**WARNUNG** Anfang DESC Feld konnte Ende CLMS uberlappen **.
PATENTANSPRÜCHE 1. Verbindungen der Formel I
EMI1.1
in welcher R1 eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alke nylgruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Alkinyl gruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, R2 eine Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine Alke nylgruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxy alkylgruppe mit insgesamt 3 bis 12 Kohlenstoffatomen und X bis X3 Wasserstoff, Halogen oder Methyl bedeuten.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I gemäss Anspruch 1 dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel III
EMI1.2
worin Rl, R2 und X1 bis X3 die unter der Formel I im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, mit entweder Rl-Hal, R1-Sulfoester oder R1-Tosylat, worin R1 die unter der Formel I im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzt und Hal Halogen, Sulfoester einen Monoalkylsulfatrest und Tosylat einen o-Toluolsulfonylrest darstellen bei Temperaturen von 0 -100 C in Wasser, einem organischen Lösungsmittel oder einem Gemisch davon in Gegenwart einer Base umsetzt.
3. Mittel zur Bekämpfung parasitärer Helminthen enthaltend als aktive Komponente mindestens ein Benzimidazol Derivat der Formel I gemäss Anspruch 1 zusammen mit Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.
4. Mittel nach Anspruch 3 zur Bekämpfung parasitärer Trematoden.
5. Mittel nach Anspruch 3 zur Bekämpfung von Fasciola hepatica.
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Benzimidazol Derivate mit anthelminthischer Wirksamkeit, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen, Mittel enthaltend diese Verbindungen als aktive Komponente zur Bekämpfung von Helminthen, insbesondere von Trematoden in Haus- und Nutztieren.
Die erfindungsgemässen Verbindungen entsprechen der allgemeinen Formel I
EMI1.3
in welcher R1 eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alke nylgruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Alkinyl gruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, R2 eine Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine Alke nylgruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxy alkylgruppe mit insgesamt 3 bis 12 Kohlenstoffatomen und X1 bis X3 Wasserstoff, Halogen oder Methyl bedeuten.
Unter Halogen als Bedeutung X1 bis X3 in Formel list vorzugsweise Chlor zu verstehen.
In der vorliegenden Beschreibung sind unter Helminthen im Gastrointestinaltrakt oder in anderen Organen schmarotzende Nematoden, Cestoden und Trematoden zu verstehen.
Unter den bei Warmblütern vorkommenden Endoparasiten verursachen besonders die Helminthen grosse Schäden. So zeigen von diesen Parasiten befallene Tiere nicht nur ein verlangsamtes Wachstum und eine deutlich verminderte Nutzleistung sondern teilweise so starke Schädigungen, dass die erkrankten Tiere eingehen. Um in der Viehbewirtschaftung derartige Ertragseinbussen, die bei epidemieartigem Auftreten des Wurmbefalls in den Vieherden ein beträchtliches Ausmass annehmen können, zu verhindern oder wenigstens zu mindern, ist man laufend bemüht, Mittel zur Bekämpfung der Helminthen einschliesslich ihrer Entwicklungsstadien bereitzustellen.
Es ist zwar eine Reihe von Substanzen mit anthelmintischer Wirksamkeit bekannt, jedoch können diese Wirkstoffe die an sie gestellten Forderungen nicht in der gewünschten Weise befriedigen, da sie beispielsweise bei Verabreichung verträglicher Dosen nicht in jedem Fall eine ausreichende Aktivität aufweisen oder bei therapeutisch wirksamer Dosierung unerwünschte Nebenwirkungen wie Intoxikationen hervorrufen.
So werden beispielsweise in der britischen Patentschrift Nr.
1 344 548 und in der französischen Patentschrift No. 1 476 558 Benzimidazol-Derivate für die Anwendung auf verschiedenen Gebieten, darunter in letzterer in allgemeiner Form die Verwendungsmöglichkeit gegen Helminthen, genannt.
Es wird nun vorgeschlagen, die erfindungsgemässen Benzimidazol-Derivate der Formel I zur Bekämpfung von Helminthen einzusetzen.
Die Benzimidazol-Derivate der Formel I zeichnen sich durch überlegene anthelmintische Wirksamkeit insbesondere gegen Trematoden aus, wobei besonders ihre Wirkung gegen Fascioli den (wie z.B. Fasciola hepatica) hervorzuheben ist.
Die zur Herstellung der Verbindungen der Formel I verwen deten Ausgangsverbindungen lassen sich nach folgenden Ver fahren herstellen:
EMI1.4
worin R2 und X1 bis X3 die unter Formel I angegebenen Bedeutungen besitzen.
Die Umsetzung findet bei Temperaturen von 100 bis 150"C, vorzugsweise 30 bis 100"C, in Wasser oder organischen Lösungsmitteln in Gegenwart einer Base statt.
Als organische Lösungsmittel sind beispielsweise Alkohole wie Methanol, Äthanol oder die Propylalkohole, oder Kohlenwasserstoffe wie Benzol oder Toluol oder chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie Chlorbenzol oder Methylenchlorid zu betrachten.
Unter Basen sind beispielsweise zu verstehen Alkali, tertiäre Amine oder organische Basen wie Pyridin.
EMI2.1
Die Umsetzung findet bei Temperaturen von 20 bis 150"C, vorzugsweise 50 bis 100"C, in Wasser oder organischen Lösungsmitteln statt.
Als organische Lösungsmittel sind beispielsweise Alkohole wie Methanol, Äthanol oder die Propylalkohole, oder Kohlenwasserstoffe wie Benzol oder Toluol oder chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Chlorbenzol oder Methylenchlorid zu betrachten.
EMI2.2
Die Umsetzung findet durch Zusammenschmelzen der Reaktionspartner bei Temperaturen von 1500 bis 220"C, vorzugsweise 1700 bis 1900C statt, wobei die Ausgangsverbindung (v) als Hydrochlorid vorliegen muss.
d) (II) + ASC12 - (111)
Die Umsetzung findet bei Temperaturen von 0 bis 1200C, vorzugsweise 20 bis 80"C, in Wasser oder für die Reaktionspartner inerten organischen Lösungsmitteln statt.
Als inerte organische Lösungsmittel sind beispielsweise Äther, wie Dioxan oder Tetrahydrofuran, oder Kohlenwasserstoffe wie Benzol oder Toluol oder chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Chlorbenzol oder Chloroform zu betrachten.
e) (II) + (NH4SCN)2 - (III)
Die Umsetzung findet bei Temperaturen von 600 bis 1800C, vorzugsweise 80" bis 150"C ohne Lösungsmittel oder in Gegenwart von Wasser oder Alkohole wie Methanol, Äthanol oder die Propylalkohole statt, wobei die Ausgangsverbindung (V) als Hydrochlorid vorliegen muss.
Bei den gemäss Verfahren a) bis e) angewendeten Methoden zur Herstellung der Verbindungen der Formel (III) handelt es sich um bekannte Verfahren, die an folgenden Stellen in der Literatur beschrieben sind: Verfahren a) : J. Chem. Soc. 1950, 1515-1519 Verfahren b) : Org. Syntheses Coll. Vol. IV, 569-570 Verfahren c) : J. prakt. Chemie 75 (1907) 323-327 Verfahren d) : Chem. Ber. 20 (1887) 228-232 Verfahren e) : Ann. 221, (1883) 1-34
Ann. 228, (1885) 243-247
Die Verbindungen der Formel I lassen sich nach folgendem Verfahrensschema herstellen:
EMI2.3
worin R1, R2 und X1 bis X3 die unter Formel I angegebenen Bedeutungen besitzen und Hal Halogen, Sulfoester einen Monoalkylsulfatrest und Tosylat einen p-Toluolsulfonylrest darstellen.
Die Umsetzung findet bei Temperaturen von 0 bis 100"C, vorzugsweise 20 bis 80"C, in Wasser, organischen Lösungsmitteln oder Gemischen davon in Gegenwart einer Base statt. Falls organische Basen verwendet werden, kann auf ein zusätzliches Lösungsmittel verzichtet werden.
Als organische Lösungsmittel sind beispielsweise Alkohole, Äther oder Ketone zu betrachten. Unter Basen sind beispielsweise zu verstehen Alkali, organische Basen wie Pyridin oder tertiäre Amine.
Bei den zur Herstellung der Verbindungen der Formel I an gewendeten Methoden handelt es sich um bekannte Verfahren, die an folgenden Stellen in der Literatur beschrieben sind: J. Chem. Soc. 1949, 3311-3315 Chem. Abstr. 53 8124 e [Yakugaka Zasski 78, 1378-1382 (1958)] Chem. Abstr. 52 11773 d (1958).
Beispiel 1
Zu einer Lösung von 19,9 g 5-Chlor-6-n-propyloxy-2H-1,3 -dihydro-benzimidazol-2-thion und 12,4 g Kaliumhydroxid in einer Mischung von 30 ml Wasser und 50 ml Äthanol wird in nerhalb von 20 Minuten tropfenweise eine Lösung von 11,6 g
Methyljodid in 20 ml Äthanol gegeben, wobei die Temperatur der Reaktionslösung durch Kühlung auf 5"C gehalten wird.
Nach 20stündigem Nachrühren bei Raumtemperatur wird mit
Salzsäure schwach sauer gestellt, der grösste Teil des Äthanols unter Vakuum abdestilliert und der gebildete Niederschlag ab filtriert und getrocknet.
Zur Reinigung wird das so erhaltene 5-Chlor-6-n-propyloxy -2-methylthio-benzimidazol in Essigsäureäthylester gelöst und die Lösung durch Kieselgel geklärt. Nach dem Eindampfen der Essigsäureäthylesterlösung verbleiben 15,5 g des reinen Pro dukts von Schmelzpunkt 145-1460C, was einer Ausbeute von
74% entspricht.
TABELLE 1
EMI3.1
Nr. R1 R2 X Schmelzpunkt in C
1 CH3 CH3 H 153-154
2 CH3 C2Hs- H 133-134 n-C3H7- H 114-116 n-C4H9- H 98-101 n-C7H15- H 114-115
5 CH3 n-C7Hl5- H 114-115
6 CH3 CH2=CH-CH2- H
7 CH3 CH3OCH2CH2- H
8 C2H5- CH3 H
9 C2H5- C2H5- H 10 CH2=CH-CH2- CH3 H 11 CH3 n-C4H9OCH2CH2- H Öl chromatographiert 12 CH3 CH3 Cl 112-116 13 CH3 C2H5- Cl 114 14 CH3 n-C4Hg- Cl 125-127 15 CH3 CH2=CH-CH2- Cl 104-106 16 CH3 CH3OCH2CH2- C1 130-131 17 CH3 n-C4H9OCH2CH2- Cl 18 C2H5- CH3 Cl 19 C2H5- C2H5- Cl 20 n-C3H7- C2H5- C1 102-106 21 n-C4Hg- C2Hs- Cl 89-94 22 n-C6Hl3- C2Hs- C1 91-93 23 CH2=CH-CH2- C2H5- Cl 117-118 24 CH3
(CH3)2CH- Cl 25 (CH3)2CH- CH3 Cl 26 CH3 n-C8H,7 C1 119-122
Die anthelmintische Wirksamkeit der Benzimidazol-Derivate der Formel I wird anhand des folgenden Versuches demonstriert: Versuch an mit Fasciola hepatica infestierten Ratten
Weisse Laborratten wurden mit Leberegeln (Fasciola hepatica) infestiert. Nach Ablauf der Präpatenzzeit wurden pro Versuch je 3 befallene Ratten mit dem jeweiligen Wirkstoff, der in Form einer Suspension per Magensonde appliziert wurde, an drei aufeinanderfolgenden Tagen täglich einmal behandelt. Die Wirkstoffe wurden in Dosen von je 300, 100, 30 und 10 mg/kg Körpergewicht geprüft. Zwei Wochen nach Verabreichung des Wirkstoffes wurden die Versuchstiere getötet und seziert.
Die Auswertung erfolgte nach der Sektion der Versuchstiere durch Vergleich der in den Gallengängen verbliebenen Anzahl Parasiten mit unbehandelten, gleichartig und gleichzeitig infizierten Kontrolltieren.
Bei therapeutisch wirksamen Dosen wurde das Mittel von den Ratten symptomlos vertragen.
TABELLE 2 Minimale Wirkstoffetosis bei voller Wirkung gegen Leberegel
Verbindung Nr. Dosis in mg/kg 13beispiel 1 100
2 100
3 100 in 100 2 100 100 1.1 100
Die erfindungsgemässen Wirkstoffe können zur Bekämpfung parasitärer Helminthen bei Haus- und Nutztieren, wie Rindern, Schafen, Ziegen, Katzen und Hunden verwendet werden.
Sie können den Tieren sowohl als Einzeldosis wie auch wiederholt verabreicht werden, wobei die einzelnen Gaben je nach Tierart vorzugsweise zwischen 0,5 und 100 mg pro Körpergewicht betragen. Durch eine protrahierte Verabreichung erzielt man in manchen Fällen eine bessere Wirkung oder man kann mit geringeren Gesamtdosen auskommen. Die Wirkstoffe bzw.
sie enthaltenden Gemische können auch dem Futter oder den Tränken zugesetzt werden. Das Fertigfutter enthält die Substanzen der Formel I vorzugsweise in einer Konzentration von 0,005 bis 0,1 Gew.%. Die Mittel können in Form von Lösungen, Emulsionen, Suspensionen (Drenchs), Pulvern, Tabletten, Bolussen oder Kapseln peroral oder abomasal den Tieren verabreicht werden. Zur Bereitung dieser Applikationsformen dienen zum Beispiel übliche feste Trägerstoffe wie Kaolin, Talkum Bentonit, Kochsalz, Calciumphosphat, Baumwollsaatmehl oder mit den Wirkstoffen nicht reagierende Flüssigkeiten wie Öle und andere, für den tierischen Organismus unschädliche
Lösungs- und Verdünnungsmittel. Soweit die physikalischen und toxikologischen Eigenschaften von Lösungen oder Emul sionen dies zulassen, können die Wirkstoffe den Tieren auch z.B. subcutan injiziert werden.
Ferner ist auch eine Verabreichung der Wirkstoffe an die Tiere mittels Lecksteinen (Salz) oder Molasse-Blöcken möglich.
Liegen die anthelmintischen Mittel in Form von Futterkonzentrat vor, so dienen als Trägerstoffe z.B. Heu, Leistungsfutter, Futtergetreide oder Proteinkonzentrate. Solche Futter können ausser den Wirkstoffen noch Zusatzstoffe, Vitamine, Anti biotika, Chemotherapeutika oder andere Pestizide, vornehmlich
Bakteriostatika, Fungistatika, Coccidiostatika oder auch Hor monpräparate, Stoffe mit anaboler Wirkung oder andere das Wachstum begünstigende, die Fleischqualität von Schlachttieren beeinflussende oder in anderer Weise für den Organismus nützliche Stoffe enthalten. Auch können sie mit anderen Anthelmintika kombiniert werden, wodurch ihre Wirkung verbrei tert und an gegebene Umstände angepasst wird.
Als solche sind zu nennen: Nematodenmittel z.B. Alcopar, Ascaridol, Banminth II, Be phenium, Cambendazol, Coumaphos, Cyanin, Diäthylcarbamazin, DDVP, 1,4-Di-(D-glyconyl)-piperazin, Dithiazanin, Dow ET/57 Dowco 132, Gainex, Hexachlorophen, Hexylresorcin, Jonit, Levamisol, Methylenviolett, l-Methyl-l-tridecyl- -piperazinium-4-carbonsäure-äthylester, Methyridin, Neguvon, Nematodin, Nemural, Nidanthel, Parbendazol, Parvex Phenothiazin, Piperazin, Polymethylenpiperazin, Pyrantel, Pyrviniumembonat, Rametin, Ronnel, Santoin Shell 1808, Stilbazium, Tetramisol, Thenium, Thiabendazol, Thymolan, Vermella, Mebendazol, Oxybendazol, Fenbendazol, Albendazol, Oxfendazol; Cestodenmittel z.B.
Acranil, Areconil, Atebrin, Bithionol, Bithionol-sulfoxid, Bunamidin, Cestondin, Cambendazol, Dibutylzinndilaurat, Dichlorophen, Dioctylzinndichlorid, Dioctylzinnlaurat, Filixsäure, Hexachlorophen, Mepaesin, Nidanthel, Praziquanthel, Terenol, Yomesan.
Die Herstellung erfindungsgemässer anthelmintischer Mittel kann in an sich bekannter Weise durch inniges Vermischen und Vermahlen von Wirkstoffen der allgemeinen Formel I mit geeigneten Trägerstoffen, gegebenenfalls unter Zusatz von gegen über den Wirkstoffen inerten Dispersions- oder Lösungsmitteln erfolgen.
Die Wirkstoffe können in den folgenden Aufarbeitungsformen vorliegen und angewendet werden: Feste A ufarbeitungsformen:
Granulate, Umhüllungsgranulate, Imprägnierungsgranulate und Homogengranulate.
In Wasser dispergierbare Wirkstoffkonzentrate (Wettable Powder).
Flüssige A ufarbeitungsformen:
Lösungen, Pasten, Emulsionen insbesondere gebrauchsfertige Suspensionen (Drenches).
Die Korngrösse der Trägerstoffe beträgt für Stäubemittel und Spritzpulver zweckmässig bis ca. 0,1 mm und für Granulate 0,01 - 0,5 mm
Die Wirkstoffkonzentrationen in den festen Aufarbeitungsformen betragen 0,5 bis 80%, in den flüssigen Aufarbeitungsformen 0,5 bis 50%.
Diesen Gemischen können ferner den Wirkstoff stabilisierende Zusätze und/oder nichtionische, anionenaktive und kationen aktive Stoffe zugegeben werden, die beispielsweise eine bessere Benetzbarkeit (Netzmittel) sowie Dispergierbarkeit (Dispergatoren) gewährleisten.
Beispiel In Wasser dispergierbare Pulvermischung 25 Gew.-Teile Wirkstoff der Formel I werden in einem
Mischapparat mit
7,5 Gew.-Teilen eines aufsaugenden Trägermaterials bei spielsweise Kieselsäure und 59,4 Gew.-Teilen eines Trägermaterials beispielsweise Bolus alba oder Kaolin und
0,5 Gew.-Teilen Ölsäure und
5,3 Gew.-Teilen Octylphenylpolyglykoläther
2,3 Gew.-Teilen Stearyl-benzimidazol-Derivat intensiv ver mischt.
Diese Mischung wird auf einer Stift- oder Luftstrahlmühle bis zu einer Partikelgrösse von 5-15 ym gemahlen. Das so erhaltene Spritzpulver gibt in Wasser eine gute Suspension.
** WARNING ** beginning of DESC field could overlap end of CLMS **.
PATENT CLAIMS 1. Compounds of Formula I
EMI1.1
in which R1 is an alkyl group with 1 to 6 carbon atoms, an alkenyl group with 3 to 5 carbon atoms or an alkynyl group with 3 to 5 carbon atoms, R2 an alkyl group with 1 to 8 carbon atoms, an alkenyl group with 3 to 5 carbon atoms or an alkoxy alkyl group with a total of 3 to 12 carbon atoms and X to X3 are hydrogen, halogen or methyl.
2. A process for the preparation of the compounds of the formula I according to claim 1, characterized in that a compound of the formula III
EMI1.2
wherein Rl, R2 and X1 to X3 have the meanings given under formula I in claim 1, with either Rl-Hal, R1-sulfoester or R1-tosylate, wherein R1 has the meanings given under formula I in claim 1 and Hal is halogen , Sulfoesters are a monoalkyl sulfate residue and tosylate is an o-toluenesulfonyl residue at temperatures of 0-100 ° C. in water, an organic solvent or a mixture thereof in the presence of a base.
3. Agents for combating parasitic helminths containing as active component at least one benzimidazole derivative of the formula I according to claim 1 together with carriers and / or diluents.
4. Means according to claim 3 for combating parasitic trematodes.
5. Composition according to claim 3 for combating Fasciola hepatica.
The present invention relates to new benzimidazole derivatives with anthelmintic activity, process for the preparation of these compounds, compositions comprising these compounds as active components for controlling helminths, in particular trematodes in domestic and farm animals.
The compounds according to the invention correspond to the general formula I.
EMI1.3
in which R1 is an alkyl group with 1 to 6 carbon atoms, an alkenyl group with 3 to 5 carbon atoms or an alkynyl group with 3 to 5 carbon atoms, R2 an alkyl group with 1 to 8 carbon atoms, an alkenyl group with 3 to 5 carbon atoms or an alkoxy alkyl group with a total of 3 to 12 carbon atoms and X1 to X3 are hydrogen, halogen or methyl.
Halogen as meaning X1 to X3 in the formula is preferably chlorine.
In the present description, helminths in the gastrointestinal tract or in other organs are to be understood as parasitic nematodes, cestodes and trematodes.
Among the endoparasites found in warm-blooded animals, the helminths in particular cause great damage. Animals infected by these parasites not only show slower growth and a significantly reduced useful output, but also damage that is so severe that the diseased animals die. In order to prevent or at least reduce such yield losses in livestock management, which can take on considerable proportions if the worm infestation occurs in the cattle herds, efforts are constantly being made to provide means for combating the helminths, including their developmental stages.
Although a number of substances with anthelmintic activity are known, these active ingredients cannot meet the demands placed on them in the desired manner, since they do not always have sufficient activity, for example when administered with compatible doses, or undesirable side effects when the dosage is therapeutically effective how to cause intoxication.
For example, in British Patent No.
1 344 548 and in French Patent No. 1,476,558 benzimidazole derivatives for use in various fields, including in the latter in general the possibility of use against helminths.
It is now proposed to use the benzimidazole derivatives of the formula I according to the invention for controlling helminths.
The benzimidazole derivatives of the formula I are distinguished by superior anthelmintic activity, in particular against trematodes, with their action against fascioli (such as Fasciola hepatica) being particularly emphasized.
The starting compounds used to prepare the compounds of the formula I can be prepared by the following processes:
EMI1.4
wherein R2 and X1 to X3 have the meanings given under formula I.
The reaction takes place at temperatures from 100 to 150 ° C., preferably 30 to 100 ° C., in water or organic solvents in the presence of a base.
Organic solvents are, for example, alcohols such as methanol, ethanol or the propyl alcohols, or hydrocarbons such as benzene or toluene or chlorinated hydrocarbons such as chlorobenzene or methylene chloride.
Bases are understood to mean, for example, alkali, tertiary amines or organic bases such as pyridine.
EMI2.1
The reaction takes place at temperatures of 20 to 150 "C, preferably 50 to 100" C, in water or organic solvents.
Organic solvents are, for example, alcohols such as methanol, ethanol or the propyl alcohols, or hydrocarbons such as benzene or toluene or chlorinated hydrocarbons such as chlorobenzene or methylene chloride.
EMI2.2
The reaction takes place by melting the reactants together at temperatures of 1500 to 220 ° C., preferably 1700 to 1900 ° C., the starting compound (v) having to be in the form of the hydrochloride.
d) (II) + ASC12 - (111)
The reaction takes place at temperatures from 0 to 1200 ° C., preferably 20 to 80 ° C., in water or organic solvents which are inert to the reactants.
Inert organic solvents are, for example, ethers such as dioxane or tetrahydrofuran, or hydrocarbons such as benzene or toluene or chlorinated hydrocarbons such as chlorobenzene or chloroform.
e) (II) + (NH4SCN) 2 - (III)
The reaction takes place at temperatures from 600 to 180.degree. C., preferably 80.degree. To 150.degree. C. without solvent or in the presence of water or alcohols such as methanol, ethanol or the propyl alcohols, the starting compound (V) having to be in the form of the hydrochloride.
The methods used in processes a) to e) for the preparation of the compounds of the formula (III) are known processes which are described in the following places in the literature: Process a): J. Chem. Soc. 1950, 1515-1519 Process b): Org. Syntheses Coll. Vol. IV, 569-570 method c): J. Prakt. Chemie 75 (1907) 323-327 method d): Chem. Ber. 20 (1887) 228-232 Procedure e): Ann. 221, (1883) 1-34
Ann. 228, (1885) 243-247
The compounds of the formula I can be prepared using the following process scheme:
EMI2.3
wherein R1, R2 and X1 to X3 have the meanings given under formula I and Hal is halogen, sulfoester is a monoalkylsulfate radical and tosylate is a p-toluenesulfonyl radical.
The reaction takes place at temperatures from 0 to 100 ° C., preferably 20 to 80 ° C., in water, organic solvents or mixtures thereof in the presence of a base. If organic bases are used, an additional solvent can be dispensed with.
For example, alcohols, ethers or ketones are to be considered as organic solvents. Bases are understood to mean, for example, alkali, organic bases such as pyridine or tertiary amines.
The methods used to prepare the compounds of the formula I are known processes which are described in the following places in the literature: J. Chem. Soc. 1949, 3311-3315 Chem. Abstr. 53 8124 e [Yakugaka Zasski 78, 1378-1382 (1958)] Chem. Abstr. 52 11773d (1958).
example 1
A solution of 19.9 g of 5-chloro-6-n-propyloxy-2H-1,3-dihydro-benzimidazole-2-thione and 12.4 g of potassium hydroxide in a mixture of 30 ml of water and 50 ml of ethanol is added to dropwise a solution of 11.6 g within 20 minutes
Put methyl iodide in 20 ml of ethanol, the temperature of the reaction solution being kept at 5 ° C. by cooling.
After 20 hours of stirring at room temperature
Hydrochloric acid made weakly acidic, most of the ethanol was distilled off under vacuum and the precipitate formed was filtered off and dried.
For purification, the 5-chloro-6-n-propyloxy -2-methylthio-benzimidazole thus obtained is dissolved in ethyl acetate and the solution is clarified by silica gel. After evaporation of the ethyl acetate solution, 15.5 g of the pure product of melting point 145-1460C remain, which gives a yield of
Corresponds to 74%.
TABLE 1
EMI3.1
No. R1 R2 X melting point in C
1 CH3 CH3 H 153-154
2 CH3 C2Hs- H 133-134 n-C3H7-H 114-116 n-C4H9-H 98-101 n-C7H15-H 114-115
5 CH3 n-C7Hl5-H 114-115
6 CH3 CH2 = CH-CH2-H
7 CH3 CH3OCH2CH2- H
8 C2H5-CH3 H
9 C2H5- C2H5- H 10 CH2 = CH-CH2- CH3 H 11 CH3 n-C4H9OCH2CH2- H Oil chromatographed 12 CH3 CH3 Cl 112-116 13 CH3 C2H5- Cl 114 14 CH3 n-C4Hg- Cl 125-127 15 CH3 CH2 = CH-CH2- Cl 104-106 16 CH3 CH3OCH2CH2- C1 130-131 17 CH3 n-C4H9OCH2CH2- Cl 18 C2H5- CH3 Cl 19 C2H5- C2H5- Cl 20 n-C3H7- C2H5- C1 102-106 21 n-C4Hg - C2Hs- Cl 89-94 22 n-C6Hl3- C2Hs- C1 91-93 23 CH2 = CH-CH2- C2H5- Cl 117-118 24 CH3
(CH3) 2CH- Cl 25 (CH3) 2CH- CH3 Cl 26 CH3 n-C8H, 7 C1 119-122
The anthelmintic effectiveness of the benzimidazole derivatives of the formula I is demonstrated using the following experiment: Experiment on rats infected with Fasciola hepatica
White laboratory rats were infested with liver fluke (Fasciola hepatica). After the prepatence period, 3 infected rats were treated once per day with the respective active ingredient, which was applied in the form of a suspension by gastric tube, for three consecutive days. The active substances were tested in doses of 300, 100, 30 and 10 mg / kg body weight. The test animals were sacrificed and dissected two weeks after the administration of the active ingredient.
The evaluation was carried out after the section of the test animals by comparing the number of parasites remaining in the bile ducts with untreated, similar and simultaneously infected control animals.
At therapeutically effective doses, the agent was tolerated without symptoms by the rats.
TABLE 2 Minimum dose of active ingredient with full effect against liver fluke
Compound No. Dose in mg / kg 13 Example 1 100
2 100
3 100 in 100 2 100 100 1.1 100
The active compounds according to the invention can be used to combat parasitic helminths in domestic and farm animals, such as cattle, sheep, goats, cats and dogs.
They can be administered to the animals both as a single dose and repeatedly, the individual doses preferably being between 0.5 and 100 mg per body weight, depending on the animal species. A protracted administration can achieve a better effect in some cases or you can get by with lower total doses. The active ingredients or
mixtures containing them can also be added to the feed or the drinkers. The finished feed preferably contains the substances of formula I in a concentration of 0.005 to 0.1% by weight. The agents can be administered in the form of solutions, emulsions, suspensions (drenchs), powders, tablets, boluses or capsules to the animals orally or abomasally. For the preparation of these application forms, for example, customary solid carriers such as kaolin, talc bentonite, table salt, calcium phosphate, cottonseed flour or liquids which do not react with the active ingredients, such as oils and other substances which are harmless to the animal organism, are used
Solvents and thinners. Insofar as the physical and toxicological properties of solutions or emulsions permit, the active ingredients can also be used in animals, e.g. injected subcutaneously.
Furthermore, the active substances can also be administered to the animals by means of lick stones (salt) or molasses blocks.
If the anthelmintic agents are in the form of feed concentrate, the carrier substances used are e.g. Hay, concentrate feed, feed grain or protein concentrates. In addition to the active ingredients, such feeds can also contain additives, vitamins, antibiotics, chemotherapeutic agents or other pesticides
Contain bacteriostatics, fungistatics, coccidiostatics or also hormone preparations, substances with an anabolic effect or other growth-promoting substances which influence the meat quality of slaughtered animals or are otherwise useful for the organism. They can also be combined with other anthelmintics, thereby broadening their effect and adapting it to the given circumstances.
The following should be mentioned as such: nematode agents e.g. Alcopar, Ascaridol, Banminth II, Be phenium, Cambendazol, Coumaphos, Cyanin, Diethylcarbamazin, DDVP, 1,4-Di- (D-glyconyl) -piperazine, Dithiazanin, Dow ET / 57 Dowco 132, Gainex, Hexachlorophen, Hexylresorcin, Jonit , Levamisole, methylene violet, l-methyl-l-tridecyl-piperazinium-4-carboxylic acid ethyl ester, methyridine, neguvon, nematodin, nemural, nidanthel, parbendazole, parvex phenothiazine, piperazine, polymethylene piperazine, pyrantel, pyrvinium rembonnel, ram Shell 1808, stilbazium, tetramisole, thenium, thiabendazole, thymolan, vermella, mebendazole, oxybendazole, fenbendazole, albendazole, oxfendazole; Cestode agents e.g.
Acranil, Areconil, Atebrin, Bithionol, Bithionol sulfoxide, Bunamidin, Cestondin, Cambendazol, Dibutyltin Dilaurate, Dichlorophene, Dioctyltin Dichloride, Dioctyltin Laurate, Filix Acid, Hexachlorophen, Mepaesin, Nidanthelanan, Nidanthelanan.
The anthelmintic compositions according to the invention can be produced in a manner known per se by intimately mixing and grinding active ingredients of the general formula I with suitable carriers, optionally with the addition of dispersing agents or solvents which are inert to the active ingredients.
The active substances can be present and used in the following processing forms: Solid processing forms:
Granules, coating granules, impregnation granules and homogeneous granules.
Active ingredient concentrates dispersible in water (Wettable Powder).
Liquid processing forms:
Solutions, pastes, emulsions, especially ready-to-use suspensions (drenches).
The grain size of the carrier materials is expediently up to approx. 0.1 mm for dusts and wettable powders and 0.01 - 0.5 mm for granules
The active substance concentrations in the solid processing forms are 0.5 to 80%, in the liquid processing forms 0.5 to 50%.
These mixtures can also be admixed with additives which stabilize the active ingredient and / or nonionic, anionic and cationically active substances which, for example, ensure better wettability (wetting agents) and dispersibility (dispersants).
EXAMPLE Water-dispersible powder mixture 25 parts by weight of active ingredient of the formula I are in one
Mixer with
7.5 parts by weight of an absorbent carrier material, for example silica, and 59.4 parts by weight of a carrier material, for example bolus alba or kaolin and
0.5 parts by weight of oleic acid and
5.3 parts by weight of octylphenyl polyglycol ether
2.3 parts by weight of stearyl benzimidazole derivative mixed intensively.
This mixture is ground on a pin or air jet mill up to a particle size of 5-15 ym. The wettable powder thus obtained gives a good suspension in water.