Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Isothiocyanobenzthiazole sowie die mikrobizide Verwendung dieser Verbindungen.
Unter den bei Warmblütern vorkommenden Endoparasiten verursachen besonders die Helminthen grosse Schäden. Es zeigen zum Beispiel von Würmern befallene Tiere nicht nur ein verlangsamtes Wachstum, sondern teilweise so starke Schädigungen, dass die Tiere eingehen. Daher ist es von grosser Bedeutung, Mittel zu entwickeln, die sich zur Bekämpfung von Helminthen und ihren Entwicklungsstadien, sowie zur Vorbeugung gegen den Befall durch diese Parasiten eignen. In der vorliegenden Beschreibung werden unter dem Begriff Helminthen Nematoden, Cestoden und Trematoden verstanden, also Würmer des Gastrointestinal-Traktes, der Leber und anderer Organe.
Es sind zwar eine Reihe von Stoffen mit anthelminthischer Wirkung bekannt geworden, diese vermögen jedoch oft nicht voll zu befriedigen, sei es, dass sie in den verträglichen Dosen eine ungenügende Wirkung aufweisen, in therapeutisch wirksamen Dosen uner- wünschte Nebenwirkungen zeigen oder ein allzu enges Wir kungsspektrura besitzen. So ist beispielsweise das racemische 2,3,5,6-Tetrahydro-6-phenyl-imidazo(2,1-5)thiazol, bekannt aus der niederiandischen Patentschrift Nr. 6505 806, nur gegen Nematoden nicht aber gegen Trematoden und Cestoden wirksam.
Die neuen Isothiocyanobenzthiazole entsprechen der FormelI
EMI1.1
worin die SCN-Gruppe in der 4-, 5-, 6- oder 7-Stellung und bevorzugt in der 5- oder 6-Stelung steht, worin
R, Wasserstoff, einen geradkettigen oder verzweigten Alkyl- oder Alkenyirest mit 1 bis 17, vorzugsweise 1 bis 5 C-Atomen, einen niederen, durch Halogen, Alkoxy, Alkylthio oder Dialkytaminio substituierten Alkyl- oder Alkenylrest mit insgesamt höchstens 6 C-Atomen, einen gegebenenfalls durch niederes Alkyl substituierten mono-, bi- oder tricyclischen Cycloalkyl- oder Cycioalkenyfrest mit 3 bis 10 C-Atomen in der Ringstruktur, der auch über eine CH2-Gruppe an den Heterocyclus gebunden sein kann, bedeutet,
R2 Wasserstoff, Halogen oder einen Alkyl-, Alkoxyoder Acylrest mit maximal 4 C-Atomen darstellt,
und schliessen die für Warmblütler nichtoxischen Säureadditionssalze mit ein.
Als Beispiele für geradkettige oder verzweigte Alkylreste mit bis zu 5-Atomen seien genannt: Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sek.Butyl, Isobutyl, tert. Butyl, n-Amyl, Isoamyl, als Beispiele für Alkylreste mit bis zu 17 C-Atomen Hexyl, 1 -Äthylpentyl, Octyl, Undecyl, Dodecyl, Pentadecyl, Heptadecyl.
Beispiele für geradkettige oder verzweigte Alkenylreste sind n-Propenvl, 0c-Methylvinyl, 9-Decenyl, 8-Heptadecenyl.
Die Bedeutung der Cycloalkyl- bzw. Cycloalkenylreste schliesst auch Ringstrukturen mit ein, die durch Methyl, Äthyl, n-Propyl oder Isopropyl substituiert sein können. Es seien als Beispiele Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cydopentyl, Cyclohexyl, Cydohexenyl, 3 ,4-Dimethylcyclobutyl, 2,3-Dimethylcyclopropyl, 4-Methylcyclohexyl, 4-Isopropylcyclohexyl, 3,5-bis-(Äthyl)cyclohexyl, Norbornyl, Norbornylmethyl, Adamantyl, Adamantylmethyl aufgeführt.
Der Begriff Halogen soll Fluor, Chlor und Brom umfas sein.
Als für den Warmblüter nichttoxische Salze der Isothio cyanobenzthiazole kommen Additionsverbindungen mit anorganischen oder organischen Säuren, vorzugsweise stärkeren Säuren in Frage. Beispiele sind Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure Adipinsäure, Maleinsäure, Weinsäure, Milchsäure, Citronensäure, Glutaminsäure, Aconitsäure, Sulfaminsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure.
Die Verbindungen der Formel I besitzen eine hohe Wirksamkeit gegen schädliche Bakterien und Fungi und gegen Helminthen in allen Entwicklungsstadien. Die Erfindung bezieht sich auch auf die Verwendung der von der Formel I umfassten Verbindungen als Antimikrobika.
Die wichtigste Gruppe von Verbindungen der Formel I bzw. ihrer Additionssalze ist diejenige, in der die SCN Gruppe in 5- oder 6-Position steht, und Rl einen geraden oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 8 C-Atomen, einen Propenyl-, 8-Heptadecenvl-, Heptadecyl- oder Pentadecylrest oder den Cyclopropyl-, CyclopropylmethyS, Cyclobutyl-, Cyciopentyl- oder Cyclohexylrest darstellt.
Als besonders gute Aktivsubstarzen haben sich die Verbindungen 2-[n-Amyl] -6-isothiocyanobenzthiazol, 2-Isopropyl-6-isothiocyanobenzthiazol, 2- Methyl- 6-isothi ocyanobenzthiazol, 2-Äthyi-6-isothiocyanobenzthiazol, 2-[nPropylj 6-isothiocyanobenzthlazol, 2-[n-Amyl]-5-isothiocyanobexthiazol, 2-[n-Propyl]-5-isothiocyanobenzthiazol, 2-Isopropyl-5-isothiocyanobenzthiazol, 2-Äthyl-5-isothiocyanobemthiazol, erwiesen.
Die erflrdungsgemäss hergestellten neuen Wirkstoffe der Formel I sind zur Bekämpfung parasitärer Nematoden der Ordnungen Dracunculoidea Ascaroidea (z.B. Ascaridia galli) Trichinelloidea Strongyloidea Trichostrongyloidea Metastrongyloidea oder zur Bekämpfung von Cestoden der Familien Dilepididae (z.B. Hymenolepis nana) Taeniidae Diphyllobotridae oder zur Bekämpfung von Trematoden der Familien Dicrocoelidae Fasciolidae (z.B. Fasciola hepatica) Schistosamatidae (z.B. Schistosoma bovis) bei Haus- und Nutztieren, wie Rindern, Schafen, Ziegen, Pferden, Schweinen, Katzen, Hunden und Geflügel geeignet.
Sie können den Tieren sowohl als Einzeldosis, wie auch wiederholt verabreicht werden, wobei die einzehren Gaben je nach Tierart vorzugsweise zwischen 25 und 1000 mg pro Kg Körpergewicht betragen. Durch eine protrahierte Verabreichung erzielt man in manchen Fällen eine bessere Wirkung oder man kann mit geringeren Gesamtdosen auskommen. Die Wirkstoffe bzw. sie enthaltende Gemische können auch dem Futter oder den Tränken zugesetzt werden. Das Fertigfutter enthält die Substanzen der Formel I vorzugsweise in einer Konzentration von etwa 0,05 bis 1 Gew.-%.
Die neuen Wirkstoffe können als Mittel, z.B. in Form von Lösungen, Emulsionen, Suspensionen (Drenchs), Pulvern, Tabletten, Bolussen und Kapseln peroral oder abomasal den Tieren verabreicht werden. Zur Bereitung der oben angeführten Applikationsformen dienen zum Beispiel übliche feste Trägerstoffe, wie Kaolin, Talkum, Bentonit, Kochsalz, Cal- ciumphosphat, Kohlehydrate, Cellulosepulver, Baumwollsaatmehl, Carbowaxe, Gelatine, oder Flüssigkeiten wie Wasser, gewünschtenfalls unter Zusatz von oberflächenaktiven Stoffen, wie ionischen oder nichtionischen Dispersionsmittel, sowie Ölen und anderen für den tierischen Organismus unschädlichen Lösungs- und Verdünnungsmitteln. Liegen die anthelminthischen Mittel in Form von Futterkonzentraten vor, so dienen als Trägerstoffe zum Beispiel Leistungsfutter, Futtergetreide oder Proteinkonzentrate.
Solche Futterkonzentrate oder Mittel können ausser den Wirkstoffen noch Zusatzstoffe, Vitamine, Antibiotika, Chemotherapeutika, oder andere Pestizide, vornehmlich Bakteriostatika, Fungistatika, Coccidiostatika, oder auch Mormonpräparate, Stoffe mit anaboler Wirkung oder andere das Wachstum begünstigende, die Fleischqualität von Schlachttieren beeinflussende oder in anderer Weise für den Organismus nützliche Stoffe enthalten.
Zur Kombination lassen sich beispielsweise folgende bekannte Anthelmintika verwenden: Vornehmlich als Nematodenmittel
Absonal
Alcopar
Anthelcide
Ascaridol
Banminth II
Bephenium
Bradosol
Cambendazol
Chlorophos Chiorthion
Coumaphos
Cyanin
Destomycin
Diäthylcarbamazin
Dichlorophen
DDVP
1,4-Di-(D-glucosyl)-piperazin
Dithiazonin
Dow ET/70
Dowco 132 Dymanthin HCl
Egressin
Gainex
Hexachlorophen
Hexylresorzin Ionit
Levamisol Mepacrin
Methylenviolett 1 -Methyl-1 -tridecylpiperazinium-4-carbonsäureäthylester
Mebendazol
Methyridin
Monopar Nariene
Neguvon
Nematodin
Nemural Nidanthel
Parbendazol
Parvex
Phenothiazin
Piperazin
Polymethylenpiperazin
Promethazin
Pyrantel
Pyrathiazin <RTI
ID=2.13>
PyrviniumXembonat
Rametin
Ronnel
Santonin
Shell 1808 Stiibazium
Tetramisol
Thenium Thiabendazol
Thymolan
Triclofenoi
Treclofenol piperazin
Vermeila Vornehmlich als Trematodenmittel Acedist
Bilevon M
Bilevon R
Bithionol
Disophenol
Freon 112
Hetol
Hetolin Hexachioräthan
Hexachlorophen
Hilomid Niclofoian
Nitroxynil
Ranide
Tremerad
Tribromsalan (Tremasept II)
Zanil
Brotianid Vornehmlich als Cestodenmittel
Acranil
Arecolin
Atebrin Bithionol
Bithionol-oxyd Bunamidin
Cestodin
Cambendazol
Dibutyl-zi- dilaurat
Dichlorophen Dioctylzinn-dichlorid
Dioctylzinn-laurat
Doda Filissäure
Hexachlorophen Mdanthel
Terenol
Yomesan
Es lassen sich auch Präparate mit mehreren Wirkstoffen zur Kombination heranziehen, beispielsweise
Eludon Piperazin-hexahydrat + Kupfersulfat + Natrium-metaarsenit
Equizol A Thiabendazol + Piperazin-phosphat
Nilzan Tetramisol + Zanil Nitroarene Yomesan + Dichlorophen
Parvec plus Phenothiazin + Piperazin-CS2-Komplex
Phenovis 2 Phenylbenzimidazol + Phenothiazin
Die Herstellung mikrobizider Mittel erfolgt in an sich bekannter Weise durch inniges Vermischen und Vermahlen von Wirkstoffen der allgemeinen Formel I mit geeigneten Trägerstoffen, gegebenenfalls unter Zusatz von gegenüber den Wirkstoffen inerten Dispersions- oder Lösungsmitteln;
; Die Wirkstoffe können in den folgenden Aufarbeitungsformen vorliegen und angewendet werden, wobei diese Angaben teilweise auch für die Herstellung anthelmintischer Mittel gelten.
Feste Aufarbeitungsformen: Stäubemittel, Streumittel, Granu late, Umhüllungsgranulate, Imprägnierungsgranulate und
Homogengranulate; In Wasser dispergierbare Wirkstoffkonzentrate:
Spritzpulver (Wettable powder), Pasten, Emulsionen; Flüssige Aufarbeitungsformen: Lösungen
Zur Herstellung fester Aufarbeitungsformen (Stäubemittel, Streumittel, Granulate) werden die Wirkstoffe mit den festen Trägerstoffen vermischt.
Als Trägerstoffe kommen zum Beispiel Kaolin, Talkum, Bolus, Löss, Kreide, Kalkstein, Kalkgrits, Dolomit, Diatomeenerde gefällte Kieselsäure, Erdalkalisilikate, Natrium- und Kaliumaiuminiumsilikate (Feldspäte und Glimmer), Calcium- und Magnesiumsulfate, gemahlene Kunststoffe, gemahlene pflanzliche Produkte, wie Getreidemehl, Baumrindemehl, HolzmehL Nusschalenmehl, Cellulosepulver, Rückstände von Pflanzenextraktionen, Ak tivkohle etc., je für sich oder als Mischungen untereinander in Frage.
Die Koragrösse der Trägerstoffe beträgt für Stäubemittel zweckmässig bis ca. 0,1 mm, für Streumittel ca 0,075 bis 0,2 mm und für Granulate 0,2 mm oder mehr.
Die Wirkstoffkonzentrationen in den festen Aufarbei tungsformen betragen 0,5 bis 80%.
Diesen Gemischen können ferner den Wirkstoff stabilisie- rende Zusätze undloder nichtionische, anionenaktive und kationenaktive Stoffe zugegeben werden, die beispielsweise die Haftfestigkeit der Wirkstoffe verbessern (Haft- und Klebemittel) undloder eine bessere Benetzbarkeit (Netzmittel) sowie Dispergierbarkeit (Dispergatoren) gewährleisten.
Als Klebe mittel kommen beispielsweise die folgenden in Frage: Olein -Kalk-Mischung, Cellulosederivate (Methylcellulose), Hy droxyätaylglykoläther von Mono und Dialkylphenolen mit 1 bis 15 Äthylenoxidresten pro Molekül mit 8-9 Kohlenstoffatomen im Alkylrest, Ligninsultfonsäuren, deren Alkaliund Erdalkalisalze, Polyäthylenglykoläther (Carbowaxe), Fettalkoholpolyäthylenlykoläther mit 5 - 20 Äthylenoxid- resten pro Molekül und 8 - 18 Kohlenstoffatomen im Fettalko hoheiL Kondensationsprodukte von Äthylenoxid,
Propylenoxid, Polyvinylpyrrolidone, Polyvinylalkohole, Kondensationsprodukte von Harnstoff-Formaldehyd sowie Latex-Produkte.
In Wasser disperierbare Wirkstoffkonzentrate, d.h. Spritzpulver (wettable powder), Pasten und Emulsionskonzentrate stellen Mittel dar, die mit Wasser auf jede gewünschte Konzentration verdünnt werden können. Sie bestehen aus Wirkstoff, Trägerstoff, gegebenenfalls den Wirkstoff stabilisierenden Zusätzen, oberflächenaktiven Substanzen und Anti schaummitteln und gegebenenfalls Lösungsmitteln,. Die Wirkstoffkonzentration in diesen Mitteln beträgt 5 - 80%.
Die Spritzpulver (wetable powder) und Pasten werden erhalten, irin man die Wirkstoffe mit Dispergiermitteln und pulverförmigen Trägerstoffen in geeigneten Vorrichtungen bis zur Homogenität vermischt und vermahlt. Als Trägerstoffe kommen beispielsweise die vorstehend für die festen Aufarbeitungsformen erwähnten in Frage. In manchen Fällen ist es vorteilhaft, Mischungen verschiedener Trägerstoffe zu verwenden.
Als Dispergatoren können beispielsweise verwendet werden: Kondensationsprodukte von sulfoniertem Naphthalin und sulfonierten Naphthalinderivaten mit Formaldehyd, Kondensationsprodukte des Naphthalins bzw. der Naphtha linsusfonsäuren mit Phenol und Formaldehyd sowie Alkali-, Ammoîlium- und Erdalkalisalze von Ligninsulfonsäure, weiter Alkylarylsulfonate, Alkali- und Erdalkalimetallsalze der Dibutyinaphthalinsulfonsaure, Fettalkoholsulfate,
wie Salze sulfatierter Hexadiecanole, Heptademob, Octadecanole und Salze von sulfatiertem Fettakoholglykoläther, das Natriumsalz von Oleyläthionat, das Natriumsalz von Oleylmethyltaurid, ditertiare Acetylenglykole, Dialkyldilaurylammonium- chlorid und fettsaure Alkali- und Erdalkalisalze.
Als Antischaummittel kommen zum Beispiel Silicone in Frage.
Die Wirkstoffe werden mit den oben aufgeführten Zusätzen so vermischt, vermahlen, gesiebt und passiert, dass bei den Spritzpulvern der feste Anteil eine Korngrösse von 0,02 bis 0,04 mm und bei den Pasten von 0,03 mm nicht überschreitet.
Zur Herstellung von Emulsionskonzentraten und Pasten werden Dispergiermittel, wie sie in den vorangehenden Abschnitten aufgeführt wurden, organische Lösungsmittel und Wasser verwendet. Als Lösungsmittel kommen beispielsweise die folgenden in Frage: Alkohole, Benzol, Xylole, Toluol, Dimethylsulfoxyd und im Bereich von 120-350"C siedende Mineralölfraktionen. Die Lösungsmittel müssen praktisch geruchlos, wenig toxisch, den Wirkstoffen gegenüber inert und nicht leicht entflammbar sein.
Ferner können die Mittel in Form von Lösungen angewendet werden. Hierzu wird der Wirkstoff, bzw. werden mehrere Wirkstoffe der allgemeinen Formel I in geeigneten organischen Lösungsmitteln, Lösungsmittelgemischen oder Wasser gelöst. Als organische Lösungsmittel können aliphatische und aromatische Kohlenwasserstoffe, deren chlorierte Derivate, Alkylnaphthaline, Mineralöle allein oder als Mischung untereinander verwendet werden. Die Lösungen sollen die Wirkstoffe in einem Konzentrationsbereich von 1 bis 20% enthalten.
Den beschriebenen Mitteln lassen sich andere biozide Wirkstoffe wie Pestizide beimischen. So können die neuen Mittel ausser den genormten Verbindungen der Formel I zum Beispiel Fungizide, Bakterizide, Fungistatika, Bakteriostatika, Nematizide oder andere Wirkstoffe zur Verbreiterung des Wirkungsspektrums enthalten.
Isothiocyanoberrzthiazole der Formel I werden erfin dungegemäss so hergestellt, das man die zugrundeliegenden Aminobenzthiazole der Formel II
EMI3.1
mit Phosgen und Phosphorpentasulfid in einem gegenüber den Reaktionsteilnehmern inerten Verdünnungsmittel umsetzt.
Im erfindungsgemäesen Verfahren können als inerte Ver- dünnungsmittel zum Beispiel verwendet werden: aliphatische und aromatische Kohlenwasserstoffe, aliphatische und aromatische Halogenkohlenwasserstoffe, Äther und ätherartige Verbindungen wie Dioxan oder Tetrahydrofuran, Ketone, Amide wie Dimethylformamid etc., Wasser oder Gemische solcher Lösungsmittel mit Wasser.
Bei der Bildung der Isothiocyanogruppe handelt es sich um eine an sich bekannte Methode: Die Umsetzung von Aminen mit Phosgen und Phosphorpentasulfid ist bereits in Hou ben-Weyl 4. Auflage, Band 9, Seite 867 ff beschrieben worden.
Für die genannte Umsetzung wird vorzugsweise o-Dichlorbenzol und Chlorbenzol als Lösungsmittel verwendet, es kommen aber auch andere Dichiorbenzole, Toluol, Xylole, Cumol etc. in Betracht.
Aminobenzthiazole der Formel II lassen sich beispielsweise aus den Nitrobenzthilazoleu auf übliche Art durch Reduktion mit Zink, Eisen oder SnCI2 in saurer Lösung, mit katalytisch angeregtem Wasserstoff oder mit Natriumborhydrid gewinnen.
Aminobentthiazole der Formel II und ihre Vorstufen, die Nitrobenzthiazoie, sind zum Teil bekannt oder lassen sich nach bekannten Methoden herstellen .(Vgl. Beilsteins Handbuch der organischen Chemie 27, S. 47; ibid. 27 II, 427; Chemical Abstracts 48, 2689 d; ibid. 49, 6232 b; ibid. 49, 11625 b; ibid. 57, 13925 a; ibid. 69, 10032; ibid. 70, 57724; I. K. Ushenko, Zh. obsi. Ch. 30, 2658-69 [1960]; Brit. P.
913.910 [1962]; Französ. P. 1.379.470 (1964); Brit. P. 598.985 (1948); T. Takahashi und J. Okada, J. Pharm. Soc. Japan 75, 277 - 280 [1953].
Beispiel 2-lsopropyl-6-isothiocyano-benzthiazol
Unter Eiskühlung werden 20 g Phosgen in 100 ml o-Dichlorbenzol unter Ausschluss von Luftfeuchtigkeit eingeleitet, dann bei 0" 10 g 2-Isopropyl-6-amino-benzthiazol zugegeben.
Das Reaktionsgennisch wird über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt, dann wird unter schwachem Einleiten von Phosgen innert 45 Minuten auf 90" erwärmt. Darauf stellt man das Einleiten von Phosgen ein und rührt bei 125-130 solange, bis die Gasentwicklung beendet ist (nach ca. 2 Stunden). Nach langsamen Abkühlen auf Zimmertemperatur werden 3,75 Phosphorpentasulfid zugegeben, anschliessend 14 Stunden unter Rückfluss gerührt und heiss abfiltriert. Das Filtrat wird eingedampft und der Rückstand über Aluminiumoxid mit Methylenchlorid als Eluierungsmittel chromatographiert.
Das erhaltene 2-Isopropyl-6-isothiocyano-benzthiazol hat den Schmelzpunkt 52-54"C.
Auf gleiche Art wie in dem Beispiel beschrieben lassen sich folgende Isothiocyanobenzthiazole der Formel I herstellen.
EMI4.1
aus denen entsprechende Säureadditionssalze erhältlich sind:
EMI4.2
<tb> Verb. <SEP> SCN
<tb> <SEP> Nr. <SEP> Stellung <SEP> R2 <SEP> Rl <SEP> Charakterisierung
<tb> <SEP> 2.1 <SEP> 4 <SEP> H <SEP> H <SEP> Smp. <SEP> 120-122"C
<tb> <SEP> 2.2 <SEP> 4 <SEP> H <SEP> C2H5
<tb> <SEP> 2.3 <SEP> 7 <SEP> H <SEP> C2H5
<tb> <SEP> 2.4 <SEP> 6 <SEP> H <SEP> H <SEP> Smp. <SEP> 125 C
<tb> <SEP> 2.5 <SEP> 6 <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> Smp. <SEP> 118-1200C
<tb> 2.6 <SEP> 6 <SEP> H <SEP> C2II, <SEP> Smp. <SEP> 69-73"C
<tb> 2.6.1 <SEP> 6 <SEP> H <SEP> C2H5 <SEP> Smp. <SEP> 116-120 C
<tb> <SEP> (Hydrochlorid)
<tb> 2.7 <SEP> 6 <SEP> H <SEP> -n.C,H, <SEP> Smp. <SEP> 60-62"C
<tb> 2.8 <SEP> 6 <SEP> H <SEP> iso-C8HT <SEP> Smp.
<SEP> 52-54"C
<tb> 2.9 <SEP> 6 <SEP> H <SEP> iso-C4HD <SEP> Kr.,, <SEP> mmHg
<tb> <SEP> 148-150"C
<tb> 2.9.1 <SEP> 6 <SEP> H <SEP> sec.C4H, <SEP> Ko,06 <SEP> 1420C
<tb> 2.9.2 <SEP> 6 <SEP> H <SEP> -n-C,H, <SEP> Smp. <SEP> 35-37"C
<tb> 2.10 <SEP> 6 <SEP> H <SEP> tert.-C4H9 <SEP> Smp. <SEP> 93-95"C
<tb> 2.10.1 <SEP> 5 <SEP> H <SEP> tert.-C4H,,. <SEP> Smp. <SEP> 104-1060C
<tb> <SEP> Kpo, <SEP> 1430C
<tb> 2.10.2 <SEP> 4 <SEP> H <SEP> tert.-C4H9 <SEP> Kp0,01 <SEP> 129"C
<tb> 2.10.3 <SEP> 7 <SEP> H <SEP> tert.-C4H9 <SEP> Kp,, <SEP> 124-127"C
<tb> 2.11 <SEP> 6 <SEP> H <SEP> -n-C5Hll <SEP> Smp. <SEP> 75-770C
<tb> 2.12 <SEP> 6 <SEP> H <SEP> iso-C,H,,
<tb> 2.13 <SEP> 6 <SEP> H <SEP> -n-C8Hl7
<tb> 2.14 <SEP> 6 <SEP> H <SEP> -n-CllH23 <SEP> Smp.
<SEP> 51-530C
<tb> 2.15 <SEP> 6 <SEP> H <SEP> -CH-C4H9n
<tb> <SEP> C2H5
<tb> 2.16 <SEP> 6 <SEP> H <SEP> -C=CH,
<tb> <SEP> CII,
<tb> <SEP> s
<tb> 2.17 <SEP> 6 <SEP> H <SEP> -CH,-CH=
<tb> <SEP> CH-CH,
<tb> 2.18 <SEP> 6 <SEP> H <SEP> Cyclopropyl <SEP> Smp. <SEP> 87.900 <SEP> C
<tb> 2.19 <SEP> 6 <SEP> H <SEP> Cyclopentyl
<tb> 2.20 <SEP> 6 <SEP> H <SEP> Cyclohexyl <SEP> Smp. <SEP> 104-1050C
<tb> 2.21 <SEP> 5 <SEP> H <SEP> Methyl <SEP> Smp. <SEP> 118-120 C
<tb> 2.21.1 <SEP> 5 <SEP> H <SEP> Iso-C3H, <SEP> Smp. <SEP> 34-360C
<tb> 2.22 <SEP> 6 <SEP> 4-C1 <SEP> CH,
<tb> 2.22 <SEP> 6 <SEP> 7-C1 <SEP> CH3
<tb> 2.23 <SEP> 6 <SEP> 5-CH, <SEP> CH3
<tb> 2.24 <SEP> 6 <SEP> 5-CH3O- <SEP> CH,
<tb> 2.25 <SEP> 5 <SEP> 6-C2H5 <SEP> CH,
<tb> 2.26 <SEP> 5 <SEP> 4-C2H5 <SEP> -n-C,H11
<tb> 2.27 <SEP> 5 <SEP> 6-CII,O <SEP> -n-C5H
<tb>
EMI5.1
Verb.
<SEP> SCN- <SEP> R2 <SEP> Ri <SEP> Charakterisierung
<tb> Verb. <SEP> SCN <SEP> R2 <SEP> Rl <SEP> Charakter;SierUng
<tb> <SEP> Nr. <SEP> CY- <SEP> Rz <SEP> R1 <SEP> Stellung
<tb> <SEP> 2.28 <SEP> 5 <SEP> 6CH3O
<tb> <SEP> 2.29 <SEP> 6 <SEP> 4-C1Q
<tb> <SEP> 2.30 <SEP> 6 <SEP> H <SEP> 3-Chlorpropyl
<tb> <SEP> 2.31 <SEP> 7 <SEP> 6-CH3O <SEP> C2H5
<tb> <SEP> 2.32 <SEP> 6 <SEP> 5-tert.- <SEP> CH3
<tb> <SEP> C4II,
<tb> <SEP> 2.33 <SEP> 5 <SEP> 4-C1 <SEP> CH3
<tb> <SEP> 2.34 <SEP> 6 <SEP> H <SEP> CF <SEP> Smp. <SEP> 105-1060C
<tb> <SEP> 2.34.1 <SEP> 4 <SEP> H <SEP> CF, <SEP> Smp. <SEP> 77-790C
<tb> <SEP> 2.34.2 <SEP> 7 <SEP> H <SEP> CF3 <SEP> Kr0,2 <SEP> 920C
<tb> <SEP> 2.34.3 <SEP> 4 <SEP> 5-C1 <SEP> CF3 <SEP> Smp. <SEP> 450C
<tb> <SEP> Kpo,l <SEP> 118"C
<tb> <SEP> 2.34.4 <SEP> 5 <SEP> H <SEP> CF, <SEP> Smp.
<SEP> 68-70"C
<tb> <SEP> 2.34.5 <SEP> 6 <SEP> 5-C1 <SEP> CF3 <SEP> Smp. <SEP> 81-840C
<tb> <SEP> Kp0,2 <SEP> 1240C
<tb> <SEP> 2.35 <SEP> 6 <SEP> H <SEP> CCI3
<tb> <SEP> 2.36 <SEP> 4 <SEP> H <SEP> CH3
<tb> <SEP> 2.37 <SEP> 7 <SEP> H <SEP> CH3
<tb> <SEP> 2.38 <SEP> 7 <SEP> H <SEP> H
<tb> <SEP> 2.39 <SEP> 7 <SEP> H <SEP> -"-C,H,,
<tb> <SEP> 2.40 <SEP> 4 <SEP> H <SEP> -n-C5II,1
<tb> <SEP> 2.41 <SEP> 4 <SEP> 6-C2- <SEP> -n-C3H7
<tb> <SEP> HsO
<tb> <SEP> 2.41.1 <SEP> 6 <SEP> H <SEP> (l-Äthyl-n-pro- <SEP> Ko,05 <SEP> 1370C
<tb> <SEP> pyl)
<tb> <SEP> 2.41.2 <SEP> 6 <SEP> H <SEP> (l,l-Dimethyl-n- <SEP> Kp,, <SEP> 1560C
<tb> <SEP> -propyl)
<tb> <SEP> 2.41.3 <SEP> 6 <SEP> H <SEP> (1,1,2,2-Tetra- <SEP> Kpotol <SEP> 152-1530C
<tb> <SEP> methylpropyl)
<tb> <SEP> 2.41.4 <SEP> 6 <SEP> H <SEP> (l-Methyl-cyclo- <SEP> Kp. <SEP> 168-1700C
<tb> <SEP> pentyl) <SEP> Smp.
<SEP> 41-430C
<tb> <SEP> 2.41.5 <SEP> 5 <SEP> 6-CH, <SEP> tert.-C4H9 <SEP> Smp. <SEP> 124-126 C
<tb> <SEP> 2.41.6 <SEP> 6 <SEP> 5-C1 <SEP> tert.-C,H, <SEP> Smp. <SEP> 108-1100C
<tb> <SEP> 2.41.7 <SEP> 6 <SEP> 5-CF, <SEP> tert.-C4HD <SEP> Kp0,2 <SEP> 135-1400C
<tb> <SEP> 2.41.8 <SEP> 6 <SEP> S-CH3O <SEP> iso-C,H, <SEP> Smp. <SEP> 85-870C
<tb> <SEP> 2.42 <SEP> 6 <SEP> H <SEP> Bicyclo-[2,2,li-hept-5-en-2
<tb> <SEP> -ylmethoxy
<tb> <SEP> 2.43 <SEP> 6 <SEP> H <SEP> Bornyloxy <SEP> Kp0,1 <SEP> 1450C
<tb> <SEP> 2.43.1 <SEP> 4 <SEP> 5-C1 <SEP> iso-C3H7 <SEP> Smp. <SEP> 98-100DC
<tb> <SEP> 2.43.2 <SEP> 6 <SEP> 5-CHs <SEP> iso-C3H7 <SEP> Ko,05 <SEP> 1300C
<tb> <SEP> 2.43.3 <SEP> 4 <SEP> 5-CH, <SEP> iso-C,H, <SEP> Smp.
<SEP> 75-780C
<tb> <SEP> 2.43.4 <SEP> 6 <SEP> 5-C1 <SEP> iso-Cs,H7 <SEP> Kpotol <SEP> 1650C
<tb> Versuche an durch Hymenolepis nana befallenen Mäusen
Die Wirkstoffe wurden in Form einer Suspension der Magensonde weissen Mäusen verabreicht, die mit Hymenolepis nana infestiert waren. Pro Versuch wurden 5 Tiere verwendet. Jedem Tier wurden die Wirkstoffe während 3 aufeinanderfolgenden Tagen einmal täglich verabreicht. Die Tiere wurden dann am 8. Tag nach Beginn der Behandlung getötet und seziert.
Die Auswertung erfolgte nach Sektion der Versuchstiere durch Auszählung der im Darm befindlichen Bandwürmer.
Als Kontrolle dienten unbehandelte. gleichzeitig und gleichartig infizierte Mäuse.
Die Mittel wurden von den Mäusen symptomlos vertragen,
Befall der Befall der Kontroll Wirkstoff 5 Versuchstlere Befall der Kontroll- bei der Sektion tiere bei der Sektion 2-Methyl-6-isothiocya- 0-0-0-0-0 11-12-12-16-16 no-benzthiazol (750 mg AS/kg) 2-Äthyl-6-isothiocyano- 0-0-0-0-0 11-12-12-16-16 -benzthiazol (750 mg AS/kg) 2-Isopropyl-6-isothio- 0 - 0 - 0 - 0 - 0 8 - 99 - 10 - 11 cyano-benzthiazol (750 mg AS/kg) 4-Isothiocyano-benz- 0-0-0-0-0 8- 9- 9-10-11 thiazol (750 mg AS/kg) Versuche an durch Mäuseoxyuren befallenen Mäusen
Die Wirkstoffe wurden in Form einer Suspension per Magensonde weissen Mäusen verabreicht, die mit Mäuseoxyuren infestiert waren. Pro Versuch wurden 5 Mäuse verwendet. Jedem Tier wurden die Wirkstoffe während 3 auf einanderfolgenden Tagen einmal täglich verabreicht.
Die Tiere wurden dann am 8. Tag nach Beginn der Behandlung getötet und seziert.
Die Auswertung erfolgte nach Sektion der Versuchstiere durch Auszählung der im Darm befindlichen Mäuseoxyuren.
Als Kontrolle dienten unbehandelte, gleichartig infizierte Mäuse.
Die Mittel wurden von den Mäusen symptomlos vertragen.
Befall der Befall der Kon Wirkstoff 5 Versuchstiere trolltiere bei der bei der Sektion Sektion 2-(n-AmyD-6-isothiocya- 0-0 - 0 - 0 - 0 2 - 4 - 4 - 5 - 13 no-benzthiazol (750 mg/ kg) 2-Isopropyl-6-isothio- 0- 0- 0 - 0- 0 2- 14 20 cyano-benzthiazol (750 mg/kg) 4-Isothiocyano-benzthia- 0-0- 0-0- 0 2- 14-20 zol (750 mg/kg) Versuche an durch Nematospiroides dubius befallenen Mäusen
Die Wirkstoffe wurden in Form einer Suspension per Magensonde weissen Mäusen verabreicht, die mit Nematospi roides dubius infiziert waren. Pro Versuch wurden 5 Tiere verwendet. Jedem Tier wurden die Wirkstoffe während 3 aufeinanderfolgenden Tagen einmal täglich verabreicht. Die Tiere wurden dann am 8.
Tag nach Beginn der Behandlung getötet und seziert.
Die Auswertung erfolgte nach Sektion der Versuchstiere durch Auszählung der im Darm befindlichen Nematoda Gleichzeitig und gleichartig infizierte, aber unbehandelte Mäuse dienten als Kontrolle.
Die Mittel wurden von den Mäusen symptomlos vertragen.
Befall der Befall der Kontroll Wirkstoff 5 Versuchstiere bei der Sektion tiere bei der Sektion 6-Isothiocyano-2-me- 0 - 0 - 0 - 0 - 0 12 - 12 - 18 - 23 - 25 thyl-benzthiazol (750 mg/kg) 2-Isopropyl-6-isothio- 0 - 0- 0- 0 - 0 4- 9 - 11 cyano-benzthiazol (750 mg/kg) Versuche an mit Fasciola hepatica infestierten Ratten
Weisse Laborratten werden mit Leberegeln (Fasciola hepatica) infestiert. Nach Ablauf der Präpatenzzeit wird der Befall der Ratten durch Leberegel mittels 3 voneinander unabhängigen Kotanalysen nachgewiesen.
Pro Versuch werden je 2 befallene Ratten mit dem Wirkstoff, der in Form einer Suspension per Magensonde appliziert wird, an 3 aufeinanderfolgenden Tagen täglich einmal behandelt In der 3. bis 5. Woche nach Verabreichung des Wirkstoffes wird einmal wöchentlich eine Kotanalyse auf den Ge halt an Leberegeleiern durchgeführt. Am Ende der 5. Woche nach Versuchsbeginn werden die Versuchstiere getötet und auf noch vorhandene Leberegel untersucht.
Kontrolle auf Eingabe 3 X Wirkstoff Tages dosis dosis vor Medika- nach Medika tion tion 2-Äthyl-6-isothiocyano-benzthiazol 100 positiv negativ 2-Isopropyl-6 -isothiocyano-benzthiazol 100 positiv negativ
Die Kontrolle auf Leberegel nach der Sektion war in allen Fällen negativ.
Feststellung der anthelminthischen Wirkung an Hühnern, die mit Ascaridia galli infestiert sind.
1-3 Tage alte Küken wurden mit Eiern von Ascaridia galli (Spulwürmer) infestiert. Pro Versuch wurden Gruppen zu je 5 Küken eingesetzt. 4-5 Wochen nach Infestation wurden den Tieren die Wirkstoffe in einer Gabe pro Tag an 3 aufeinanderfolgenden Tagen verabreicht. Als Kontrolle dienten infestierte Hühner, die nicht behandelt wurden.
Auswertung:
Die pro Versuchsgruppe im Laufe von 5 Tagen nach der ersten Verabreichung der Wirksubstanz abgestossene Anzahl Ascaridia galli wurde täglich bestimmt und die bei der Sektion am 5. Versuchstag im Darm noch aufgefundene Anzahl Würmer ebenfalls gezählt. Ausserdem wurde die Anzahl wurmfreier Hühner bestimmt.
Anzahl Anzahl Ascandia galli von
5 5 Hühnern Wirkstoff mg/kg 5 Kör- pergewicht abgestossen bei Sektion aufgefunden 2-Methyl-6-isothiocyanobenzthiazol 750 49 0-0-0-0-0 2-Athyl-6-isothio- cyanobenzthiazol 750 41 0- 0 - 0 - 1 - 0 2-Äthyl-6-isothiocyanobenzthiazol -hydrochlorid 750 79 0 - 0- 0 - 0 - 0 2-(n-Amyl)-6-isothiocyanobenzthiazol 750 66 0-0-0-0-0 2-Isopropyl-6 -isothiocyanobenzthiazol 750 63 0-0-0-0-0 Wirkung gegen pathogene Bakterien und Pilze.
Ermittlung der minimalen Hemmkonzentration (MIC)
Proben einer bei 100 ppm beginnenden Verdünnungsreihe von in Methyicellosolve gelöster Aktivsubstanz werden bei ca.
50"C mit flüssigem Agar innig vermischt. Das warme Gemisch wurde in 0,5 cm hoher Schicht in Glasschalen von 10 cm Durchmesser gegossen und erkalten gelassen. Danach wurde die zu prüfende Bakterien- bzw. Piizkultur punktförmig mit einer automatischen Dosiereinrichtung und in einer Konzentration von 106 bis 107 Keimen pro ml aufgeimpft.
Die Schalen wurden im Brutschrank bei 37"C gehalten.
An grampositiven Bakterienstämmen wurden geprüft: Staphylococcus aureus K 465 Staphylococcus aureus K 444 Staphylococcus aureus K 443 Staphylococcus aureus M 6 Streptococcus agalactiae M 100 Streptococcus agalactiae M 101 Erysipelothrix rhusiopathiae K 593 Listeriae monocytogenes Typ IV-b An grammnegativen Bakterienstämmen wurden geprüft: Escherichia coli G 70/1172 Escherichia coli 139:82.B Escherichia coli 78:80.B Escherichia coli M 155 Escherichia coli 7:1.7,8 Salmonella gallinarum VBIB Salmonella cholerae suis VBIB Saimoneila pullorum typhimurium VBIB Sahnonella multocida K 753 Brucella suis VBIB Proteus rettgeri 107-153-1 Klebsiella pneumoniae 107-153-3 An Pilzstämmen wurden geprüft:
: Aspergillus niger K 617 Candida pseudotropicalis CDC 48 Candida krusei CDC 46 Candida krusei M 500 Pseudomonas sp.
Trichophyton gallinae K 454 Trichophyton verrucosum K 424 Trichophyton quinckeanum K 883 Hefe M 500 Hefe M 501
Nach 24 Stunden wurde ausgewertet. Als minimale Hemmkoneentrationen wurden für Verbindungen der Formel I Werte ermittelt, die deutlich unter der Aafanskorzen- traten von 100 ppm lagen.
Die folgenden Beispiele beschreiben die Herstellung von Aufarbeitungsformen anthelminthisch wirksamer Mittel und Futterzusatzmittel, Teile sind als Gewichtsteile zu verstehen.
Dispergierbares Pulver
Zur Herstellung von 50%igen dispergierbaren Pulvern werden: a) 50 Teile eines erfindungsgemäss hergestellten Wirkstoffes
1 Teil eines Polyäthylenoxypropylenglykols mit einem
Molgewicht von ca. 2000 (PluroNic L 61)
5 Teile des Ammoniumsalzes eines suifonierten
Naphthalinsulfonsäure-Phenol-Formaldehyd- -Kondensates (Irgatan AGk),
44 Teile Kaolin; b) 50 Teile eines erfindungsgemäss hergestellten, Wirk stoffes 1 Teil eines Polyäthylenoxypropylenglykols mit einem
Molgewicht von ca. 8000 (Pkuronic F 68),
0,5 Teile Natrium-Ligninsulfonat,
48,5 Teile Natrinin-Silikat verwendet.
Die angegebenen Wirkstoffe werden mit den Trägerstoffen und Verteilungstmitteln vermischt und fein vermahlen Das erhaltene Pulver kann mit flüssigen oder breiigen Futtermitteln vermischt und an Haus- und Nutztiere verabreicht werden.
Paste
Zur Herstellung einer 40%igen Paste werden folgende Stoffe verwendet: 40 Teile erfindunggsgemäss hergestellten Wirkstoffes
2,4 Teile NatnumLigninsulfonat,
0,3 Teile Natriumbenzoat, 10 Teile Glyzerin, 47,2 Teile destilliertes Wasser.
Der Wirkstoff und die Verteilungsmittel werden innig vermischt. Die so erhaltene Paste wird zur Verabreichung an Haus- und Nutztiere flüssigen oder breiigen Futtermitteln beigemischt.
Futterzusatz-Presslinge
Zur Herstellung von 35%igen Futterzuatz-Presslingen werden folgende Wirkstoffe verwendet: 35 Teile erfindungsgemäss hergestellten Wirkstoffes 15 Teile Melasse,
5 Teile Süssholzpulver, 25 Teile Trockengrünmeht, 20 Teile gemahlene Kleie
Der Wirkstoff und die Verteilungsmittel werden vermischt und in einer Futtermittelpresse zu Presslingen geformt. Das erhaltene Futterzusatzkonzentrat wird mit dem Futter vermischt an Haus- und Nutztiere verabreicht.
Emulgierbares Konzentrat
Durch Vermischen von
2 Teilen erf1adunäss hergestebten Wirkstoffes
2 Teilen eines Polyäthyleooxypropylenglykols mit einem Mo}4ew. von ca. 3000 (Pluronic L 64) und 96 Teilen Aceton wird ein emulgierbares Konzentrat erhalten, das mit Wasser zu Emulsionen jeder gewünschten Konzentration verdünnt und zum Beispiel alb Trank an Haus- und Nutztiere ver abweicht werden kann.
Ölige Formulierung 40 Teile erfindungsgemäss hergestellten Wirkstoffes in einer geeigneten Mühle möglichst fein vermahlen und an schliessend zum Beispiel auf einem Walzenstuhl mit 60 Teilen Arachidöl (ErdTl.ussö homogen vermischt.
Diese Öl-Pasten können den Tieren oral verabreicht werden.
PATENTANSPRUCH I
Verfahren zur Herstellung von Isothiocyanobenzthiazolen der allgemeinen Formel
EMI7.1
worin die SCN-Gruppe in der 4-, 5-, 6- oder 7-Stellung steht,
R1 Wasserstoff, einen geradkettigen oder verzweigten Al kylç oder Alkenylrest mit 1 bis 17 C-Atomen, einen niederen, durch Halogen, Alkoxy, Alkylthio oder Dialkylamino sul > stituierten Akyl- oder Alkenylrest mit insgesamt höchstens 6 C-Atomen, einen gegebenenfalls durch niederes Alkyl substituierten mono-, bi- oder tricyelischen Cycloalkyl- oder Cycloalkenyhest mit 3 bis 10 C-Atomen in der Ringstruktur, der auch über eine CH4ruppe an den Heterocyclus gebunden sein kann, bedeutet,
R2 Wasserstoff, Halogen oder einen Alkyl-,
Alkoxy- oder Acylrest mit maximal 4 C-Atomen darstellt, und ihrer für Warmblüter nichttoxischen Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel
EMI7.2
mit Phosgen und Phosphorpentasulfid in einem gegenüber den Reaktionsteilnehmern inerten Verdünn,ungsnuttel umsetzt
The present invention relates to a process for the preparation of new isothiocyanobenzothiazoles and the microbicidal use of these compounds.
Among the endoparasites that occur in warm-blooded animals, the helminths in particular cause great damage. For example, animals infested with worms show not only slower growth, but also damage that is sometimes so severe that the animals die. It is therefore of great importance to develop agents which are suitable for combating helminths and their stages of development, as well as for preventing infestation by these parasites. In the present description, the term helminths is understood to mean nematodes, cestodes and trematodes, that is, worms of the gastrointestinal tract, the liver and other organs.
A number of substances with anthelmintic effects have become known, but these are often not fully satisfactory, be it that they have an insufficient effect in the tolerated doses, that they show undesirable side effects in therapeutically effective doses or that they are too close possess a spectrum of possibilities. For example, the racemic 2,3,5,6-tetrahydro-6-phenyl-imidazo (2,1-5) thiazole, known from the Dutch patent specification No. 6505 806, is only effective against nematodes but not against trematodes and cestodes.
The new isothiocyanobenzothiazoles correspond to the formula I.
EMI1.1
wherein the SCN group is in the 4-, 5-, 6- or 7-position and preferably in the 5- or 6-position, in which
R, hydrogen, a straight-chain or branched alkyl or alkenyl radical with 1 to 17, preferably 1 to 5 carbon atoms, a lower alkyl or alkenyl radical substituted by halogen, alkoxy, alkylthio or dialkytaminio with a total of at most 6 carbon atoms, a optionally substituted by lower alkyl mono-, bi- or tricyclic cycloalkyl or cycloalkenyl radical with 3 to 10 carbon atoms in the ring structure, which can also be bonded to the heterocycle via a CH2 group,
R2 represents hydrogen, halogen or an alkyl, alkoxy or acyl radical with a maximum of 4 carbon atoms,
and include acid addition salts, which are non-toxic to warm-blooded animals.
Examples of straight-chain or branched alkyl radicals with up to 5 atoms are: methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, isobutyl, tert. Butyl, n-amyl, isoamyl, examples of alkyl radicals with up to 17 carbon atoms are hexyl, 1-ethylpentyl, octyl, undecyl, dodecyl, pentadecyl, heptadecyl.
Examples of straight-chain or branched alkenyl radicals are n-propylene, α-methylvinyl, 9-decenyl, and 8-heptadecenyl.
The meaning of the cycloalkyl or cycloalkenyl radicals also includes ring structures which can be substituted by methyl, ethyl, n-propyl or isopropyl. Examples are cyclopropyl, cyclobutyl, cydopentyl, cyclohexyl, cyclohexenyl, 3,4-dimethylcyclobutyl, 2,3-dimethylcyclopropyl, 4-methylcyclohexyl, 4-isopropylcyclohexyl, 3,5-bis (ethyl) cyclohexyl, norbantylmethyl, norbantylomethyl, norbantylomethyl , Adamantylmethyl listed.
The term halogen is intended to include fluorine, chlorine and bromine.
As salts of the isothio cyanobenzothiazoles which are non-toxic for warm-blooded animals, addition compounds with inorganic or organic acids, preferably stronger acids, are possible. Examples are hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, acetic acid, adipic acid, maleic acid, tartaric acid, lactic acid, citric acid, glutamic acid, aconitic acid, sulfamic acid, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid.
The compounds of the formula I are highly effective against harmful bacteria and fungi and against helminths in all stages of development. The invention also relates to the use of the compounds encompassed by the formula I as antimicrobials.
The most important group of compounds of the formula I or their addition salts is that in which the SCN group is in the 5- or 6-position, and Rl is a straight or branched alkyl radical with 1 to 8 carbon atoms, a propenyl, 8- Represents heptadecenvl, heptadecyl or pentadecyl radical or the cyclopropyl, cyclopropylmethyS, cyclobutyl, cyciopentyl or cyclohexyl radical.
The compounds 2- [n-amyl] -6-isothiocyanobenzothiazole, 2-isopropyl-6-isothiocyanobenzothiazole, 2-methyl-6-isothiocyanobenzothiazole, 2-ethyl-6-isothiocyanobenzothiazole, 2- [n-propyl] 6 have proven to be particularly good active substances -isothiocyanobenzothiazole, 2- [n-amyl] -5-isothiocyanobexthiazole, 2- [n-propyl] -5-isothiocyanobenzothiazole, 2-isopropyl-5-isothiocyanobenzothiazole, 2-ethyl-5-isothiocyanobemthiazole.
The new active ingredients of the formula I prepared according to the invention are for combating parasitic nematodes of the order Dracunculoidea Ascaroidea (for example Ascaridia galli) Trichinelloidea Strongyloidea Trichostrongyloidea Metastrongyloidea or for combating cestodes of the family Dilicodenecoelidae or (eg Fasciola hepatica) Schistosamatidae (eg Schistosoma bovis) are suitable for domestic and farm animals, such as cattle, sheep, goats, horses, pigs, cats, dogs and poultry.
They can be administered to the animals either as a single dose or repeatedly, the individual doses preferably being between 25 and 1000 mg per kg of body weight, depending on the species. With a prolonged administration, a better effect is achieved in some cases or one can manage with lower total doses. The active ingredients or mixtures containing them can also be added to the feed or the drinkings. The finished feed contains the substances of the formula I preferably in a concentration of about 0.05 to 1% by weight.
The new active ingredients can be used as agents, e.g. in the form of solutions, emulsions, suspensions (drenchs), powders, tablets, boluses and capsules orally or abomasal administered to the animals. Customary solid carriers such as kaolin, talc, bentonite, table salt, calcium phosphate, carbohydrates, cellulose powder, cottonseed flour, carbowaxe, gelatin, or liquids such as water, if desired with the addition of surface-active substances such as ionic, are used to prepare the administration forms listed above or nonionic dispersants, as well as oils and other solvents and diluents that are harmless to the animal organism. If the anthelmintic agents are in the form of feed concentrates, the carrier substances used are, for example, performance feed, feed grain or protein concentrates.
In addition to the active ingredients, such feed concentrates or agents can also contain additives, vitamins, antibiotics, chemotherapeutic agents, or other pesticides, primarily bacteriostats, fungistats, coccidiostats, or even Mormon preparations, substances with an anabolic effect or other growth-promoting, meat quality of slaughtered animals or others Contain substances useful for the organism.
The following known anthelmintics, for example, can be used in combination: Primarily as nematode agents
Absonal
Alcopar
Anthelcids
Ascaridol
Banminth II
Bephenium
Bradosol
Cambendazole
Chlorophos Chiorthion
Coumaphos
Cyanine
Destomycin
Diethylcarbamazine
Dichlorophene
DDVP
1,4-di (D-glucosyl) piperazine
Dithiazonin
Dow ET / 70
Dowco 132 Dymanthin HCl
Egressin
Gainex
Hexachlorophene
Hexylresorzin Ionit
Levamisole mepacrine
Methylene violet 1-methyl-1-tridecylpiperazinium-4-carboxylic acid ethyl ester
Mebendazole
Methyridine
Monopar Nariene
Neguvon
Nematodine
Nemural Nidanthel
Parbendazole
Parvex
Phenothiazine
Piperazine
Polymethylene piperazine
Promethazine
Pyrantel
Pyrathiazine <RTI
ID = 2.13>
Pyrvinium xembonate
Rametin
Ronnel
Santonin
Shell 1808 stiibazium
Tetramisole
Thenium thiabendazole
Thymolan
Triclofenoi
Treclofenol piperazine
Vermeila Mainly as a trematode remedy acedist
Bilevon M
Bilevon R
Bithionol
Disophenol
Freon 112
Hetol
Hetolin hexachiorethane
Hexachlorophene
Hilomid Niclofoian
Nitroxynil
Ranide
Trem bike
Tribromosalan (Tremasept II)
Zanil
Brotianid Mainly as a cestode remedy
Acranil
Arecoline
Atebrine bithionol
Bithionol Oxide Bunamidine
Cestodine
Cambendazole
Dibutyl ci- dilaurate
Dichlorophene dioctyltin dichloride
Dioctyltin laurate
Doda filisic acid
Hexachlorophene Mdanthel
Terenol
Yomesan
Preparations with several active ingredients can also be used in combination, for example
Eludon piperazine hexahydrate + copper sulfate + sodium metaarsenite
Equizol A thiabendazole + piperazine phosphate
Nilzan Tetramisole + Zanil Nitroarene Yomesan + Dichlorophene
Parvec plus phenothiazine + piperazine-CS2 complex
Phenovis 2 phenylbenzimidazole + phenothiazine
Microbicidal agents are produced in a manner known per se by intimately mixing and grinding active ingredients of the general formula I with suitable carriers, optionally with the addition of dispersants or solvents which are inert towards the active ingredients;
; The active ingredients can be present and used in the following working-up forms, whereby this information also applies in part to the manufacture of anthelmintic agents.
Solid forms of processing: dusts, grit, granules, coated granules, impregnation granules and
Homogeneous granules; Active ingredient concentrates dispersible in water:
Wettable powders, pastes, emulsions; Liquid processing forms: solutions
The active ingredients are mixed with the solid carriers to produce solid forms (dusts, grit, granulates).
Carriers include, for example, kaolin, talc, bolus, loess, chalk, limestone, lime grit, dolomite, diatomaceous earth, precipitated silica, alkaline earth silicates, sodium and potassium aluminum silicates (feldspars and mica), calcium and magnesium sulfates, ground plastics, ground vegetable products, such as Grain flour, tree bark flour, wood flour, nut shell flour, cellulose powder, residues from plant extractions, activated charcoal, etc., each individually or as mixtures with one another.
The cora size of the carrier materials is expediently up to approx. 0.1 mm for dusts, approx. 0.075 to 0.2 mm for grit and 0.2 mm or more for granulates.
The active ingredient concentrations in the solid preparation forms are 0.5 to 80%.
Additives stabilizing the active substance and / or non-ionic, anion-active and cation-active substances can also be added to these mixtures, which for example improve the adhesive strength of the active substances (adhesives and adhesives) and / or ensure better wettability (wetting agents) and dispersibility (dispersants).
As adhesives, for example, the following are possible: olein-lime mixture, cellulose derivatives (methyl cellulose), hydroxyätaylglykoläther of mono and dialkylphenols with 1 to 15 ethylene oxide residues per molecule with 8-9 carbon atoms in the alkyl residue, lignin sulfonic acids, their alkali and alkaline earth salts, polyethylene glycol Carbowaxe), fatty alcohol polyethylene glycol ether with 5 - 20 ethylene oxide residues per molecule and 8 - 18 carbon atoms in the fatty alcohol high condensation products of ethylene oxide,
Propylene oxide, polyvinylpyrrolidones, polyvinyl alcohols, condensation products of urea-formaldehyde and latex products.
Active ingredient concentrates dispersible in water, i. Wettable powders, pastes and emulsion concentrates are agents that can be diluted with water to any desired concentration. They consist of active ingredient, carrier, optionally additives stabilizing the active ingredient, surface-active substances and anti-foaming agents and optionally solvents. The active ingredient concentration in these agents is 5 - 80%.
The wettable powders and pastes are obtained by mixing the active ingredients with dispersants and pulverulent carriers in suitable devices until homogeneous and grinding. Suitable carriers are, for example, those mentioned above for the solid work-up forms. In some cases it is advantageous to use mixtures of different carriers.
The following can be used, for example, as dispersants: condensation products of sulfonated naphthalene and sulfonated naphthalene derivatives with formaldehyde, condensation products of naphthalene or naphtha linsusfonic acids with phenol and formaldehyde, and alkali metal, ammonium and alkaline earth metal salts, lignin sulfonic acid, further alkyl aryl metal sulfonates of daphthalenesulfonic acid and alkali metal sulfonates, Fatty alcohol sulfates,
such as salts of sulfated hexadienanols, heptademob, octadecanols and salts of sulfated fatty alcohol glycol ethers, the sodium salt of oleyl ethionate, the sodium salt of oleyl methyl tauride, ditertiary acetylene glycols, dialkyldilaurylammonium chloride and fatty acid alkali metal salts.
Silicones, for example, can be used as antifoam agents.
The active ingredients are mixed, ground, sieved and passed with the additives listed above in such a way that the solid portion of the wettable powders does not exceed a particle size of 0.02 to 0.04 mm and of the pastes of 0.03 mm.
To produce emulsion concentrates and pastes, dispersants such as those listed in the previous sections, organic solvents and water are used. The following are, for example, suitable solvents: alcohols, benzene, xylenes, toluene, dimethyl sulfoxide and mineral oil fractions boiling in the range of 120-350 "C. The solvents must be practically odorless, not very toxic, inert to the active ingredients and not easily flammable.
The agents can also be used in the form of solutions. For this purpose, the active ingredient or several active ingredients of the general formula I are dissolved in suitable organic solvents, solvent mixtures or water. Aliphatic and aromatic hydrocarbons, their chlorinated derivatives, alkylnaphthalenes, mineral oils, alone or as a mixture with one another, can be used as organic solvents. The solutions should contain the active ingredients in a concentration range of 1 to 20%.
Other biocidal active ingredients such as pesticides can be added to the agents described. Thus, in addition to the standardized compounds of the formula I, the new agents can contain, for example, fungicides, bactericides, fungistatic agents, bacteriostatic agents, nematicides or other active ingredients to broaden the spectrum of activity.
Isothiocyanobenzothiazoles of the formula I are prepared in accordance with the invention in such a way that the underlying aminobenzothiazoles of the formula II
EMI3.1
with phosgene and phosphorus pentasulfide in a diluent which is inert towards the reactants.
In the process according to the invention, for example, the following inert diluents can be used: aliphatic and aromatic hydrocarbons, aliphatic and aromatic halogenated hydrocarbons, ethers and ethereal compounds such as dioxane or tetrahydrofuran, ketones, amides such as dimethylformamide etc., water or mixtures of such solvents with water.
The formation of the isothiocyano group is a known method: the reaction of amines with phosgene and phosphorus pentasulfide has already been described in Hou ben-Weyl 4th edition, volume 9, page 867 ff.
O-dichlorobenzene and chlorobenzene are preferably used as solvents for the reaction mentioned, but other dichlorobenzenes, toluene, xylenes, cumene, etc. are also suitable.
Aminobenzothiazoles of the formula II can be obtained, for example, from the nitrobenzthilazoleu in the usual way by reduction with zinc, iron or SnCl2 in acidic solution, with catalytically activated hydrogen or with sodium borohydride.
Aminobentthiazoles of the formula II and their precursors, the nitrobenzthiazoie, are partly known or can be prepared by known methods (cf. Beilstein's Handbook of Organic Chemistry 27, p. 47; ibid. 27 II, 427; Chemical Abstracts 48, 2689 d ; ibid. 49, 6232 b; ibid. 49, 11625 b; ibid. 57, 13925 a; ibid. 69, 10032; ibid. 70, 57724; IK Ushenko, Zh. obsi. Ch. 30, 2658-69 [1960 ]; Brit. P.
913,910 [1962]; French P. 1,379,470 (1964); Brit. P. 598,985 (1948); T. Takahashi and J. Okada, J. Pharm. Soc. Japan 75, 277-280 [1953].
Example 2-Isopropyl-6-isothiocyano-benzothiazole
While cooling with ice, 20 g of phosgene are introduced into 100 ml of o-dichlorobenzene with exclusion of atmospheric moisture, then 10 g of 2-isopropyl-6-aminobenzothiazole are added at 0 ".
The reaction mixture is stirred overnight at room temperature, then heated to 90 "within 45 minutes with gentle introduction of phosgene. The introduction of phosgene is then stopped and the mixture is stirred at 125-130 until the evolution of gas has ceased (after approx After slowly cooling to room temperature, 3.75 phosphorus pentasulphide is added, the mixture is then stirred under reflux for 14 hours and filtered while hot. The filtrate is evaporated and the residue is chromatographed over aluminum oxide with methylene chloride as the eluent.
The 2-isopropyl-6-isothiocyano-benzothiazole obtained has a melting point of 52-54 "C.
The following isothiocyanobenzothiazoles of the formula I can be prepared in the same way as described in the example.
EMI4.1
from which corresponding acid addition salts can be obtained:
EMI4.2
<tb> connection <SEP> SCN
<tb> <SEP> No. <SEP> position <SEP> R2 <SEP> Rl <SEP> characterization
<tb> <SEP> 2.1 <SEP> 4 <SEP> H <SEP> H <SEP> Smp. <SEP> 120-122 "C
<tb> <SEP> 2.2 <SEP> 4 <SEP> H <SEP> C2H5
<tb> <SEP> 2.3 <SEP> 7 <SEP> H <SEP> C2H5
<tb> <SEP> 2.4 <SEP> 6 <SEP> H <SEP> H <SEP> Smp. <SEP> 125 C
<tb> <SEP> 2.5 <SEP> 6 <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> Smp. <SEP> 118-1200C
<tb> 2.6 <SEP> 6 <SEP> H <SEP> C2II, <SEP> Smp. <SEP> 69-73 "C
<tb> 2.6.1 <SEP> 6 <SEP> H <SEP> C2H5 <SEP> Smp. <SEP> 116-120 C
<tb> <SEP> (hydrochloride)
<tb> 2.7 <SEP> 6 <SEP> H <SEP> -n.C, H, <SEP> Smp. <SEP> 60-62 "C
<tb> 2.8 <SEP> 6 <SEP> H <SEP> iso-C8HT <SEP> Smp.
<SEP> 52-54 "C
<tb> 2.9 <SEP> 6 <SEP> H <SEP> iso-C4HD <SEP> Kr. ,, <SEP> mmHg
<tb> <SEP> 148-150 "C
<tb> 2.9.1 <SEP> 6 <SEP> H <SEP> sec.C4H, <SEP> Ko, 06 <SEP> 1420C
<tb> 2.9.2 <SEP> 6 <SEP> H <SEP> -n-C, H, <SEP> Smp. <SEP> 35-37 "C
<tb> 2.10 <SEP> 6 <SEP> H <SEP> tert.-C4H9 <SEP> Smp. <SEP> 93-95 "C
<tb> 2.10.1 <SEP> 5 <SEP> H <SEP> tert.-C4H ,,. <SEP> m.p. <SEP> 104-1060C
<tb> <SEP> Kpo, <SEP> 1430C
<tb> 2.10.2 <SEP> 4 <SEP> H <SEP> tert.-C4H9 <SEP> Kp0.01 <SEP> 129 "C
<tb> 2.10.3 <SEP> 7 <SEP> H <SEP> tert.-C4H9 <SEP> Kp ,, <SEP> 124-127 "C
<tb> 2.11 <SEP> 6 <SEP> H <SEP> -n-C5Hll <SEP> Smp. <SEP> 75-770C
<tb> 2.12 <SEP> 6 <SEP> H <SEP> iso-C, H ,,
<tb> 2.13 <SEP> 6 <SEP> H <SEP> -n-C8Hl7
<tb> 2.14 <SEP> 6 <SEP> H <SEP> -n-CllH23 <SEP> Smp.
<SEP> 51-530C
<tb> 2.15 <SEP> 6 <SEP> H <SEP> -CH-C4H9n
<tb> <SEP> C2H5
<tb> 2.16 <SEP> 6 <SEP> H <SEP> -C = CH,
<tb> <SEP> CII,
<tb> <SEP> s
<tb> 2.17 <SEP> 6 <SEP> H <SEP> -CH, -CH =
<tb> <SEP> CH-CH,
<tb> 2.18 <SEP> 6 <SEP> H <SEP> Cyclopropyl <SEP> m.p. <SEP> 87.900 <SEP> C
<tb> 2.19 <SEP> 6 <SEP> H <SEP> Cyclopentyl
<tb> 2.20 <SEP> 6 <SEP> H <SEP> Cyclohexyl <SEP> m.p. <SEP> 104-1050C
<tb> 2.21 <SEP> 5 <SEP> H <SEP> methyl <SEP> m.p. <SEP> 118-120 C
<tb> 2.21.1 <SEP> 5 <SEP> H <SEP> Iso-C3H, <SEP> Smp. <SEP> 34-360C
<tb> 2.22 <SEP> 6 <SEP> 4-C1 <SEP> CH,
<tb> 2.22 <SEP> 6 <SEP> 7-C1 <SEP> CH3
<tb> 2.23 <SEP> 6 <SEP> 5-CH, <SEP> CH3
<tb> 2.24 <SEP> 6 <SEP> 5-CH3O- <SEP> CH,
<tb> 2.25 <SEP> 5 <SEP> 6-C2H5 <SEP> CH,
<tb> 2.26 <SEP> 5 <SEP> 4-C2H5 <SEP> -n-C, H11
<tb> 2.27 <SEP> 5 <SEP> 6-CII, O <SEP> -n-C5H
<tb>
EMI5.1
Verb.
<SEP> SCN- <SEP> R2 <SEP> Ri <SEP> characterization
<tb> Verb. <SEP> SCN <SEP> R2 <SEP> Rl <SEP> Character; SierUng
<tb> <SEP> No. <SEP> CY- <SEP> Rz <SEP> R1 <SEP> position
<tb> <SEP> 2.28 <SEP> 5 <SEP> 6CH3O
<tb> <SEP> 2.29 <SEP> 6 <SEP> 4-C1Q
<tb> <SEP> 2.30 <SEP> 6 <SEP> H <SEP> 3-chloropropyl
<tb> <SEP> 2.31 <SEP> 7 <SEP> 6-CH3O <SEP> C2H5
<tb> <SEP> 2.32 <SEP> 6 <SEP> 5-tert.- <SEP> CH3
<tb> <SEP> C4II,
<tb> <SEP> 2.33 <SEP> 5 <SEP> 4-C1 <SEP> CH3
<tb> <SEP> 2.34 <SEP> 6 <SEP> H <SEP> CF <SEP> Smp. <SEP> 105-1060C
<tb> <SEP> 2.34.1 <SEP> 4 <SEP> H <SEP> CF, <SEP> Smp. <SEP> 77-790C
<tb> <SEP> 2.34.2 <SEP> 7 <SEP> H <SEP> CF3 <SEP> Kr0,2 <SEP> 920C
<tb> <SEP> 2.34.3 <SEP> 4 <SEP> 5-C1 <SEP> CF3 <SEP> Smp. <SEP> 450C
<tb> <SEP> Kpo, l <SEP> 118 "C
<tb> <SEP> 2.34.4 <SEP> 5 <SEP> H <SEP> CF, <SEP> Smp.
<SEP> 68-70 "C
<tb> <SEP> 2.34.5 <SEP> 6 <SEP> 5-C1 <SEP> CF3 <SEP> Smp. <SEP> 81-840C
<tb> <SEP> Kp0.2 <SEP> 1240C
<tb> <SEP> 2.35 <SEP> 6 <SEP> H <SEP> CCI3
<tb> <SEP> 2.36 <SEP> 4 <SEP> H <SEP> CH3
<tb> <SEP> 2.37 <SEP> 7 <SEP> H <SEP> CH3
<tb> <SEP> 2.38 <SEP> 7 <SEP> H <SEP> H
<tb> <SEP> 2.39 <SEP> 7 <SEP> H <SEP> - "- C, H ,,
<tb> <SEP> 2.40 <SEP> 4 <SEP> H <SEP> -n-C5II, 1
<tb> <SEP> 2.41 <SEP> 4 <SEP> 6-C2- <SEP> -n-C3H7
<tb> <SEP> HsO
<tb> <SEP> 2.41.1 <SEP> 6 <SEP> H <SEP> (l-ethyl-n-pro- <SEP> Ko, 05 <SEP> 1370C
<tb> <SEP> pyl)
<tb> <SEP> 2.41.2 <SEP> 6 <SEP> H <SEP> (l, l-dimethyl-n- <SEP> Kp ,, <SEP> 1560C
<tb> <SEP> -propyl)
<tb> <SEP> 2.41.3 <SEP> 6 <SEP> H <SEP> (1,1,2,2-Tetra- <SEP> Kpotol <SEP> 152-1530C
<tb> <SEP> methylpropyl)
<tb> <SEP> 2.41.4 <SEP> 6 <SEP> H <SEP> (l-methyl-cyclo- <SEP> Kp. <SEP> 168-1700C
<tb> <SEP> pentyl) <SEP> Smp.
<SEP> 41-430C
<tb> <SEP> 2.41.5 <SEP> 5 <SEP> 6-CH, <SEP> tert.-C4H9 <SEP> Smp. <SEP> 124-126 C
<tb> <SEP> 2.41.6 <SEP> 6 <SEP> 5-C1 <SEP> tert.-C, H, <SEP> m.p. <SEP> 108-1100C
<tb> <SEP> 2.41.7 <SEP> 6 <SEP> 5-CF, <SEP> tert.-C4HD <SEP> Kp0.2 <SEP> 135-1400C
<tb> <SEP> 2.41.8 <SEP> 6 <SEP> S-CH3O <SEP> iso-C, H, <SEP> m.p. <SEP> 85-870C
<tb> <SEP> 2.42 <SEP> 6 <SEP> H <SEP> bicyclo- [2,2, li-hept-5-en-2
<tb> <SEP> -ylmethoxy
<tb> <SEP> 2.43 <SEP> 6 <SEP> H <SEP> Bornyloxy <SEP> Kp0.1 <SEP> 1450C
<tb> <SEP> 2.43.1 <SEP> 4 <SEP> 5-C1 <SEP> iso-C3H7 <SEP> Smp. <SEP> 98-100DC
<tb> <SEP> 2.43.2 <SEP> 6 <SEP> 5-CHs <SEP> iso-C3H7 <SEP> Ko, 05 <SEP> 1300C
<tb> <SEP> 2.43.3 <SEP> 4 <SEP> 5-CH, <SEP> iso-C, H, <SEP> Smp.
<SEP> 75-780C
<tb> <SEP> 2.43.4 <SEP> 6 <SEP> 5-C1 <SEP> iso-Cs, H7 <SEP> Kpotol <SEP> 1650C
<tb> Experiments on mice infected by Hymenolepis nana
The active ingredients were administered in the form of a gastric tube suspension to white mice that had been infected with Hymenolepis nana. 5 animals were used per experiment. The active ingredients were administered to each animal once a day for 3 consecutive days. The animals were then sacrificed and dissected on the 8th day after the start of treatment.
The evaluation was carried out after dissection of the test animals by counting the tapeworms in the intestine.
Untreated ones served as controls. mice infected simultaneously and in the same way.
The mice tolerated the agents without symptoms,
Infestation of the control active ingredient 5 test cases Infestation of the control animals in the section 2-methyl-6-isothiocya- 0-0-0-0-0 11-12-12-16-16 no-benzthiazole (750 mg AS / kg) 2-ethyl-6-isothiocyano- 0-0-0-0-0 11-12-12-16-16 -benzthiazole (750 mg ai / kg) 2-isopropyl-6-isothio- 0 - 0 - 0 - 0 - 0 8 - 99 - 10 - 11 cyano-benzothiazole (750 mg ai / kg) 4-isothiocyano-benz- 0-0-0-0-0 8- 9- 9-10-11 thiazole ( 750 mg ai / kg) Experiments on mice infected by mouse oxides
The active ingredients were administered in the form of a suspension by gastric tube to white mice that had been infected with mouse oxyurs. 5 mice were used per experiment. The active ingredients were administered to each animal once a day for 3 consecutive days.
The animals were then sacrificed and dissected on the 8th day after the start of treatment.
The evaluation took place after dissection of the test animals by counting the mouse oxides in the intestine.
Untreated mice infected in the same way served as controls.
The mice tolerated the agents without symptoms.
Infestation of the infestation of the active ingredient 5 test animals troll animals in the section 2- (n-AmyD-6-isothiocya- 0-0-0-0-0-0 0 2-4-4-5-13 no-benzthiazole (750 mg / kg) 2-isopropyl-6-isothio- 0- 0- 0 - 0- 0 2- 14 20 cyano-benzthiazole (750 mg / kg) 4-isothiocyano-benzthia- 0-0- 0-0- 0 2- 14-20 zole (750 mg / kg) experiments on mice infected by Nematospiroides dubius
The active ingredients were administered in the form of a suspension by gastric tube to white mice infected with Nematospi roides dubius. 5 animals were used per experiment. The active ingredients were administered to each animal once a day for 3 consecutive days. The animals were then on 8.
Killed and dissected day after the start of treatment.
The evaluation was carried out after dissection of the test animals by counting the Nematoda in the intestine. Simultaneously and similarly infected but untreated mice served as controls.
The mice tolerated the agents without symptoms.
Infestation the infestation of the control agent 5 test animals in the section animals in the section 6-isothiocyano-2-me- 0 - 0 - 0 - 0 - 0 12 - 12 - 18 - 23 - 25 thyl-benzothiazole (750 mg / kg) 2-Isopropyl-6-isothio- 0-0- 0-0-0-0 4-9-11 cyano-benzthiazole (750 mg / kg) Experiments on rats infected with Fasciola hepatica
White laboratory rats are infected with liver fluke (Fasciola hepatica). After the prepatency period has elapsed, the rats are detected by liver fluke using 3 independent faecal analyzes.
In each experiment, 2 infected rats are treated with the active ingredient, which is administered in the form of a suspension by gastric tube, on 3 consecutive days once a day.In the 3rd to 5th week after administration of the active ingredient, a faecal analysis is performed once a week for the Ge content Liver fluke eggs carried. At the end of the 5th week after the start of the experiment, the test animals are sacrificed and examined for any liver flukes that are still present.
Check for input 3 X daily dose of active ingredient before medication after medication 2-ethyl-6-isothiocyano-benzothiazole 100 positive negative 2-isopropyl-6-isothiocyano-benzothiazole 100 positive negative
The control for liver fluke after dissection was negative in all cases.
Determination of the anthelmintic effects on chickens infected with Ascaridia galli.
Chicks 1-3 days old were infected with eggs of Ascaridia galli (roundworms). Groups of 5 chicks were used per experiment. 4-5 weeks after infestation, the animals were given the active ingredients in one dose per day on 3 consecutive days. Infested chickens that were not treated were used as controls.
Evaluation:
The number of Ascaridia galli rejected per test group in the course of 5 days after the first administration of the active substance was determined daily and the number of worms still found in the intestine on the 5th day of the test was also counted. The number of worm-free chickens was also determined.
Number Number Ascandia galli of
5 5 chickens active substance mg / kg 5 body weight rejected at autopsy found 2-methyl-6-isothiocyanobenzothiazole 750 49 0-0-0-0-0 2-ethyl-6-isothiocyanobenzothiazole 750 41 0- 0 - 0 - 1-0 2-Ethyl-6-isothiocyanobenzothiazole hydrochloride 750 79 0-0-0 0-0-0 2- (n-Amyl) -6-isothiocyanobenzothiazole 750 66 0-0-0-0-0 2-Isopropyl-6 -isothiocyanobenzothiazole 750 63 0-0-0-0-0 Action against pathogenic bacteria and fungi.
Determination of the minimum inhibitory concentration (MIC)
Samples of a dilution series starting at 100 ppm of the active substance dissolved in methylcellosolve are released at approx.
50 "C intimately mixed with liquid agar. The warm mixture was poured into a 0.5 cm high layer in glass dishes 10 cm in diameter and allowed to cool. Thereafter, the bacterial or pic culture to be tested was punctiform with an automatic metering device and in a concentration inoculated from 106 to 107 germs per ml.
The dishes were kept at 37 ° C in the incubator.
The following were tested on gram-positive bacterial strains: Staphylococcus aureus K 465 Staphylococcus aureus K 444 Staphylococcus aureus K 443 Staphylococcus aureus M 6 Streptococcus agalactiae M 100 Streptococcus agalactiae M 101 Erysipelothrix monoclerotic bacteria type K 101 Erysipelothrix rhusiopathogenesiae type IV / 1172 Escherichia coli 139: 82.B Escherichia coli 78: 80.B Escherichia coli M 155 Escherichia coli 7: 1.7.8 Salmonella gallinarum VBIB Salmonella cholerae suis VBIB Saimoneila pullorum typhimurium VBIB Sahnonella multocida K 753 Brucella suis VBIB Proteus K 753 Brucella suis VBIB Proteus -1 Klebsiella pneumoniae 107-153-3 The following were tested on fungal strains:
: Aspergillus niger K 617 Candida pseudotropicalis CDC 48 Candida krusei CDC 46 Candida krusei M 500 Pseudomonas sp.
Trichophyton gallinae K 454 Trichophyton verrucosum K 424 Trichophyton quinckeanum K 883 yeast M 500 yeast M 501
Evaluation was carried out after 24 hours. The minimum inhibitory concentrations determined for compounds of the formula I were values which were clearly below the Aafanskorzen- rate of 100 ppm.
The following examples describe the production of processing forms of anthelmintically active agents and feed additives, parts are to be understood as parts by weight.
Dispersible powder
To produce 50% dispersible powders: a) 50 parts of an active ingredient produced according to the invention
1 part of a polyethylene oxypropylene glycol with a
Molecular weight of approx. 2000 (PluroNic L 61)
5 parts of the ammonium salt of a suifonierten
Naphthalenesulfonic acid-phenol-formaldehyde condensate (Irgatan AGk),
44 parts of kaolin; b) 50 parts of a manufactured according to the invention, active substance 1 part of a polyethyleneoxypropylene glycol with a
Molecular weight of approx. 8000 (Pkuronic F 68),
0.5 parts sodium lignosulfonate,
48.5 parts of sodium silicate were used.
The specified active ingredients are mixed with the carrier substances and distribution agents and finely ground. The powder obtained can be mixed with liquid or pasty feed and administered to domestic animals and farm animals.
paste
The following substances are used to produce a 40% paste: 40 parts of the active ingredient produced according to the invention
2.4 parts of sodium lignin sulfonate,
0.3 parts of sodium benzoate, 10 parts of glycerin, 47.2 parts of distilled water.
The active ingredient and the distributing agent are intimately mixed. The paste obtained in this way is mixed into liquid or pulpy feed for administration to domestic animals and farm animals.
Feed additive pellets
The following active ingredients are used for the production of 35% feed additive pellets: 35 parts of active ingredient produced according to the invention, 15 parts of molasses,
5 parts liquorice powder, 25 parts dry green flour, 20 parts ground bran
The active ingredient and the distributing agents are mixed and shaped into pellets in a feed press. The feed additive concentrate obtained is mixed with the feed and administered to domestic animals and farm animals.
Emulsifiable concentrate
By mixing
2 parts of the active ingredient produced
2 parts of a Polyäthyleooxypropyleneglykols with a Mo} 4ew. from approx. 3000 (Pluronic L 64) and 96 parts of acetone an emulsifiable concentrate is obtained, which can be diluted with water to form emulsions of any desired concentration and, for example, deviated from drinking to pets and farm animals.
Oily formulation 40 parts of active ingredient prepared according to the invention are ground as finely as possible in a suitable mill and then mixed homogeneously with 60 parts of arachid oil (ErdTl.ussö, for example on a roller mill.
These oil pastes can be administered orally to the animals.
PATENT CLAIM I
Process for the preparation of isothiocyanobenzothiazoles of the general formula
EMI7.1
wherein the SCN group is in the 4-, 5-, 6- or 7-position,
R1 is hydrogen, a straight-chain or branched alkyl or alkenyl radical with 1 to 17 carbon atoms, a lower alkyl or alkenyl radical substituted by halogen, alkoxy, alkylthio or dialkylamino sulf> with a total of at most 6 carbon atoms, one optionally by lower alkyl substituted mono-, bi- or tricyelic cycloalkyl or cycloalkenyl radicals with 3 to 10 carbon atoms in the ring structure, which can also be bonded to the heterocycle via a CH4 group,
R2 is hydrogen, halogen or an alkyl,
Represents alkoxy or acyl radical with a maximum of 4 carbon atoms, and their acid addition salts which are non-toxic for warm-blooded animals, characterized in that compounds of the formula
EMI7.2
with phosgene and phosphorus pentasulphide in a diluent that is inert towards the reactants, ungsnuttel