltio]-6-(l,l,2,2-tetrafluoretoksy)-lH-benzimidazol,
5-metoksy-2- ['(4-metoksy-2-pyridyl) metylsulf inyl] -6- (1,1,2 ,2-tetrafluoretoksy)-lH-benzimidazol, 5-metoksy-2-[(4-metoksy-3-metyl-2-pyridyl)metyltio]-6-(1,1,2,2-tetrafluoretoksy)-lH-benzimidazol,
5-metoksy-2-[(4-metoksy-3-metyl-2-pyridyl)metylsulfinyl]-6-(1,1,2,2-tetrafluoretoksy)-lH-benzimidazol,
og deres salter.
Betinget av tautomerien i imidazolringen er 5-substitusjonen
i benzimidazol identisk med 6-substitusjonen.
Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen erkarakterisert vedat
man
a) omsetter merkaptobenzimidazoler med formel II med picolin-derivater III
eller
b) omsetter benzimidazoler med formel IV med merkaptopico-liner V
eller
c) omsetter o-fenylendiaminer med formel VI med maursyre-derivater VII
og eventuelt deretter oksyderer de ifølge a) , b) eller ov-erholdte 2-benzimidazolyl-2-pyridylmetylsulfider med formel VIII
og/eller overfører i saltene,
eller at man
d) omsetter benzimidazoler med formel IX med pyridinderi-vater X
eller
e) omsetter sulfinyIderivatene med formel XI med 2-picolin-derivater XII
. og eventuelt deretter overfører i saltene, hvorunder Y, Z,
Z<1>og Z" er egnede avspaltbare grupper, M er et alkalimetall-'atom (Li, Na eller K) , M<1>står for ekvivalenten av et me tal 1-a tom. og RI, RI', R2, R3, R4 og n har de ovenfor angitte hen-tydninger.
Ved de foran .angitte omsetninger kan forbindelsene II-XII anvendes som sådanne, eller eventuelt i form av deres salter.
Fremstillingsmetodene a), b) og c) fører til sulfidene ifølge oppfinnelsen, oksydasjonen av forbindelsen VIII og fremgangs-måtene d) og e) gir sulfoksydene ifølge oppfinnelsen.
Hvilke avspaltbare grupper Y, Z, Z' henholdsvis Z" som er egnet, er kjent for fagmannen ut fra hans kunnskaper. En egnet avspaltbar gruppe Y er f.eks. en gruppe som sammen med sulfinylgruppen den er bundet-til danner et reaktivt sulfin-syrederivat. Som egnede avspaltbare grupper Y nevnes f.eks. alkoksy-, dialkylamino- eller alkylmerkaptogrupper. Som egnede avgangsgrupper Z, Z' henholdsvis Z" nevnes f.eks. halogenatomér, spesielt kloratomer, eller hydroksylgrupper som er aktivert ved forestering (f.eks. med p-toluensulfon-syre). Ekvivalenten av et metallatom M<1>er f.eks. et alkali-metall (Li, Na eller K) eller et jordalkalimetallatom (f.eks. Mg) , som er substituert med et halogenatom (f.eks. Br, Grignard-reagens), eller hvilket som helst annet, eventuelt substituert metallatom, som er kjent for å reagere i metallorganiske forbindelsers substitusjonsreaksjoner, liksom de ovenfor nevnte metaller. -
Omsetningen av II med III skjer på i og for seg kjent måte
i egnede, fortrinnsvis polare protiske eller aprotiske løsningsmidler (såsom metanol, isopropanol, dimetylsul-foksyd, aceton, dimetylformamid eller actonitril) under til-setning eller under utelukkelse av vann. Den utføres f.eks. i nærvær av en protonakseptor. Som sådanne egner alkali-metallhydroksyder seg, såsom natriumhydroksyd, alkalimetall-karbonater, såsom kaliumkarbonat, eller tertiære aminer, såsom pyridin, trietylamin eller etyldiisopropylamin. Al-
ternativt kan omsetningen også utføres uten protonakseptor, hvorunder - avhengig av utgangsforbindelsenes art - eventuelt syreaddisjonssaltene først kan skilles fra i spesielt
■ren form. Reaksjonstemperaturen kan ligge mellom 60° og 150°C, derunder fortrinnsvis i nærvær av protonakseptorer ved temperaturer mellom 2 0° og 80°C og uten protonakseptorer mellom 60° og 120°C, spesielt ved det anvendte løsnings-middels koketemperatur. Reaksjonstidene ligger mellom 0,5 og 12 timer.
Ved omsetningen av IV med V, som skjer på i og for seg kjent måte, kommer lignende reaksjonsbetingelser som ved omsetningen av II med III til anvendelse.
Omsetningen av VI med VII utføres fortrinnsvis i polare, eventuelt vannholdige løsningsmidler i nærvær av en sterk syre, f.eks. saltsyre, spesielt ved det anvendte løsnings-middels koketemperatur.
Oksydasjonen av sulfidene VIII skjer på i og for seg kjent måte under de betingelser som er vanlige for fagmannen for oksydasjonen av sulfider til sulfoksyder [se her f.eks.
J. Drabowicz og M. Mikolajczyk, Organic preparations and procedures int. 14(1-2), 45-89(1982) eller E. Block i S. Påtai, The Chemistry of.Functional Groups, Supplement
E. Part 1, S. 539-608, John Wiley and Sons (Interscience Publication), 1980]. På tale som oksydasjonsmidler kommer alle reagenser som normalt anvendes for oksydasjonen av sulfider til.sulfoksyderspesielt peroksysyrer, såsom f.eks. peroksyeddiksyre, trifluorperoksyeddiksyre, 3,5-dinitroper-oksybenzosyre, peroksymaleinsyre eller fortrinnsvis m-klorperoksybenzosyre.
Reaksjonstemperaturen ligger (avhengig av oksydasjons-middelets reaktivitet og fortynningsgrad) mellom -70°C og det anvendte løsningsmiddels koketemperatur, fortrinnsvis imidlertid mellom -30° og +20°C. Fordelaktig har det vist seg å oksydere, med halogener henholdsvis med hypohalogenider (f.eks. med vandig natriumhypoklorittløsning), hvilket hen-. siktsmessig utføres ved temperaturer mellom 0° og 30°C. Reaksjonen utføres hensiktsmessig i inerte løsningsmidler, f.eks. aromatiske eller klorerte hydrokarboner, såsom benzen, toluen, diklormetan eller kloroform, fortrinnsvis i estere eller etere, såsom eddiksyreetylester, eddiksyreisopropy1-ester eller dioksan.
Omsetningen av IX med X skjer fortrinnsvis i inerte løs-ningsmidler, slike som normalt anvendes for omsetningen av enolationer med alkyléringsmidler. F.eks. nevnes aromatiske løsningsmidler såsom benzen eller toluen. Reaksjonstemperaturen ligger (avhengig av.alkalimetallatomets M art og den avspaltbare gruppe Z) som regel mellom 0° og 120°C, hvorunder koketemperaturen til det anvendte løsningsmiddelet er foretrukket. F.eks. [hår M er Li (litium) og Z Cl (klor) og omsetningen utføres i benzen] foretrekkes koketemperaturen for benzen (80°C).
Forbindelsene XI omsettes med forbindelsene XII på i og for seg kjent måte, slik det er åpenbart for fagmannen for omsetningen av metallorganiske forbindelser.
Avhengig av utgangsforbindelsenes art, hvilke eventuelt også kan anvendes i form av deres salter, og avhéngig av reak-sjonsbetingelsene, oppnås først forbindelsene som fremstilles ifølge oppfinnelsen enten som sådanne eller i form av deres salter.
Forøvrig får man saltene ved oppløsning av de frie forbindelser i et egnet løsningsmiddel, f.eks. i et klorert hydro-karbon såsom metylerklorid eller kloroform, en lavmolekylær alifatisk alkohol (etanol, isopropanol), en eter (diisopropyleter), ét keton (aceton) eller vann, som inneholder den ønskede syre henholdsvis base, eller et slikt som deretter tilsettes den ønskede syre henholdsvis base - eventuelt i den nøyaktige beregnede støkiometriske mengde.
Saltene isoleres ved filtrering, omfelling, utfelling eller ved fordampning av løsningsmiddelet. Erholdte salter kan omvandles ved alkalisering henholdsvis surgjøring, f.eks. med vandig natriumhydrogenkarbonat henholdsvis med fortynnet saltsyre i de frie forbindelser, hvilke igjen kan overføres i saltene. På denne måte lar forbindelsene seg rense, eller farmakologiske ikke-fordragelige salter kan omvandles i farmakologisk fordragelige salter.
Sulfoksydene som fremstilles ifølge oppfinnelsen er optisk aktive forbindelser. Oppfinnelsen omfatter derfor både enantiomerene og deres blandinger og racemater. Enantiomerene kan skilles fra hverandre på i og for seg kjent måte (f.eks. ved fremstilling ogspaltning av tilsvarende diastereo-isomere forbindelser). Enantiomerene kan imidlertid også fremstilles ved asymmetrisk syntese, f.eks. ved omsetning av optisk aktive rene forbindelser XI eller diasteréoisomere rene forbindelser XI med forbindelser XII [se her K.K. Ander-sen, Tetrahedron.Lett., 93 (1962)].
Forbindelsene som fremstilles ifølge oppfinnelsen syntetiseres fortrinnsvis ved omsetning av II med III og eventuelt etterfølgende oksydasjon av det dannede sulfid VIII.
Forbindelsene med formel II er nye og likeledes gjenstand for.oppfinnelsen. Forbindelsene III-VII samt IX-XII er enten kjente,.eller de kan fremstilles analogt med kjente for-skrifter, forbindelsene II får man f.eks. ved omsetning av forbindelse VI med karbondisulfid i nærvær av alkalihydrok-syder eller med alkali-O-etylditiokarbonater. Forbindelsene III kan fremstilles ifølge O.E. Schulz og S. Fedders, Arch. Pharm. (Weinheim) 3JL0 , 128-136 (1977).
Forbindelsene VI kan syntetiseres ifølge den generelle frem-stillingsmetode som er angitt i det følgende reaksjonsskjerna
A:
Utgangsforbindelsene A1-A3 kan fremstilles analogt med kjente metoder eller analogt disse [f.eks. J.Org.Chem. 44, 2907-2910 (1979); J.Org.Chem. 29, 1-11 (1964); DE-OS nr. 20 . 29.556 ; J. Fluorine Chem. JL8, 281-91 (1981); Synthesis 1980, 727-8], hvorunder det også kan dannes isornerbland-inger.-ved ulike substituenter RI.<1>og R1-0-.
Forbindelsene IX erholdes f.eks. ut fra forbindelsene II ved metylering, oksydasjon og etterfølgende deprotonering - f.eks. med alkalimetallhydrider eller -alkoholater eller vanlige metallorganiske forbindelser. Forbindelsene X fremstilles i likhet med i Z. Talik, Roczniki Chem. 3_5, 475
(1961).
De følgende eksempler anskueliggjør oppfinnelsen nærmere uten å begrense den. Smp. betyr smeltepunkt, for time(r) anvendes forkortelsen h og minutter anvendes forkortelsen min.. Med "eter" menes dietyleter.
Eksempel 1
2-[( 4- metoksy- 2- pyridy1) metylsulfiny1]- 5- trifluormetoksy-lH- benzimidazol
Til en løsning av 2,4 g 2-[(4-metoksy-2-pyridyl)metyltio]-* 5-trifluormetoksy-lH-benzimidazol i 30 ml diklormet.an drypper man ved -30°C under god røring i løpet av 20 min. en løsning av 1,45 g 85 % m-klorperoksybenzosyre i 20 ml diklormetan.
Man rører ennå 1 h ved -30°C, lar temperaturen gradvis stige til -10°C, tilsetter 1 ml trietylamin, vasker løsningen ved 0-10°C med IM kaliumhydrogenkarbonatløsning og deretter med vann og tørker med magnesiumsulfat. Man avdestillerer løs-ningsmiddelet i vakuum ved maksimum 30°C og lar resten ut-krystallisere fra eter. Man får 2,2 g (86 %) av tittelfor-bindelseri. Smp. 150-150°C (spaltning).
Analogt får man 2-[(4-metoksy-3-mety1-2-pyridy1)metylsulfinyl]-5-trifluormetoksy-lH-benzimidazol med smp. 165-166°C (spaltning) fra metanol i 65 % utbytte,
2-[(4-metoksy-5-metyl-2-pyridyl)metylsulfinyl]-5-trifluormetoksy-lH-benzimidazol med smp. 170-172°C (spaltning) fra eddiksyreetylester i 91 % utbytte,
2-[(4-metoksy-3,5-dimetyl-2-pyridyl)metyIsulfiny1]-5-trifluormetoksy-lH-benzimidazol med smp. 160-162°C (spaltning)
fra eddiksyreetylester i 75 % utbytte, 2-[(4-metoksy-2-pyridyl)metylsulfiny1]-5-(1,1,2,2-tetrafluoretoksy)-lH-benzimidazol med smp. 131-132°C (spaltning)
fra diisopropyleter i 93 % utbytte, 2-[(4^metoksy-3-metyl-2-pyridyl)metylsulfiny1]-5-(1,1,2,2-tetrafluoretoksy)-lH-benzimidazol med smp. 135-136°C (spaltning) fra eddiksyreetylester/petroleter (50°C/70°C) i 77 % utbytte,
2- [ (4-metoksy-5-metyl-'2-pyridyl) metylsulf inyl] -5- (1,1, 2 ,2-tetrafluoretoksy)-lH-benzimidazol med smp. 163-164°C (spaltning) fra diisopropyleter i 93 % utbytte, 2-[(3-metyl-2-pyridyl)metylsulfinyl]-5-(1,1,2,2-tetrafluor-
etoksy.) —lH-benzimidazol med smp. 110-111°C (spaltning) fra diisopropyleter i 61 % utbytte,
2-[(4-metoksy-3,5-dimety1-2-pyridyl)metylsulfinyl]-5-(1,1, 2 , 2-tetraf luoretoksy.)-lH-benzimidazol med smp. 132-133°G (spaltning) fra eter i 59 % utbytte, 2- [ (4-metoksy~2-pyri.dyl) me ty lsulf iny 1 ]-5- (2 ,2 , 2-trif luor-etoksy )-lH-benzimidazol med smp. 95-97°C fra eter i 69 % utbytte,
2-[(4-metoksy-3-mety1-2-pyridyl)metylsulfinyl]-5-(2,2,2-trifluoretoksy)-lH-benzimidazol med smp. 172-173°C (spaltning) fra acetonitril i 81 % utbytte,
5-klordifluormetoksy-2-[(4-metoksy-2-pyridyl)metylsulfinyi]-lH-benzimidazol med smp. 154-'156°C (spaltning) fra eddiksyreetylester i 64 % utbytte, 5-difluormetoksy-2-[(4-metoksy-2-pyridyl)metylsulfinyl]-1H-benzimidazol med' smp. 159-161°C (spaltning) fra eddiksyreetylester i 74 % utbytte.,
5-difluormetoksy-2-[(4-metoksy-3-metyl-2-pyridyl)metylsulf iny1]-lH-benzimidazol med smp. 166-168°C (spaltning) fra eddiksyreetylester i 77 % utbytte, 5., 6-bis (dif luormetoksy) -2-[(4-me toksy-2-pyridy 1) me ty lsul-finy1]-lH-benzimidazol med smp. 173-175°C (spaltning) fra eddiksyreétylester i 60 % utbytte,
5,6-bis(difluormetoksy )-2-[(4-metoksy-3-metyl-2-pyridy1)-metylsulfiny1]-lH-benzimidazol med smp. 184-185°C (spaltning) fra eddiksyreetylester i 50 % utbytte, 5-difluormetoksy-6-fluor-2-[(4-metoksy-2-pyridyl)metylsul-finyl]-lH-benzimidazol med smp. 160-162°C (spaltning) fra eddiksyreetylester i 54 %■ utbytte,
5-difluormetoksy-6-metoksy-2-[(4-metoksy-2-pyridyl)metylsulf inyl]-lH-benzimidazol med smp.. 180-181°C (spaltning) fra eddiksyreetylester i 88 % utbytte, og 5-difluormetoksy-6-metoksy-2-[(4-metoksy-3-metyl-2-pyridyl)-metylsulfinyl]-lH-benzimidazol med smp. 94-96°C (spaltning) fra eddiksyreetylester i 89 % utbytte,
ved omsetning av
2-[(4-metoksy-3-metyl-2-pyridyl)metyltio]-5-trifluormetoksy-lH-benzimidazol,
2-[(4-metoksy-5-méty1-2-pyridyl)metyltio]-5-trifluormetoksy-
lH-benzimidazol,
2-[(4-metoksy-3,5-dimetyl-2-pyridyl)metyltio]-5-trifluormetoksy- lH-benzimidazol ,
2-[(4-metoksy-2-pyridyl)metyltio]-5-(1,1,2,2-tetrafluoretoksy )-lH-benzimidazol,
2-[(4-metoksy-3-mety1-2-pyridy1)metyltio]-5-(1,1,2,2-tetra-f luoretoksy) -lH-benzimidazol ,
2-[(4-metoksy-5-metyl-2-pyridyl)metyltio]-5-(1,1,2,2-tetrafluoretoksy)-lH-benzimidazol,
2-[(3-mety1-2-pyridyl)metyltio]-5-(1,1,2,2-tetrafluoretoksy)-lH-benzimidazol, 2-[(4-metoksy-3,5-dimety1—2-pyridyl)metyltio]-5-(l,l,2,2-tetrafluoretoksy)-lH-benzimidazol,
2-[(4-metoksy-2-pyridy1)metyltio]-5-(2,2,2-trifluoretoksy)-lH-benzimidazol,
2-[(4-metoksy-3-metyl-2-pyridyl)metyltio]-5-(2,2,2-trifluoretoksy)-lH-benzimidazol, • 5-klordif luormetoksy-2 - [ (4-metoksy-2-py ridyl) me ty l.tio] -1H-benzimidazol,
5-dif luor'metoksy-2-[(4-metoksy-2-pyridyl) metyltio]-1H-bénzimidazol,
5-difluormetoksy-2-[(4-metoksy-3-metyl-2-pyridyl)metyltio]-lH-benzimidazol,
5,6-bis(difluormetoksy)-2-[(4-metoksy-2-pyridyl)metyltio)-lH-benzimidazol,
5,6-bis(difluormetoksy)-2-[(4-metoksy-3-mety1-2-pyridyl)-. metyltio]-lH-benzimidazol,
5-difluormetoksy-6-fluor-2-[(4-metoksy-2-pyridy1)metyltio]-lH-benzimidazol, 5-difluormetoksy-6-metoksy-2-[(4-metoksy-2-pyridyl)metyltio]-lH-benzimidazol henholdsvis
5-difluormetoksy-6-metoksy-2-[(4-metoksy-3-metyl-2-pyridyl)-metyltio]-lH-benzimidazol,
med m-klorperoksybenzosyre.
Eksempel 2
2-[( 4- metoksy- 2- pyridyl) metylsulfiny1]- 5-( 1, 1, 2, 2- tetra-. fluoretoksy)- lH- benzimidazo!
Til en løsning av 1,5 g 2-[(4-metoksy-2-pyridyl)metyltio]-5-(1,1,2,2-tetrafluoretoksy)-lH-benzimidazol i 30 ml eddik-syree ty lester drypper man i løpet av 20 min. ved 0°C en blanding av 8,5 ml natriumhypoklorittløsning handelsvare (ca. 15 % aktivt klor) og 6 ml 10 %'natronlut, rører enda 20 min. ved denne temperatur og tilsetter så 0,6 ml 10 % natriumtiosulfatløsning. Man blander med 1,5 g ammonium-sulfat, skiller den organiske fase fra, vasker med mettet natriumkloridløsning, tørker med maghesiumsulfat og inndamper til et lite volum. Ved felling med diisopropyleter får man 1,3 g (85 %) av tittelforbindelsen med smp. 131-132°C (spaltning).
Eksempel 3
2- [ ( 4- metoksy- 2- pyridyl) metyltio] - 5- trif luormetoksy- III-benzimidazol
4,0 g 2-merkapto-5-trifluormetoksy-lH-benzimidazol og 3,5 g 2-klormety1-4-metoksypyridin-hydroklorid oppvarmes i 100 ml isopropanol i 4,5 h under nitrogen til koking. Man kjøler i isbad og får 7,0 g (96 %) av dihydrokloridet frå tittelforbindelsen med smp. 164-.165°C (spaltning). Man oppløser
saltet i vann, klarer med aktivt karbon og setter basen fri med kaliumhydrogenkarbonatløsning. Man ekstraherer med diklormetan, tørker den organiske løsning med magnesiumsulfat og inndamper den i vakuum. Resten avkrystalliseres fra cykloheksan. Man får 5,2 g (86 %) av tittelforbindelsen med smp. 134-135°C.
Analogt får man
2-[(4-metoksy-3-metyl-2-pyridyl)metyltio]-5-trifluormetoksy-lH-benzimidazol med smp. 180-181°C (fra cykloheksan) hen-hoIdsvis
2- [ (4-metoksy-5-metyl-2-pyridyl).metyltio] -5-trif luormetoksy-lH-benzimidazol med smp. 148-149°C (fra vann)
ved omsetning av 2-merkapto-5-trifluormetoksy-lH-benzimidazol med 2-chlormety1-4-metoksy-3-metylpyridinhydroklorid henholdsvis 2-klormety1-4-metoksy-5-metylpyridinhydroklorid.
Analogt får man
2-[(4-metoksy-2-pyridyl)metyltio]-5-(1,1,2,2-tetrafluoretoksy )-lH-benzimidazol med smp. 130-131°C (fra isopropanol), 2-[(4-metoksy-3-mety1-2-pyridy1)metyltio]-5-(1,1,2,2-tetrafluoretoksy)-lH-benzimidazol med smp. 110-111°C (fra isopropanol) ,
2-[(4-metoksy-5-mety1-2-pyridyl)metyltio]-5-(1,1,2,2-tetrafluoretoksy)-lH-benzimidazol med smp. 135-136°C (fra isopropanol, henholdsvis 2-[(3-mety1-2-pyridyl)metyltio]-5-(1,1,2,2-tetrafluoretoksy)-lH-benzimidazol med smp. 129-130°C (fra isopropanol), ved omsetning av 2-merkapto-5-(1,1,2,2-tetrafluoretoksy)-1H-benzimidazol med hydrokloridene fra 2-klormetyl-4-metoksypyridin, 2-klormety1-4-metoksy-3-metylpyridin, 2-klormetyl-4- metoksy-5-metylpyridin henholdsvis 2-klormetyl-3-metyl-^pyridin i isopropanol.
Analogt får man 2-[(4-metoksy-2-pyridy1)metyltio]-5-(2,2,2-trifluoretoksy)-lH-benzimidazol med smp. 134-135°C (fra toluen), 2- [ (4-metoksy-3-rnetyl-2-pyridyl) metyltio] -5 —(2 , 2 , 2-trif luor-etoksy )-lH-benzimidazol med smp. 178-179°C (fra toluen), 5- klordifluormetoksy-2-[(4-metoksy-2-pyridy1)metyltio]-1H-benzimidazol med smp. 135-137°C (fra toluen), 5-klordifluormetoksy-2-[(4-metoksy-3-metyl-2-pyridy1)metyltio ]--lH-benzimidazol med smp. !71-173°C (fra toluen) , 5-difluormetoksy-2-[(4-metoksy-2-pyridy1)metyltio]-1H-benzimidazol med smp. 115-117°C (fra toluen),
5-difluormetoksy-2-[(4-metoksy-3-metyl—2-pyridyl)metyltio]-lH-benzimidazol med smp. 167-169°C (fra toluen), 5,6-bis(difluormetoksy)-2-[(4-métoksy-2-pyridyl)metyltio]-lH-benzimidazol med smp. 132-134°C (fra toluen), 5,6-bis(difluormetoksy)-2-[(4-metoksy-3-metyl-2-pyridyl)-
metyltio]-lH-benzimidazol med.smp. 163-165°C (fra toluen), 5-difluormetoksy-6-fluor-2-[(4-metoksy-2-pyridy1)metyltio]-lH-benzimidazol med smp. 140-142°C (fra toluen), 5-difluormetoksy-6-metoksy-2-[(4-metoksy-2-pyridyl)metyltio] -lH-benzimidazol med smp. 124-125°C (fra toluen) og 5-difluormetoksy-6-metoksy-2-[(4-metoksy-3-metyl-2-pyridyl)-metyltio]-lH-benzimidazol med smp. 190-191°C (fra toluen) ved omsetning.av
2-merkapto-5-(2,2,2-trifluoretoksy)-lH-benzimidazol, 5-klordi fluormetoksy-2-merkapto-1H-benzimidazol, 5-difluormetoksy-2-merkapto-IH-benzimidazol, 5 , 6-bis (dif luormetoksy) -2-merkapto-lH-ben.zimidazol,
5-difluormetoksy-6-fluor-2-merkapto-IH-benzimidazol og 5-dif luorme tok sy-2 -me rkap to-6 -me tok'sy-lH-ben zimidazol med 2-klormetyl-4-metoksypyridin henholdsvis 2-klormetyl-4-me toksy-3-me ty lpyridin .. ■
Eksempel 4
2-[( 4- metoksy- 3, 5- dimety1- 2- pyridyl) metyltio]- 5- trifluor-.
metoksy- lH- benzimidazol
Til en blanding av 2,34 g 2-merkapto-5-trifluormetoksy-lH-benzimidazol og 2,2 g 2-klormetyl-4-metoksy-3,5-dimetylpyridin-hydroklorid i 50 ml etanol drypper man, ved romtemperatur, 5 .ml 4 M natronlut og rører over natten ved romtemperatur. Man avdestillerer løsningsmiddelet i vakuum, blander med vann, ekstraherer med eddiksyreetylestér, tørker løsningen og feller med k M hydrogenklorid i eter 4,3 g (95 %) av dihydrokloridet fra tittelforbindeIsen. Man løser saltet i vann, feller basen med fortynnet sodaløsning ved pH 8 og omkrystalliserer fra diisopropyleter. Man får 3,0 g (78 %) av tittelforbindelsen med smp. 152-154°C.
Analogt får man
2-[(4-metoksy-3,5-dimety1-2-pyridyl)metyltio]-5-(1,1,2,2-tetrafluoretoksy)-lH-benzimidazol (smp. 120-122°C) ved omsetning . av 2-merkapto-5-(1,1,2,2-tetrafluoretoksy)-1H-benzimidazol med 2-klormetyl-4-metoksy-3 , 5-dimety lpyridin- ...
hydroklorid..
Eksempel 5
2- merkapto- 5-( 1, 1, 2, 2- tetrafluoretoksy)- lH- benzimidazol
a) 55 g l-nitro-4-(1,1,2,2-tetrafluoretoksy)benzen hydreres i 300 ml etanol' på 0,5 g 10 % palladiumkarbon i et omløps-hydreringsapparat under atmosfæretrykk i 1 h ved 20-45°C, katalysatoren avfiltreres og løsningen inndampes ved 40°C i vakuum. Man fortynner 4-(1,1,2,2-tetrafluoretoksy)anilinet med 100 ml iseddik og drypper i 23 ml eddiksyreanhydrid ved romtemperatur, blander etter 30 min. med 2 ml vann, inndamper e.tter kort tid løsningen ved 50°C i vakuum og blander med 500 ml isvann. Man får 56 g (97 %) N-[4-(1,1,2,2-tetrafluoretoksy)fenyl]-acetamid med smp. 121-122°C. b) Man løser 55 g av foreliggende forbindelse i 380 ml diklormetan, drypper i 55 ml 100 % salpetersyre i 10 min ved romtemperatur og rører enda 6 la. Den organiske løsning vaskes så med vandig natriumkarbonatløsning og vann, tørkes med magnesiumsulfat og inndampes. Man får 65 g (100 %) . N-[2-nitro-4-(1,1,2,2-tetrafluoretoksy)fenyl]-acetamid med smp. :80-81°C (fra cykloheksan). c) Man løser 63 g av foreliggende forbindelse i 450 ml metanol, drypper ved romtemperatur 106 ml 6 M natronlut, kjøler i isbad og feller ved drypping av 900 ml vann 53 g (98 %) 2-nitro-4-(1,1,2,2-tetrafluoretoksy)-anilin (smp. 85-86°C). d) 33 g foreliggende forbindelse hydreres i ca. 600 ml isopropanol på 1 g 10 % palladiumkarbon i et omløpshydrerings-apparat trykkløst ved romtemperatur. Man suger katalysatoren av og feller med 4 M hydrogenklorid i eter 34 g (89 %) 4-(1,1, 2,2-tetrafluoretoksy)-1,2-fenylendiamin-dihydro-klorid med smp. 275-276°C (spaltning). e) 33 g foreliggende forbindelse blandes med 330 ml etanol, 60 ml vann, 8,9 g natriumhydroksyd og 23 g kalium-O-ety1-ditiokarbonat (omkrystallisert fra isopropanol) og oppvarmer 15 h under tilbakeløp til koking. Man blander med 1,2 1 isvann, stiller sur med natronlut på pH 13-14, klarer med aktivt karbon og feller med fortynnet saltstyre til pH 3,5. Man får 27 g (91 %) av tittelforbindelsen med smp. 316-319°C (fra isopropanol).
Eksempel 6
2- merkaptQ- 5- trifluormetoksy- lH- benzimidazol
Analogt med eksempel 5e) får man,'ved omsetning av 4-tri-f luormetoksy-1, 2-fenylendiamin-dihydroklorid (sml. C.A.. 55 , 23408d, 1961) med kalium-O-etyIditiokarbonat og natronlut i etanol i 75 % utbytte, tittelforbindelsen med. smp. 305-30 7°C (spaltning fra toluen).
Eksempel 7
2- merkapto- 5-( 2, 2, 2- trifluoretoksy)- lH- benzimidazol
a) 50 g 1-(2,2,2-trifluoretoksy)-4-nitrobenzen (Synthesis 19 80, side 72 7) hydreres og acetyleres analogt med eksempel
5a). Man får 50 g (95 %) N-[4-(2,2,2-trifluoretoksy)fenyl]-acetamid (smp. 140-141°C).
b) Man rører-42 g av foran nevnte forbindelse med 9,7 ml 100 % salpetersyre i 290 ..ml iseddik 18 h ved romtemperatur
og feller med vann. Man får 47 g (94 %) N-'[2-nitro-4-(2 ,2 ,2-trif luoretoksy) fenyl]-acetamid (smp. 117-118°C).
c) Man hydrolyserer 47 g av foran nevnte forbindelse analogt med eksempel 5c og får 38,7 g (97 %) 2-nitro-4-(2,2,2-trifluoretoksy)-anilin (smp. 84-85°C). d) Man hydrerer 37 g av foran nevnte forbindelse analogt med eksempel 5d og får 41 g (94 %) 4-(2,2,2-trifluoretoksy)-1,2-fenylendiamin-dihydroklorid med smp. 230-233°C (spaltning). e) Analogt med eksempel 5e får man fra 35 g av foran nevnte forbindelse 30 g . (94 %) av tittelforbindelsen (smp. 288-290°C).
Eksempel 8
5- klordifluormetoksy- 2- merkapto- lH- benzimidazol
a) 10,0 g N-[4-(klordifluormetoksy)fenyl]-acetamid (smp. 101-103°C fra 4-klordifluormetoksyanilin og eddiksyreanhydrid)
og 12,3 ml 100 % salpetersyre røres i 80 ml diklormetan i 4 h ved 20°C. Man nøytraliserer med vandig kaliumhydrogen-karbonatløsning, inndamper det organiske sjikt og får 11,4 g (96 %) N-(4-klordifluormetoksy-2-nitrofeny1)-acetamid (smp. 89-91°C).
b) Man drypper ved 5°C 10,5 g av foran nevnte forbindelse i 200 ml metanol 8,6 ml av en 30 % løsning av natriummetylat
i metanol, rører 2 h uten kjøling, blander med isvann, stiller sur på pH 8 og får 8,7 g (97 %) 4-klordifluormetoksy-2-nitroanilin (smp. 40-42°C).
c) Man hydrerer 8,5 g av foran nevnte forbindelse på 0,8 g 10 % palladiumkarbon trykkløst i 200 ml metanol, blander
med konsentrert saltsyre, filtrerer, inndamper og omrører med diisopropyleter. Man får 8,5 g (9 7 %) 4-klordifluormetoksy-1,2-fenylendiamin-dihydroklorid. d) Fra 8,5 g av foran nevnte forbindelse fåes, analogt med eksempel 5e, 6,3 g (72 %) av tittelforbindelsen med smp.
268-270°C (spaltning).
Eksempel 9
5- difluormetoksy- 2- merkapto- lH- benzimidazol
a) 11,8 g N-(4-difluormetoksyfeny1)-acetamid [L.M. Jagupol<1->skii et al., J.General Chemistry (USSR) 39.'190 (1969)]
røres i 200 ml diklormetan med.12,1 ml 100 % saltsyre 1,5 h
ved romtemperatur. Analogt med eksempel 5b får man 13,3 g (92 %) N-[(4-difluormetoksy-2-nitro)fenyl]-acetamid (smp. 71-73°C). b) Analogt med eksempel 8b får man derfra i 96 % utbytte 4-difluormetoksy-2-nitroanilin (smp. 68-70°C). c) Analogt med eksempel 8c får man i 94 % utbytte 4-difluormetoksy-1,2-fenylendiamin-dihydroklorid. d) Analogt med eksempel- 5e får man i 78 % utbytte tittelforbindelsen med smp. 250-252°C (fra isopropanol).-
Eksempel 10
5, 6- bis( difluormetoksy)- 2- merkapto- lH- benzimidazpl
a) I en løsning av 100 g brenzkatechin, 220 g natriumhydroksyd og 60 g natriumditionitt i 500 ml vann og 400 ml dioksan
innfører man ved 50-55°C 275 g klordifluormetan analogt med L.N. Sedova et al., Zh. Org. Khim. 6., 568 (1970). Man får,, etter destillasjon ved 61-62°C/1,0-1,1 kPa, en blanding av 1,2-bis(difluormetoksy)benzen og 2-difluormetbksyfenol, som fraskilles ved kromatografi på kiselgel ved hjelp av cykloheksan/eddiksyreetylester (4:1).
b) En løsning av 15 g 1,2-bis(difluormetoksy)benzen og 15 ml 100 .% salpetersyre i 150 ml diklormetan røres 7 h ved romtemperatur. Man nøytraliserer med kaliumhydrogenkarbonat-løsning, fraskiller det organiske sjikt og kromatograferer på kiselgel ved hjelp av cykloheksan/eddiksyreetylester
(4:1). Man får 1,2-bis(difluormetoksy)-4-nitrobenzen. Dette hydrerer og acetylerer man analogt med eksempel 5a til N-[3,4-bis(difluormetoksy)fenyl]acetamid (smp. 81-83°C). Analogt med eksempel 5 får man ytterligere N-[4,5-bis(difluormetoksy)-2-nitrofeny1]acetamid (smp. 65-67°C), N-[4,5-bis (dif luormetoksy ) -2-nitro] anilin (smp. 107-109°C), 4,5-bis(difluormetoksy)-1,2-fenylendiamin-dihydroklorid og tittelforbindelsen med smp. 285-287°C (spaltning; fra iso-
propanol).
Eksempel 11
5- difluormetoksy- 2- merkapto- 6- metoksy- lH- benzimidazol
a) I én løsning av 55,5 g guajacol og 130 g natriumhydroksyd i 300 ml vann og 300 ml dioksan innføres ved 60°C ca. 58 g
klordifluormetan. Man filtrerer blandingen ved 10°C, fraskiller det organiske sjikt, tørker med vannfritt kalium-■ karbonat og destillerer. Man får 56 g (73 .%) 1-difluormetoksy-2-metoksybenzen med kokepunkt 75-76°C/0,9 kPa.
b) Til en løsning av 47 g foran nevnte forbindelse i 2 30 ml diklormetan dryppes ved 0-5°C en løsning av 33,8 ml 100 %
salpetersyre i 90 ml diklormetan-, blander etter 30 min. med 250 ml isvann og nøytraliserer med kaliumhydrogenkarbonat. Den tørkede organiske fase inndampes i vakuum og resten omkrystalliseres fra cykloheksan. Man får 53 g (90 %) 1-difluormetoksy-2-metoksy-5-nitrobenzen (smp. 48-49°C). Dette-hydreres og acetyleres analogt med eksempel 5a. Man får i 90 % utbytte N-(3-difluormetoksy-4-metoksyfenyl)acetamid (smp. 129-130°C).... c) 46 g av foran nevnte forbindelse nitreres med 33 ml 100 % salpetersyre i diklormetan analogt med det ovenfor nevnte.
Man får i 99 % utbytte N-(5-difluormetoksy-4-metoksy-2-nitrofenyl)acetamid (smp. 116-117°C).
d) 54 g av foran nevnte forbindelse røres- i 810 ml metanol 1 h med 4 4,8 ml 30 % metanolisk natriummetylatløsning ved
romtemperatur. Man inndamper i vakuum, blander med isvann og iseddik til pH 8 og får i 99 % utbytte 5-difluormetoksy-4-metoksy-2-nitroanilin (smp. 144-145°C).
e) 25 g av foran nevnte forbindelse hydreres i 300 ml metanol på 1,25 g 10 % palladiumkarbon tilsvarende eksem-
pel 5d. Man får 26 g (88 %) 3-difluormetoksy-4-metoksy-l,2-fenylendiamindihydroklorid med smp. 218-220°C (spaltning).
f) 25 g av foran nevnte forbindelse omsettes med 19 g kalium-O-etylditiokarbonat tilsvarende eksempel 5e. Man får 20 g
(89 %) av tittelforbindelsen med smp. 280-282°C (spaltning;
fra isopropanol).
Eksempel 12
5- difluormetoksy- 6- fluor- 2- merkapto- IH- benzimidazol
a) Analogt med eksempel lia får man fra 2-fluorfenol og klordifluormetan 1 difluormetoksy-2-fluorbenzen (kokepunkt
76°C/10 kPa; nD<20>1,4340).
b) Til 30 g av foran nevnte forbindelse i 300 ml diklormetan drypper man ved -10°C 38,4 ml 100 % salpetersyre, .rører 1 h ved -10°C og 2,5 h ved 0°C. Man blander med isvann, stiller nøytral og kromatograferer over kiselgel med eddikester/cykloheksan (4:1). Man får 34 g av en olje, som inneholder ca. 90 % 1-difluormetoksy-2-fluor-4-nitrobenzen og 10 % 1-difluormetoksy-2-fluor-5-nitrobenzen (NMR-spektrum).
c) 30 g av foran nevnte blanding hydreres og acetyleres analogt med eksempel 5a. Etter omkrystallisering fra toluen
får man 21 g (65 %.) N- ( 4-dif luormetoksy-3-f luorf eny 1) acet-amid med smp. 112-113°C.
d) Til 20 g av foran nevnte forbindelse i 200 ml diklormetan drypper man ved 20°C 22,5 ml 100 % salpetersyre i 30
min. og etterrører 15 h ved romtemperatur. Analogt med eksempel lic får man i 89 % utbytte N-(4-difluormetoksy-4-fluor-2-nitrofeny1)acetamid med smp. 72-74°C (fra cykloheksan). Etter flere timers røring med 8 M saltsyre i metanol ved 60°C får man i 95 % utbytte 4-difluormetoksy-5-fluor-2-nitroanilin med smp. 95-97°C og analogt med eksempel. Ile
i 85 % utbytte 4-difluormetoksy-5-fluor-1,2-fenylendiamin-dihydroklorid (spaltning fra 210°C).
e) 15 g av foran nevnte forbindelse omsettes med 11,8 g kalium-O-etyIditiokarbonat, tilsvarende eksempel 5e. Man får
11,1 g (84 %) av tittelforbindelsen med smp- 275-276°C (spaltning fra isopropanol).
Eksempel 13
2-[( 4- metoksy- 2- pyridyl) metylsulfiny1]- 5-( 1, 1, 2, 2- tetrafluoretoksy) - lH- benzimidazol- natriumsalt
2,017 g 2-[(4-metoksy-2-pyridyl)metylsulfinyl]-5-(1,1,2,2-tetraf luoretoksy ) -lH-benzimidazol blandes med 50 ml 0,1 M natronlut og 50 ml aceton. Løsningen inndampes på rotasjons-fordamper ved 60°C og resten bragt til krystallisasjon med eter. Til slutt tørker man ved 60°C i vakuum over kalsium-klorid og får tittelforbindelsen som hydrat.
Analogt får man
2-[(4-metoksy-2-pyridyl)metylsulfiny1]-5-trifluormetoksy-1H-benzimidazol-natriumsalt,
2-[(4-metoksy-4-metyl-2-pyridyl)metylsulfinyl]-5-trifluor-me toksy-lH-benzimidazol-natriumsalt og
5-difluormetoksy-6-metoksy-2-[(4-metoksy-3-mety1-2-pyridy1)-metylsulfiny1]-lH-benzimidazo1-natriumsalt.
Eksempel 14
2- klormety1- 4- metoksypyridin- hydroklorid
Til en løsning, avkjølt til -10°C, av 10 g (0,072 Mol) 2-hydroksymety1-4-metoksypyridin i 30 ml tørr kloroform dryppes 15 ml tionylklorid i løpet av 15 min.. Man lar løsningen stige til romtemperatur og rører ennå en og en halv time. Etter uttrekning av løsningsmiddelet og det overskytende tionylklorid får man fargeløse krystaller, som omkrystalliseres fra isopropanol [12,1 g (87 %) , smp. 149-150°C spaltning].
På analog måte får man, ved omsetning av
2-hydroksymety1-4-metoksy-3-metylpyridin,
■ 2-hydroksymetyl-4-metoksy-3,5-dimetylpyridin,
2-hydrpksymetyl-4-metoksy-5-metylpyridin henholdsvis 2-hydroksymety1-3-metylpyridin med tionylklorid 2-klormetyl-4-metoksy-3-metylpyridin-hydroklorid (smp. 157-158°C, spaltning, fra isopropanol/eter),
2-klormetyl-4-metoksy-3,5-dimetylpyridin-hydroklorid [smp. 135-136°C (spaltning) fra isopropanol/eter],
2-klormety1-4-metoksy-5-metylpyridin-hydroklorid (smp.
147°C, spaltning) henholsvis 2-klormety1-3-metylpyridin-hydroklorid (smp. 163-165°C).
Hydroksymetylpyridinene (se også eksempel 15) fåes i til-slutning til, henholdsvis etter forskrift av O.E. Schulz og S. Fedders, Arch. Pharm. (Weinheim) 310, 128 (1977). De tilsvarende benyttede forprodukter fremstilles ifølge H.C. Brown, S. Johnson og H. Podall, J.Am.Chem.Soc. 76, 5556
(1954) .
Eksempel 15
2- hydroksymetyl- 4- metoksy- 3, 5- dimetylpyridin- hydroklorid
18 g 2,3,5-trimetylpyridin [F. Bohlmann, A. Englisch,
J. Politt, H. Sander og W. Weise, Chem. Ber. 8J3, 1831 (1955)] ■ og 17 ml 30 % hydrogenperoksyd oppvarmes'i 80 ml iseddik 2,5 h ved 100°C. Deretter tilsetter man ytterligere 10 ml 30 % hydrogenperoksyd og opprettholder temperaturen ytterligere 8 hi Blandingen inndampes deretter i vannstrålevakuum til det halve volum og underkastes en peroksydprøve. Når det er peroksydfritt, fordampes alt løsningsmiddel i vakuum og resten destilleres i høyvakuum. Ved 95-98°C og 0,01 Torr (1,33 Pa) går 19,2 g (95 %) 2,3,5-trimetylpyridin-N-oksyd over.
5,0 g herav oppløses ved romtemperatur i en blanding av 7 ml rykende salpetersyre og 7 ml konsentrert svovelsyre og oppvarmes 18 timer ved 40°C badtemperatur. Deretter heller man det hele i isvann og gjør alkalisk med sterk natronlut under, kjøling. Ekstraksjon . av blandingen med eddiksyreetylester gir etter fjerning av løsningsmiddelet i vakuum, rått 2,3,5-
trimety1-4-nitropyridin-N-oksyd, som oppløses uten ytterligere rensning i 20 ml tørr metanol. Denne løsningen tilsetter man 4,7 ml 30 % natriumetoksyd (handelsvare) i metanol og oppvarmer 12 h ved 50°C. Deretter fordamper mån løs-ningsmiddelet; resten tas opp i litt vann og ekstraheres med eddiksyreety les ter.. Etter fordampning av løsningsmid-delet, blir det som olje gjenværende rå 4-metoksy-2,3,5-tri-mety lpyridin-N-oksyd helt uten ytterligere rensing i 20 ml 100°C varmt eddiksyreanhydrid og oppvarmet 1 time ved denne temperatur. Deretter inndamper man i vakuum og tar opp i 20 ml 10 % vandig saltsyre uten ytterligere rensning og rører i 2,5 h ved 50°C. Man inndamper til det halve volum i vakuum, innstiller alkalisk med kaliumkarbonat og ekstraherer med eddiksyreester. De sammenslåtte ekstrakter tørkes over natriumsulfat; løsningsmiddelet fordampes i vakuum. Den. oljeaktige resten oppløses i 50 ml etylmetylketon og blandes med saltsyre i eter til kvantitativ utfelling. Utfellingen omkrystalliseres fra dioksan med litt isopropanol. Man får 3,1 g av tittelforbindelsen med smp. 126°C. Etter kromatografi av den frie base på en kiselgelsøyle, finner man et smeltepunkt for den frie base på 49-51°C og for hydrokloridet etter gjentatt felling i hydrogenklorid/eter smp. 133,5°C (spaltning).
På lignende måte fremstilles 2-hydroksymetyl-4-metoksy-5-metylpyridin (smp. 102-104<o>C).
Praktisk anvendelse
Fluoralkoksyforbindelsene med den generelle formel I og deres salter har verdifulle farmakologiske egenskaper som gjør dem industrielt anvendelige. De hemmer tydelig magesyresékre-sjonen til varmblodige dyr og har dertil en utmerket mage- og tarmbeskyttelsesvirkning hos varmblodige dyr. Denne mage- og tarmbeskyttelsesvirkning observeres allerede ved administrering av doser som ligger under de syresekresjonshemmende doser.
Med "mage- og tarmbeskyttelse" menes i denne 'sammenheng for-hindring og behandling av gastrointestinale sykdommer, spesielt gastrointestinale betennelsessykdommer og lesjoner (såsom f.eks. Ulcus ventriculi, .Ulcus duodeni, Gastritis, hyperacid eller medikamentbetinget irritert mage), som f.eks. kan for-årsakes av mikroorganismer, bakterietoksiner, medikamenter .
(f.eks. bestemte antiflogistika og antireumatika), kjemikalier (f.eks. etanol), magesyre eller stress-situasjoner.
En videre fordel ved forbindelsene ifølge oppfinnelsen er deres forholdsvis høye kjemiske stabilitet.
Med sine utmerkede egenskaper viser forbindelsene Som frem-, stilles ifølge oppfinnelsen seg overraskende å være betyde-lig bedre enn de tidligere kjente forbindelser. P.g.a. disse egenskaper er fluoralkoksyforbinde Isene og deres farmakologiske fordragelige salter fremragende egnet for anvendelse i human- og veterinærmedisin, hvorunder de spesielt anvendes for behandling av profylakse av sykdommer i .mage og tarm og slike sykdommer som skyldes en for høy magesyresekresjon.
En videre gjenstand for oppfinnelsen er derfor forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen for anvendelse ved behandling og profylakse av de foran nevnte sykdommer.
Likeledes omfatter oppfinnelsen anvendelsen av forbindelsene, fremstilt ifølge oppfinnelsen ved fremstilling av legemidler som anvendes for behandling og profylakse av de foran nevnte sykdommer. En ytterligere gjenstand for oppfinnelsen er legemidler som inneholder én eller flere fluoralkoksyforbindelser med den generelle formel I og/eller deres farmakologisk fordragelige salter.
Legemidlene fremstilles etter i og for seg kjente og for fagmannen vanlige metoder. Som legemidler anvendes de farmakologisk virksomme forbindelser (=virkestoffer) fremstilt ifølge oppfinnelsen, enten som sådanne, eller fortrinnsvis i kombi-nasjon med egnede farmasøytiske hjelpestoffer i form av tabletter, dragéer, kapsler, suppositorier, emulsjoner, suspen-sjoner eller løsninger, hvorunder virkestoffinnholdet fortrinnsvis ligger mellom 0,1 og 95 %.
Hvilke hjelpestoffer som er egnet for de ønskede legemiddel-formuleringer er klart for fagmannen ut fra hans kunnskaper. Ved siden av løsningsmidler, geldannere, suppositoriegrunnlag, tabletth jelpestof f er og andre virkestof fbærere , kan f.eks., antioksydanter, dispergeringsmidler, emulgatorer, skumdempere, smakskorreksjonsmidler, konserveringsmidler, løsningsformid-lere eller fargestoffer anvendes.
Virkestoffene kan tilføres oralt eller parenteralt, hvorunder den orale og den intravenøse applikasjon foretrekkes.
Generelt har det innenfor humanmedisinen vist seg. fordelaktig å gi virkestoffet eller virkestoffene oralt i en dags-dose på ca. 0,01 til ca. 20, fortrinnsvis 0,05 til 5, spesielt 0,1 til 1,5 mg/kg k.roppsvekt, eventuelt i form av flere, fortrinnsvis 1 til 4■enkéltdoseringer for å oppnå det ønskede resultat. Ved én parenteral behandling kan lignende henholdsvis (spesielt ved intravenøs administrering av virkestoffene), som regel lavere doseringer anvendes. Bestemmelsen av den enkelte nødvendige optimale dosering og applikasjonsart av virkestoffene, kan lett utføres av en fagmann ut fra hans kunnskaper.
Skal forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen og/eller deres salter anvendes for behandling av de ovenfor nevnte. sykdommer,, kan de farmasøytiske preparater også inneholde én eller flere farmakologisk aktive bestanddeler fra andre lege-middelgrupper, såsom antacider, f.eks. aluminiumhydroksyd, magnesiumaluminat; beroligende midler såsom benzodiazepiner, f.eks. diazepam; spasmolytika, såsom f.eks. bietamiverin, camylofin; antikolinergika, såsom f.eks. oksyfencyklimin, f enkarbamid *, lokalanes tetika, såsom f. eks. tetracain, procain ; eventuelt også fermenter, vitaminer eller aminosyrer.
Formuleringen av virkestoffene kan f.eks. skje på følgende måte :
a) Tabletter med 40 mg virkestoff
20 kg 2-[(4-metoksy-3-metyl-2-pyridyl)metyltio]-5-trifluor-me toksy-lH-benzimidazol , 40 kg melkesukker, 26 kg maisstiv-else og .3 kg polyvinylpyrrolidon fuktes med ca. 20 liter vann og granuleres gjennom en sikt med 1,25 mm maskevidde. Granu-latet tørkes i virvelsjikttørker til en relativ fuktighet på 50-60 % og blandes så med 8 kg natriumkarboksymetylcellulose, 2 kg talkum og 1 kg magnesiumstearat. Det ferdige granulat presses til tabletter å 200 mg og 8 mm tverrsnitt.
b) Kapsler med et virkestoffinnhold på 30 mg
300 g 2-[(4-metoksy-3-metyl-2-pyridyl)metylsulfinyl]-5-trifluormetoksy-lH-benzimidazol, 695 g mikrokrystallinsk cellulose og 5 g amorf kiselsyre finpulveriseres, blandes godt og fylles 1 hårdgelatinkapsler størrelse 4.
c) Kapsler med et virkestoffinnhold på 10 mg
100 g 2-[(4-metoksy-3-metyl-2-pyridyl)metylsulfinyl]-5-(1,1,2,2-tetrafluoretoksy)-lH7benzimidazol, 895 g.mikrokrystallinsk cellulose og 5 g amorf kiselsyre finpulveriseres, blandes godt og fylles i hårdgelatinkapsler størrelse 4.
d) Ampuller inneholdende 10 mg virkestoff
Man oppløser 3,16 g 2-[(4-metoksy-2-pyridy1)metylsulfinyl]-.5-trifluormetoksy-lH-benzimidazol-natriumsalt i én løsning ,av 165,5 g mannitol og 0,5 g natriumkarbonat i 1300 ml destillert vann, fyller opp til 1500 ml med destillert vann og sterilfUtrerer. Fra denne løsning fyller man 5 ml i 15 ml's glass og frysetørker. Det frysetørkede produkt kan rekonsti-tueres med 10 ml vann.
Farmakologi
Den utmerkede magebeskyttende virkning og den magesekresjpns-hemmende virkning av fluoralkoksyforbindelsene fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse lar seg påvise dyreeksperi-mentelt på modellen Shay-rotte. De undersøkte forbindelser er utstyrt med de følgende nummere:
Innflytelsen av forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen på magelesjonsdannelse utløst ved pylorusligatur (4 h; såkalt Shay-rotte) og oralt administrering av 100 mg/kg acetylsalicylsyre samt magesekresjonen (HC1) i 4 h hos rotte er vist i de følgende tabeller.
Utprøvingen av den antiulcerogene virkning fant sted ifølge metoden for såkalt Shay-rotte: Ulcusprovokasjonen skjer på 24 timer fastede rotter (hun, 180-200 g, 4 dyr pr. bur på høy gitterrist) ved pylorusligatur (under dietyleternarkose) og oral applikasjon av 100 mg/10 ml/kg acetylsalicylsyre. Substansene som skal prøves gis oralt (10 ml/kg) én time før pylorusligaturen. Sårlukkningen foretas ved hjelp av.michelklemmer. 4 timer senere avlives dyrene i eterrus ved atlasdislokasjori og reseksjon.av magen. Magen åpnes på langs og festes på en korkplaté, etter at først mengden av seserniert magesaft (volum) og senere dets HCl-innhold (titrering med natronlut) ble bestemt; og med et stereomikroskop måles ved 10-gangers forstørrelse antall og størrelse (=tverrsnitt) av tilstede-værende ulcer. Produktet av styrkegraden (ifølge etter-følgende punktskala) og antall ulcera tjener som individuell lesjonsindeks.
Punktskala:
Som mål på den antiulcerogene virkning tjener reduksjonen
■ av den midlere lesjonsindeks av hver behandlet gruppe i for-
hold til til- kontrollgruppen ( = 100 %). ED25, henholdsvis.
ED50 angir den dose som reduserer den midlere lesjonsindeks henholdsvis HCl-sekresjonen i forhold til kontrollene med 25 %, henholdsvis 50 %.
Toksisitet
LD50 for alle undersøkte, forbindelser ligger over 1000 mg/kg [p.o.] hos mus.

Claims (14)

1. Fremgangsmåte ved fremstilling av nye fluoralkoksyforbindelser med den generelle formel I
hvor RI er en helt eller overveiénde med fluor substituert l-3C-alkylrest eller en klordifluormetylrest, RI <1> er hydrogen, halogen, trif luormety 1, en. l-3C-alky Ires t eller, en eventuelt helt eller overveiende med fluor substituert l-3C-alkoksyrest, R2 er hydrogen eller en l-3C-alkylrest, R3 er hydrogen, en l-3C-alkyl- eller en l-3C-alkoksyrest, R4 er hydrogen eller en l-3C-alkyrest og n er tallene 0 eller 1, samt saltene av disse forbindelser, karakterisert ved at man a) omsetter merkaptobenzimidazoler med formel II med pico- linderivater III,
eller b) omsetter benzimidazoler med formel IV med merkaptopico-liner V,
. eller c) omsetter.o-fenylendiaminer med formel VI med maursyre- derivater VII,
eller saltene av forbindelsene II-VII og eventuelt oksyderer de ifølge a), b) eller c) erholdte 2-benzimidazolyl-2-pyri-dylmety1-sulfider med formel VIII
eller deres salter og/eller, overfører i saltene, eller at man d) omsetter benzimidazoler med formel IX med pyridinderi- vater X,
ellere) omsetter sulfinyIderivater med formel XI med 2-picolin-derivater XII,
eller saltene av forbindelsene IX-XII, og. eventuelt deretter overfører, i saltene, hvorunder Y, Z, Z' bg Z" er egnede avgangsgrupper, M står for et alkalime tallatom (Li,-Na eller K), M' står for ekvivalenten av et metallatom og RI, RI <1> , R2, R3, R4 og n har de ovenfor angitte betydninger.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av forbindelser med .formel I hvori RI er en he.lt eller overveiende med fluor substituert l-3C-alkyIrest og RI. <1> er hydrogen, halogen, trifluormetyl eller en helt eller overveiende med fluor substituert l-3C-alkoksyrest; R2, R3, R4 og n har de i krav 1 angitte betydninger, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
3. Fremgangsmåte' ifølge krav 1 ved fremstilling av forbindelser med formel I, hvori RI er en helt eller overveiende med fluor substituert l-3C-alkylrest og RI', R2, R3, R4 og n har de i krav 1 angitte betydninger, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av forbindelser med formel I, hvori RI' er hydrogen, halogen, trifluormety1 eller en helt eller overveiende med fluor substituert l-3C-alkoksyrest og RI, R2, R3, R4 og n har de i krav 1 angitte betydninger, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av forbindelser med formel I,- hvori RI er en trifluormetylrest, en 1,1,2,2-tetrafluoretyIrest, en 2,2,2-trifluoretylrest, en difluormetylrest eller en klordifluormetylrest; RI' er hydrogen, fluor, metoksy eller difluormetoksy; R2 er hydrogen eller metyl, R3 er hydrogen eller metoksy og R4 er hydrogen eller metyl, idet R2, R3 og R4 ikke samtidig er hydrogenatomer; n er tallene 0 eller 1, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
6. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av forbindelser med formel I, hvori RI betyr en trifluormetyIrest, en 1,1,2,2-tetrafluoretylrest, en 2,2,2-trifluoretylrest eller en dif luormetylrest-; RI' er hydrogen, fluor eller difluor metoksy; R2 er hydrogen eller metyl, R3 er hydrogen eller metoksy og R4 er hydrogen eller metyl, hvorunder R2, R3 og R4 ikke samtidig er hydrogenatomer; og n er tallene 0 eller' 1, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
7. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av forbindelser med formel I, hvori RI er en trifluormetylrest, en 1,1,2,2-tetrafluoretylrest, en 2,2,2-trifluoretylrest.eller en difluormetylrest; RI' betyr hydrogen, fluor, metoksy eller difluormetoksy; R2 er hydrogen eller metyl, R3 er hydrogen eller metoksy og R4 er hydrogen eller metyl, hvorunder R2, R3 og R4 ikke samtidig er hydrogenatomer, og n er tallene 0 eller 1, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
8. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av forbindelser med formel I hvori RI er en trifluormetylrest, en 1,1,2,2-tetrafluoretyIrest, en 2,2,2-trifluoretylrest, en difluormetylrest eller en klordifluormetylrest; RI <1> betyr hydrogen, fluor eller difluormetoksy; R2 er hydrogen eller metyl, R3 er hydrogen eller metoksy og R4 er hydrogen eller metyl, hvorunder R2, R3 og R4 ikke samtidig er hydrogenatomer, og n er tallene 0 eller 1, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
9. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av forbindelser med formel I, hvori RI er en trifluormetylrest, en 1,1,2,2-tetrafluoretyIrest, en 2,2,2-trifluoretylrest, en difluormetylrest eller en klordifluormetylrest; RI' betyr hydrogen; R2 er hydrogen eller metyl, R3 ér metoksy og R4 er hydrogen eller metyl, og n er tallene 0 eller 1, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
10. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av forbindelser med formel I, hvori RI er en difluormetylrest, RI' er fluor, metoksy eller difluormetoksy, R2 er hydrogen eller uicui anvcuucj. Liiovaicnue suus liuukl lg ULydiiybiudLeiiciiei..
11. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av forbindelser med formel I, hvori RI betyr en trifluormetylrest, en 1,1,2,2-tetrafluoretylrest, en 2,2,2-trifluoretylrest eller ..endifluormetylrest; RI' betyr hydrogen; R2 er hydrogen eller metyl, R3 er metoksy og- R4 er hydrogen eller metyl, og n er tallene 0 eller 1, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
12. Fremgangsmåte ifølge krav .1 ved fremstilling av forbindelser med formel I, hvori RI er en trifluormetyIrest, en 1,1,2,2-tetrafluoretylrest, en 2,2,2-trifluoretylrest eller en difluormetylrest; RI <1> betyr fluor, metoksy eller difluormetoksy; R2 er hydrogen eller metyl, R3 er metoksy og R4 er hydrogen eller metyl, og n er tallene 0 eller 1, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
13. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av forbindelser med formel I, hvori RI er en trifluormetylrest, en 1,1,2,2-tetrafluoretylrest, en 2,2,2-trifluoretylrest, en difluormetylrest eller en klordifluormetylrest; RI' betyr hydrogen; R2 er hydrogen eller metyl, R3 er metoksy og R4 er hydrogen eller metyl, og n er tallene 0 eller 1, kara teris ert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
14. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av 2-[(4-metoksy-2-pyridyl)metylsulfiny1]-5-trifluormetoksy-lH-benzimidazol, -2-[(4-metoksy-3-metyl-2-pyridyl)metyltio]-5-trifluormetoksy-lH-benzimidazol, 2-[(4-metoksy-3-mety1-2-pyridyl)metylsulfinyl]-5-trifluor- ' metoksy-lH-benzimidazol, 2-[(4-metoksy-5-metyl-2-pyridyl)metylsulfiny1]-5-trifluormetoksy-lH-benzimidazol, 2-[(4-metoksy-2-pyridyl)metylsulfinyl]-5-(1,1,2,2-tetrafluoretoksy)-lH-benzimidazol, 2-[(4-metoksy-3-mety1-2-pyridyl)metylsulfinyl]-5-(1,1,2,2- tetrafluoretoksy)-lH-benzimidazol, 2-[(4-metoksy-3-metyl-2-pyridyl)metyltio]-5-(1,1,2,2-tetrafluoretoksy)-lH-benzimidazol, 2-[(4-metOksy-3,5-dimetyl-2-pyridyl)metylsulfinyl]-5-trifluormetoksy-lH-benzimidazol,
2- [. (4-me toksy-3 , 5-dime ty 1-2-py ridyl) metyltio] -5-trif luormetoksy-lH-benzimidazol,
2-[ (4-metoksy-3-metyl-2-pyridyl)metylsulfiny1]-5- (2 ,2, 2-trifluoretoksy)-lH-benzimidazol, 2-[(4-metoksy-3-mety1-2-pyridyl)metyltio]-5-(2,2,2-trifluoretoksy )-lH-benzimidazol, 5-dif luormetoksy-2- [ (4-metoksy-3-metyl-2-pyridyl).-metylsul-finyl]-lH-benzimidazol, 5,6-bis(difluormetoksy)-2-[(4-metoksy-2-pyridyl)metylsul-finy1]-lH-benzimidazo1, 5,6-bis(difluormetoksy)-2-[(4-metoksy-3-mety1-2-pyridyl)-metylsulfinyl]-lH-benzimidazol, .5,6-bis(difluormetoksy)-2-[(4-metoksy-3-mety1-2-pyridyl)-metyltio]-lH-benzimidazol, 5-difluormetoksy-6-metoksy-2-[(4-metoksy-3-mety1-2-pyridyl)-metylsulfiny1]-lH-benzimidazol, 5-difluormetoksy-6-metoksy-2-[(4-metoksy-3-mety1-2-pyridyl)-metyltio]-lH-benzimidazo1, og deres farmakologisk fordragelige salter, karakterisert ved at man anvender tilsvarende . substituerte utgangsmaterialer.
NO841754A 1983-05-03 1984-05-02 Fremgangsmaate ved fremstilling av nye fluoralkoksyforbindelser NO841754L (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH240183 1983-05-03

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO841754L true NO841754L (no) 1984-11-05

Family

ID=4232920

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO841754A NO841754L (no) 1983-05-03 1984-05-02 Fremgangsmaate ved fremstilling av nye fluoralkoksyforbindelser

Country Status (17)

Country Link
US (1) US4555518A (no)
EP (1) EP0134400B1 (no)
JP (2) JPS59206379A (no)
KR (1) KR840009098A (no)
AT (1) ATE87311T1 (no)
AU (1) AU579316B2 (no)
DE (1) DE3486109D1 (no)
DK (1) DK217184A (no)
ES (2) ES8604927A1 (no)
FI (1) FI841759A (no)
GR (1) GR79849B (no)
HU (1) HU195220B (no)
IL (1) IL71664A (no)
NO (1) NO841754L (no)
NZ (1) NZ208023A (no)
PT (1) PT78518B (no)
ZA (1) ZA843288B (no)

Families Citing this family (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZW4585A1 (en) * 1984-04-19 1985-11-20 Hoffmann La Roche Imidazole derivatives
IL75400A (en) * 1984-06-16 1988-10-31 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Dialkoxypyridine methyl(sulfinyl or sulfonyl)benzimidazoles,processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same
GB8417194D0 (en) * 1984-07-05 1984-08-08 Boots Co Plc Therapeutic agents
JPS6150979A (ja) * 1984-08-16 1986-03-13 Takeda Chem Ind Ltd ピリジン誘導体およびその製造法
JPS6150978A (ja) * 1984-08-16 1986-03-13 Takeda Chem Ind Ltd ピリジン誘導体およびその製造法
DE3430513A1 (de) * 1984-08-18 1986-02-27 Wella Ag, 6100 Darmstadt Haarfaerbemittel mit diamino-tetrafluorethoxybenzolen sowie neue diamino-tetrafluorethoxybenzole
IL76839A (en) * 1984-10-31 1988-08-31 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Picoline derivatives,processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same
US4738975A (en) * 1985-07-02 1988-04-19 Takeda Chemical Industries, Ltd. Pyridine derivatives, and use as anti-ulcer agents
JPS6261978A (ja) * 1985-09-12 1987-03-18 Otsuka Pharmaceut Co Ltd ５−フルオロ−１ｈ−ベンズイミダゾ−ル誘導体
DE3621215A1 (de) * 1986-06-25 1988-01-07 Bayer Ag Fluorhaltige o-phenylendiamine und o-aminophenole
JPH0643426B2 (ja) * 1986-07-25 1994-06-08 東京田辺製薬株式会社 イミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリジン誘導体、その製造法及びそれを含有する抗潰瘍剤
FI96860C (fi) * 1987-06-17 1996-09-10 Eisai Co Ltd Analogiamenetelmä lääkeaineena käytettävän pyridiinijohdannaisen valmistamiseksi
DK171989B1 (da) * 1987-08-04 1997-09-08 Takeda Chemical Industries Ltd Fremgangsmåde til fremstilling af 2-(2-pyridylmethylsulfinyl)-benzimidazoler
AU3690289A (en) * 1988-05-25 1989-12-12 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh New fluoralkoxy compounds
US5223515A (en) * 1988-08-18 1993-06-29 Takeda Chemical Industries, Ltd. Injectable solution containing a pyridyl methylsulfinylbenzimidazole
AT391693B (de) * 1988-11-15 1990-11-12 Cl Pharma Verfahren zur herstellung von 3-5-dimethyl-4methoxypyridinderivaten sowie neues zwischenprodukt hierfuer
IE64199B1 (en) * 1988-12-22 1995-07-12 Haessle Ab Compound with gastric acid inhibitory effect and process for its preparation
SE8804629D0 (sv) 1988-12-22 1988-12-22 Ab Haessle New therapeutically active compounds
SE8804628D0 (sv) 1988-12-22 1988-12-22 Ab Haessle New compounds
US5049674A (en) 1989-12-20 1991-09-17 Aktiebolaget Hassle Therapeutically active fluoro substituted benzimidazoles
US4965269A (en) * 1989-12-20 1990-10-23 Ab Hassle Therapeutically active chloro substituted benzimidazoles
US5274099A (en) * 1989-12-20 1993-12-28 Aktiebolaget Hassle Therapeutically active fluoro substituted benzimidazoles
SK281823B6 (sk) 1993-12-01 2001-08-06 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Substituované aminoalkylaminopyridíny, spôsob ich výroby, a farmaceutické prostriedky s ich obsahom a ich použitie
NZ318501A (en) * 1995-09-21 1999-06-29 Pharma Pass Llc Novel composition containing an acid-labile omeprazole and process for its preparation
US6780880B1 (en) 1999-08-26 2004-08-24 Robert R. Whittle FT-Raman spectroscopic measurement
US6312723B1 (en) 1999-08-26 2001-11-06 Robert R. Whittle Pharmaceutical unit dosage form
US6312712B1 (en) 1999-08-26 2001-11-06 Robert R. Whittle Method of improving bioavailability
US6268385B1 (en) 1999-08-26 2001-07-31 Robert R. Whittle Dry blend pharmaceutical formulations
US6262086B1 (en) 1999-08-26 2001-07-17 Robert R. Whittle Pharmaceutical unit dosage form
US6326384B1 (en) 1999-08-26 2001-12-04 Robert R. Whittle Dry blend pharmaceutical unit dosage form
US6369087B1 (en) 1999-08-26 2002-04-09 Robert R. Whittle Alkoxy substituted benzimidazole compounds, pharmaceutical preparations containing the same, and methods of using the same
US6316020B1 (en) 1999-08-26 2001-11-13 Robert R. Whittle Pharmaceutical formulations
US6262085B1 (en) 1999-08-26 2001-07-17 Robert R. Whittle Alkoxy substituted Benzimidazole compounds, pharmaceutical preparations containing the same, and methods of using the same
ES2171116B1 (es) * 2000-04-14 2003-08-01 Esteve Quimica Sa Procedimiento para la obtencion de derivados de (((piridil sustituido)metil)tio)bencimidazol.
AU2001296908A1 (en) * 2000-09-29 2002-04-08 Geneva Pharmaceuticals, Inc. Proton pump inhibitor formulation
US20030228363A1 (en) * 2002-06-07 2003-12-11 Patel Mahendra R. Stabilized pharmaceutical compositons containing benzimidazole compounds
WO2004056804A2 (en) * 2002-12-19 2004-07-08 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Solid states of pantoprazole sodium, processes for preparing them and processes for preparing known pantoprazole sodium hydrates
US7439367B2 (en) * 2003-01-15 2008-10-21 Cipla Limited Pharmaceutical process and compounds prepared thereby
ES2245277T1 (es) * 2003-03-12 2006-01-01 Teva Pharmaceutical Industries Limited Solidos cristalinos y amorfos de pantoprazol y procedimientos para su preparacion.
US7683177B2 (en) * 2003-06-10 2010-03-23 Teva Pharmaceutical Industries Ltd Process for preparing 2-[(pyridinyl)methyl]sulfinyl-substituted benzimidazoles and novel chlorinated derivatives of pantoprazole
US20060024362A1 (en) 2004-07-29 2006-02-02 Pawan Seth Composition comprising a benzimidazole and process for its manufacture

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4045564A (en) * 1974-02-18 1977-08-30 Ab Hassle Benzimidazole derivatives useful as gastric acid secretion inhibitors
SE416649B (sv) * 1974-05-16 1981-01-26 Haessle Ab Forfarande for framstellning av foreningar som paverkar magsyrasekretionen
LU77125A1 (no) * 1977-04-12 1979-01-18
LU77115A1 (no) * 1977-04-12 1979-01-18
SE7804231L (sv) * 1978-04-14 1979-10-15 Haessle Ab Magsyrasekretionsmedel
GB2022093B (en) * 1978-06-05 1982-09-15 Sankyo Co Benzothalzocines and benzothiazonines
CH642359A5 (en) * 1978-10-02 1984-04-13 Ciba Geigy Ag Benzimidazole derivatives
US4359465A (en) * 1980-07-28 1982-11-16 The Upjohn Company Methods for treating gastrointestinal inflammation
CH644116A5 (de) * 1980-08-21 1984-07-13 Hoffmann La Roche Imidazolderivate.
ZA825106B (en) * 1981-08-13 1983-04-27 Haessle Ab Novel pharmaceutical compositions
IE57646B1 (en) * 1983-12-16 1993-02-10 Wyeth John & Brother Ltd Derivatives of imidazoquinolines and analogues thereof
GB8526154D0 (en) * 1985-02-06 1985-11-27 Kotobuki Seiyaku Co Ltd 2-substituted cyclo-heptoimidazoles
KR950001015B1 (ko) * 1986-01-10 1995-02-07 닛뽕 케미화 가부시끼가이샤 술폭시드 유도체의 제조방법
FR2597478B1 (fr) * 1986-04-21 1988-12-16 Esteve Labor Dr Benzimidazoles et imidazopyridines sulfonamides, leur preparation et leur application en tant que medicaments.
EP0251536A1 (en) * 1986-06-24 1988-01-07 FISONS plc Benzimidazoles, their production, formulation and use as gastric acid secretion inhibitors
JPH0643426B2 (ja) * 1986-07-25 1994-06-08 東京田辺製薬株式会社 イミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリジン誘導体、その製造法及びそれを含有する抗潰瘍剤

Also Published As

Publication number Publication date
JPH0572391B2 (no) 1993-10-12
EP0134400A3 (en) 1985-12-11
DK217184D0 (da) 1984-05-01
JPS59206379A (ja) 1984-11-22
PT78518B (de) 1986-07-14
DE3486109D1 (de) 1993-04-29
ES8604927A1 (es) 1986-03-01
ATE87311T1 (de) 1993-04-15
EP0134400A2 (de) 1985-03-20
JPH0586037A (ja) 1993-04-06
JPH0587508B2 (no) 1993-12-16
DK217184A (da) 1984-11-04
ZA843288B (en) 1984-12-24
FI841759A0 (fi) 1984-05-03
ES8603866A1 (es) 1986-01-16
NZ208023A (en) 1987-07-31
US4555518A (en) 1985-11-26
IL71664A (en) 1987-11-30
KR840009098A (ko) 1984-12-24
HU195220B (en) 1988-04-28
IL71664A0 (en) 1984-07-31
ES545145A0 (es) 1986-01-16
FI841759A (fi) 1984-11-04
GR79849B (no) 1984-10-31
AU2750084A (en) 1984-11-08
AU579316B2 (en) 1988-11-24
PT78518A (de) 1984-06-01
EP0134400B1 (de) 1993-03-24
ES532149A0 (es) 1986-03-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO841754L (no) Fremgangsmaate ved fremstilling av nye fluoralkoksyforbindelser
US4758579A (en) Fluoroalkoxy substituted benzimidazoles useful as gastric acid secretion inhibitors
US4686230A (en) Picoline derivative useful as gastric acid secretion inhibitors
US4472409A (en) 2-Pyridylmethyl thio(sulfinyl)benzimidazoles with gastric acid secretion inhibiting effects
AU2006274037B2 (en) Isotopically substituted pantoprazole
US4560693A (en) [1,3]-Dioxolo[4,5-f]benzimidazoles and [1,4]-dioxino[2,3-f]benzimidazoles
NO311618B1 (no) Substituerte aralkyltioalkyltiopyridin til bekjempelse av Helicobacter-bakterier
JPS6122079A (ja) ジアルコキシピリジン及びそれを含有する薬剤
AU2006274036B2 (en) Isotopically substituted proton pump inhibitors
JPH05117268A (ja) ピリジン化合物
DE3415971A1 (de) Acylierte benzimidazole, verfahren zu ihrer herstellung, ihre anwendung und sie enthaltende arzneimittel
JPH03504497A (ja) 新規フルオルアルコキシ化合物
US7601737B2 (en) Isotopically substituted proton pump inhibitors
KR20000016484A (ko) 신규 화합물