JPS6261978A - ５−フルオロ−１ｈ−ベンズイミダゾ−ル誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規な５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾー
ル誘導体に関する。さらに詳細には、下記の一般式（１
）で表される５−フルオロ−１日−ベンズイミダゾール
誘導体およびその塩に関する。

［式中、Ｒ１およびＲ３は同一または異なった低級アル
キル基、Ｒ２は低級アルコキシ基を意味する］ 本発明の上記一般式（１）で表わされる５−フルオロ−
１日−ベンズイミダゾール誘導体は、抗潰ｊ−；２作用
を有し、例えば胃潰瘍、十二指記潰瘍などの消化器系潰
瘍の治療剤として有用である。

胃粘膜における塩酸産生は多くの薬理学的因子により調
節されているが、終局的には［Ｈ＋］イオン産生の生化
学機序が律速階段となる。近年、胃の壁細胞にＪ３いて
Ｈ＋とに＋で活性化される性質を有するＡ　Ｔ　Ｐ　ａ
ｓｅが酸産生をつかさどっていることが見い出された。

この酵素は胃壁細胞に特異的に存在する酵素でプロトン
ポンプのキー酵メ；の役割を果しており、この酵素の阻
害剤は有用な酸分泌抑制剤となりうる。本発明の化合物
は、特に酸分泌抑制作用ならびに細胞保護作用の両面を
有し、攻撃因子と防御因子の両面から２！１　ｉｇ囚子
を抑制し、しかも毒性および副作用が少なく、酸分泌抑
制作用の持続時間が良いという特徴を右している。

先行技術 特開昭５４．−１４１７８３＠公報には、下記の一般式 （ただし式中、Ｒｊ’ｉＪ：びＲ２は同一または異なり
で任意の位置に存在する水素、アルキル、ハロゲン、カ
ルボメトキシ、カルボメトキシ、アルコキシＪ３よびア
ルカノイルから成る群中より選ばれ、Ｒ６は水素、メチ
ルおよびエチルから成るＢＹ中より選ばれ、Ｒ、ＲＲ３
よびＲ５は同一または３゛ｚなりでそれぞれ水素、メチ
ル、メ１〜キシ、エトキシ、メｌ−キシエトキシおよび
工１〜キシエトキシから成る群中より選ばれるが、ただ
しＲ３、Ｒ４およびＲ５はすべてが水素であるのではな
く、そしてＲ、ＲおよびＲ５のうちの２個が水素である
揚台はＲ、ＲおよびＲ５のうちの第３の丼はメチルでは
ないものとする） で示される化合物が胃酸の分泌を抑制する作用を承り旨
記載されている。

上記の化合物は、化学構造上、上記一般式（１）で表さ
れる本発明の化合物と類似する乙のち会むが、本発明の
化合物の開示はない。また、本発明の化合物は後記の薬
理試験にも示されるように、最も類似した化合物に比べ
ても抗潰瘍作用はきわめて強い。

発明の構成および効果 一本明ｍｗにおいて、低級アルキル基としては炭素数１
〜４の直鎖または分枝鎖状のアルキル基、例えば、メチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブ
チルキなどが挙げられ、特にメチル基が好ましい。。

低級アルコキシ基としては、炭素数１〜４の直鎮または
分枝鎖状のアルコキシ基、例えばメトキシ、エトキシ、
プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ
基などが挙げられ、特にメトキシ基が好ましい。

本発明の化合物は種々の方法で製造されるが、例えば、
下記反応式に示される方法で装造することができる。

［式中、Ｒ、ＲおよびＲ３は前記と同じ］一般式（ａの
化合物の酸化反応は、適当な溶媒中、酸化剤の存在下に
行なわれる。使用される溶媒としては、反応に影響を与
えないものであればいずれも使用可能であり、例えば、
水、ギ酸、酢酸、トリフル詞口ＰｆＩ酸などの有機酸、
メタノール、エタノール、イソプロピルアルコールなど
のアルコール類、クロロホルム、ジクロロメタン、ジク
ロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類などを例示でき
る。酸化剤としては、通常スルフィド基をスルホキシド
基に酸化する酸化剤はいずれも使用ｉｆ能であり、例え
ば、過ギ酸、過酢酸、トリフルオロ過酢酸、過安息香酸
、ｍ−クロロ過安息香酸、〇−カルボキシ過安恣香酸な
どの過酸、過酸化水素、クロム酸、クロム酸ナトリウム
、クロム酸カリウムなどのクロム酸塩、過マンガン酸、
過マンガン酸ナトリウム、過マンガン酸カリウムなどの
過マンガン酸塩、メタ過ヨウ素酸ナトリウムなどのヨウ
素酸塩、二酸化セレンなとのセレン化合物などを例示で
きる。

酸化剤の使用量としては、一般式（２）の化合物に対し
て、少なくとも等モル、好ましくは等モル〜１．５倍モ
ル足使用するのがよい。該反応は、通常−７０〜４０℃
、好ましくは一り０℃〜苗渇何近にて、５分〜３峙間程
度で終了する。

［式中、Ｒ，Ｒ２およびＲ３は前記と同じ、Ｒ４および
Ｒ５はハロゲン原子または基：ＣＨ２−Ｍ （式中、Ｍはナトリウム、カリウムおよびリチウムから
なる群より選ばれた全屈を示す）ただし、Ｒ４が基：　
−ＣＩ−１２−Ｍを承りときは、Ｒ５はハロゲン原子を
示し、Ｒ４がハロゲン原子を示ずとぎは、Ｒ５は基ニー
Ｃｌ−１２−Ｍを承りものとする］ 一般式（１）で表される本発明化合物は、一般式（３）
の化合物と一般式（４）の化合物とを適当な溶媒中で反
応させることにより得られる。

ここで使用される溶媒としては、ベンゼン、１−ルエン
、キシレンなどの芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル
、テトラヒドロフラン、ジオキサン、モノグライム、ジ
グライムなどのエーテル類等またはそれらの混合溶媒が
例示できる。

一般式（４）の化合物の使用旦は一般式（３）の化合物
に対して、通常少なくとも等モル■、好ましくは〜１．
５倍モル足とするのがよい。該反応は、通常室温〜１５
０℃、好ましくは室温〜１２０℃イ・」近にて、１〜５
時間程度で終ｒする。

なお、前記の反応式中、一般式（２）で表される化合物
は新規化合物であり、例えば、下記の反応式−３〜５の
方法で製造することができる。

［式中、Ｒ、ＲおよびＲ３は前記と同じ、×１および×
２は、それぞれメルカプト基、ハロゲン原子、低級アル
カンスルボニルオキシ基、アリールスルホニルオキシ基
、またはアラルキルスルホニルオキシ基を示す。ただし
、×１がメルカプト基のときは、×２はハロゲン原子、
低級アルカンスルホニルオキシ基、アリールスルホニル
オキシ基、またはアラルキルスルホニルオキシ基を示し
、Ｘ　がメルカプト基のとぎは、×１はハロゲン原子、
低級アルカンスルボニルオキシ基、アリールスルホニル
オキシ基、またはアラル−１−ルスルホニルＡキシ基を
示Ｖ］ 一般式（５）および（６）において、Ｘ’ｄ３よび／ま
だはＸ２で示されるハロゲン原子はフッ素、塩素、臭素
およびヨウ素が例示でき、低級アルカンスルホニルオキ
シ基としては具体的にはメタンスルホニルオキシ、エタ
ンスルホニルオキシ、イソプロパンスルホニルオキシ、
プロパンスルボニルオキシ、ブタンスルボニルオキシ、
ｔｅｒｔ−ブタンスルボニルオキシ、ペンタンスルボニ
ルオキシ、ヘキザンスルボニルオキシ基すどを例示でさ
、またアリールスルボニルオキシ基としては具体的には
フェニルスルホニルオキシ、４−メチルフェニルスルホ
ニルオキシ、２−メチルフェニルスルホニルオキシ、４
−ニトロフェニルスルホニルオキシ、４−メトキシフェ
ニルスルホニルオキシ、３−クロロフェニルスルホニル
オキシ、α−ナフチルスルホニルオキシなどの置換また
は未置換のアリールスルホニ、ルオキシ基を例示でき、
またアラルキルスルホニルオキシ基としては具体的には
ベンジルスルホニルオキシ、２−フェニルブチルスルホ
ニルオキシ、４−フェニルブチルスルホニルオキシ、４
−メチルベンジルスルホニルオキシ、２−メチルベンジ
ルスルボニルオキシ、４−ニトロベンジルスルホニルオ
キシ、４−メトキシベンジルスルホニルオキシ、３−ク
ロロベンジルスルホニルオキシ、α−ナフチルメチルス
ルホニルオキシ基などの置換または未置換のアラルキル
スルボニルオキシ基を例示できる。

一般式（５）と一般式（６）の化合物の反応は、適当な
溶媒中、塩基性化合物の存在下に行なうことができる。

使用される溶媒としては反応に影響を与えないものであ
ればいずれも使用可（ｌシであり、例えば、水、メタノ
ール、エタノール、イソプロピルアルコールなどのアル
コール類、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族
炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、
ジオニ１：ザン、モノグライム、ジグライムなどのエー
テル類、アセ１〜ンなどのケント類、メチルアセテート
、エチルアセテートなどのエステル類、Ｎ、Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド、ジメチルスルホキシドまたはへキザメ
チルリン酸トリアミドなどまたはそれらの混合７Ｂ　’
Ｒを例示できる。使用される塩基性化合物としては、水
素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、
炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水糸ナトリウム、
炭酸水素カリウム、炭酸銀などの無３１１’、Ａ基、金
属すトリウム、金属カリウムなどのアルカリ金属、ナト
リウムメチラート、ナトリウムエチラートなどのアルコ
ラ−１−類、トリエチルアミン、ごリジン、Ｎ、Ｎ−ジ
メチルアミノピリジン、Ｎ−メチルモルホリン、１．５
−ジアザビシクロ［４，３，０］ノネン−５（ＤＢｌｌ
）　、１．８−ジアザビシ’；ｚ　口［５，４，０１ウ
ンデセン−７（［１ＢＵ）　、　１．４−ジアザビシク
ロ［２，２，２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）などの有機塩
基を例示できる。

該反応は、通常、０〜１５０℃、好ましくは０〜１００
℃付近にて、１〜１０時間程時間路了する。一般式（６
）の化合物の使用口としては、一般式（５）の化合物に
対して、通常少なくとも等モル、好ましくは等モル−１
，５倍モルｍ使用するのがよい。

［反応式−４１ ［式中、Ｒ、ＲおよびＲ３は前記に同じ、×３および×
４はそれぞれハロゲン原子を示す］一般式（５ａ）の化
合物とチオウレア（７）との反応は、溶媒の存在下また
は無溶媒にて行なわれる。使用される溶媒としては、例
えば、メタノール、エタノール、プロパツールなどのア
ルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、
ジオキサン、エヂレングリニール七ツメチルニーデルな
どのエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの
芳香族炭化水素類、アセトン、メチルエチルケンなどの
ケ１〜ン類、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキ
シド、ベキ１ナメチルリン酸トリアミド（ＨＨＰＡ）な
どを例示できる。チオウレア（７）の使用１１ｊとして
は、一般式（５ａ）の化合物に対して、通常少なくとも
１モル、好ましくは１〜２倍”［ル吊稈度使用ザるのが
よい。また、該反応は、通常室温〜２００℃、好ましく
は空温〜１５０℃程度にて、１〜５助間程度で終了する
。

上記反応で得られた中間体と一般式（６ａ）の化合物と
の反応は通常縮合剤の存在下に行なわれる。

縮合剤としては、通常塩阜性化合物が用いられる。

塩基性化合物としては公知のものを広く使用でき、例え
ば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム
、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウ
ム、炭酸銀などの無機塩基、ナトリウム、カリウムなど
のアルカリ金属、ナトリウムメチラート、ナトリウムエ
チラートなどのアルコラード、トリエチルアミン、ピリ
ジン、Ｎ、Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルモルホリ
ン、４−シメチルアミノヒリシン、ＤＢＮ　５Ｄｅｌｌ
　、　ＤＡＢＣＯすどの有機塩基が挙げられる。該反応
は無溶媒でも、溶媒の存在下でも行なわれ、溶媒として
は反応に悪影響を与えない不活性なものがすべて用いら
れ、例えば、水、メタノール、エタノール、プロパツー
ル、ブタノール、エチレングリコールなどのアルコール
類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン、モノグライム、ジグライムなどのエーテル類、アセ
トン、メチルエチルケン１−などのケント類、ベンゼン
、トンエル、キシレンなどの芳香族炭化水素類、酢酸メ
チル、酢酸エチルなどのニスデル類、Ｄ）ＩＦ　、　Ｄ
Ｈ３Ｏ１ＩＩ　ＨＰ　Ａなとの非プロトン性極性溶媒ま
たはそれらの混合溶媒などが挙げられる。また、該反応
はヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウムなどの金属ヨウ化
物の存在下に行なうのが右利である。上記方法における
化合物（５ａ）に対する化合物（６ａ）の使用割合はと
くに限定されず、広範囲の中から適宜に選択されるが、
通常前者に対して後者を０．５モル−５倍モルＰｉ！度
、好ましくは０．５モル〜２倍モルｍ用いるのが望まし
い。またその反応温度もとくに限定されないが、通常−
３０〜２００℃程度、好ましくは０〜１６０℃とされ、
反応は通常１〜３０１４間程度で完結する。

一般式（８）の化合物と一般式（９）の化合物との反応
は、適当な酸の存在下、無溶媒下または適当な溶媒中に
て行なうことができる。

ここで使用される溶媒としては、例えば、前記の反応式
−３で、一般式（Ｓの化合物と一般式（６）の化合物と
の反応で用いた溶媒を例示することができる。

また、使用される酸としては、塩酸、硫酸、臭化水素酸
等の鉱酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン
酸、メタンスルホン酸等の有ＩＭ等を例示できる。

一般式（９）の化合物の使用」としては、一般式（８）
の化合物に対して、少なくとも等モル口、好ましくは等
モル−１，５倍モルロとするのがよい。また、該反応は
、通常室温〜１５０℃、好ましくは５０〜１２０℃付近
にて、１０分〜５時間程度で反応は終了する。

一般式（１）で表わされる化合物は、通常の薬理的に許
容し得る酸と容易に塩を形成し得る。かかる酸としては
、例えば、硫酸、硝酸、塩酸、臭化水素酸などの無機酸
、酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、エタンスルホン酸、
シュウ酸、マレイン酸、コハク酸、安息香酸などの有機
酸が挙げられる。

上記の方法で製造される本発明の化合物は、通常の分離
手段、例えば蒸留法、再結晶法、カラムクロマトグラフ
ィ、プレパラテイブ薄層クロマトグラフィ、溶媒抽出法
などにより容易に反応系より、単離、精製できる。

本発明の化合物には、立体異性体、光学活性体ら当然に
包合され、これらの賃性体は、例えば、分割剤を使用す
る方法などの慣用の分離手段で分離できる。

本発明化合物は抗潰瘍剤として有用であり、通常、一般
的な医薬製剤の形態で用いられる。製剤は通常使用され
る充填剤、増量剤、結合剤、付湿剤、１６１壊剤、表面
活性剤、滑沢剤などの稀釈剤あるいは試形剤を用いて調
製される。この医薬製剤としては各種の形態が治療目的
に応じて選択でき、その代表的なものとして錠剤、乳剤
、散剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤、カプセル剤、坐
剤、注射剤（液剤、懸濁剤等）などが挙げられる。錠剤
の形態に成形づ“るに際しては、担体としてこの分野で
従来公知のものを広く使用でき、例えば乳糖、白糖、塩
化ナトリウム、ブドウ糖、尿素、デンプン、炭酸カルシ
ウム、カオリン、結晶セルロース、ケイ酸等の試形剤、
水、エタノール、プロパツール、単シロップ、ブドウ糖
液、デンプン液、ゼラチン溶液、カルボキシメチルセル
ロース、セラック、メチルセルロース、リン酸カリウム
、ポリビニルピロリントなどの結合剤、乾燥デンプン、
アルギン酸ナトリウム、カンテン未、ラミナラン末、炭
酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ポリオキシエチレ
ンソルビタン脂肪酸エステル類、ラウリル硫酸ナトリウ
ム、ステアリン酸モノグリセリド、デンプン、乳糖など
の崩壊剤、白糖、ステアリン、カカオバター、水素添加
油などの崩壊抑制剤、第四級アンモニウム塩基、ラウリ
ル硫酸ナトリウムなどの吸収促進剤、グリセリン、デン
プンなどの保湿剤、デンプン、乳糖、カオリン、ペン］
−ナイト、コロイド状ケイ酸などの吸着剤、精製タルク
、ステアリン酸塩、ホウ酸末、ポリエチレングリコール
などの滑沢剤などが例示できる。さらに錠剤は必要に応
じて通常の剤皮を施した錠剤、例えば糖衣剤、ゼラヂン
被包錠、腸溶被錠、フィルムコーティング錠あるいは二
重錠、多層錠とすることができる。乳剤の形態に成形す
るに際しては、担体としてこの分野で従来公知のものを
広く使用でき、例えば、ブドウ糖、乳糖、デンプン、カ
カオ脂、硬化植物油、カオリン、タルクなどの賦形剤、
アラビアゴム末、トラガント末、ゼラチン、エタノール
などの結合剤、ラミナラン、カンテンなどの崩壊剤など
が例示できる。坐剤の形態に成形するに際しては、担体
として従来公知のものを広く使用でき、例えば、ポリエ
チレングリコール、カカオ脂、高級アルコール、高級ア
ルコールのエステル類、ゼラチン、半合成グリセライド
などを挙げることができる。注射剤として調製される場
合には、液剤、乳剤および懸濁剤は殺菌され、かつ血液
と等張であるのが好ましく、これら液剤、乳剤および懸
濁剤の形態に成形するのに際しては、稀釈剤としてこの
分野において慣用されているものをすべて使用でき、例
えば水、エチルアルコール、プロピレングリコール、エ
トキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシ化イソ
ステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビタン
脂肪酸エステル類などを挙げることができる。なお、こ
の場合、等張性の溶液を調製するに充分なム）の食塩、
ブドウ糖あるいはグリセリンを抗凛瘍剤中に含有せしめ
てもよく、また通常の溶解補助剤、緩衝剤、無痛化剤な
どを、更に必要に応じて着色材、保存剤、香料、旭味剤
、甘味剤などや伯の医薬品を該治療剤に含有せしめても
よい。

本発明の化合物を用いた抗潰瘍剤中に含有されるべき本
発明の化合物の坦はとくに限定されず広範囲に選択され
るが、通常全組成物中１〜７０車足％、好ましくは５〜
５０重間％である。

本発明の化合物を用いた抗潰瘍剤の投与方法にはとくに
制限はなく、各種製剤形態、患者の年齢、性別その他の
条件、疾患の程度などに応じた方法で投与される。例え
ば錠剤、乳剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤、およびカ
プセル剤の場合には経口投与される。また注射剤の場合
には単独であるいはブドウ糖、アミノ酸などの通常の補
液と註合して静脈内投与され、ざらには必要に応じて単
独で筋肉内、皮肉、皮下もしくは腹腔内投与される。

坐剤の場合には直腸内投与される。

本発明の化合物を用いた抗潰瘍剤の投与足は用法、（９
者の年齢、性別その他の条件、疾患の程度などにより適
宜選択されるが、通常本発明化合物の星は一日当り体重
１ｋｑ当り０．６〜５Ｑｍｇとするのがよい、また、投
与単位形態中に有効成分を１０〜１０００ＩＧＯ含有せ
しめるのがよい。

〈実施例〉 つぎに製剤例、実施例Ｊ３よび試験例を挙げて本発明を
さらに１１体的に説明する。

製剤例１ ２−［（３，５−ジメチル− ４−メ１−キシー２−ピリジル） メチルスルフィニルコ−５− フルオロ−１１１−ベンズイミダゾール　　　１５０ｇ
アビセル（商標名、旭化成側ｙ）　　　　　　４０’１
コーンスターチ　　　　　　　　　　　　　３０　Ｑス
テアリン酸マグネシウム　　　　　　　　　２ｇヒドロ
キシプロピルメチルセルロース　　　１０ｇポリエチレ
ングリコール−１３０００３！：１ヒマシ油　　　　　
　　　　　　　　　　　　４０　ｆＪエタノール　　　
　　　　　　　　　　　　４０　（１本発明化合物、ア
ビセル、コーンスターチおよびステアリン酸マグネシウ
ムを混合研磨後、糖衣Ｒ１０ｍ１１１のキネで打錠する
。、得られた錠剤をヒドロキシプロピルメチルセルロー
ス、ポリエチレングリコール−５ｏｏｏ　、ヒマシ油お
よびエタノールからなるフィルムコーティング剤で被覆
を行ないフィルムコーティング錠を製造する。

製剤例２ ２−［（３，５−ジメチル− ４−メトキシ−２−ピリジル） メチルスルフィニル］−５− フルオロ−１日−ベンズイミダゾール　　１５０ｇクエ
ン酸　　　　　　　　　　　　　　　　ｉ、ｏ　ｇラフ
１〜−ス　　　　　　　　　　　　　　３３．５（１リ
ン酸二カルシウム　　　　　　　　　　７０．０　Ｇブ
ルロニックＦ−６８３０，０（１ ラウリル硫酸ナトリウム　　　　　　　　１５．０　（
］ポリビニルピロリドン　　　　　　　　　　１５．Ｏ
Ｑポリエチレングリコール （カルボワックス１５００）　　　　　　　　　　４．
５　（１ポリエチレングリコール （カルボワックス６０００）　　　　　　　　　　４５
．０　！＋コニースターチ　　　　　　　　　　　　３
０．ＯＣＪ乾燥ラウリル硫酸ナトリウム　　　　　　　
３．０ｇ乾燥ステアリン酸マグネシウム　　　　　　３
．０ｇエタノール　　　　　　　　　　　　　　　　適
　量水発明化合物、クエン酸、ラクトース、リン酸二カ
ルシウム、プルロニックＦ−６８およびラウリル硫酸ナ
トリウムを混合する。

上記混合物をＮｏ、　６０スクリーンでふるい、ポリビ
ニルピロリドン、カルボワックス１５００おにび６００
０を含むアルコール性溶液で湿式粒状化する。必要に応
じてアルコールを添加して粉末をペースト状塊にする。

コーンスターチを添加し、均一な粒子が形成されるまで
混合を続ける。Ｎｏ、　１０スクリーンを通過させ、ト
レイに入れ１００度のオーブンで１２〜１４時間乾燥す
る。乾燥粒子をＮｏ、　１６スクリーンでふるい、乾燥
ラウリル硫酸ナトリウムおよび乾燥ステアリン酸マグネ
シウムを加え混合し、打錠機で所望の形状に圧縮する。

上記の芯部をワニスで処理し、タルクを散布し湿気の吸
収を防止する。芯部の周囲に下塗り層を被覆する。内服
用のために充分な回数のワニス被覆を行なう。錠剤を完
全に丸くかつ滑かにするためにさらに下塗り層および平
滑被覆が適用される。

所望の色合が得られるまで着色被覆を行なう。乾燥後、
被覆錠剤を磨いて均一な光沢の錠剤にする。

製剤例３ ２−［（３，５−ジメチル− ４−メトキシ−２−ピリジル） メチルスルフィニル］　−５−’ フルオロー１日−ペンズイミダゾール　５ｇポリエチレ
ングリコール （分子量：４０００）　　　　　　　　　　　　０．３
　　ｇ塩化ナトリウム　　　　　　　　　　　　０．９
ｇポリオキシエチレン− ソルビタンモノオレート０．４　　ａ メタ重亜ＦｉＡ酸ナトリウム　　　　　　　　０．１ｇ
メチル−パラベン　　　　　　　　　　　０．１８ｇプ
ロピル−パラベン　　　　　　　　　　０．０２　ｇ注
射用蒸留水　　　　　　　　　　　　１０．Ｏｎ！上記
パラベン類、メタ重亜硫酸ナトリウムおよび塩化ナトリ
ウムを撹拌しながら８０℃で上記の約半最の蒸留水に溶
解する。得られた溶液を４０℃まで冷却し、本発明化合
物、つぎにポリエチレングリコールおよびポリオキシエ
チレンソルビタンモノオレートをその溶液中に溶解する
。次にその溶液に注射用蒸留水を加えて最終の容量に調
製し、適当なフィルターペーパーを用いて滅菌濾過する
ことにより滅菌して、注射剤を調製する。

以下、参考例および実施例を示す。

参考例１ ５−フルオロ−２−メルカプトベンズイミダゾール０．
５４ｇおよび２−クロロメチル−３，５−ジメチル−４
−メトキシピリジン０．５９をメタノール２０７！に溶
解する。これに、水酸化ナトリウム０．２ｇを水１０ｄ
に溶解した溶液を加えて、１時間加熱還流する。メタノ
ールを留去後、残渣を水に注ぎ、クロロホルムで抽出す
る。クロロホルム抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マ
グネシウムで乾燥する。クロロホルムを留去し、得られ
た残留物を酢酸エチル−ｎ−ヘキサンより再結晶し、０
．５５シの２−［（３，５−ジメチル−４−メトキシ−
２−ピリジル）メヂルヂオ］−５−フルオロ−１Ｈ−ベ
ンズイミダゾールを得る。

淡黄色針状晶 ｍｐ　：　１７５−１７６℃ 参考例２ ２−［（３，５−ジメチル−４−メトキシ−２＝ピリジ
ル）メチルチオ］ギＭ２３．４ｇおよび５−フルオロ−
Ｏ−フェニレンジアミン１２．６３を４Ｎ塩ｖｉ１０〇
−中で４０分間遠流する。反応混合物を冷却後、アンモ
ニア水で中和し、クロロホルムで抽出する。抽出液を乾
燥後、溶媒を減圧留去し、得られた残漬を酢酸エチル−
ｎ−ヘキサンより再結晶して、４．９ｇの２　　［（３
，５−ジメチル−４−メトキシ−２−ピリジル）メチル
チオ］−５−フルオロ−１１４−ベンズイミダゾールを
得る。淡黄色針状晶 ｍｐ　：　１７５−１７６℃ 参考例３ ２−クロロ−５−フルオロ−ＩＨ−ベンズイミダゾール
８１８ｍｇおよびチオウレア０．４ｇをエタノール２０
ｄに加え、２時間加熱還流する。これに２−クロロメチ
ル−３，５−ジメチル−４＝メトキシピリジンｊ！［ｍ
　６６６ＩＦＩを加え、５時間加熱還流１”る。反応終
了後、エタノールを留去し、得られた残漬に水を加え、
クロロホルムで抽出する。抽出液を硫酸マグネシウムで
乾燥後、クロロホルムを留去する。得られた残漬を、酢
酸エチル−ｎ−ヘキサンより再結晶して、４７０ＩＩｔ
ｇの２−［（３，５−ジメチル−４−メトキシ−２−ピ
リジル）メチルチオ］−５−フルオロー１日−ベンズイ
ミダゾールを得る。淡黄色針状晶ｍｐ　：　１７５−１
７６℃ 実施例１ ２−［（３，５−ジメチル−４−メトキシ−２−ピリジ
ル）メチルチ第１−５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダ
ゾール０．５ｇ塩化メチレン５０ｄに溶解し、−５０〜
−６０℃に冷Ｗする。これに撹拌下、８０％メタクロロ
過安息香酸０．３１りの塩化メ・チレン溶液を滴下する
。１５分間撹拌した後、反応液をＦＡ酸ナナトリウム水
溶液洗浄し、ついで硫酸マグネシウムで乾燥する。塩化
メチレンを留去し、得られた残渣をエタノール−酢酸エ
チル−〇−ヘキサンより再結晶して、０．２５！？の２
−［（３，５−ジメチル−４−メトキシ−２−ピリジル
）メチルスルフィニル１−５−フルオロ−１日−ベンズ
イミダゾールを得る。

白色粉末状 ｍｐ：１８８−１８９℃（分解） 実施例２ （５−フルオロ−１日−ペンズイミダゾール＝２−イル
）スルフィニルメチルリチウム２０．４びをベンゼン１
５０Ｉｄに溶解する。２−クロロ−３，５−ジメチル−
４−メトキシピリジン１７゜２ｇを加えた後、２時間加
熱還流する。生成した塩化リチウムを濾別し、濾液を減
圧濃縮する。１ｑられた残漬をエタノール−酢酸エチル
より再結晶して、２６ｇの２−［（３，５−ジメチル−
４＝メトキシ−２−ピリジル）メチルスルフィニル］−
５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾールを得る。

白色粉末状、ｍｐ：１８８−１８９℃（分！ｉ′）次に
、薬理試験結果を示す。

薬理試験 体重１７０〜１９Ｃ１のウィスター系雄性ラットを２４
時間絶食した後、実験に用いた。供試化合物およびアス
ピリンは、０．５％カルボキシメチルセルロース　ナト
リウム塩に懸濁または溶解させ、４ｒｄ／に５１の割合
の投与用量とした。供試化合物０　、３〜３０ｔｎｙ／
Ｋｇを経口投与した後、３０分してアスピリン２００Ｒ
ｇ／に９を経口投与した。

アスピリン投与５時間後、ラッ１−を頚部脱臼にて殺し
、胃を摘出した。１％ホルマリン液１０ｕｄｌを胃内に
注入し、約３０分後に胃の大溝側に沿って切開し、潰瘍
の長さを実体顕微鏡下で測定し、これを潰瘍係数とした
。

統計学的有意差の検討は、１群８匹とし、スチューデン
ツー１−テスト（Ｓｔｕｄｅｎｔ’ｓ　ｔ−ｔｅｓｔ）
よって行なった。

その結果を第１表に示す。

供試化合物 Ｎα１：　　２−［（３，５−ジメチル−４−メトキシ
−２−ピリジル）メチルスルフィニル］−５−フルオロ
−１日−ベンズイミダゾール Ｎα２：　　２−［（３，５−ジメチル−４−メトキシ
−２−ピリジル）メチルスルフィニル］＝５−メトキシ
−１日−ベンズイミダゾール

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾１およびＲ＾３は同一または異なつた低級
   アルキル基、Ｒ＾２は低級アルコキシ基を意味する］ で表される５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール誘
   導体およびその塩。