JPS63183577A

JPS63183577A - ベンズイミダゾ−ル誘導体

Info

Publication number: JPS63183577A
Application number: JP1222887A
Authority: JP
Inventors: Osamu Irino; 入野　理; Noriyuki Misaki; 三崎　則幸
Original assignee: Grelan Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Aska Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1987-01-23
Filing date: 1987-01-23
Publication date: 1988-07-28

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】本発明はベンズイミダゾール誘導体およびその塩、さら
に詳しくは、抗潰瘍作用を有するピリジル（アルキル）
チオベンズイミダゾール誘導体およびピリジル（アルキ
ル）スルフィニルベンズイミダゾール誘導体ならびにそ
れらの塩に関する。

近年、２−置換ベンズイミダゾール類のなかで抗潰瘍作
用を有する化合物がいくつか知られているが（特開昭５
０−１１６４７４号、特開昭５４−１４１７８３号、特
開昭５９−２０６３７９号）、有効性、安全性の面でさ
らに優れた化合物の開発が望まれる。

本発明者らは１．、かか、る状況に鑑み、鋭意研究を行
なった結果、本発明を完成させるに到った。

（但し、式中Ｒ１は低級アルキル基、ｎは０またはｌを
ｍは０、■または２を表わし、−（ＣＨｔ）ｍ−のピリ
ジン環上の置換位置は３位または４位であり、またＲ１
　、　ａ　３およびＲ４は水素原子、ハロゲン原子、低
級アルキル基または低級アルコキシ基を表わし、同一も
しくは異なっていてもよい。）で示されるベンズイミダ
ゾール誘導体およびその塩に関するものである。

上記低級アルキル基としては、炭素数１ないし４の直鎖
または分枝したアルキル基であり、具体的にはメチル。

エチル、ｎ−もしくはｉ−プロピル、ｎ−、ｉ−、もし
くはｔ−ブチル基などの低級アルキル基が挙げられる。

上記ｎは０または１の場合が含まれるのでＳ→（０）ｎ
としてはチオおよびスルフィニル基が包含される。

上記ハロゲン原子としては、フッ素、塩素、臭素もしく
はヨウ素原子であり、また上記低級アルコキシ基として
は、炭素数１ないし４の直鎖または分枝したアルコキシ
基であり、具体的にはメトキシ、エトキシ、ｎ−もしく
はｉ−プロピルオキシ。

ｎ−、ｉ−もしくはｔ−ブチルオキシ基などの低級アル
コキシ基が挙げられる。

上記化合物（１）の塩としては、薬理学的に許容される
有機酸ないし無機酸の塩が挙げられる。この無機酸とし
ては、塩酸、臭化水素酸、リン酸。

硫酸などの無機鉱酸が、また、有機酸としては酢酸、乳
酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、フマール酸、マレイ
ン酸、コハク酸などの低級脂肪族カルボン酸；メタンス
ルホン酸、バラトルエンスルホン酸などの脂肪族ないし
芳香族スルホン酸などが挙げられる。

本発明は上記の各種ベンズイミダゾール誘導体およびそ
の塩を包含するものである。

従って、本発明の具体的化合物としては次のものを例示
することができる。

■２−　（４−（２，３，５−トリメチル）ピリジルチ
オツー５−メトキシベンズイミダゾール■２−（４−ピ
リジルチオ）〜５−メトキシベンズイミダゾール ■２−（４−（３，５−ジメチル）ピリジルチオツー５
−メトキシベンズイミダゾール ■２−（４−（２，６−ジメチル）ピリジルチオツー５
−メトキシベンズイミダゾール ■２−（４−（２，５−ジメチル）ピリジルチオツー５
−メトキシベンズイミダゾール ■２−（４−（３−メチル）ピリジルチオツー５−メト
キシベンズイミダゾール ■２−Ｃ４−Ｃ２−メチル）ピリジルチオツー５−メト
キシベンズイミダゾール ■２−（３−（２−クロロ）ピリジルメチルチオクー５
−メトキシベンズイミダゾール ■２−（３−（２−メトキシ）ピリジルメチルチオクー
５−メトキシベンズイミダゾール［相］２−（３−（２
−エトキシ）ピリジルメチルチオクー５−メトキシベン
ズイミダゾール■２−（４−（３−メチル）ピリジルメ
チルチオクー５−メトキシベンズイミダゾール＠２−（４−（２−クロロ）ピリジルメチルチオ〕＝５
−メトキシベンズイミダゾール［相］２−（４−（２，３，５−トリメチル）ピリジル
スルフィニルツー５−メトキシベンズイミダゾール ■２−（４−（ピリジルスルフィニル）−５−メトキシ
ベンズイミダゾール ■２−（４−（３，５−ジメチル）ピリジルスルフィニ
ルツー５−メトキシベンズイミダゾール［株］２−（４
−（２，６−ジメチル）ピリジルスルフィニルツー５−
メトキシベンズイミダゾール＠２−（４−（２，５−ジ
メチル）ピリジルスルフィニルツー５−メトキシベンズ
イミダゾール＠２−［４−（３−メチル）ピリジルスル
フィニルツー５−メトキシベンズイミダゾール［相］２
−（４−（２−メチル）ピリジルスルフィニルツー５−
メトキシベンズイミダゾール［相］２−（３−（２−ク
ロロ）ピリジルメチルスルフィニル〕−５−メトキシベ
ンズイミダゾール■２−（３−（２−メトキシ）ピリジ
ルメチルスルフィニル〕−５−メトキシベンズイミダゾ
ール■２−（３−（２−エトキシ）ピリジルメチルスル
フィニル〕−５−メトキシベンズイミダゾール■２−Ｃ
４−Ｃ３−メチル）ピリジルメチルスルフィニル〕−５
−メトキシベンズイミダゾール＠２−（４−（２−クロ
ロ）ピリジルメチルスルフィニル〕−５−メトキシベン
ズイミダゾール本発明化合物（Ｉ）の製造に際しては、
種々の化学的方法を採用することができるが、その代表
的な方法を次に化学式で示す。

（上記式中、Ｘは塩素、臭素またはヨウ素であるハロゲ
ン原子、ｍ、Ｒ’、Ｒ２，Ｒ３およびＲ４は前記定義と
同一である。）〈工程■〉本工程においては、化合物（ｎ）とピリジル（アルキル
）ハライド（ＩＩＩ）とを反応させるが、一般には適宜
な塩基性触媒の使用が好ましい。かかる塩基性触媒の例
としては、無機塩基あるいは有機塩基が挙げられる。無
機塩基の例としては水酸化ナトリウム、水酸化カリウム
、゛炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水基ナトリウ
ム、炭酸水素カリウム、水素化ナトリウム、ナトリウム
アルコラードなどのアルカリ金属化合物などが挙げられ
、有機塩基の例としては、トリエチルアミン、ピリジン
、Ｎ、Ｎ−ジメチルアミンなどが挙げられる。

これらの塩基性触媒のなかで水酸化ナトリウム。

水酸化カリウムなどが好適に採用されることが多い。本
反応では、一般に溶媒が使用され、かがる溶媒としては
反応に直接関与しないものが選択され、例えばメタノー
ル、エタノール、プロパツールなどのアルコール類；ジ
エチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなど
のエーテル類；ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳
香族炭化水素類；アセトン、メチルエチルケトンなどの
ケトン類、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルス
ルホキシドなどの非プロトン性極性溶媒などが挙げられ
る。これらの溶媒のなかで、アルコール類などが好適に
採用されることが多い。また反応温度はθ〜１５０℃程
度であり、反応時間は１ｏ分〜７２時間程度である。

く工程■〉本工程では、化合物（Ｉａ）を適当な酸化剤により酸化
して化合物（Ｉｂ）を得る。かかる酸化剤としては、無
機酸化剤あるいは有機酸化剤が挙げられるが特にこれら
に限定されるものではなく、チ＝７− オニ−チル基をスルホキシドに酸化できるものならば、
いずれも使用できる。上記無機酸化剤の例としては、過
酸化水素、クロム酸、メタ過ヨウ素酸ナトリウム、過マ
ンガン酸カリウム、過マンガン酸ナトリウムなどの過マ
ンガン酸塩などが挙げられ、また上記有機酸化剤の例と
しては、過ギ酸。

過酢酸、トリフルオロ過酢酸、過安息香酸１ｍ−クロル
過安息香酸、０−カルボニル過安息香酸などの過酸類な
どが挙げられる。これらの酸化剤の中で、過酸化水素、
メタ過ヨウ素酸ナトリウム、過酸類などが好適に採用さ
れることが多い。本酸化反応では一般に溶媒が使用され
、かかる溶媒としては、反応に直接関与しないものであ
れば、特に限定されるものではないが、水、氷酢酸、ア
セトン、クロロホルム、塩化メヂレンなどのハロゲン化
炭化水素及びジエチルエーテル、ジオキサンなどのエー
テル類などが挙げられる。これらの溶媒の中で、水、氷
酢酸、ハロゲン化炭化水素などが好適に採用されること
が多い。なお、上記酸化剤の使用量台は、化学物（Ｉａ）１モルにたいして１当量以上、好ま
しくは１〜１．５当量程度である。また反応温度は一り
０℃〜１００℃程度であり反応時間は１ｏ分〜３６合時間程度で終了する。化学物（Ｉｂ）は立体異性体の混
合物として得られるが、かかる異性体をクロマトグラフ
ィー、分別結晶などの手段により分離することができる
。

上記工程■ないし■によって生成した目的化合物は、自
体公知の分離精製手段（分配、抽出、カラムクロマトグ
ラフィー、再結晶）によって反応液から単離することが
できる。かくりて得られた目的化合物（Ｉ）は、種々の
分析手段（機器分析データ、元素分析、クロマトグラフ
ィーなど）によってそれらの構造を明らかにしたもので
ある。

本発明化合物（Ｉ）は医薬または医薬の中間体として有
用である。すなわち、本発明化合物は胃酸分泌抑制作用
を有することから抗消化性潰瘍剤として使用することが
できる。

または動物に経口的または非経口的に投与される。

かかる製剤化においては、例えば化合物（Ｉ）にデンプ
ン、シヨ糖、乳糖、セルロース類、ステアリン酸マグネ
シウムなどの希釈剤、滑沢剤、賦形剤。

崩壊剤などの製剤学上常用される物質から選択服されたものを添加弘形成することによって、錠剤。

散剤、カプセル剤、顆粒剤、トローチ、バラカール類、
界面活性剤などの製剤学上常用される物質から選択され
たものに溶解ないし分散すれば注射剤、シロップ剤など
の液剤が得られる。以上で得られた固型製剤ないし液剤
を自体公知の手段・経路で投与することができる。以上
の製剤化においては、公知の方法を採用するのが便宜で
ある。

化合物（Ｉ）を含有する上記製剤を成人に投与する場合
、化合物（１）の量として通常１０ｍｇ〜３ｇ／回で１
日１〜４回投与するが患者の年令、病状。

病歴などに応じて適宜増減して投与することが望ましい
。

次に実施例、製剤例及び試験例によって本発明をさらに
詳細に説明する。ここで実施例は化合物（Ｉ）の製造例
を、また試験例は化合物（１）の薬理効果を、それぞれ
示したものである。

実施例１炭酸カリウム３．８ｇおよびヨウ化カリウム４．６ｇを
含有するＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド３３０ｍ　ｌに
５−メトキシ−２−メルカプトベンズイミダゾール５．
０ｇを溶解する。

次に４−クロロ−２，３，５−）リメチルピリジン塩酸
塩５．３ｇを加え、引き続きこの混合物を１０時間還流
する。溶媒を減圧下留去した後、残渣に水を加え酢酸エ
チルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸
マグネシウムで乾燥する。次いで溶媒を減圧下で留去し
、残渣をシリカゲル上酢酸エチルを溶出液とするクロマ
トグラフィーに付し目的物質５．３ｇ（収率６３．８％
）を得た。

ＣＨＮ元素分析値　理論値（％）　　６４，１９　５．７３　
１４．０３実測値（％）　　６４．１７　５．７５　１
ｔ、０５ＩＲｖ　、５：：（ｃｍ−’）　：　１６２０
ＴＭＳ　　（δ）：　２．３６（Ｓ、９Ｈ）、３．７９
（Ｓ、３Ｈ）、　６．７６〜”　ＣＤＣｌ。

６．９８（ｍ、ＩＨ）、　　７．１０〜７．４８（ｍ、
２’Ｈ）。

７．９７（ｓ、ＬＨ）ＭＳ　　ｍ／ｅ　　：　　２９９　　（Ｍ＋）４−クロ
ロ−２，３，５−トリメチルピリジン塩酸塩を、それぞ
れ４−クロロピリジン塩酸塩並びに相応する４−クロロ
ピリジン誘導体に変更した以外は上述実施例１とほぼ同
様に操作して以下の実施例２〜７の化合物を合成した。

実施例２収量４．ｏｇ　（収率７１．０％）ＣＨＮ元素分析値　理論値（％）　　６０，６８　４．３１　
１６．３３実測値（％）　　６０．６０　４．２５１６
．２７ＩＲｖ　Ｗ？ｒｘ（ｃｎ＋−’）　：　１６３０
−１２＝ＭＲＤＳＳＤＭＳＯ−ｄ、（δ）：　３．８２（Ｓ、３）１）、　
６．７２〜７．７５（ｍ、５）１）８．２２〜８．８７
（ｍ、２Ｈ）ＭＳ　　ｍ／ｅ　、：　　２５７　　（Ｍ＋）実施例３収量４．９ｇ　（収率６１．９％）ＣＨＮ元素分析値　理論値（％）　　６３．１４　５．３０　
１４．７２実測値（％）　　６２，９９　５．１８　．
１４．．９２ＩＲｖ　ＫＢｒ（ｃｍ−’）　：　１６３
０ａｘＭＲＤＳｓＤＭＳＯ−ｄ、（δ）：　２．３４（Ｓ、６Ｈ）、　３
．７５（Ｓ、３Ｂ）、６．７０〜７．０５（ｍ、２Ｈ）
、７．２４〜７．４６（ｍ、ＬＨ）８．４１（Ｓ、２Ｈ
）ＭＳ　ｍ／ｅ　：　２８５　（Ｍ”）実施例４収量５．０ｇ　（収率６３．１％）ＣＨＮ元素分析値　理論値（％）　　６３．１４　５Ｊ０　１
４’、７２実測値（％）　　６３，３２　５．４８　１
４．５２ＩＲｖ　ＫＢｒ（ｃｍ−’）　：　１６４０ａ
ＸＭＲＤＳＳＤＭＳＯ−ｄ、　（δ　）　二　２．３８（Ｓ、６Ｈ）
、　　　３．８２（Ｓ、３Ｈ）、６．８０・　〜７．１
６（ｍ、４Ｈ）、７．５１（ｄ、ＩＨ）ＭＳ　　ｍ／ｅ
　　：　　２８５　　（Ｍ＋）実施例５収量５．７ｇ　（収率７２．０％）ＣＨＮ元素分析値　理論値（％）　　６３．１４　５．３０　
１４．７２実測値（％）　　６３．２５　５．５３　　
Ｌ４．６６ＩＲｖ　ＫＢｒ（ｃｍ−’）　：　１６４０
ａＸＭＲＤＳＳＤＭＳＯ−ｄ、（δ）：　２．２８（Ｓ、６Ｈ）、　３
．’７８（Ｓ、３Ｈ）、６．７３〜７．１４（ｍ、３Ｈ
）、７．５０（ｄ、ＬＨ）、８．２６（Ｓ、１１（）ＭＳ　ｍ／ｅ　：　２８５　（Ｍ＋）実施例６収量４．９ｇ　（収率６５．１％）ＣＨ、Ｎ元素分析値　理論値（％）６１．９７　４．８３　１５
．４９実測値（％）　　６１．９８　４．９６　１５．
７３ＩＲｖ　ＫＢｒ（ｃｍ−’）　：　１６４０ａＸＮＭＲＤＳＳＤＭＳＯ−ｄ６（δ）：　２．３５（Ｓ、３Ｈ）、　３
．７０（Ｓ、’３Ｈ）、６．７７〜７．１７（ｍ、３Ｈ
）、　７．５’０（ｄ、１１）。

８．２５（ｄ、ＬＨ）、　８．４１（Ｓ、２）１）ＭＳ
　ｍ／ｅ　：　２７１　（Ｍ＋）実施例７収量４．９ｇ　（収率６５．１％）ＣＨＮ元素分析値　理論値（％）　　６１．９７　、４．８３
　１５．４９実測値（％）　　６１，９９　４．８５　
１５．−４７ＩＲｖ　ＫＢｒ（ｃｍ−’）　：　１６３
０ａｘＭＲＴＭＳｃＤｃ１３（δ）　：　２．３５（Ｓ、３Ｈ）、　３．
７９（Ｓ、３Ｈ）、６．７０〜７．０８（ｍ、４Ｈ）、
７．４８（ｄ、ＬＨ）、８．０８（ｄ、ＬＨ）ＭＳ　　ｍ／ｅ　　：　　２７１　　（Ｍ＋）実施例８水酸化ナトリウム１．２ｇを含有する水１５ｍ！および
エタノール１００ｍ／の混液に５−メトキシ−２−メル
カプトベンズイミダゾール２．７ｇを溶解する。

次に２−クロロ−３−クロロメチルピリジン塩酸塩３．
０ｇを加え、引き続きこの混合物を、６時間還流する。

溶媒を減圧上留去した後、残渣に水を加え、酢酸エチル
で抽出し、抽出液を蒸留水で洗浄後、硫酸ナトリウムで
乾燥する。次いで溶媒を減圧下で留去し、残渣をシルカ
ゲル上クロロホルム−メタノール（１５：１）を溶出液
とするクロマトグラフィーに付し目的物質３．６ｇ（収
率７８．５％）を得た。

ＣＨＮ元素分析値　理論値（％）５４．９９　３．９６　１３
．７４実測値（％）　　５４．９１　３．９７　１３．
７０ＩＲ弓：：（ｃｍ−’）　：　１６３ＯＭＲＤＳＳＤＭＳＯ−ｄ、（δ）：　３．８２（Ｓ、３Ｈ）、　４
．．６５（Ｓ、’２＋（）、６．５５〜８．６０（＋＋
＋、６Ｈ）ＭＳ　　ｍ／ｅ　　：　　３０５　　（Ｍ”）２−クロ
ロ−３−クロロメチルピリジン塩酸塩を、それぞれ２−
メトキシ−３−クロロメチルピリジン塩酸塩（０，０１
５モル）、２−・エトキシ−３−クロロメチルピリジン
塩酸塩（０，０１２モル）、３−メチル−４−クロロメ
チルピリジン塩酸塩（０，０３モル）、２−クロロ−４
−クロロメチルピリジン塩酸塩（０，０１５モル）に変
更した以外は上述、実施例↓とほぼ同様に操作して以下
の実施例９〜１２の化合物を合成した。

実施例９収量３．０ｇ　（収率６６．４％）ＣＨＮ元素分析値　理論値（％）　　５９，７９　５．０２　
１３．９４実測値（％）　　５９，７１　５．００　１
３．８９ＩＲシ、、’；’（ｃｍ−’）　＋　１６２５
ＭＲＤＳＳＤＭＳＯ−ｄ、（δ）：　３．８２（Ｓ、３Ｈ）、　３
．９７（Ｓ、３Ｈ）、４．５０（Ｓ、２Ｈ）、６．５５
〜ｇ’ＪＯ（ｍ、６Ｈ）ＭＳ　　ｍ／ｅ　　：　　３０
１　　（Ｍ”）実施例１０収量３．７ｇ　（収率９８．９％）ＣＨＮ元素分析値　理論値（％）　　６０，９３　５．４３’
　　１：Ｌ３２実測値（％）　　６０．９０　．５．３
９　１３．２７ＩＲ弓Ｆ；（ｃｎ＋−’）　：　１６２
５ＮＭＲＴＭＳＣＤＣｌ２（δ）：　１．３ｆ］（ｔ、３Ｎ）’、　３
．７６（Ｓ、３Ｈ）、４．１８〜４．５３（ｍ、４）１
）、６．４０〜８．３８（ｍ、６Ｈ）ＭＳ　ｍ／ｅ　：
　３１５　（Ｍ＋）実施例１１収量４．７ｇ　（収率５４，９％）ＣＨＮ元素分析値　理論値（％）　　６３．１４　５．３０　
１４．７３実測値（％）　　６３．０９　５．２６　１
４．７［ＩＩＲｖ　ＫＢｒ（ｃｍ−’）　：　１６３０
ａＫＳＳＮＭＲＤＭＳＯ−ｄ、（δ）：　２．４１（Ｓ、３Ｈ）
；　３．８１（Ｓ、３Ｈ）、４．５８（Ｓ、２Ｈ）、６
．６０〜７．５０（ｍ、４Ｈ）、８．２５〜８．６０（
ｍ、２Ｈ）ＭＳ　ｍ／ｅ　：　２８５　（Ｍ＋）実施例１２収量２．８ｇ　（収率６１．０％）ＣＨＮ元素分析値　理論値（％）　　５４．９９　３．９６　
１３．７４実測値（％）　　５４．９０　、３．９０　
１３．６９ＩＲｖ　ＫＢｒ（Ｃｍ−’）　：　１６２５
ａｙＭＲＤＳＳＤＭＳＯ−ｄ６（δ）：　３．８１（Ｓ、３）１）、　
４．６１（Ｓ、２１（）、６．５５−７．８０（ｍ、５
Ｈ）、８．２５〜８ｔ５８（ｍ、１１（）ＭＳ　　ｍ／
ｅ　　：　　３０５　（Ｍ”）実施例１３（化合物＋３）２−Ｃ４−Ｃ２，３，５−トリメチル）ピリジルチオク
ー５−メトキシベンズイミダゾール１，４ｇをクロロポ
ルム５０ｍ　ｌ中に溶解し一４０℃に冷却した。ｍ−ク
ロロ過安息香酸１，４ｇのクロロホルム溶液（３０ｍ／
　）を−２０〜−４０℃に保持しつつ４時間を要して滴
下した。−２０℃で飽和重炭酸カリウム溶液を加えクロ
ロホルムで抽出し、抽出液を飽和重炭酸カリウム溶液お
よび飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥
する。次いで溶媒を減圧下で留去し、残渣をアルミナ上
酢酸エチルを溶出液とするクロマトグラフィーに付し目
的物質１．１ｇ　（収率７４６％）を得た。

ＣＨＮ元素分析値　理論値（％）　　６０，９３　５．４３　
１３．３２実測値（％）　　６０，７１　５．３８　１
３．６１１Ｒｖ　Ｗ：；（ｃｍ−’）　：　１６３０．
１０６ＯＮＭ１０６ＯＮδ）：　２．５２（ｓ、９Ｈ）
、ａ、ｇｔ（ｓ、；ｎｏ、ｅ、８７ＣＤＣ１，ｌ〜７．１５（ｍ、２Ｈ）、７．３８〜７．６０（ｍ、Ｌ
Ｈ）８．１０〜８．３２（ｍ、１８）ＭＳ　　ｍ／ｅ　　：　　３１５　　（Ｍ＋）２−［４
−２’、３．５）リメチル）ピリジルチオクー５−メト
キシベンズイミダゾールを２−（４−ピリジルチオ）−
５−メトキシベンズイミダゾール並びに相応゛する誘導
体に変更した以外は上述実施例１３とほぼ同様に操作し
て以下の実施例１４〜１９の化合物を合成した。

実施例Ｌ４収量１．３ｇ　（収率７２．３％）ＣＨＮ元素分析値　理論値（％）　　５７．１３　４．０６　
１５．３７実測値（％）　　５７．０９　４．０２　　
Ｌ５．４１１ＲｐＷ：ζ（ｃｍ−’）　＋　１６３０．
１０１０６ＯＮ　ｇｉｉ。、６（δ）：　３，８０（Ｓ
、３Ｈ）、　６．８２〜８．０５（ｍ、４Ｈ）８．６８
〜８．９５（ｍ、２Ｈ）ＭＳ　　ｍ／ｅ　　：　　２７３　　（Ｍ＋）実施例１
５（化合物１５）収量１．０ｇ　（収率６７．６％）ＣＨＮ元素分析値　理論値（％）　　５９，７８　５．０２　
１３．９４実測値（％）　　５９．７７　５．０３　１
３．８８ＩＲｖ　、ｇＰ：（ｃｍ−’）　：　１６３０
．１０４ＯＭＲＴＭＳ。、。１３（δ）・２．５５（Ｓ、６Ｈ）、　３．８０
（Ｓ、３Ｈ）、６．８２〜７．’１５（ｍ、２Ｈ）、７
．４９〜７．６７’（ｍ、ＩＨ）。

８．３９（Ｓ、２）１）ＭＳ　ｍ／ｅ　：　３０１　（Ｍ＋）実施例１６２−（１−（２，６−ジメチル）ピリジルスルフィ（化
合物１６）収量０．８ｇ’　（収率５４．１％）ＣＨＮ元素分析値　理論値（％）　　５９．７８　５．０２　
　’１３．９４実測値（％）　　５９．５９　５．１３
　１３．８１１Ｒｖ　丑（ｃｍ−’）　：　１６３０．
１０６ＯＭＲＴＭＳｃ、ｃ１３（δ）　＋　２．５０（Ｓ、６Ｈ）、　３．
８０（Ｓ、３１（）、６．８４〜７．１２（ｍ、２Ｈ）
’、７．３２〜７．６２（ｍ、ＩＨ）。

７．３７（Ｓ、２Ｈ）ＭＳ　ｍ／ｅ　：　３０１　（Ｍ＋）実施例１７（化合物１７）収量０．９ｇ　（収率６０．９％）ＣＨＮ元素分析値　理論値（％）　　５９．７８　５．０２　
１３．９４実測値（％）　　５９．９ｇ　　５．０１　
１３．８２Ｉ　ＲνＫｎＢＩＷ　（ｃ　ｍ−’　）　：
　１６３０．１０６ＯＮＭＲ１Ｍ５（δ）　：　２．４
７（Ｓ、３８）、２．５４（Ｓ、３Ｈ）、３．７８ＣＤ
ＣＩ。

（Ｓ、３Ｈ）、８．７１〜７．１２（ｍ、２Ｈ）、７．
４７〜７．７８（ｍ、ＬＨ）、７．６７（Ｓ、ＩＨ）、
８．３４（Ｓ、ＬＨ）ＭＳ　　ｍ／ｅ　　：　　３０１　　（Ｍ”）実施例１
８収量０．９ｇ（収率６０．７％）ＣＨＮ元素分析値　理論値（％）５８．５２　４．５６　１４
．ｓ２実測値（％）　　５８．４３　　’４．５８　１
４．７５ＩＲｖ　、Ｗ汀（ｃｍ−’）　：　１６３０．
１０６ＯＭＲＴＭＳＣＤＣＩ、（δ）　：　２．５９（Ｓ、３Ｈ）、３．８
０（Ｓ、３Ｈ）、６．８３〜７．０６（ｍ、２Ｈ）、７
．５３（ｄ、ＩＨ）、７．８６（ｄ、ＩＨ）、８．５０
（Ｓ、１１）、８．６０（ｄ、１１（）ＭＳ　ｍ／ｅ　
：　２８７　（Ｍ”）実施例１９収量０．７ｇ　（収率４７．２％）ＣＨＮ元素分析値　理論値（％）　　５８，５２　４．５６　
１４．６２実測値（％）　　５８．６３　４．４２　１
４．６１１Ｒｖ　ＫＢｒ（ｃｍ−’）　：　１６３０．
１０６０ａＸＭＳＮＭＲＤＭＳＯ−ｄ＠（δ）：　２，５５（Ｓ、３Ｂ）
、３．７７（Ｓ、３Ｈ）、６．８２〜７．１１（ｍ、２
Ｈ）、７．４１〜７．７３（ｍ、ＬＨ）。

７．６１（Ｓ、２Ｈ）、８．６５（ｄ、２Ｈ）ＭＳ　　
ｍ／ｅ　　：　　２８７　　（Ｍ”）実施例２０（化合物２０）２−（３−（２−クロロ）ピリジルメチルチオクー５−
メトキシベンズイミダゾール２．６ｇにクロロホルム１
００ｍ　／を加え一３０℃に冷却する。次に８５％ｍ−
クロル−過安息香酸２，１ｇをクロロホルム４０ｍ　／
に溶解した溶液を内温を一３０℃に保つように滴下する
。更に一３０℃で２時間撹拌後、内温を徐々に一５°Ｃ
まで上げ飽和炭酸カリウム水溶液を加え激しく撹拌する
。有機層を分液し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥する。

次いで溶媒を減圧下で留去し、残渣をアルミナ上酢酸エ
チル−クロロホルム（５：ｌ）を溶出液とするクロマト
グラフィーに付し目的物質２．４ｇ（収率８７．７％）
を得た。

Ｇ　　　　ＨＮ元素分析値　理論値（％）　　５２．２Ｂ　　３．７６
　１３．０６実測値（％）５２．２１　３．７１　１３
．００ＩＲνＫＢｒ（ｃｍ−’）　　＋　１６２５．　
１０７０ａｘＭＲＴＭＳｃＤｃ１３（δ）　：　３．８２（Ｓ、３Ｈ）、４．、
．６８（ｄ、ｄ、２Ｈ）、６．７８−７．９８（ｍ、５
Ｈ）、８．１８−８．５０（ｍ、ＬＨ）ＭＳ　ｍ／ｅ　
：　３２１　（Ｍ＋）２−（３−（２−クロロ）ピリジルメチルチオシー５−
メトキシベンズイミダゾールを、それぞれ２−［３−（
２−メトキシ）ピリジルメチルチオシー５−メトキシベ
ンズイミダゾール（０，００６モル）。

２−（４−（３−メチル）ピリジルメチルチオシー５−
メトキシベンズイミダゾール（０，０１２モル）。

２−（４−（２−クロロ）ピリジルメチルチオシー５−
メトキシベンズイミダゾール（０，００３６モル）に変
更した以外は、上述実施例２０とほぼ同様に操作して以
下の実施例２１〜２４の化合物を合成した。

実施例２１（化合物２１）収量１．６ｇ　（収率８４．０％）ＣＨ，Ｎ元素分析値　理論値（％）　　５．６．７７　４．７６
　１３．２４実測値（％）　　５６．７０　．４．７１
　１３．２２Ｉ　Ｒ弓ＦＸ　（Ｃｍ−’　）　：　１６
２５．１０３０”ＲｃＨＬ、（δ）＋　３．６６（Ｓ、
３）１）、３．８３（Ｓ、３Ｂ）、４．４６（ｄｄ、２
Ｈ）、６．４６〜７．７８（ｍ、５Ｈ）。

７．９８〜ｇ、２５（ｍ、ＩＨ）　　　’ＭＳ　ｍ／ｅ
　：　３１７　（Ｍ”）実施例２２（化合物２２）収量１．９ｇ　（収率９１．０％）Ｃ−ＨＮ元素分析値　理論値（％）５７．９９　５．１７　１２
．６８実測値（％）　　５７．９０　５．１２”、１２
．６７ＩＲｖ　ＫＢｒ（Ｃｍ−’）：１６２５．　１０
５５ａＸＴＭＳ　　　（δ）　：　　ｔ、１２（ｔ、、３Ｈ）、
３．ｇ３（Ｓ、３Ｈ）、３．９３”ＲＣＤＣＩ。

〜４．５２（ｍ、４Ｈ）、　６．４９〜７．８４（ｍ、
５Ｈ）、７．９８〜８．１８（ｍ、ＩＨ）′ＭＳ　ｍ／
ｅ　：　３３１　（Ｍ＋）実施例２３（化合物２３）収量２９ｇ（収率８３．２％）Ｃ’Ｈ’　　　Ｎ元素分析値　理論値（％）’　　５９’、７’ｌｌ　　
５．０’２　１３．９４実測値（％）　　ｓ９．７ｏ５
．［ｌＯＬ３’、９４ＩＲｖ　：：；（Ｃｍ−’）　：
　１６３５．１０６０ＳＳＮＭＲｏＭｓｏ−ｄａ（δ）：　２．２８（Ｓ、３Ｈ）
、３．８０（Ｓ、、３Ｈ）、４．６６（ｄｄ、２Ｈ）、
６，６５〜７．７０（ｍ、４Ｈ）。

８．２２〜８．５０（ｍ、２Ｈ）ＭＳ　　ｍ／ｅ　　：　　３０１　　（Ｍ”）実施例２
４（化合物２４）収量１．０ｇ　（収率８６．３％）ＣＨＮ元素分析値　理論値（％）　　５２．２６　３．７６　
１３．０６実測値（％）　　５２．．２０　３．７５　
１３．０２１　Ｒｄａ　ｘ　（ｃ　ｍ−’　）　：　”
　３０　、’　０５０ＭＳＮＭＲｃＤＣ１３（δ）　：　３．８３（Ｓ、３Ｈ）、
４．３８（ｄ、ｄ、２Ｈ）、６．６５〜７．８５（Ｉｌ
ｌ、４Ｈ）、８．０４〜８．３５（ｍ、２Ｈ）ＭＳ　ｍ
／ｅ　：　３２１　（Ｍ”）試験例（胃酸分泌に対する抑制作用）〈試験法〉実験動物としては、１８時間絶食させた５ＬＣ−９Ｄ雄
性ラツト（７〜８週令週休１２２０〜２５０ｇ）を使用
した。検体はいずれも投与容量が２ｍ／／ｋｇとなるよ
うな濃度に１％アラビアゴム溶液に懸濁または溶解して
使用しく投与量：化合物（１）の量として４００μｍｏ
ｌ／ｋｇ）、幽門結紮直後に十二指腸内に投与した。対
照薬としてシメチジン（投与量４００μｍｏｌ／ｋｇ）
を用いた。動物をエーテル吸入麻酔下に開腹し、幽門を
結紮した。４時間後に胃を取り出し、胃内に貯溜した胃
液を採取して、胃液ＰＨ及びコントロールに対する胃液
容量の抑制率（％）を測定した。

〈結　果〉１％アラビアゴム溶液のみの投与した場合をコントロー
ルとし、実施例１〜２４の化合物（化合物１〜２４）お
よびシメチジンの胃酸分泌抑制作用を表■に示した。

以上のことから、本発明化合物は、胃酸分泌の抑制作用
、胃液ＰＨの上昇作用を示し、抗潰瘍剤、特に抗消化性
潰瘍剤として医療上有用なものであることが理解される
。

製剤例１ ■化合物７　　　　　　　　　　　　　１０．Ｏｇ■乳
糖　　　　　　　　　　　　　　　６０ｇ■デンプン　
　　　　　　　　　　　　１５０ｇ■ステアリン酸マグ
ネシウム　　　　　　２ｇ微粉砕した■、■及び■の一
部分の混合物を水と■の残部から作られたペーストと共
に混練し、粒状化し乾燥後篩分ける。粒状物を先ず■の
残留物と混合し、次いで■と共に混合する。混合物を圧
縮して錠剤とする。

製剤例２ ■化合物２２　　　　　　　　　　　　１ｇ■ポリエチ
レングリコール　　　　　　０．３ｇ■塩化ナトリウム
　　　　　　　　　　０，８ｇ■メタ重亜硫酸ナトリウ
ム　　　　　　０．１ｇ■メヂルーパラベン　　　　　
　　　　０．３ｇ■注射用蒸留水　　　　　　　　　　
１００ｍ／■、■および■を撹拌しながら８０℃で■の
約半量の蒸留水に溶解する。得られた溶液を４０℃まで
冷却し、先づ■を４き゛に■をその溶液中に加えて溶解
した。得られた溶液に■を加えて最終容量に調整し、適
当なフィルターペーパーを用いて滅菌濾過することによ
り注射剤を特徴する特許出願人　　グレラン製薬株式会社代表者　柳　沢　　昭

Claims

【特許請求の範囲】一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）（但し、式中Ｒ＾１は低級アルキル基、ｎは０または１
を、ｍは０、１または２を表わし、−（ＣＨ＿２）＿ｍ
−のピリジン環上の置換位置は３位または４位であり、
またＲ＾２、Ｒ＾３およびＲ＾４は水素原子、ハロゲン
原子、低級アルキル基または低級アルコキシ基を表わし
、同一もしくは異なっていてもよい。）で示されるベン
ズイミダゾール誘導体およびその塩