PT78518B - Verfahren zur herstellung neuer fluoralkoxyverbindungen - Google Patents
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Description
Descrição da invenção
0 objectivo da presente invenção é um processo para a preparação de novos compostos de fluoralcoxi de fúrmula geral I
H
Rl
Rl-0
7/1../
(D),
II
s-
(i)
â
Λem que
R^ representa um radical alquilo com 1 a 3 átomos de carbono substituindo total ou predominantemente por fluor, ou um radical clorodifluormetilo,
11
R representa hidrogénio, halogênio, trifluormetilo, um radical alquilo com 1 a 3 átomos de carbono, ou um radical alcoxi com 1 a 3 átomos de carbono eventualmente substituido total ou predominantemente por fluor,
2
R representa hidrogénio ou um radical alquilo com 1 a 3 átomos de carbono, R representa hidrogénio, um radical alquilo com 1 a 3 átomos de carbono ou um radical alcoxi com 1 a 3 átomos de carbono,
R4 representa hidrogénio ou um radical alquilo com 1 a 3 átomos de carbono e
n representa os némeros D ou 1,
assim como os sais destes compostos.
Como radicais alquilo com 1 a 3 átomos de carbono total ou predominantemente substituidos por fluor citam-se como exemplo os radical 1,1,2-trifluoretilo, o radical perfluorpropilo, o radical perfluoretilo e em especial o radical 1,1,2,2-tetrafluoretilo, o radical trifluormetilo, o radical 2,2,2-trifluoretilo e o radical difluormetilo.
Halogênio no sentido da presente invenção refere-se a bromo, cloro e em especial a fluor.
Ds radicais alquilo com 1 a 3 átomos de carbono são os radicais propilo, isopropilo, etilo e em especial o radical metilo»
Ds radicais alcoxi com 1 a 3 átomos de carbono
2
ί
ί
contêm além do átomo de oxigénio, os radicais alquilo com 1 a 3 átomos de carbono citados anteriormente. £ preferível o radical metoxi.
Os radicais alcoxi com 1 a 3 átomos de carbono substituídos total ou predominantemente por fluor contêm, além do átomo de oxigénio, os radicais alquilo com 1 a 3 átomos de carbono substituídos total ou predominantemente por fluor já anteriormente mencionados. Citam-se como exemplos os radicais 1,1,2,2-tetrafluoretoxi, trifluormetoxi, 2,2,2-trifluoretoxi e em especial o radical difluormetoxi.
Como sais interessam para os compostos de férmula I nos quais n representa o número 0 (sulfuretos) de preferência todos os sais de adição de ácido. Mencionam-se em especial as sais farmacologicamente aceitáveis nos ácidos orgânicos e inorgânicos correntemente utilizáveis na galénica. Ds sais farmacolo gicamente inaceitáveis que podem ocorrer primeiro como produtos do processo, por exemplo na preparação dos compostos de acordo com a invenção em escala industrial, são convertidos em sais farmacologicamente aceitáveis por processos conhecidos dos peritos. Como tais prestam-se por exemplo os sais de adição de ácido solúveis ou insolúveis em água, como o cloridrato, o bromidrato, iodidrato, fosfato, nitrato, sulfato, acetato, citrato, gluconato, benzoato, hibenzoato, fenodizoato, butirato, sulfossalicilato, maleato, laurato, malato, fumarato, succinato, oxalato, tartarato, amsonato, embonato, metaembonato, estearato, tosiâiato, 2-hidroxi-3-naftoato, 3-hidroxi-2-naftoato ou mesilato.
Para os compostos de férmula I nos quais n representa o número 1 (sulfóxidos) interessam como sais de preferência sais básicos, especialmente sais farmacologicamente aceitáveis com as bases orgânicas e inorgânicas utilizáveis habitualmente na galénica. Como exemplos de sais básicos citam-se os
τ
. · ββ;
£
sais de sódio, de potássio, de cálcio ou de alumínio.
Uma variante de realização (variante a) da inveri çao é um processo para a preparação dos compostas de fórmula geral I nos quais R^ representa um radical alquilo com 1 a 3 átomos de carbono substituindo total ou predominantemente por fluor, e R3, representa hidrogénio, halogénio, trifluormetilo ou um radical alcoxi com 1 a 3 átomos de carbono substituido total ou predominantemente por fluorj R2, R3, R4 e n tem os significados indicados acima, e os sais destes compostos.
Uma outra variante de realização (variante b) da invenção é um processo para a preparação dos compostos de fórmula geral I nos quais R3, representa um radical alquilo com 1
a 3 átomos de carbono substituido total ou predominantemente 1*234
por fluor, e R , R , R , R e n tem os significados indicados acima, assim como dos sais destes compostos.
Uma outra variante de realização (variante c)
da invenção é um processo para a preparação dos compostos de
fórmula geral I nos quais R3 representa hidrogénio, halogénio,
trifluormetilo ou um radical alcoxi com 1 a 3 átomos de carbono, 12 3
substituido total ou predominantemente por fluor, e R , R , R ,
4
R e n tem os significados indicados acima, assim como dos sais destes compostos.
Os compostos, preparáveis de acordo com a presente invenção, mais salientes, são aqueles de fórmula geral I nos quais R3, representa um radical difluorrnetilo, um radical 1,1,2,
2-tetrafluoretilo, urn radical 2,2,2-trifluoretilo, um radical
í«
difluorrnetilo ou um radical clorodifluormetilo; R representa
2
hidrogénio, fluor, metoxi ou difluormetoxi; R representa hidrogénio ou metilo, R3 representa hidrogénio ou metoxi e R^ representa hidrogénio ou metilo, e em que R , RJ e R4 não representam
simultaneamente átomos de hidrogénio} n representa os números 0 ou 1, e os sais destes compostos·
Os compostos a destacar da variante e preparáveis pelo processo de acordo com a invenção são os da fórmula geral I nos quais R1 representa um radical difluorrnetilo, um radical 1,1,2,2-tetrafluoretilo, um radical 2,2,2-trifluoretilo ou um
radical difluorrnetilo} R representa hidrogénio, fluor ou di2 3
fluormetoxi; R representa hidrogénio ou metilo, R representa
4
hidrogénio ou metoxi e R representa hidrogénio ou metilo, e nos 2 3 4 »
quais ainda R , R e R nao representam simultaneamente átomos de hidrogénio; n representa os números 0 ou 1, e os sais destes compostos·
Os compostos a salientar susceptíveis de preparação pelo processo de acordo com a presente invenção, da variante
» z 1
b, sao aqueles de formula geral I nos quais R representa um
radical difluorrnetilo, um radical 1,1,2,2-tetrafluoretilo, um 1 ’
radical 2,2,2-trifluoretilo ou um radical difluorrnetiloj R re2
presenta hidrogénio, fluor, metoxi ou difluormetoxij R represen3
ta hidrogénio ou metilo, R representa hidrogénio ou metoxi, e
4 t 2 3 4 »
R representa hidrogénio ou metilo, e em que R , R e R nao representam simultaneamente átomos de hidrogénio} n representa os números 0 ou 1, e os sais destes compostos.
São de salientar como compostos de acordo com a variante e susceptíveis de preparação pelo processo de acordo
w z -1
com a presente invenção aqueles de formula geral I nos quais R representa um radical difluorrnetilo, um radical 1,1,2,2rtetrafluoretilo, um radical 2,2,2-trifluoretilo, um radical difluormetilo ou um radical clorodifluormetdlo} R representa hidrogénio,
2 3
fluor ou difluormetoxi} R representa hidrogénio ou metilo, R
representa hidrogénio ou metoxi e R^ representa hidrogénio ou
metilo, em que R^, R^, R^ não representam simultaneamente átomos
- 5 -
de hidrogénio; compostos.
n representa os números
0 ou 1, os sais destes
Os compostos preferidos preparáveis de acordo com a presente invenção são os de fórmula geral I nos quais R1 representa um radical trifluormetilo, um radical 1,1,2,2-tetrafluoretilo, um radical 2,2,2-trifluoretilo, um radical difluor11
metilo ou um radical clorodifluormetilo; R representa hidro2 3
génio; R representa hidrogénio ou metilo, R representa metoxi e R^ representa hidrogénio ou metilo, n representa os números 0 ou 1, e os sais farmacológicamente aceitáveis destes compostos.
São também compostos preferidos susceptiveis de preparação pelo processo de acordo com a presente invenção os
de fórmula geral I nos quais R1 representa um radical difluor1’ 2 metilo, R representa fluor, metoxi ou difluormetoxi, R repre3 . 4
senta hidrogénio ou metilo, R representa metoxi e R representa hidrogénio ou metilo, n representa os nóraeros 0 ou 1, e os sais farmacologicamente aceitáveis destes compostos.
São compostos preferidos da variante a preparáveis pelo processo de acordo com a presente invenção os de fórmula geral I nos quais R1 representa um radical trifluormetilo,
um radical 1,1,2,2-tetrafluormetilo, um radical 2,2,2-trifluor1» . . 2
etilo ou um radical difluormetilo; R representa hidrogénio; R
#3 4
representa hidrogénio ou metilo, R representa metoxi e R reprt, senta hidrogénio ou metilo, n representa os números 0 ou 1, e os sais farmacologicamente aceitáveis destes compostos.
São compostos preferíveis da variante b, preparáveis de acordo com o processo da presente invenção, os compostos de fórmula geral I nos quais R1 representa um radical trifluormetilo, um radical 1,1,2,2ytetrafluoretilo, um radical 2,2,21 ι
-trifluormetilo ou um radical difluormetilo; R representa
- 6 -
2
fluor, metoxi ou difluoretoxi; R representa hidrogénio ou metilo, representa metoxi e R^ representa hidrogénio ou metilo, n representa os números 0 ou 1, e os sais farmacologicamente aceitáveis destes compostos.
5ao compostos preferidos segundo a variante c
susceptíveis de preparação pelo processo de acordo com a pre~ / 1 sente invenção os compostos de formula geral I em que R representa um radical trifluormetilo, um radical 1,1,2,2-tetrafluoretilo, um radical 2,2,2-trifluoretilo, um radical difluormetilo 1 ’ 2
ou um radical clorodifluormetilo; R representa hidrogénio; R representa hidrogénio ou metilo, R representa metoxi e R^ repre· senta hidrogénio ou metilo, n representa os nijmeros 0 ou 1, e os sais farmacologicamente aceitáveis destes compostos.
Como compostos susceptíveis de preparaçao segundo a presente invenção citam-se como exemplos:
2-á" (4-etoxi-3-metil-2-piridil)-metiltio__/-5-trifluormetoxi-lH-benzimidazol,
2-/" (4-etoxi-3-metil-2-piridil)-metilsulfinil_7-5-trifluarmetoxi-ΙΗ-benzimidazol,
2-p (3-metil-2~piridil)-metiltio_7-5-trifluormetoxi-lH-benzimidazol,
2-p (3-metil-2-piridil)-metilsulfinil_7-5-trifluormetoxi-lH-benzimidazol,
2-/ (5-metil-2-ρiridil)-metiltio5-trifluormetoxi-lH-benzimidazol,
2-Z" (5-metil-2-piridil)-metilsulfinil _7-5-trifluormetoxi-lH-benzimidazol,
2-/ (3,5-dimetil-2-piridil)-metiltio _7-5-trifluormetoxi-lH-benzimidazol,
2-C ( 3,5-dimetil-2-piridil) -metilsulfinil J7-5-trifluornetoxi-lH-benzimidazol,
2-C (4-etoxi-3-metil-2-piridil) -metiltio J-5- (1,1, 2,2-tetrafluor etoxi)-lH-benzimidazol,
2-C (4-etoxi-3-metil-2-piridil)-metilsulfinil .7-5-(1,1,2,2-tetrafluoretoxi)-lH-benzimidazol,
2-C (4-metoxi-3-metil-2-piridil)-metiltio_7-5-pentafluoretoxi-ΙΗ-benzimidazol,
2-/" (4-metoxi-3-metil-2-piridil)-metilsulfinil_7-5-pentafluoretoxi-lH-benzimidazol,
2-C (4-metoxi~5-metil~2-piridil)-metiltio _7-5-nsntafluoretoxi-ΙΗ-benzimidazol,
2-Γ(4- metoxi-5-metil-2-piridil)-metilsulfinil_7-5-pentafluoretoxi-lH-benzimidazol,
5-heptafluorpropoxi-2-Z" (4-metoxi-3-metil-2-p iridil )-metiltioV-IH-benzimidazol,
5-heptafluorpropoxi-2-/~ (4-metoxi-3-metil-2-piridil)-metilsulfini^-lH -benzimidazol,
5-heptafluorpropoxi-2-/' (4-metoxi-5-metil-2-piridil)-metiltioJ -ΙΗ-benzimidazol,
5-heptafluorpropoxi-2-/” (4-metoxi-5-metil-2-ρiridil)-metilaulfinil J -IH-b enz imidazol,'
2-C (4-metoxi-5-metil-2-piridil)-metiltio.7-5-(2,2,2-trifluormetoxi)-1H-b en z im ide /.ol,
2-C (4-metoxi-5-metil-2-piridil)-metilsulfinil ,7-5-(2,2,2-trifluoretoxi)-IH-benzimidazol,
2-C (4-met oxi-3,5-dimetil-2-piridil)-metiltio J^-5-(2,2,2-trifluoretoxi)-IH-benzimidazol,
2-C (4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridil) -metilsulfinil V-5- (2, 2, 2i
,y
-trifluoretoxi)-ΙΗ-benzimidazoí,
2-7"(4-etoxi-3-metil-2-piridil)-metiltio J7-5-(2,2,2-trifiuorstoxi)-lH-benzimidazol,
2-7" (4-etoxi-3-metil-2-piridil)-metilsulfinil ,7-5-(2,2,2-trifluoretoxi) -lH-ber:z imidazoí,
2-7" (3-metil-2-piridil)-metiltio ,7-5-(2,2,2-trifluoretoxi)-lH-benzimidazol,
2-7"(3-metil-2-piridil)-metilsulfinil ,7-5-(2,2,2-trifluoretoxi)-ΙΗ-benzimidazoí,
2-/7(4-metoxi-2-piridil)-metiltio_7-5-(1,1,2-trifluoretoxi)-1H-benzimidazol,
2-/7(4-metoxi-2-ρiridil)-metilsulfinil 7^-5-(1,1,2-trifluoretoxi) -ΙΗ-benzimidazoí,
2-7 (4-metoxi- 3-m etil-2-p ir idil)-metiltio J-5-(1,1,2-t rifluo reto xi) -ΙΗ-benzimidazoí,
2-7 (4-metoxi-3-metil-2-piridil)-metilsulfinil ,7-5-(1,1,2-triflu ore toxi) -IH-benz imidazoí,
2-7" (4-metoxi-5-metil-2-piridil)-metiltio_7-5~(1,1,2-trifluoretoxi) -ΙΗ-benzimidazoí,
2-7" (4-metoxi-5-metil-2-piridil)-rnetilsulfinil /7-5-(1,1,2-trifluoretoxi)-lH-benzimidazoí,
2-7”(4-metoxi-3,5-metil-2-piridil)-metiltio _7-5-(l,l,2-trifluoretoxi)-ΙΗ-benzimidazoí,
2-7(4-metoxi-3,5-metil-2-piridil)-metilsulfinil ,7-5-(1,1,2-trifluo retoxi)-LH-benzimidazol,
2-7" (4-etoxi-3-metil-2-piridil)-metiltio/7-5-(1,1,2-trifluoretoxi) -lH-benzimidazol,
2-7" (4-etoxi-3-metil-2-piridil)-metilsulfinil_7-5-(1,1,2-trifluoretoxi)-ΙΗ-benzimidazoí,
2-C (3-metil-2-piridil)-metiltio/7-5-(1,1,2-trifluoretoxi)-lH-benzimidazol,
2-/*(3-metil-2-piridil)-metilsulfinil /7-5-(1,1,2-trifluoretoxi)-ΙΗ-benzimidazol,
6-fluor-2-/7(4-metoxi-3-metil-2-piridil)-metiltio/7-5-(trifluormetoxi)-ΙΗ-benzimidazol,
6-fluor-2-/~(4-metoxi-3-metil-2-piridil)-metilsulfinil_7-5-trifluormetoxi-lH-benzimidazol,
2-/7(4-metoxi-3-metil-2-piridil)-metiltio /^-S-trifluormetoxi-ó-trifluormetil-lH-benzimidazol,
2-C (4-metoxi-3-metil-2-piridil)-metilsulfinil _7-5-trifluorniBtoxi-6-trifluormetil-Lh-benzimidazol,
5.6- bis(trifluormetoxi)-2-C (4-metoxi-5-metil-2-piridil)-metiltio /7-lH-b enzimidazol,
5.6- bis(trifluormetoxi)-2-/“ (4-metoxi-5-metil-2-piridil)-metilsulfinil /7-lH-b enzimidazol,
2-C (3-metil-2-piridil)-metiltio /7-5-trifluormetoxi-6-trifluormetil-lH-benzimidazol,
2-/7 (3-metil-2-piridil)-metilsulfinil_7-5-trifluormetoxi-6-trifluormetil-lH-benzimidazol,
6-fluor-2-C (4-metoxi-3-metil-2-piridil)-metiltio_7-5-(l,l,2,2-tetrafluoretoxi)-ΙΗ-benzimidazol,
6-fluor-2-Z"(4-metoxi-3-metil-2-piridil)-metilsulfinil /7-5-(1,1, 2,2-tetrafluoretoxi)-ΙΗ-benzimidazol,
2-C (4-metoxi-5-metil-2-ρiridil)-metiltio /7-5-(1,1,2,2-tetrafluoretoxi) -6-trifluormetil-lH-benzimidazol,
2-C (4-metoxi-5-metil-2-piridil)-metilsulfinil /7-5-(1,1,2,2-tetrafluoretoxi)-6-trifluormetil-lH-benzimidazol,
5.6- bis(1,1,2,2-tetrafluoretoxi)-2-C (4-metoxi-3,5-dimetil-210
-piridil) -metiltio7-lH-b enz imidazol,
5,6-bis(1,1,2,2-tetrafluoretoxi)-2-£ (4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridil)-metilsulfinil 7-lH-benzimidazol,
2-/’(3-metil-2-piridil) -metiltio 7-5-(1,1, 2,2-tstrafluoretoxi)-6-trifluormetoxi-lH-benzimidazol,
2-7 (3-metil-2-piridil)-metilsulfinil 7-5-(1,1,2,2-tetrafluoretc xi)-6-trifluormetoxi-lH-benzimidazol,
2-7(4 -metoxi-2-niridil)-metiltio-7-5-pentafluoretoxi-lH-benzimidazol,
2-7(4-metoxi-2-ρiridil)-metilsulfinil_7-5-pentafluoretoxi-lH-benzimidazol,
2-7(5-metil-2-ρiridil)-metiltio7-5-(1,1,2,2-tetrafluoretoxi)-ΙΗ-benzimidazol,
2-7 ( 5-metil-2-piridil) -metilsulfinil7-5- (1,1,2,2-tetrafluoretoxi) -lH-benzimidazol,
2-7(3,5-dimetil-2-piridil)-metiltio 7-5-(1,1,2,2-tetrafluoretoxi) -ΙΚ-benzimidazol,
2-7(3,5-dimetil-2-piridil)-metilsulfinil7-5-(1,1,2,2-tetrafluor etoxi)-lH-benzimidazol,
2-7 (4-metoxi-2-piridil)-metiltio 7-5,6-bis(trifluormetoxi)-1H-bsnzimidazol,
2-7(4-metoxi-2-piridil)-metilsulfinil 7-5,6-bis (trifluormetoxi)-lH -benzimidazol,
2-7 (4-metoxi-3-metil-2-piridil)-metiltio7-5,6-bis(trifluormetoxi) -ΙΗ-benzimidazol,
2-7(4-metoxi-3-metil-2-piridil)-metilsulfinil 7-5,6-bis-(trifluormetoxi) -lrl-henzimidazol,
2-7(4-metoxi-2-ρiridil)-metiltio7-5,6-bis(l,1,2,2-tetrafluoretoxi) -lH-benzimidazol,
11
2-/" (4-m ε t οχ i-2-ρ iridil)-metilsulfinil/7-5,6-bis(l,l,2,2-tetrafluoretoxi)-lH-benzimidazol,
2-Γ(4 -metoxi-3-metil-2-ρiridil)-metiltio/-5,6-bis(l,l,2,2-tetrafluoretoxi)-ΙΗ-benzimidazol,
2-/" (4-metoxi-3-metil-2-pirid.il) -metilsulfinil _7-5, 6-bis( 1,1,2, 2-tetrafluoretoxi)-ΙΗ-benzimidazol,
5-d i flu orm et oxi-2-/" (4-metoxi-5-met il-2-ρ iridil) -metiltio J?-1H-benzimidazol,
5-difluormetoxi-2-/" (4-metoxi-5-metil-2-piridil)-metilsulfinil JZ-ΙΗ-benzimidazol,
5-difluormetoxi-2-/"(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridil)-mstiltio_7-ΙΗ-benzimidazol,
5-difluormetoxi-2-/" (4-matoxi-3,5-dimetil-2-piridil)-metilsulfinilJ7-lH-benzimidazol,
5-difluormetoxi-2-/ (3-metil-2-ρiridil)-metiltioJ7-lH-benzimida2Γ ol j
5-difluormetoxi-2-/"(3-metil-2-piridil)-metilsulfinil_/-lH-benzimidazol,
5-difluormetoxi-2-/- (5-metil-2-piridil)-metiltio _7-lH-benzimidazol,
5-difluormetoxâ~2-/(5-metil-2-piridil)-metilsulfinilJ7-lH-ben· zimidazol,
5-difluormet oxi-2-/"(3,5-dimetil-2-ηiridil)-metiltio /-lH-benzimidazol,
5-difluormetoxi- Z-/P.5 -dimetil-2-ρiridil)-metilsulfinil J7-1Hbenzimidazol,
5-clorodifluormetoxi-2-/* (4-metoxi-3-metil-2-piridil)-metiltio-Z -ΙΗ-benzimidazol,
5-clorodifluormetoxi-2-/ (4-metoxi-3-metil-2-ρiridil)-metilsulfinil J7_ih -benzimidazol,
12
5-clorodifluormetoxi-2-/" (3-metil-2-piridil)-metiltio J7-1H-benzimidazol,
5-clorodifluormetoxi-2-/“ (3-metil-2-piridil)-metilsulfinil/7-1H -benzimidazol,
5.6- bis(difluormetoxi) -2-/7(4-metoxi-5-metil-2-piridil) -metiltio J-lH-b enzimidazol,
5.6- bis( difluormetoxi)-2-/7 (4-metoxi-5-metil-2-piridil) -me tilsul finil /J-Y H-benzimidazol,
5.6- bis(difluormetoxi)-2-/"(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridil)-metiltio _7-lH-b enzimidazol,
5.6- bis(difluormetoxi)-2-/7(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridil)-metilsulfinil,7-1H-benzimidazol,
5.6- bis(difluormetoxi)-2-/7(3-metil-2-piridil)-metiltio J7-1H-benzimidazol,
5.6- bis(difluormetoxi) -2-/""(3-metil-2-piridil)metilsulfinil_7-1,H-benzimidazol,
5-difluormetoxi-6-fluor-2-/“(4-metoxi-3-metil-2-piridil)-metiltio -7-1H-benzimidazol,
5-difluormetoxi-δ-fluor-2-/7 (4-metoxi-3-metil-2-piridil) -rietilsulfinil_7-l H-benzimidazol,
5-difluormetoxi-6-metoxi-2/* (4-metoxi-5-metil-2-piridil)-metiltio __7-lH-b enzimidazol,
5-difluormetoxi-6-meto9ii-2-/~ (4-met oxi-5-m etil-2-ρ ir idil) -m etilsulf in ii-7 -ΙΗ-benzimidazol,
5-difluormetoxi-6-metoxi-2-/7(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridil)-metiltio_7-lH-benzimidazol,
5-difluormetoxi-á-mstoxi-2-/7(4-metóxi-3,5-dimetil-2-piridil)-metilsulfinil_7-lH-benzimidazol,
5-difluormetoxi-6-mGtoxi-2-,/" ( 3-metil-2-piridil)-metiltioJ7-1H-benzimidazol,
13
5-difluormetoxi-6-metoxi-2-ZT (3-metil-2-piridil) -metilsulf inil_7-ΙΗ-benzimidazol,
5-difluormetoxi-6-metoxi-2-/~ (5-metil-2-piridil)metiltio 7-1H-benzimidazol,
5-difluormetoxi-6-metoxi-2-Z* (5-metil-2-piridil)-metilsulfinil_7-lH-benzlmidazol,
5-difluormetoxi-6-metoxi-2-/’ (3,5-dimetil-2-piridil)-metiltio 7-IH-benzimidazol,
5-difluormetoxi-6-mstoxi-2“T" (3,5-dimetil-2-piridil)metilsulf inil -7-lH-benzimidazol,
5-metoxi-2-/"(4-metoxi-2-piridil)metiltio 7-6-trifluormetomi-lH-jjenz imidazol,
5-metoxi-2-/”(4-metoxi-2-piridil)metilsulfinil 7-6-trifluormetoxi-lH-benzimidazol,
5-metoxi-2-Z’ (4-n3toxi-a-metil-2-piridil)-metiltioJZ-6-'tri‘í?luormetoxi-lH-benzimidazol,
5-metoxi-2-/7 (4-metoxi-3-metil-2-piridil)metilsulfinil7-6-trifluormetoxi-lH-benzimidazol,
5-metoxi-2-/~(4-metoxi-5-metil-2-piridil)metiltio-7-6-trifluarme toxi-lH-benz imidazol,
5-metoxi-2-Z? (4-metoxi-5-metxl-2-pxridil)metxlsulfinil7-6-trifluormetoxi-lH-beuzimidazol,
5-metoxi-2-zf" (4-mstoxi-3,5-dimetil-2-piridil)metiltio -7-6-trifluormetoxi-lH-benzimidazol,
5~metoxx-2-/"’ (4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridil) metilsulfinil £-6-trifluormetoxi-lH-benzimidazol,
14
5-metoxi-2-,Z7 (3-metil-2-piridil) metiltio -7-6-trifluarmetoxi-lH-bsnzimidazol,
5-metoxi-2-Z’ (3-metil-2-piridil)metilsulfinil 7-6-trifluormeto. xi-lH-benzimidazol,
5-metoxi-2-/"(5-metil-2-piridil)metiltio_7-6-trifluormetoxi-lH-benzimidazol,
5-metoxi-2-Z~(5-metil-2-piridil)metilsulfinil_7-6-trifluormetox -lH-benzimidazol,
j.5-metoxi-2-/’(4-metoxi-2-piridil)-metiltio _7-6-(1,1,2,2-tetra fluoretoxi)-lH-benzimidazol,
5-metoxi-2-^’(4-metoxi-2-piridil)metilsulfinil_7-6-(1,1, 2,2-tetrafluoretoxi)-IH-benzámidazol,
5-metoxi-2-/7(4-metoxi-3-metil-2-piridil)-metiltio ,7-6-(1,1,2,2-tetrafluoretoxi)-lH-benzimidazol,
5-metoxi~2-/~(4-metoxi-3-metil-2-piridil)metilsulfinil/7-6-(1,
1,2,2-tetrafl uoretoxi)-lH-benzimidazol,
5-metoxi-2-/7 (4-met oxi- 5-metil-2-piridil) me til tio /7-6-(1,1,2,2-tetrafluoretoxi)-lH-benzimidazol,
5-metoxi-2-/7 (4-metoxi-5-metil-2-piridil)-metilsulfinil_7-3-(1,1,2,2-tetrafluoretoxi)-lH-benzimidazol,
5-me toxi-2-/7 (4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridil-metiltio_7-6-(1,1,
2,2-tetrafluoretoxi)-lH-benzimidazol,
5-metoxi-2-Z* (4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridil)metilsulfinil_7-6-(1,1,2,2-tetrafluoretoxi)-lH-benzimidazol,
5-dif luormet oxi-2-/7 (4-metoxi-2-piridil)metiltio_7-6-metil-lH-benzimidazol,
5-difluormetoxi-2-/" (4-metoxi-2-piridil)metilsulfinil_7-6-metil-lH-benzimidazol,
5-difluormetoxi-2-Z’ (4-metoxi-3-metil-2-piridil)metiltio_7-6-metil-lH-benzimidazol,
5-difluormetoxi-2-/” (4-metoxi-3-metil-2-piridil)metilsulfinil_7-6-metil-lH-benzimidazol,
5-difluomstoxi-l-/"’ (4-metoxi-2-piridil) metiltio_7-6-( 1,1,2, 215
-tetrafluoretoxi)-1Η-benzimidazol,
5-difluormetoxi-l-A(4-metoxi-2-piridil)metilsulfinil ,7-2-(1,1,
2,2-tetrafluaretoxi)-lH-benzimidazol,
5-difluormetoxi-l-/*(4-metoxi-3-metil-2-piridil) metiltio _/-6-(1,1,2,2-tetrafluoretoxi)-ΙΗ-benzimidazol,
5-difluormetoxi-l-/’ (4-metoxi-3-etil-2-piridil)metilsulfinil_7-6-(1,1,2,2-tetrafluoretoxi)-lH-benzimidazol,
e os seus sais»
Devido â tautomeria da anel imidazol a substituição em posição 5 no anel benzimidazol é idêntica à substituição em posição 6.
0 processo de acordo com zado pelo facto de se fazerem reagir
a invenção é caracteria)
mercaptobenzimidazois de fórmula na de fórmula III
(II),
ou
ou
- 16
c)
I
ΧΡ’···"νΓ· - '
o-fenilenodiaminas de fórmula VI com derivados de ácido fórmico de fórmula VII
e de eventualmente se oxidarem -benzimidazolil-2-niridilmetilo os processos a), b) ou c)
em s
de
eguida os sulfuretos fórmula VIII, obtidos
de 2segundo
(VIII)
e/ou se converterem nos seus sais,
ou por se fazerem reagir
d) benzimidazois de fórmula IX com derivados de piridina de fórmula X
ou
e)
derivados de sulfinilo de fórmula XI -picolina de fórmula XII
com derivados de 2-
- 17 9
e de eventualmente se transformarem em seguida nos seus sais, representando nestas fórmulas Y, Ζ, Z" e Z" grupos dissociáveis apropriados, M representa um átomo de metal alcalino (lítio, sódio ou potássio), M* representa o equivalente da um átomo metá lico e R , R , R , R , R en têm os significados indicados acima.
Nas reacções representadas anteriormente os compojs tos II-XII podem ser utilizados tal qual ou eventualmente na forma dos seus sais.
Os processos de preparação a), b) e c) conduzem ao sulfureto de acordo com a presente invenção, a oxidação dos compostos VIII e os processos d) e e) conduzem aos sulfóxidos de acordo com a presente invenção.
Quais os grupos dissociáveis Y, Z, Z‘ ou Z" que são apropriados é uma questão imediata para os técnicos experientes com base nos seus conhecimento da matéria. Um grupo dissociável Y apropriado é por exemplo o grupo que conjuntamente com o grupo sulfinilo a que está ligado forma um derivado reactivo ί do ácid-O sulfinílico. Como grupos dissociáveis Y apropriados citam-se como exemplos grupos alcoxi, diêílquilamino ou alquilmercapto. Como grupos dissociáveis Ζ, Z* ou Z” apropriados ci- ι tam-se por exemplo átomos de halogénio especialmente átomos de cloro, ou grupos hidroxilo activados por esterificação (por exemplo com ácido p. toluenosulfónico). 0 equivalente de um átomo metálico M* é por exemplo um metal alcalino (lítio, sódio ou potássio) ou um átomo de um metal alcalino-terroso (por exemplo magnésio) que está substituido por um átomo de halogénio (por exemplo bromo, reagente de Grignard), ou qualquer outro átomo metálico eventualmente substituido, do qual se saiba que reage como os metais mencionados anteriormente em reacções de substituição com compostos organometálicos.
18
ΡΩΡ,τΐίΑΐ
L·
A reacçao dos compostos II com III realiza-se de maneira conhecida em dissolventes apropriados, de preferência dissolventes polares apróticos ou práticos (por exemplo metanol, isopropanol, dimetilsulfóxido, acetona, dimetilformamida ou acetonitrilo) com adição ou com exclusão de água. É realizada por exemplo na presença de um aceitante protónico. Como tal prestam-se hidróxidos de metais alcalinos, como hidróxido de sódio, carbonatos ds metais alcalinos, como carbonato de potássio, ou aminas terciárias, como piridina, trietilamina ou etildiisopropilamina. Como alternativa a reacção pode realizar-se também sem aceitante protónico, podendo separar-se eventualmente - consoante a natureza dos compostos de partida - primeiro o sal de adição de ácido em forma especialmente pura. A temperatura da reacção pode estar compreendida entre 60 e 15OSC, sendo preferível na presença de aceitantes de ácido a temperaturas compreendidas entre 20 e 80^0 e sem aceitante de ácido a temperaturas entre 60 e 1202C - especialmente ã temperatura de ebulição do dissolvente utilizado. Os tempos de reacção estão compreendidos entre 0,5 e 12h.
Na reacção dos compostos IV com V que se realiza de uma forma conhecida, tem aplicaçao condições de reacção semelhantes ãs da reacção dos compostas II e III.
A reacção dos compostos VI e VII é realizada de preferência em dissolventes polaaes, eventualmente aquosos na presença de um ácido forte, por exemplo ácido clorídrico, e especialmente à temperatura de ebulição do dissolvente utilizado
- 19 A oxidaçao dos sulfuretos VIII realiza-se de
maneira conhecida e nas condições que são já conhecidas das
especialistas para a oxidação dos sulfuretos a sulfóxidos /"ver
a este respeito por exemplo J. Drabowicz e M. Mikolajczyk, Organic Preparations and Procedures int. 14 (1-2) 45-89 (1982) ou
E. Block in S.Patai, The Chemistry of FunctionalGroups, Supplement E. Part. 1 p. 539-608, John Wiley and Sons (Interscience Publication) 1980.7. Como oxidantes interessam todos os reagentes utilizados habitualmente para a oxidação dos sulfuretos, especialmente peroxiácidos, como por exemplo ácido peroxiacético, ácido trifluorperoxiacético, ácido 3,5-dinitroperoxibenzóico, ácido peroximaleico ou de preferência ácido m-cloroperoxibenzóico.
A temperatura da reacçao (consoante a reactividade do oxidante e o seu grau de diluição) está compreendida entre -702C e a temperatura de ebulição do dissolvente utilizado, sendo todavia preferíveis temperaturas entre -30 e +202C. Revelou-se também como vantajosa a oxidação com halogénios ou com hipohalogenitos (por exemplo com solução aquosa de hipoclorito de sódio) que é realizada convenientemente a temperaturas compreendidas entre 0 e 30sC. A reacção é realizada de preferência em dissolventes inertes, como por exemplo hidrocarbonetos aromáticos ou clorados, como benzeno, tolueno, diclorometano ou clorofórmio, de preferência em ésteres ou éteres, como acetato de etilo, acetato de isopropilo ou dioxano.
A reacção dos compostos IXcom X realiza-se de preferência em dissolventes inertes, como os que sao também | utilizados actualmente para a reacção de iões enolato com agen- | tes de alquilação. Citam-se como exemplo dissolventes aromáticosj como benzeno ou tolueno. A temperatura da reacção está compreendida (consoante a natureza do átomo de metal alcalino M e do grupo dissociável Z) em regra entre 0 e 1202C, sendo preferível a temperatura de ebulição do dissolvente utilizado. Por exemplo Z~ se M representar lítio e Z representar cloro e se a reacção for realizada em benzeno_7 é preferível a temperatura de ebulição do benzeno (902C).
20
Os compostos XI são levados a reagir com os compostos XII de uma maneira conhecida, como é do conhecimentos dos peritos para a reacção de compostos organometálicos»
Consoante a natureza dos compostos de partida, que podem eventualmente ser utilizados também na forma dos seus sais, e em função das condições da reacção, os compostos de acordo com a invenção são obtidos primeiro quer tal-qual quer na forma dos seus sais.
Habitualmente obtêm-se os sais por dissolução dos compostos livres num dissolvente apropriado, por exemplo um hidrocarboneto clorado, como cloreto de metileno ou clorofórmio, um álcool alifático de baixo peso molecular (etanol, isopropanol) um éter (éter diisopropílico) uma cetona (acetona) ou água, que contêm o ácido ou a base desejadas, ou ao qual a base ou ácido desejados são em seguida adicionados - eventualmente em quantidades estequiométricas calculadas com exactidão.
Os sais são obtidos por filtração, precipitação, reprecipitação ou evaporação do dissolvente.
Os sais obtidos podem ser transformados nos compostos livres por alcalinização ou assidificação, por exemplo com solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio ou com ácido clorídrico diluido, e os compostos livres podem de novo ser transformados nos sais. Deste modo os compostos podem ser purificados, ou os sais farmacológicamente não aceitáveis podem ser transformados em sais farmacológicamente aceitáveis.
- 21 Os sulfóxidos que podem ser preparadas pelo processo da presente invenção são compostos ópticamente activos. 0 composto compreende pois tanto os enantiómeros como também as suas
misturas e os acematos. Os enantiómeros podem ser separados por
qualquer forma conhecida (por exemplo por preparação e separação dos correspondentes compostos diastereómeros). Os enantiómeros podem, porém, ser também preparados por síntese assimétrica, por exemplo por reacção com compostos puros ópticamente activos de férmula XI ou dos diasteriómeros dos compostos puros XI com compostos XII /”ver a propósito K. K. Andersen, Tetrahedron Lett., 93 (1962) _7.
Os compostos preparáveis de acordo com a presente invenção são sintetizados preferivelmente por reacção dos compostos II e III e eventualmente em seguida oxidação dos sulfure·· tos de fórmula VIII resultantes.
Os compostos de fórmula II são novos e também constituem um objectivo da presente invenção. Os compostos III— A/II e IX-XII cu são conhecidos ou pedem ser preparados por analogia com processos conhecidos. Os compostos de fórmula II sao obtidos por exemplo por reacção de compostos VI com dissulfureto de carbono na presença de hidróxidos alcalinos ou com ditiocarbcnatos de carbono na presença de hidróxidos alcalinos ou com ditiocarbonatos de metal alcalino e G-stilo. Gs compostos de fórmula III podem ser preparados seguindo D. E. Schulz e S„ Fedders. Arch. Pharm. (Weinheim) 310, 12R-136 (1977).
í
Os compostas de fórmula VI podem ser sintetiza- | dos segundo o método de preparaçao genericamente representada no esquema reactivo A seguinte:
22
Esquema reactivo A
R1-° (A2)
(A3)
-NHCOCH3
_N02
Hidrólise
Os compostos de partida A 1-43 podem ser obtidos| por processos conhecidos ou por analogia com estes por exem- j pio J. Org. Chem. 44, 2907-2910 (1979); J. Org. Chem. 29, 1-11 | (1964)f especificação publicada alemã 20 29 556; J, Fluorins j Chem. 18, 281-91 (1981); Synthesis 1980, 727-8 J, podendo-se i formar tambóm misturas de isómeros com substituintes diferen- ί tes Rl* e R1-0-.
Os compostos IX sao obtidos por exempla a partir dos compostos II por metilação, oxidação e em seguida dcsprotonização - por exemplo com hidretos da metais alcalinos ou alcoolatos cie metais alcalinos ou compostos organometálicos correntes. Os compostos X são preparados segundo Z. Ta.lik, Roczniki Chem. 35, 475 (1961).
Os exemplos que se seguem elucidam a invenção com mais pormenor sem a limitarem. Pf. significa ponto de fusão, utilizando-se eventualmente h como abreviatura de hora e min0 como abreviatura de minuto. Por wéter** entende-se o éter LLetílico.
EXEMPLOS
12. 2-Z~(4-metoxi-2-piridil) -metilsulfinil _7-5-trifluormetoxi-lH-benzimidazol
A uma solução de 2,4 g de 2-Γ (4-metoxi-2-piridil)-metiltio-7-5-trifluormetoxi-lH-benzimidazal em 30 ml de dicjto rometano adicionam-se gota a gota a -302C e sob agitação vigorosa, em 20 min., uma solução de 1,45 g de ácido m-claroperoxibenzóico a 85 % em 20 ml de diclorometano. Agita-se ainda 1 hora a j -30sC, deixa-se subir a temperatura moderamente até -102C, adi- ί
:i
ciona-se 1 ml de trietilamina, lava-se a solução a 0-10SC com j solução molar ds hidrogenocarbonato de potássio e em seguida comJ água, e seca-se com sulfato ds magnésio. Elimina-se o dissolvente per destilação em vácuo a um máxima de 302C e recristaliza-se o resíduo em éter. Obtêm-se 2,2 g (86%) do composto de título. Pf. 150-1522C (com decomposição). j
j
Analogamente obtem-se: j
2-Z” (4-metoxi-3-metil-2-piridil)-metilsulfinil J^-5-trifluormeto- I xi-lH-benzimidazol de pf. 165-1662C (com decomposição) de etanol com um rendimento de 65%.
2-/” (4-metoxi-5-metil-2-piridil)-metilsulfinil^-5-trifluormetoxi-lH-benzimidazol de pf. 170-1722C (com decomposição) a partir de acetato de etilo, com rendimento de 91%.
24
2-27 (4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridil)-metilsulfinil .7-5-trifluormetoxi-lH-benzimidazol, de pf. 160-1622C (com decomposição) a
partir de acetato de etilo, com 75 % de rendimento,
2-C (4-metoxi-2-piridil)-metilsulfin.il-7-5-( 1,1, 2,2-tetrafluoretoxi)-ΙΗ-benzimidazol, de pf. 131-1322C (com decomposição) a partir de éter diidopropílico, com 93$ de rendimento,
2-Z" (4-metoxi-3-metil~2-piridil)-metilsulfinil/7-5-(1,1,2,2-tetrafluoretoxi)-IH-henzimidazol, de pf. 135-136®C (com decomposição de acetato de etilo/éter de petróleo (5Q-70sC) com 77% de rendimento,
2-Z"(4-metoxi-5-metil-2-piridil)-metilsulfinil_7-5-(l,1,2,2-tetrafluoretoxi)-ΙΗ-benzimidazol de pf. 163-1642C, (com decomposição de éter diisopropílico com 93% de rendimento,
2-Z”(3-metil-2-piridil)metilsulfinil_7-5-(1,1,2,2-tetrafluoretoxi)-lH-benzimidazol de pf. 110-ll2C (com decomposição) de éter diisopropílico, com 61% de rendimento,
2-Z" (4-metóxi-3,5-dimetil-2-piridil)-metilsulfinil/7-5-(1,1,2,2-tetrafluoretoxi)-lH-benzimidazol de pf. 132-1335C (com decomposição) de éter, com 59% de rendimento,
2-Z" (4-metoxi-2-piridil) metilsulfinil ,7-5-( 2, 2,2-trifluoretoxi) -1H-benzimidazol de pf. 95-972C de éter com 69% de rendimento,
2-Z" (4-metoxi-3-metil-2-piridil)metilsulfinil/7-5-(2,2,2-trifluoretoxi) -ΙΗ-benzimidazol de pf. 172-173SC (com decomposição) de acetonitrilo com 81% de rendimento,
5-clorodifluormetoxi-2-Z" (4-metoxi-2-piridil)metilsulfinil7-1H-benzimidazol de pf. 154-1562C (com decomposição) de acetato de etilo, com 64% de rendimento,
5-difluormetoxi-2-Z" (4-metoxi-2-piridil )-metilsulfinil 7-1H-benzimidazol de pf. 159-1612C, (com decomposição) de acetato de etilo corn 74%: de rendimento,
5-difluormetoxi-2-Z" (4-metoxi-3-metil-2-piridil)metilsulfinil /7-ΙΗ-benzimidazol de pf, 166-168 (corn decomposição) de acetato
de etilo com 77 % de rendimento,
25 -
- 5,6-bis(difluormetoxi)-2-/”(4-metoxi-2-piridil)-metilsulfinilJ~
-ΙΗ-benzimidazol de pf. 173-1752C (com decomposição) de acetato de etilo com 60% de rendimento,
5,6-bis(difluormetoxi)-2-/7 (4-metoxi-3-metil-2-piridil)-metilsulfinil_7-lH-benzimidazol de pf. 184-1852C (com decomposição) de acetato de etilo com 50% de rendimento,
54difluormetoxi-6-fluor-2-/“ (4-metoxi-2-piridil)metilsulfinilJ-ΙΗ-benzimidazol de pf, 16Q-1622C (com decomposição) de acetato de etilo com 54% de rendimento,
5-difluormetoxi~6-metoxi-2-£’ (4-metoxi-2-piridil)metilsulfinilJ-lH-benzimidazol de pf. 18Q-1812C (com decomposição) de acetato de etilo com 88 % de rendimento,
5-difluormetoxi-6-metoxi-2-/7(4-metoxi-3-metil-2-ρiridil)metilsulf inil77-lH-benzimidazol de pf. 94-962C (com decomposição) de 1 acetato de etilo corn 89% de rendimento, I
por reacção de
2-27 (4-metoxi-3-metil-2-piridil)metiltio _7-5-trifluormetoxi-lH~ -benzimidazol, 1
f
2-/7(4-metoxi-5-metil-2-piridil)metiltio _7-5-trifluormetoxi-lH-benzimidazol, í
2-C (4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridil) metiltio 27-5-trifluormetaxi- ! -ΙΗ-benzimidazol, j
2-Z”(4-metoxi-2-piridil)metiltio_75-(1,1,2,2-tetrafluoretoxi)- j
-ΙΗ-benzimidazol,
2-C (4-metoxi-3-metil-2-ρiridil)metiltio-7-5-(1,1,2,2-tstrafluoretoxi)-lH-benzimidazol,
I
I
2-C (4-metoxi-5-metil-2-piridil) metiltio J7-5-(l,l, 2, 2-tetrafluo- j retoxi)-lH-benzimidazol,
2-C (3-metil-2-piridil)metiltio £7-5-(1,1, 2, 2-tetrafluoretoxi)-1H-;
-benzimidazol, ;
«ί í
26
.1 t
• i
2-f (4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridil)metiltio_7-5-(1,1,2,2-tetrafluoretoxi) -ΙΗ-benzimidazol,
2-f (4-metoxi-2-piridil)metiltio_7-5-(2,2,2-trifluoretoxi)-1H-benzimidazol,
2-f (4Emetoxi-3-metil-2-piridil)metiltio ,7-5-(2,2,2-trifluoreto xi)-lH-benzimidazol,
5-clorodifluorm5 tcxi-2-.ΖΓ (4-metoxi-2-piridil) metil tio 7-1H-benzimidazol,
5-difluormetoxi-2-Z7 (4-metoxi-2-piridil)metiltio_7“lH-benzimidazol,
5-difluormetox i.-2-f (4-metoxi-2-metil-2-piridil)metiltio 7-1H-bsnzimidazol,
5,6-bis(difluormetoxi)-2-f (4-metoxi-2-piridil)metiltio_7-lH-benzimidazol,
5,6~bis(difluormetoxi)-2-7 (4-metoxi-3-metil-2-piridil)metiltio 37-lH-benzimidazol,
5-difluormetoxi-6-fluor-2-/7(4-metoxi-2-piridil)metiltio_7-lH-b en z imidazo1,
5-difluormetaxi-6-motoxi-2-/~ (4-metoxi-2~piridil)metiltio_/-lHbenzimidazol, ou
5-difluormetoxi-6-matoxi-2-Z7(4-metoxi-3~metil-2-piridil)metiltio 27-IH-benzimidazol, com ácido m-cloroperoxidobenzóico.
2S
2-Z~(4-metQxi-2-piridil)metilsulfinil_7-5-(1,1,2,2/-tetr
fluoretoxi)-lH-benzimidazol
27 A uma solução de 1,5 g de 2-f (4-metoxi-2-piridil)metiltio .7-5-(1,1,2,2-tetrafluoretoxi)-ΙΗ-benzimidazol em
30 ml de acetato de etilo adicionam-se gota a gota em 20 min. e
a OSC uma mistura de 8,5 ml de solução de hipaclorito de sódio comercial (cerca de 15% de cloro activo) e 6 ml de soda caóstica a 10% agita-se ainda 20 min a esta temperatura e adiciona-se então 0,6 ml de solução a 10% de tiosulfato de sódio. Mistura-se com 1,5 g de sulfato de amónio, separa-se a fase orgânica, lava-se com solução saturada de cloreto de sódio, saca-se com sulfato de magnésio, e co; centra-se até um pequeno volume. Por precipitação com éter diisopropílico obtem-se 1,3 g (85 %) do composto de título de pf. 131-1329C (com decomposição).
3S 2-Z~ (4-metoxi-2-piridil)metiltio_7-5-trifluormetoxi-lH-benzimidazol
4,0 g de 2-mercapto-5-trifluormetoxi-lH-benzimidazol e 3,5 g de 2-clorometil-4-metoxipiridina-cloridrato sao aquecidos â ebulição em 100 ml de isopropanol durante 4,5 h sob atmosfera de azoto. Arrefece-se em banho de gelo e obtem-se 7,0 g (96%) do dicloridrato do composto de título de pf. 164-1655C (com decomposição). Dissolve-se o sal em água, clarifica-se com carvão activado e liberta-se a base, com solução de hidrogenocarbonato de potássio. Extrai-se com diclorometano, seca-se a solução orgânica com sulfato de magnésio e concentra-se em vácuo.
0 resíduo á recristalizado de ciclohexano. Obtem-se 5,2 g (86%) do composto de título pf. 134-1359C.
Analogamente obtêm-se
2-/~(4-metoxi-3-metil-2-piridil)metiltio _/-5-trifluormetoxi-lH-benzimidazol de pf. 180-181SC (de ciclohexano) ou
2-Z* (4-metoxi-5-metil-2-piridil)metiltio.7-5-trifluormetoxi-lH-benzimidazol de pf. 148-149SC (de água)
por reacçao de 2-mercapto-5-trifluormetoxi-lH-benzimidazol com
cloridrato de 2-clorometil-4-metoxi-3-metilpiridina ou com cloridrato de 2-cloro-metil-4-metoxi-5-metilpiridina.
Analogamente obtêm-se
2-/7(4-metoxi-2-piridil)metiltio _7-5-(l,l,2,2-tetrafluoretoxi)-lH-benzimidazol ds pf. 13D-1312C (de isopropanol,
2-/l4-metoxi-3-metil-2-piridil)metiltio /7-5-(1,1,2,2ytetrafluoretoxi)-ΙΗ-benzimidazol de pf. 110-lllsC (de isopropanol)
2-/7 (4-etoxi-5-metil-2-piridil)metiltioV-5-(l,l,2,2-tetrafluoretoxi)-lK-benzimidazol de pf. 135-136SC (de isopropanol) ou
2-/~ (3-mBtil-2-piridil)metiltio _7-5-(1,1,2,2-tetrafluoretoxi)-lH-benzimidazol de pf. 129-13Q2C (de isopropanol
por reacção de 2-mercapto-5-(l,1,2,2-tetrafluoretoxi)-lH-benzimidazol com os clorhidratos de 2-clorometil-4-metoxipiridina, 2-clorometil-4-metoxi-3-metilpiridina, 2-clorometil-4-metoxi-5-metilpiridina ou 2-clorometil-3-metilpiridina em isopropanol.
Analogamente obtêm-se
2-/~(4-metoxi-2-piridil)metiltio .7-5-(2,2,2-trifluoretoxi)-lH-benzimidazol de pf. 134-1352C (de tolueno),
2-C (4-metoxi-3-metil-2-piridil)metiltioJ7-5-(2,2,2-trifluoretoxi) -lH-benzimidazol de pf. 178-179SC (de tolueno),
5-clorodifluoxmetoxi-2-/*(4-metoxi-2-piridil)metiltio _7-lH-benzimidazol de pf. 135-137SC (de tolueno)
5-clorodifluormetoxi-2-/~ (4-metoxi-3-metil-2-piridil)-metiltioJT-lH-benzimidazol de pf. 171-173SC (de tolueno)
5-difluormetoxi-2-Z’ (4-metoxi-2-piridil)metiltio_7-lH-benzimidazol de pf. 115-117SC (de tolueno)
5-difluormetoxi-2-/~(4-metoxi-3-metil-2-piridil)metiltio.7-1H-benzimidazol de pf. 167-l69fiC (de tolueno)
5,6-bis(difluormetoxi)-2-/7 (4-metoxi-2-piridil)metiltio 37-1H-benzimidazol de pf. 132-1342C (de tolueno)
29 X I
5,6—bis(difluormetoxi)-2-Γ (4-metoxi-3-metil-2-piridil)metiltio_/-lH-benzimidazol de pf. 163-165SC (de tolueno)
5-difluormetoxi-6-fluor-2-/’ (4-metoxi-2-piridil)metiltio_7-lHbenzimidazol de pf. 140-1422C (de tolueno)
5-difluormetoxi-6-metoxi-2~Z"(4-metoxi-2-piridil)metiltio _7—1H— -benzimidazol de pf. 124-1258C (de tolueno) e
5-difluormetoxi-6-metoxi-2-Z’ (4-metoxi-3-metil-2-piridil)metiltio -7-lH-benzimidazol de pf. 190-191sC (de tolueno) por reacção de
2-mercapto-5-(2,2,2-trifluoretoxi)-lH-benzimidazol,
5-clorodifluormetoxi-2-mercapto-lH-benzimidazol, 5-difluormetoxi-2-mercapto-lH-benzimidazol,
5,6-bis(difluormetoxi)-2-mercapto-lH-benzimidazol, 5-difluormetrxi-6-fluor-2-mercapto-lH-benzimidazol β
5-difluormetoxi-2-mercapto-6-metoxi-lH-benzimidazol com
2-clorometil-4-metoxipiridina ou 2-clorometil-4-metoxi-3-metilpiridina.
4S 2-/~(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridil)metiltio_7-5-trifluor· metoxi-lK-benzimidazol
A uma mistura de 2,34 g de 2-mercapto-5-trifluormetoxi-lH-benzimidazol e 2,2 g de 2-clorometil-4-metoxi-3,5-dimetil-piridina-cloridrato em 50 ml de etanol adicionam-se gota a gota à temperatura ambiente 5 ml de soda caústica 4M e agita-se por uma noite â temperatura ambiente. Elimina-se o dissolvente por destilação em vácuo, mistura-se com água, extrai-se com acetato de etilo, seca-se a solução e faz-se precipitar com cloreto de hidrogénio 4M em éter, obtendo-se 4,3 g (95%) do dicloridrato do composto de título. Dissolve-se o sal em água,
faz-se precipitar a base com solução diluida de carbonato de sódio a pH 8 e recristaliza-se de éter diisopropílico. Obtêm-se 3,0 g (78%) do composto de título de pf. 152-1542C.
Analogamente obtem-se 2-C (4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridil)metiltio_7-5-(1,1,2,2-tetrafluoretoxi)-lH-benzimidazol (pf. 120-1222C) por reacção de 2-mercapto-5-(l,1,2,2-tetrafluoretoxi)-lH-benzimidazol com o cloridrato de 2-clorometil-4-metoxi-3,5-dimetilpiridina.
52 2-mercapto-5-(l,1,2,2-tetrafluoretoxi)-lH-benzimidazol
a) 55 g de l-nitro-4-(l,1,2,2-tetrafluoretoxi)benzeno são hidrogenados em 200 ml de etanol com 0,5 g de paládio/carvao a 10% num aparelho de hidrogenação, à pressão atmosfeíica, durante lha 20-452C, em seguida o catalisador é removido por filtração e a solução é concentrada em vácuo a 402C. Dilui-se a 4—(1,
1,2,2-tetrafluoretoxi)-anilina com 100 ml de ácido acético glacial e adicionam-se gota a gota 23 ml de anidrido acético á temperatura ambiente, mistura-se passados 30 minutos com 2 ml de água, concentra-se após curto tempo a solução a 50sC em vácuo e mistura-se com 500 ml de água gelada. Obtêm-se 56 g (97%) de N-/74-(1,1,2,2-tetrafluoretoxi)-fenil_7-acetamida de pf. 121-1231
b) Dissolvem-se 55 g do composto anterior em 380 ml de diclorometano, adicionam-se gota a gota 55 ml de ácido azótico a 100% em 10 min. à temperatura ambiente e agita-se durante 6 h. A solução orgânica é em seguida lavada com solução aquosa de carbonato de sódio e água, seca com sulfato de magnésio e concentrada. Obtêm^se 65 g (100%) de N-Z72-nitro-4-(1,1,2,2-tetrafluoretoxi) -fenil_7-acetamida de pf. 80-812C (de ciclohexano).
c) Dissolvem-se 63 g do composto anterior em 450 ml de metanol, adicionam-se â temperatura ambiente gota a gota 106 ml de soda caustica 6M, arrefece-se em banho gelo e faz-se precipitar por adição gota a gota de 900 ml de água, 53 g (98%) de 2-nitro-431 -
B?
I , -Λ'Ι, δ·4'11
-(1,1,2,2-tetrafluoretoxi)-anilina (pf. B5-862C).
d) 33 g do composto anterior sao hidrogenados em cerca de 600 ml de isopropanol com 1 g de páladio/carvão a 10% num aparelho de hidrogenação, sem pressão, à temperatura ambiente. Filtra-se para remover o catalisador e com cloreto de hidrogénio 4M em éter fazem-se precipitar 34 g (89%) do dicloridrato de 4-(1,1, 2,2-tetrafluoretoxi)-1,2-fenilenodiamina de of. 275-2762C (com decomposição)»
e) 33 g do composto anterior são misturados com 330 ml de etanol, 60 ml ds égua, 3,9 g de hidróxido de sódio e 23 g de ditio carbonato de 0-etil-potéssio (recristalizado de isopropanol) e ferve-se a mistura ao refluxo durante 15 horas. Mistura-se com 1,2 litros de água gelada, com soda caustica ajusta-se o pH a 13-14, clarifica-se com carvão activado s promove-se a precipitação com ácido clorídrico diluido até pH 3,5. Obtêm-se 27 g (91%) do composto de título de pf. 3l6-319eC (de isopropanol)
6s 2-merçapt□-5-trifluormetoxi-lH-benzimidazol
Analogamente ao exemplo 5e obtêm-se por reacçao de dicloridrato de 4-trifluornÉtoxi-l, 2-fenilenodiamina (ver C.A 55, 23408d, 1961) com ditiocarbonato de O-etil-potássio e soda cáustica em etanol com 75% de rendimento, o composto de título de pf. 305-307sC (com decomposição, de tolueno).
7S 2-mercapto-5-(2,2,2-trifluoretoxi)-lH-benzimidazol
a) 50 g de l-(2,2,2-trifluoretoxi)-4-nitrobenzeno (Synthesis 1980, pág. 727) são hidrogenados e scetilados analogamente ao exemplo 5a. Obtêm-se 50 g (95%) de N-/" 4-(2,2,2-trifluoretoxi)-fenil_7-acetamida (pf. 140-1412C).
b) agitam-se 42 g do composto anterior com 9,7 nl de ácida azótico a 100% em 290 ml de ácido acético glacial durante 18 horas
32
à temperatura ambiente e promove-se a precipitação com água. Obtêm-se 47 g (94%) de N-/”2-nitro-4-(2,2,2-trifluoretaxi)-fenilJZ-acetamida (pf. 117-1182C).
c) hidrolisam-se 47 g do composto anterior analogamente ao exem pio 5c e obtêm-se 30,7 g (97%) de 2-nitro-4-(2,2,2-trifluoretoxi)-anilina (pf. 84-85SC).
d) Hidrogenam-se 47 g do composto anterior analogamente ao exemplo 5d e obtêm-se 41 g (94%) de 4-(2,2,2-trifluoretoxi)-l,2-fenilenodiamina-dicloridrato de pf. 230-2332C (com decomposiçao).
e) Analogamente ao exemplo 5e obtêm-se de 36 g do composto anterior 30 g (94%) do composto de título (pf. 288-2902C).
8 2 5-clo ro di f 1 u ο rmet oxi-2-m ;ar capto-l!-l-benz imidazol
a) 10,0 g de N~/"4-(clorodiflunriletoxi)-fenil^-acetamida (pf. 101-1032C, obtida a partir de 4-clorodifluormetoxianilina e de anidrido acético) e 12,3 ml de ácido azótico a 100% são agitadas a 20sC durante 4 horas em 80 ml de diclorometano, Neutraliza-se com solução aquosa de hidrogenocarbonato de potássio, concentra-se a fase orgânica e obtêm-se 11,4 g (96%) de 4-cl oro difluormetoxi-2-nitro-fenil_7_acetamida (pf. 89-912C).
b) Adicionam-se gota a gota, a 52C, 10,5 g do composto anterior em 200 ml de metanol 8,6 ml de uma solução a 30% de metilato de sódio em mBtanol, agita-se 2 h sem arrefecimento, mistura-se com água gelada, ajusta-se o pH 8 e obtêm-se 8,7 g (97%) de 4-clorodifluormetoxi-2-nitroanilina (pf. 40-422C).
33 c) Hidrogenam-se 8,5 g do composto anterior com 0,8 g de paládio/carvão a 10% sem pressão, em 200 ml de metanol, mistura-se
com ácido clorídrico concentrado, filtra-se, concentra-se e tritura-se com éter diisopropílico. Obtêm-se 8,5 g (97%) do dicloridrato de 4-clorodifluormetoxi-l,2-fenilenodiamina
d) A partir de 8,5 g do composto anterior, e analogamente ao exemplo 5 e, obtêm-se 6,3 g (72$) do composto de título pf. 268-27QsC (com decomposição).
9a 5-difluormetoxi-2-mercapto-lH-benzimidazol
a) 11,8 g de N-(4-difluormetoxifenil)acetamida /"L.M. Jagupol* skii et al, J. General Chemistry (U5SR) 39, 190 (1969)-7 são agitados em 200 ml de clorometano com 12,1 ml de ácido clorídrico a 100$ durante 1,5 h â temperatura ambiente. Analogamente ao exemplo 5b obtêm-se 13,3 g (92$) de N-/” (4-difluormetoxi-2-nitro)-fen ilj -acetamida (pf. 71-73aC).
b) Analogamente ao exemplo 8b obtêm-se a partir daquele, com 96$ de rendimento, 4-diflunrmetoxi-2-nitroanilina (pf. 68-70aC).
c) Analogamente ao exemplo 8c obtem-se, com 94$ de rendimento, 4-difluormetoxi-l,2-fenilenodiamina-dicloridrato.
d) Analogamente ao examplo 5e obtém-se com 78 $ de rendimento o composto de título de pf. 250-252aC (de isopropanol).
10 - 5,6-bis-(difluoriTietoxi) -2-mercapto-lH-benzimidazol
a) Numa solução de 100 g de pirocatequina, 220 g de hidróxido de sódio e 60 g de ditionito de sódio em 500 ml de água e 400 ml de dioxano faz-se borbulhar, a 50-552C, 275 g de clorodifluojç metano, analogamente a L.N. Sedova et al, Zh, Org. Khim. £, 568 (1970). Obtém-se após a destilação a 6l-629C /10-11 milibar, uma mistura de 1,2-bis(difluormetoxi)-benzeno e 2-difluormetoxifenol, que são separados por cromatografia por silica gel por meio de ciclohexano/acetato de etilo 4:1).
34
b) Uma solução de 15 g de l,2-bis(‘!iflunrmetoxi)-benzeno e 15 ml de ácido azótico a 100% em 150 ml de diclorometano é agitada à temperatura ambiente durante 7 h. Neutraliza-se com solução de hidrogenocarbonato de potássio, separa-se a fase orgânica e cromatografa-se por silica-gel por meio de ciclohexano/acetato de etilo (4:1). Obtém-se 1,2-bis(difluormetoxx)-4-nitrobenzeno. Este é hidrogenado e acetilado analogamento ao exemplo 5a com obtenção de N-Z" 3,4-bis( difluormetoxi) f enil__7-acetamida (pf. 81-832C). Analogamente ao exemplo 5 obtêm-se ainda N-Z~4,5-bis (difluormetoxi)-2-nitrafenil_7-acetamida (pf. 65-67sC) N-/ 4,5-b (difluormetoxi)-2-nitro /anilina (pf. 107-109sC), dicloridrato de 4,5-bis(difluormetoxi)-l,2-fenilenodiamina e o composto de título de pf. 285-287sC (com decomposição) (de isopropanol).
LS
112 5-difluormetoxx-2-mercapto-6-etoxi-lH<-benzimidazol
a) Numa solução de 55,5 g de guaxcol e 130 g de hidróxido de sódio em 300 ml de água e 300 ml de dioxano fazem-se passar a 60BC cerca de 58 g de clorodifluormetano, Filtra-se a mistura a 10sC, separa-se a fase orgânica, seca-se a mesma com carbonato de potássio anidro e destila-se. Obtêm-se 56 g (73%) de 1-difluorriietoxi-2-metoxibenzBno de ponto de ebulição 75-762C/9 milibar·
b) A uma solução de 47 g do composto anterior em 230 ml de diclorometano adiciona-se gota a gota a 0-52C uma solução de 33,8 ml de ácido azótico a 100% em 90 ml de diclorometano, passados 30 min mistura-se com 250 ml de água gelada e neutraliza-se com hidrogenocarbonato de potássio. A fase orgânica é seca e concentrada em vácuo e o resíduo é recristalizado de ciclohexano. 0btêm-se 53 g (90%) de l-dxfluormetoxi~2~metoxi-5-nitrobenzeno (pf. 48-49sC). Este é hidrogenado e acetilado analogamente ao exemplo 5a. Obtém-se com 90% de rendimento a N-(3-difluormetoxi-4-metoxifenil)-acetamida (pf. 129-1302C).
35 -
c) 46 g do composto anterior são azotados com 33 ml de ácido azótito a 100% em diclorometano, analogamente ao passo anterior. Obtém-se com 99% de rendimento a N-(5-difluormetoxi-4-metoxi-2-nitrofenil)-acetamida (pf. 116-1172(3).
d) 54 g do composto anterior são agitados à temperatura ambiente em 810 ml de metanol durante 1 h com 44,8 ml de solução metanolica a 30% de metilato de sódio. Concentra-se em vácuo, mistura-se cum água gelada e ácido acético glacial até pH 8 e obtém-se com 99% de rendimento a 5-difluormetoxi-4-metoxi-2-nitroanilina (pf. 144-1452(3).
e) 25 g do composto anterior são hidrogenados em 300 ml de meta nol com 1,25 g de paládio/carvão a 10% de modo correspondente ao exemplo 5d. Obtêm-se 26 g (88%) de dicloridrato de 3-difluormetoxi-4-metoxi-l,2-fenilenodiamina de pf. 218-220SC (com decomposição) .
f) 25 g do composto anterior são submetidos a reacção com 19 g de ditiocarbonato de 0-etil-potássio de modo correspondente ao exemplo 5e. Obtêm-se 20 g (89%) do composto de título de pf. 280-2822C (com decomposição) (de isopropanol).
122 5-difluormetoxi-6-fluor-2-mercapto-lH-benzimidazol
a) Analogamente ao exemplo 11a obtém-se a partir de 2-fluorfenoldiclorodifluormetano o l-difluormetoxi-2-fluorbenzeno (ponto de ebulição 862C/100 milibar η^θ= 1,4340)
b) A 30 g do composto anterior em 300 ml de diclorometano adicionam-se, gota a gota, a -10sC, 38,4 ml de ácido azótico a 100%, agita-se lha -10sC e 2,5 h a 0sC. Mistura-se com água gelada, ajusta-se à neutralidade e cromatografa-se por silica-gel com acetato de etilo/ciclohexano (4:1). Obtêm-se 34 g de um óleo que contém cerca de 90 % de l-difluormetoxi-2-fluor-2-nitrobenzeno e
- 36 105δ de l-difluormetoxi~2-fluor-5-nitrobenzeno (espectro NMR)·
c) 30 g da mistura anterior foi hidrogenada e acetilada analogamente ao exemplo 5a. Por recristalização de tolueno obtêm-se 21 g (65%) de N-(4-difluormeiaxi-3-fluorfenil)~acetamida de pf» 112-1132C.
d) a 20 g do composto anterior em 200 ml de diclorometano adicionam-se gota a gota a 202C, 22,5 ml de ácido azótico a 100% durante 30 min, e agita-se â temperatura ambiente durante 15 h. Analogamente ao exemplo 11c obtém-se com 89% de rendimento N-(4-difluormetoxi-5-fluoi>2-nitrofenil)-acetamida de pf. 72-742C (de ciclohexano). Por agitação durante várias horas com ácido clorídrico IM em metanol, a 60eC, obtém-se com 95% de rendimento a 4-difluormetoxi-5-fluor-2-nitroanilina de pf. 95-97,5SC e analogamente ao exemplo lie com 85% de rendimento obtém-se o dicloridrato da 4-difluormetoxi-5-fluor-l,2-fenilenodiamina (decomposição a partir de 21Q2C).
e) 15 g do composto anterior são submetidos a reacção com 11,8 g de ditiocarbonato de Q-etil-pOtássio de modo correspondente ac exemplo 5e. Obtêm-se 11,1 g (84%) do composto de título de pf. 275-2762C (com decomposição de isopropanol).
132 2-/" (4-metoxi-2-piridil)-metilsulf ΐηϋ/^-5-( 1,1,2,2-tetrafluoretoxi)-IH-benzimidazol sal de sódio
2,017 g de 2-/ (4-metoxi-2~piridil)-metilsulfinil,7-5-(1,1,2,2-tetrafluoretoxi)~lH-benzimidazol são misturados com 50 ml de soda caóstica 0,1 M e 50 ml de acetona. A solução é evaporada em evaporador rotativo a 6Q2C e promove-se a cristalização do resíduo com éter. Em seguida seca-se a 60sC em vácuo com cloreto de cálcio e obtêm-se o composto de título como hidrato.
- 37 Analogamente obtem-se
2-7(4-metoxi-2-piridil)-metilsulfinil_7-5-trifluormetoxi-lHbenzimidazol, sal de sódio,
2-7" (4-metoxi-3-metil~2-piridil)-metilsulfinil_7-5-trifluormetoxi-lH-benzimidazol sal de sódio e
5-difluormetoxi-6-metoxi-2-7(4-metoxi-3-metil~2-piridil)-metilsulfinil 7-lH-benzimidazol sal de sódio.
142 Cloridrato de 2-clorotnetil-4-metoxipiridina
A uma solução arrefecida a -1QSC de 10 g (0,072 moles) de 2-hidroximetil-4-metoxipiridina em 30 ml de clorofórmio anidro adicionam-se 15 ml de cloreto de tionilo gota a gota durante 15 minutos. Deixa-se a solução vir à temperatura ambiente e agita-se durante mais 1 1/2 horas. Após eliminação do dissolvente e do excesso do cloreto de tionilo obtem-se Cristais incolores que se recristalizam de isopropanol (12,1 g (87%) pf. 149-150sC, (com decomposição).
Analogamente obtem-se por reacção de
2-hidroximetil-4-metoxi-3-metilpiridina,
2-hidroximetil-4-mstoxi-3,5-dimetilpiridina,
2-hidroximetil-4-metoxi-5-metilpiridina ou
2-hidroximetil-3-metilpiridina com cloreto de tionilo
cloridrato de 2-clorometil-4-metoxi-3-metilpiridina (pf. 157-158 SC, com decomposição, de isopropanol/éter),
cloridrato de 2-clorometil-4-metoxi-3,5-dimetilpiridina (pf. 135-1362C, com decomposição, de isopropanol/éter),
cloridrato de 2-clorometil-4-metoxi-5-metilpiridina (pf. 147aC,
com decomposição) ou
- 38
cloridrato de 2-clorometil-3~metilpiridina (pf. 163-1652C)
As hidroximetil-piridinas (ver também o exemplo 15) são obtidas segundo as indicações ou o processo de 0. E. Schulz e S. Fedders, Arch. Pharm. (Weinheim) 310, 128 (1977).
Os precursores necessários correspondentes são preparados segundo H. C. Brown, 5. Johnson e H. Podall, J. Am. Chem. Soc. 76, 5556 (1954).
152 Cloridrato de 2-hidroximetil-4-metoxi-3,5-dimetilpiridina
18 g de 2,3,5-trimetilpiridina 7 F. Fohlmann, A. English, J. Politt, H. Sander e W. Weise, Chem, Ber. 88, 1031 (1955)7 e 17 ml de peróxido de hidrogénio a 30% são aquecidos a 100-C em 80 ml de ácido acético glacial durante 2,5 h. Em seguida adicionam-se mais 10 ml de peróxido de hidrogénio a 30% e mantém-se a temperatura durante mais 8 h. A mistura é em seguida concentrada até metade do seu volume em vácuo de trompa de água e separa-se um sedimento de peróxido. Na ausência dos peróxidos o dissolvente é completamente eliminado por vácuo e o resídua é destilado em alto vácuo. A 95-982C e 0,01 Torr (1,33 Pa) obtêm-se 19,2 g (95%) de 2,3,5-trimetilpiridina-N-óxido.
5,0 g deste composto sao dissolvidos à temperatura ambiente numa mistura de 7 ml de ácido azótico fumante e 7 ml de ácido sulfúrico concentrado e aquece-se 18 h a 402C de temperatura de banho. Em seguida verte-se sobre água gelada e alcaliniza-se com soda cáustica concentrada e sob arrefecimento. A extracção da mistura com acetato de etilo produz, após eliminação do dissolvente em vácuo, o 2,3,5-trimetil-4-nitropiridina-N-óxido bruto que é dissolvido em 20 ml de metanol anidro sem qualquer outra purificação. A esta solução adicionam-se 4,7 ml de metóxido de sódio comercial a 30% em metanol, e aquece-se
- 39 -
12 h a 50sC. Em seguida o dissolvente é extraído, o resíduo é tomado num pouco de água e extraido com acetato de etilo. Após eliminação do dissolvente o produto bruto obtido na forma de óleo, 4-metoxi-2,35-trimetil-piridina-N-óxido, é vertido sem qualquer outra purificação em 20 ml de anidrido acético aquecido a 100sC, e aquece-se 1 hora a esta temperatura. Em seguida concentra-se em vácuo e sem outra purificação ulterior toma-se com 20 ml de ácido clorídrico aquoso a 10% e aquece-se a 5Q2C sob agitação durante 2,5 horas. Concentra-se em vácuo até matada do volume, alcaliniza-se com carbonato de potássio e extraísse com acetato da etilo. Os extractos depois de reunidos sao secos com sulfato da sódio; o dissolvente é eliminado em vácuo. 0 resíduo oleoso é dissolvido em 50 ml de etilmetilcetona e misturado com ácido clorídrico etérico até precipitação quantitativa. 0 sedimento é recristalizado de dioxano com um pouco de propanol. Obtém-se 3,1 g do composto de título de ponto de fusão 1262C. Api cromatografia da base livre por uma coluna de sílica-gel determi· na-se para a base livre o pf. 49-612Ç e para o cloridrato, após reprecipitação em cloreto de hidrogénio/éter, o pf. 133,52Ç (com decomposição).
Analogamente é obtido o 2-hidroximetil-4-metoxi-5-metilpiridina (pf. 102-1042C).
APLICAÇÃO INDUSTRIAL
Os compostos de fluoralcoxi de fórmula geral I e os seus sais possuem importantes propriedades farmacológicas que os tornam importantes industrialmente. Inibem nitidamente a secreção de suco gástrico de animais de sangue quente, e além disso manifestam uma pronunciada acção de protecção gástrica e intestinal em animais de sangue quente. Esta acção de protecção gástrica e intestinal é observada mesmo na administração de doses que são inferiores às doses que inibem a secreção do suco
- 40
gástrico.
Por "protecção gástrica e intestinal* entende-se a este respeita a profilaxia e tratamento de doenças gastrointestinais, especialmente doenças e lesões inflamatórias gastro-intestinais (como por exemplo ólcera ventricular, ólcera do duodemo, gastrite, hiperacidez ou perturbações gástricas de origem medicamentosa) que podem ser causadas por exemplo por microorganismos, toxinas bacterianas, medicamentos (por exemplo determinados meios anti-inflamatórios e anti-reumáticos) produtos químicos (por exemplo etanol) suco gástrico e situações de "stress".
Uma outra vantagem dos compostos de acordo com a presente invenção é a sua s';a' ílidade química comparavelmente grande.
Nas suas propriedades mais salientes os oompostos de acordo com a presente invenção distinguem-se, surpreendentemente, dos compostos já conhecidos da técnica e ultrapassam-nos nitidamente. Devido a estas propriedades os compostas de fluoralcoxi e os seus sais farmacologicamente aceitáveis são apropriados para utilização em medicina humana e veterinária, sendo utilizadas em particular para o tramento e profilaxia de doenças do estomago e intestinos e de doenças que resultam de altos níveis de secreção de suco gástrico.
Um outro objectivo da presente invenção são pois os compostos de acordo com a presente invenção em aplicação no tratamento e profilaxia de doenças mencionada anteriormente.
compostos de medicamentos
Deste modo a invenção compreende a utilização dos acorda com a presente invenção na preparação de que são utilizados para o tratamento e profilaxia
41
I
das doenças mencionadas anteriormente.
presente invenção são os medicamentos
postos de fluoralcoxi de fórmula geral
macologicamer.te aceitáveis.
Um outro objectivo do que contêm um ou mais comI e/ou os seus sais far-
Os medicamentos sao preparados por processos conhecidos e que são familiares dos especialistas. Como medi.camsntos o.? compostos farmacologicamente eficazes de acordo com a invenção (substâncias activas) são utilizadas tal qual ou ds preferência em combinação com substâncias auxiliares farmaceutic apropriadas, na forma de comprimidos, drageias, cápsulas, supositórios, emulsões, suspensões ou soluçoes, estando o teor de substância activa compreendido preferivelmente entre 0,1 e 95%.
as
Sao familiares aos especialistas na técnica, devido a sua experiência, quais as substâncias auxiliares que são apropriadas para as formulações desejadas dos medicamentos. Além dos dissolventes gelificantes, bases ds supositórios, substâncias auxiliares de comprimidos e outros veículos das substâncias activas, podem ser utilizados por exemplo antioxidantes, dispersantes, emulsionantes, inibidores de espumação, correctores de paladar, conservantes, auxiliares de dissolução ou corantes»
As substancias activas podem ser aplicadas oralmente ou parentericamente, sendo preferível a aplicação oral e a aplicação intravenosa.
Em geral revelou«se vanjasoso, em medicina humana, administrar a ou as substâncias activas por administração oral numa dose diaria de csr^a ds D,01 até cerca de 20 mg/kg, de preferência 0,05 até 5 e em especial 0,1 até 1,5 mg/kg de peso corporal, eventualmente na forma de várias administrações individuais, de preferência uma a 4, para a produção do resultado desejado. Para um tratamento parentérico pode interessar a
42
aplicação de doses semelhantes ou (especialmente para administração intravenosa das substâncias activas) em regra doses infe riores. A determinação da dose óptima necessária em cada caso, e da via de aplicaçao da substância activa, podem ser feitas facilmente pelos especialistas com base na sua experiencia0
Se os compostos de acordo com a invenção e/ou os seus sais forem utilizados para o tratamento das doenças mencionadas anteriormente os preparados farmacêuticos podem entaD conter tambóm um ou mais constituintes farmacologicamente activos de outros grupos de medicamentos, como antiácidos, por exemplo hidróxido de alumínio, aluminato de magnésio; tranquilizantes como benzotiazepina, por exemplo diazepam; espasmoliticos co por exemplo bietmiyerina, camilofina; anticoléricos, como por exemplo oxifenociclimina, fenocarbamida; anestésicos locais, como por exemplo tetracaina, procaina, e eventualmente tambám fermentos, vitaminas ou aminoácidos.
mo
A formulação das substâncias activas pode realizar-se por exemplo do seguinte modo:
a) comprimidos com 40 mg de substância activa
20 kg de 2-Z~(4-metoxi-3-metil-2-piridil)metiltio J7-5 -trifluormetoxi-lH-benzimidazol, 40 kg de lactose, 26 kg de fécula de milho e 3 kg de polivinilpirrolidona são humedecidos com cerca de 20 litros de água e granulados através de um crivo de 1,25 mm de abertura de malhas. 0 granulado é seco em secador de camada turbulenta até uma humidade relativa de 50-60% e em seguida é misturado com 8 kg de sal sádico de carboximetilcelulose, 2 kg de talco e 1 kg de estearato de magnésio. 0 granulado pronto é moldado em comprimidos a 200 mg e de 8 ml de diâmetro.
b) cápsulas com um teor de substância activa de 30 mg
43
300 g de 2-/" (4-metoxi-3-metil-2-piridil)metilsulfinil_7-5-trifluormetoxi-lH-benzimidazol, 695 g de celulose microcristalina e 5 g de sílica amorfa sao pulverizados finamente, bem misturados entre si e embalados em cápsulas de gelatina dura do tamanho 4.
c) cápsulas com um teor de substância activa de 10 mg
100 g de 2-<Λ (4-metoxi-3-metil-2-piridil)metilsulfinil_7-5-(l,l,2,2-tetrafluoretoxi)-lH-benzimidazol, 825 g de celulose microcristalina e 5 g de sílica amorfa são pulverizados finamente, bem misturados entre si e embalados em cápsulas de gelatina dura de tamanho 4«
d) ampolas contendo 10 mg de substância activa
Dissolvem-se 3,16 g de 2-Γ(4 -metoxi-2-piridil)met sulfinil_7-5-trifluormetoxi-lH-benzimidazol sal de sódio numa solução de 165,5 g de manite e 0,5 g de carbonato de sádio em 1300 ml de água destilada, completa-se o volume com água destilada atá 1500 ml e estiriliza-se. Desta solução enchem-se frasquinhos de 15 ml â razão de 5 ml cada um e liofilizam-se. 0 lifilizado pode ser reconstituído com 10 ml de água.
A pronunciada acçao de protecção gástrica e acção de inibição da secreção gástrica dos compostos de fluoralcoxi de acordo com a presente invenção ê comprovada em ensaios com animais no modelo de ratazanas de Shay. Os compostos ensaiados foram referidos por números do seguinte modo:
- 44 -
| 1 | 1 MM— |
| ~ NS de referência | Nome do composto |
| 1 | 2-/7(4-metoxi-2-piridil)metil sulf inil-7-5-trifluormetoxi-lH-benzimidazol |
| 2 | 2-C (4-metoxi-3-metil-2-piridil) metiltio7-5-trifluormetoxi-lH-benzimidazol |
| 3 | 2-C (4-metoxi-3-metil-2-piridil)metilsulfinil _7-5-trifluormetoxi-lH-benzimidazol |
| 4 | 2-C (4-metoxi-5-metil-2-piridil)metilsulfinil 7-5-trifluormetoxi-lH-benzimidazol |
| 5 | 2-C (4-metoxi-2-piridil)metilsulfinil/7-5-(1,1,2,2-tetrafluoretoxi)-ΙΗ-benzimidazol |
| 6 | 2-C (4-metoxi-3-metil-2-piridil)metilsulfinil -7-5-(1,1,2,2-tetrafluoretoxi)-lH-benzimidazol |
| 1 | 2-C (4-metoxi-3-metil-2-piridil)metiltio 7-5-(1,1,2,2-tetrafluoretoxi)-ΙΗ-benzimidazol |
| 8 | 2-C (4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridil)metilsulfinil 7-5-trifluormetoxi-lH-benzimidazol |
| 9 | 2-C(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridil)metiltio 7-5-trifluormetoxi-lH-benzimidazol |
| 10 | 2-C (4-metoxi-3-metil-2-piridil) metilsulfinil/ -5-(2,2,2-trifluoretoxi)-ΙΗ-benzimidazol |
| 11 | 2-/7 (4-met ox i-3-me t il-2-p ir idil) metiltio J-5-( 2,2,2-t.rifluoretoxi) -lH-benzimidazol |
| 12 | 5-difluormetoxi-2-/"(4-metoxi-3-metil-2-pιτιά il) -me tilsulf inil /7-lH-b enz imidazol |
| 13 | 5,6-bis(difluormetoxi)-2-C (4-metoxi-2-ρΙτιά il) -metilsulfinil /7-lH-b enzimidazol |
| 14 | 5,6-bis(difluormetóxi)-2-7 (4-metóxi-3-metil- |
| • • • | -2-piridil)-metilsulfinil7-lH-benzimidazol - 45 - |
15 5,6-bis(difluormetoxi)- 2-r (4-metoxi-3-metil-2-piridil)-metiltio_7-lH-benzimidazol
16 5-difluormetoxi-6-metoxi-2-/~(4-metoxi-3-metil-2-piridil)-metilsulfinil_7-lH-benzimidazol
17 5-difluormetoxi-6-metoxi-2-/"(4-metoxi-3-metil-2-piridil)metiltioJ7-lH-benzimidazol.
A influência dos compostos de acordo com a invenção sobre a formação de lesões gástricas desencadeadas por ligação do piloro (4 horas ; teste de Shay com ratazanas) e administração oral de 100 mg/kg de ácido acetilsalisílico, bem como a secreção gástrica (HC1) durante 4 horas na ratazana, é representada na tabela seguintes
46
Acção de protecção gástricae inibição
| NS. de referên cia | na de animeis | Acção de protecção gástri ca (ratazanaT índice de ini bição de lesões ED50+) Cmg/kg,p.o 7 | Secreção gástrica (ratazana | ||
| $ de inibição da secreção de HC1++) | ED25+) | ED50+) | |||
| Z mg/kg, | P.o. J | ||||
| 1 | 79 | 0,6 | 32 | 0,5 | 1,1 |
| 2 | 16 | 0,3 | 20 | 0,35 | D,5 |
| 3 | 55 | 0,3 | 32 | <0,3 | 0,4 |
| 4 | 74 | 0,9 | 32 | 0,6 | 1,6 |
| 5 | 70 | 0,7 | 33 | 0,5 | 1,2 |
| 6 | 55 | 0,5 | 35 | 0,3 | 0,7 |
| 7 | 24 | 0,5 | 40 | 0,35 | 0,7 |
| 8 | 24 | 0,4 | 20 | 1,0 | 1,5 |
| 9 | 24 | 1,0 | 10 | 1,4 | 2,0 |
| 10 | 24 | 0,5 | 25 | 0,5 | 0,7 |
| 11 | 24 | 0,5 | 25 | 0,5 | 0,7 |
| 12 | 8 | ||||
| 13 | 16 | 1,2 | 30 | 1,1 | 1,7 |
| 14 | 24 | 0,2 | |||
| 15 | 16 | 4l | 4i | ||
| 16 | 24 | 0,2 | |||
| 17 | 16 | 4 1 | 4 1 |
(+) ED25 ou ED50 = dose qua diminui da 25$ ou de 50$ o índice de lesões ou a secreção de HCl (4 horas) do estomago da ratazana no grupo tratado, em relação ao grupe da cor.trclo.
(++) Após administração da dose antiúlcerosa ED50.
- 47 -
0 ensaio da acção antiúlcerogena realizou-se pelo método da ratazana de Shay j
a provocação da úlcera realizou-se em ratazanas mantidas em jejum 24 horas (femeas, 180-200 g, 4 animais por gaiola de grelha gradeada) por ligação do piloro (com narcose de éter dietílico) e aplicação oral de 100 mg/10 ml/kg de ácido acetilsalisílico.
As substâncias a ensaiar são administradas oralmente (10 ml/kg)
1 hora antes da ligação do piloro. 0 fecho das feridas realizou-se por meio de molas de Michel. Passadas 4 horas realizou-se a execução da morte dos animais em estado de emdriaguez de éter por deslocação do atlas e ressecçao dos estômagos. 0 estomago é aberto longitudinalmente e fixado numa placa de cortiça, depois da determinação da quantidade do suco gástrico recolhido (volume) e depois o seu teor de HCl (titulação com soda cáustica); com um microscópio esteretscópico avaliam-se, com um aumento de 10 vezes, o número e o tamanho (diâmetro) das úlceras existentes. 0 produto do grau de gravidade (segundo a seguinte escala de pontos) e o número de úlceras, serve como índice de lesões individuais.
Escala de pontos:
Nenhuma úlcera 0
Diâmetro da úlcera: 0,l-l,4mm 1
1.5- 2,4mm 2
2.5- 3,4mm 3
3.5- 4,4mm 4
4.5- 5,4mm 5
^5,5mm 6
Como medida do efeito antiulcerógeneo recorre-se à diminuição do índice de lesões de cada grupo tratado em relação ao grupo de controlo (100%). Os valores ED 25 ou ED 50 caracterizam as doses que diminuem os índices médios de lesões ou os valores de secrecção de HCl em relação ao controle, de 25 ou 50%.
48
TOXICIDADE
Ο
superiores a 100
valor LD50 de todos os mg/kg (p.o.) no rato.
compostos ensaiados são
Claims (2)
1» . 2
R representar fluor, metoxi ou difluormetoxi, R rsprasentar hidrogénio ou metilo, R representar metoxi e R^ representar hidrogénio ou metilo, e n representar os números 0 ou 1.
- 11S Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado pelo facto de R^ representar um radical trifluormetilo, um radical 1,1,2,2-tetrafluoretilo, um radical 2,2,2-trifluoretilo ou um radical difluorrnetilo; R representa hidrogénio, R representa hidrogénio ou metilo, R^ representa metoxi, e R^ representa hidrogénio ou metilo, n representa os números 0 ou 1.
Processo de acordo com a reivindicação 1 caracte54
- 129 _
]
rizado pelo facto de R representar um radical trifluormetilo, um radical 1,1,2,2-tetrafluoretilo, um radical 2,2,2-trifluoreti
11
lo ou um radical difluormetilo; R representa fluor, metoxi ou
2 3
difluormetoxi; R representa hidrogénio ou metilo, R representa
4 z
metoxi, e R representa hidrogénio ou metilo, n representa os nu meros 0 ou 1.
- 13S -
Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado pelo facto de R1 representar um radical trifluormetilo, um radical 1,1,2,2-tetrafluoretilo, um radical 2,2,2-trifluoreti
lo, um radical difluormetilo ou um radical clorodifluormetilo,
11 2
R representa hidrogénio; R representa hidrogénio ou metilo,
R^ representa metoxi e R4 representa hidrogénio ou metilo, n representa os números 0 ou 1.
- 14S -
Processo a 13 caracterizado pelo
de acordo com uma das reivindicaçSes 1 facto de n ter o valor 0.
- 152 Processo de acordo com uma das reivindicações 1 a 13 caracterizado pelo facto de n ter o valor 1.
- 169 Processo ds acordo com a reivindicação 1 caracterizado pelo facto de se prepararem os compostos
2-7(4-metoxi-3-piridil)metilsulfinil _7-5-trifluormetoxi-lH-benzimidazol,
2-7 (4-metoxi-3-metil-2-piridil) metiltio7-5-trifluormetoxi-lH55 * *>
-benzimidazol,
2-/" (4-metoxi-3-metil-2-piridil)-metilsulfinil7-5-^rifluormetoxi-lH-benzimidazol,
2-/"(4-metoxi-5-metil-2-piridil)-metilsulfinil J7-5_trifluormetoxi-lH-benzimidazol,
2-7 (4-metoxi-2-piridil)-metilsulfinil7-5-(1,1,2,2-tetrafluoretoxi)-IH -benzimidazol,
2-/”(4-metoxi-3-metil-2-piridil)-metilsulfinil7-5-(1,1,2,2-tetrafluoretoxi)-lH-benzimidazol,
2-/7 (4-met o xi-3-m et il-2-piridil) metiltio 7-5- (1,1, 2,2-tetrafluoretoxi)-lH-benzimidazol,
2-Γ (4-met oxi-3,5-dimet il-2-piridil) -metilsulf inil 7-5-trifluormetoxi-lH-benzimidazol,
2-Z” (4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridil) metiltio7-5-trifluormetoxi-lH-benzimidazol,
2-/~ (4-metoxi-3-metil-2~piridil)metilsulfinil7-5-(2,2,2-trifluoretoxi)-ΙΗ-benzimidazol,
1’ 2
R representa hidrogénio; R representa hidrogénio ou metilo,
3 4
R representa metoxi, e R representa hidrogénio ou metilo, n representa os números 0 ou 1.
- 109 Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado pelo facto de R^ representar um radical difluorrnetilo,
/ 1 2 3
substituido total ou predominantemente por flúor, e R , R , RJ,
4
R e n tem os significados indicados na reivindicação 1.
_ 5? Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado pelo facto de ρΛ representar um radical trifluormetilo, um
radical 1,1,2,2-tetrafluoretilo, um radical 2,2,2-trifluorctilo,
11
um radical difluormetilo ou um radical clorodifluormetilo, R o
representa hidrogénio, fluor, metoxi ou difluormetoxi, R“ repre3
senta hidrogénio ou metilo, R representa hidrogénio ou metoxi, e
52
4 2 3 4
R representa hidrogénio ou metilo, em que R R e R nao representam simultaneamente átomos de hidrogénio; n tem os valores 0 ou 1.
Processo de acordo com a reivindicação 1 caracte rizado pelo facto de R4 representar um radical trifluormetilo,
um radical 1,1,2,2-tetraflucretilo, um radical 2,2,2-trifluore1»
tilo ou um radical difluormetilo; R representa hidrogénio,
2 . 3
flúor ou difluormetoxi; R representa hidrogénio ou metilo, R
4
representa hidrogénio ou metoxi e R representa hidrogénio ou metilo, em que R2, R2 s R4 não representam simultaneamente átomos de hidrogénio; n representa os números C ou 1.
Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado pelo facto de R4 representar um radical trifluormetilo, um radical 1,1,2,2-tetrafluoretilo, um radical 2,2,2-trifluoretilo ou um radical difluoretilo; R4 representa hidrogénio,
flúor, metoxi ou difluormetoxi; R^ representa hidrogénio ou me3 4
tilo, R representa hidrogénio ou metoxi e R4 representa hidro2 3 4
génio ou metilo em que R , R e R não representam simultaneamente átomos de hidrogénio; n representa os números D ou 1.
Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado pelo facto de R4 representar um radical trifluormetilo, um radical 1,1,2,2-tetrafluoretilo, um radical 2,2,2-trifluoretilo, um radical difluormetilo ou um radical clorodifluormetiloj
R representa hidrogénio, flúor ou difluormetoxi; R represen3
ta hidrogénio ou metilo, R represénta hidrogénio ou metoxi e
53
I
representa hidrogénio ou metilo, em que R^, R^ e R^ não repre sentam simultaneamente átomos de hidrogánio; n representa os números 0 ou 1.
Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado pelo facto de R^ representar um radical trifluormetilo, um radical 1,1,2,2-tetrafluoretilo, um radical 2,2,2-trifluoretilo, um radical difluorrnetilo ou um radical clorodifluormetilo;
2-/7 (4-metoxi-3-metil-2-piridil)metiltio-7-5-(2,2,2-trifluoretoxi)-lH~benzimidazol, e os seus sais farmacológicamente aceitáveis.
A requerente declara que o primeiro pedido desta patente foi depositado na Suiça em 3 de Maio de 1983, sob o ηδ. 2 401/83-0.
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| JPS6150979A (ja) * | 1984-08-16 | 1986-03-13 | Takeda Chem Ind Ltd | ピリジン誘導体およびその製造法 |
| JPS6150978A (ja) * | 1984-08-16 | 1986-03-13 | Takeda Chem Ind Ltd | ピリジン誘導体およびその製造法 |
| DE3430513A1 (de) * | 1984-08-18 | 1986-02-27 | Wella Ag, 6100 Darmstadt | Haarfaerbemittel mit diamino-tetrafluorethoxybenzolen sowie neue diamino-tetrafluorethoxybenzole |
| IL76839A (en) * | 1984-10-31 | 1988-08-31 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | Picoline derivatives,processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same |
| US4738975A (en) * | 1985-07-02 | 1988-04-19 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Pyridine derivatives, and use as anti-ulcer agents |
| JPS6261978A (ja) * | 1985-09-12 | 1987-03-18 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | ５−フルオロ−１ｈ−ベンズイミダゾ−ル誘導体 |
| DE3621215A1 (de) * | 1986-06-25 | 1988-01-07 | Bayer Ag | Fluorhaltige o-phenylendiamine und o-aminophenole |
| JPH0643426B2 (ja) * | 1986-07-25 | 1994-06-08 | 東京田辺製薬株式会社 | イミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリジン誘導体、その製造法及びそれを含有する抗潰瘍剤 |
| FI96860C (fi) * | 1987-06-17 | 1996-09-10 | Eisai Co Ltd | Analogiamenetelmä lääkeaineena käytettävän pyridiinijohdannaisen valmistamiseksi |
| DK171989B1 (da) * | 1987-08-04 | 1997-09-08 | Takeda Chemical Industries Ltd | Fremgangsmåde til fremstilling af 2-(2-pyridylmethylsulfinyl)-benzimidazoler |
| JPH03504497A (ja) * | 1988-05-25 | 1991-10-03 | ビイク グルデン ロンベルク ヒエーミツシエ フアブリーク ゲゼルシヤフト ミツト ベシユレンクテル ハフツング | 新規フルオルアルコキシ化合物 |
| US5223515A (en) * | 1988-08-18 | 1993-06-29 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Injectable solution containing a pyridyl methylsulfinylbenzimidazole |
| AT391693B (de) * | 1988-11-15 | 1990-11-12 | Cl Pharma | Verfahren zur herstellung von 3-5-dimethyl-4methoxypyridinderivaten sowie neues zwischenprodukt hierfuer |
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| US5274099A (en) * | 1989-12-20 | 1993-12-28 | Aktiebolaget Hassle | Therapeutically active fluoro substituted benzimidazoles |
| US5049674A (en) | 1989-12-20 | 1991-09-17 | Aktiebolaget Hassle | Therapeutically active fluoro substituted benzimidazoles |
| US4965269A (en) * | 1989-12-20 | 1990-10-23 | Ab Hassle | Therapeutically active chloro substituted benzimidazoles |
| JPH09509143A (ja) | 1993-12-01 | 1997-09-16 | ビイク グルデン ロンベルク ヒェーミッシェ ファブリーク ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 置換アミノアルキルアミノピリジン |
| ES2236628T3 (es) * | 1995-09-21 | 2005-07-16 | Pharma Pass Ii Llc | Composicion farmaceutica que contiene un omeprazol labil de acido, y procedimiento para su preparacion. |
| US6780880B1 (en) | 1999-08-26 | 2004-08-24 | Robert R. Whittle | FT-Raman spectroscopic measurement |
| US6316020B1 (en) | 1999-08-26 | 2001-11-13 | Robert R. Whittle | Pharmaceutical formulations |
| US6326384B1 (en) | 1999-08-26 | 2001-12-04 | Robert R. Whittle | Dry blend pharmaceutical unit dosage form |
| US6312723B1 (en) | 1999-08-26 | 2001-11-06 | Robert R. Whittle | Pharmaceutical unit dosage form |
| US6268385B1 (en) | 1999-08-26 | 2001-07-31 | Robert R. Whittle | Dry blend pharmaceutical formulations |
| US6312712B1 (en) | 1999-08-26 | 2001-11-06 | Robert R. Whittle | Method of improving bioavailability |
| US6262085B1 (en) | 1999-08-26 | 2001-07-17 | Robert R. Whittle | Alkoxy substituted Benzimidazole compounds, pharmaceutical preparations containing the same, and methods of using the same |
| US6262086B1 (en) | 1999-08-26 | 2001-07-17 | Robert R. Whittle | Pharmaceutical unit dosage form |
| US6369087B1 (en) * | 1999-08-26 | 2002-04-09 | Robert R. Whittle | Alkoxy substituted benzimidazole compounds, pharmaceutical preparations containing the same, and methods of using the same |
| ES2171116B1 (es) * | 2000-04-14 | 2003-08-01 | Esteve Quimica Sa | Procedimiento para la obtencion de derivados de (((piridil sustituido)metil)tio)bencimidazol. |
| WO2002026210A2 (en) * | 2000-09-29 | 2002-04-04 | Geneva Pharmaceuticals Inc. | Proton pump inhibitor formulation |
| US20030228363A1 (en) * | 2002-06-07 | 2003-12-11 | Patel Mahendra R. | Stabilized pharmaceutical compositons containing benzimidazole compounds |
| WO2004056804A2 (en) * | 2002-12-19 | 2004-07-08 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Solid states of pantoprazole sodium, processes for preparing them and processes for preparing known pantoprazole sodium hydrates |
| CA2513555C (en) * | 2003-01-15 | 2012-09-11 | Cipla Limited | Process for the preparation of pyridylsulfinylbenzimidazoles |
| EP1601667A2 (en) * | 2003-03-12 | 2005-12-07 | Teva Pharmaceutical Industries Limited | Crystalline and amorphous solids of pantoprazole and processes for their preparation |
| CA2528993A1 (en) | 2003-06-10 | 2004-12-23 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Process for preparing 2-[(pyridinyl)methyl]sulfinyl-substituted benzimidazoles and novel chlorinated derivatives of pantoprazole |
| US20060024362A1 (en) | 2004-07-29 | 2006-02-02 | Pawan Seth | Composition comprising a benzimidazole and process for its manufacture |
Family Cites Families (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4045564A (en) * | 1974-02-18 | 1977-08-30 | Ab Hassle | Benzimidazole derivatives useful as gastric acid secretion inhibitors |
| SE416649B (sv) * | 1974-05-16 | 1981-01-26 | Haessle Ab | Forfarande for framstellning av foreningar som paverkar magsyrasekretionen |
| LU77125A1 (pt) * | 1977-04-12 | 1979-01-18 | ||
| LU77115A1 (pt) * | 1977-04-12 | 1979-01-18 | ||
| SE7804231L (sv) * | 1978-04-14 | 1979-10-15 | Haessle Ab | Magsyrasekretionsmedel |
| ES481298A1 (es) * | 1978-06-05 | 1980-08-16 | Sankyo Co | Un procedimiento para preparar nuevos benzotiazo-derivados. |
| CH642359A5 (en) * | 1978-10-02 | 1984-04-13 | Ciba Geigy Ag | Benzimidazole derivatives |
| US4359465A (en) * | 1980-07-28 | 1982-11-16 | The Upjohn Company | Methods for treating gastrointestinal inflammation |
| CH644116A5 (de) * | 1980-08-21 | 1984-07-13 | Hoffmann La Roche | Imidazolderivate. |
| ZA825106B (en) * | 1981-08-13 | 1983-04-27 | Haessle Ab | Novel pharmaceutical compositions |
| IE57646B1 (en) * | 1983-12-16 | 1993-02-10 | Wyeth John & Brother Ltd | Derivatives of imidazoquinolines and analogues thereof |
| GB8526154D0 (en) * | 1985-02-06 | 1985-11-27 | Kotobuki Seiyaku Co Ltd | 2-substituted cyclo-heptoimidazoles |
| KR950001015B1 (ko) * | 1986-01-10 | 1995-02-07 | 닛뽕 케미화 가부시끼가이샤 | 술폭시드 유도체의 제조방법 |
| FR2597478B1 (fr) * | 1986-04-21 | 1988-12-16 | Esteve Labor Dr | Benzimidazoles et imidazopyridines sulfonamides, leur preparation et leur application en tant que medicaments. |
| EP0251536A1 (en) * | 1986-06-24 | 1988-01-07 | FISONS plc | Benzimidazoles, their production, formulation and use as gastric acid secretion inhibitors |
| JPH0643426B2 (ja) * | 1986-07-25 | 1994-06-08 | 東京田辺製薬株式会社 | イミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリジン誘導体、その製造法及びそれを含有する抗潰瘍剤 |
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