SU1362402A3 - Способ получени производных имидазола или их солей с кислотами - Google Patents

Способ получени производных имидазола или их солей с кислотами Download PDF

Info

Publication number
SU1362402A3
SU1362402A3 SU853884504A SU3884504A SU1362402A3 SU 1362402 A3 SU1362402 A3 SU 1362402A3 SU 853884504 A SU853884504 A SU 853884504A SU 3884504 A SU3884504 A SU 3884504A SU 1362402 A3 SU1362402 A3 SU 1362402A3
Authority
SU
USSR - Soviet Union
Prior art keywords
methyl
solution
methylene chloride
methoxy
residue
Prior art date
Application number
SU853884504A
Other languages
English (en)
Inventor
Фишли Альберт
Крассо Анна
Рамуц Хенри
Сенте Андре
Original Assignee
Ф.Хоффманн-Ля Рош Унд Ко Аг (Фирма)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ф.Хоффманн-Ля Рош Унд Ко Аг (Фирма) filed Critical Ф.Хоффманн-Ля Рош Унд Ко Аг (Фирма)
Application granted granted Critical
Publication of SU1362402A3 publication Critical patent/SU1362402A3/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/06—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/26—Radicals substituted by halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/68—One oxygen atom attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/89—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Изобретение касаетс  производных ;Имидазола, в частности соединений формулы Х-х--КГ .OP2 (-0)n-CH,R, аъ N где R, и R,H, низший алкил; R - низший алкил; или 1; А - остаток формулы: -О-СН -О; (0)-CRgRy или -CR,R5-C(N-ORd)-CR6R, где и R - низший алкил; или низший алкил,.или их солей с кислотами , обладающих способностью тормозить образование  зв и вьщеление желудочной кислоты. Дл  повышени  указанной активности были получены новые соединени . Их синтез ведут из соединений формул , , Y-CH -fVPs (ИО, N где R,-R - указаны вьш1е; Y и Y - один означает меркаптогруппу, а другой - галоид, и вьщел ют целевой продукт с или окисл ют и выдел ют целевой продукт с в свободном виде или в виде соли с кислотой. Испытани  показывают, что соединени  (I) малотоксичны и активнее известных соединений , например 6- (5-метип-б1-пи- ридилметил)тио -5Н-1,3-диоксоло 4,5- f бензимидазола. 2 табл. ОТ 00 05 ю 4; N3

Description

СН
Изобретение относитс  к способу получени  новых производных имидазо- ла, обладающих ценными фармакодинами- ческими свойствами, поскольку при не- g значительной токсичности они тормоз т образование  зв и выделение желудочной кислоты.
Цель-изобретени  - способ получени  новых соединений, обладающих био- 10 логической активностью, превосход щей известные, обладающие тем же видом активности.
Пример.
К раствору 24 г (0,22 моль) 2,3- 15 диметилпнридина в 100 мл хлористого метилена при охлаждении льдом добавл ют раствор 46,6 г (0,27 моль) м- хлорнадбензойной кислоты в ТОО мл хлористого метилена. Реакционную 20 смесь нагревают 2 ч до температуры дефлегмации и концентрируют в ротационном испарителе. Остаток хромато- графируют на силикагеле с применениименно 4-метокси-2,3-диметилпиридин- 1-оксид с т.пл. 80-83 С.
Раствор 500 мг (3,26 ммоль) 4-ме- токси-2,3-диметилпиридин-1-оксида в 20 мл 1,2-дихлорэтана нагревают до температуры дефлегмации и добавл ют 8,3 г хлорангидрида трихлоруксусной кислоты. Через 35 мин реакционную смесь выливают на лед, после чего добавл ют раствор 10%-ного карбоната натри , извлекают хлористым метиленом , высушивают раствор хлористого метилена и концентрируют. Получаемый таким образом 2-хлор-метил-З-метил- 4-метоксипиридин в качестве сырого продукта непосредственно перерабатывают .
К раствору 690 мг сырого 2-хлор- метил-З-метил-4-метоксипиридина и 400 мг 5,7 дигидро-2-меркапто-5,5, 7,7-тетраметилиндено 5,6-d имидaзoл- 6(1Н)-она в 40 мл абсолютного ацетона добавл ют 1 ,9 г тонкоразмолотого
ем уксусного эфира/хлористого метиле- 5 карбоната кали , после чего перемеши- на (3:1) в качестве элюента, причем используют метод однократной хроматографии со средним давлением, вызван- ным азотным газом. После перекристаллизации из эфира получают 2,3-диме- 30 метиленом/уксусным эфиром (10:1) в
вают 18 ч при комнатной температуре в атмосфере аргона. После концентрировани  смеси в вакууме хроматографи- руют остаток на силикагеле хлористым
тилпиридин-1-оксид, т.пл. 56 с (flash chromatography).
К раствору 183 мг (1,49 ммоль) 2,3-диметилпиридин-1-оксида в 0,6 мл концентрированной серной кислоты добавл ют при охлалодении льдом 0,2 мл 65%-ной азотной кислоты (,4). Реакционную смесь перемешивают в течение суток (90°С), вьшивают в смесь льда и карбоната натри , затем извлекают хлористым метиленом, высушивают фазу хлористого метилена и выпаривают . Остаток кристаллизуетс  из этано- ла/н-пентана и представл ет собой 2,3-диметил-4-нитропиридин-1- оксид с т.пл. 99-102°С.
К раствору 2,5 г (0,015 моль) 2-, 3-днметил-4-нитропиридин-1-оксида в 50 мл абсолютного метанола добавл ют 0,883 г метилата натри , затем перемешивают в течение двух суток в атмосфере аргона при комнатной температуре . Реакционную смесь концентрируют , остаток извлекают хлористым метиленом и насыщенным раствором хло- ристого натри . Фазу хлористого метилена высушивают и выпаривают. Кристаллизацией из хлористого метилена/ простого эфира получают остаток, а
35
40
качестве элюента, использу  метод однократной хроматографии со средним давлением, вызванным азотным газом. После перекристаллизации из уксусного эфира/эфира получают 5,7-дигидро-2- Г (4-метокси-3-метил-2-пиридил)метил тио -5,5,7,7-тетраметилиндено 5,6-d имидазол-6(1Н)-он с т.пл. 218-220°С.
Пример2. К раствору, 6 г (0,015 моль) 5,7-дигидро-2-((4-ме- токси-З-метил-2-пиридил)метил тио - 5,5,7,7-тетраметш1индено 5,6-d -ими- .д азол-6 d Н 9-она в 90 мл абсолютного хлористого мет илена добавл ют в атмо45 сфере аргона при температуре от -40 до -50°С в течение 10 мин раствор 3,3 г (0,019 моль) м-хлорпербензойной кислоты в 50 мл абсолютного хлористого метилена. Затем раствор перемеши50 вают дополнительно 20 мин, экстрагируют 10%-ным раствором карбоната натри , высушивают и выпаривают при посто нной замене хлористого метилена уксусным эфиром. При этом кристал55 лизуетс  5,7-дигидро-2-(4-метокси- 3-метил-2-пиридш1)метил} сульфинил - 5,5,7,7-тетраметш1индено Г5,6-d имидазол-6 (1Н)-он, т.пл. ложением).
192-194°С (с разименно 4-метокси-2,3-диметилпиридин- 1-оксид с т.пл. 80-83 С.
Раствор 500 мг (3,26 ммоль) 4-ме- токси-2,3-диметилпиридин-1-оксида в 20 мл 1,2-дихлорэтана нагревают до температуры дефлегмации и добавл ют 8,3 г хлорангидрида трихлоруксусной кислоты. Через 35 мин реакционную смесь выливают на лед, после чего добавл ют раствор 10%-ного карбоната натри , извлекают хлористым метиленом , высушивают раствор хлористого метилена и концентрируют. Получаемый таким образом 2-хлор-метил-З-метил- 4-метоксипиридин в качестве сырого продукта непосредственно перерабатывают .
К раствору 690 мг сырого 2-хлор- метил-З-метил-4-метоксипиридина и 400 мг 5,7 дигидро-2-меркапто-5,5, 7,7-тетраметилиндено 5,6-d имидaзoл- 6(1Н)-она в 40 мл абсолютного ацетона добавл ют 1 ,9 г тонкоразмолотого
карбоната кали , после чего перемеши- метиленом/уксусным эфиром (10:1) в
вают 18 ч при комнатной температуре в атмосфере аргона. После концентрировани  смеси в вакууме хроматографи- руют остаток на силикагеле хлористым
карбоната кали , после чего перемеши- метиленом/уксусным эфиром (10:1) в
качестве элюента, использу  метод однократной хроматографии со средним давлением, вызванным азотным газом. После перекристаллизации из уксусного эфира/эфира получают 5,7-дигидро-2- Г (4-метокси-3-метил-2-пиридил)метил . тио -5,5,7,7-тетраметилиндено 5,6-d имидазол-6(1Н)-он с т.пл. 218-220°С.
Пример2. К раствору, 6 г (0,015 моль) 5,7-дигидро-2-((4-ме- токси-З-метил-2-пиридил)метил тио - 5,5,7,7-тетраметш1индено 5,6-d -ими- д азол-6 d Н 9-она в 90 мл абсолютного хлористого мет илена добавл ют в атмосфере аргона при температуре от -40 до -50°С в течение 10 мин раствор 3,3 г (0,019 моль) м-хлорпербензойной кислоты в 50 мл абсолютного хлористого метилена. Затем раствор перемешивают дополнительно 20 мин, экстрагируют 10%-ным раствором карбоната натри , высушивают и выпаривают при посто нной замене хлористого метилена уксусным эфиром. При этом кристаллизуетс  5,7-дигидро-2-(4-метокси- 3-метил-2-пиридш1)метил} сульфинил - 5,5,7,7-тетраметш1индено Г5,6-d имидазол-6 (1Н)-он, т.пл. ложением).
192-194°С (с разПримерЗ . К 500 мл 5%-ного раствора метиллити  в эфире добавл ют по капл м при комнатной температуре в атмосфере аргона 1200 мл эфира, затем 35,6 г 3,5-лутиднна (3,5-диме- тилпиридин) и еще 400 мл толуола. Эфир полностью отгон ют, после чего раствор перемешивают 4 ч при 100 С, Охлажда  метанолом/льдом, порци ми. добавл ют лед до прекращени  повышени  температуры. Толуоловую фазу отдел ют от выпавшего твердого осадка и извлекают 66 мл полуконцентрирован- ной сол ной кислоты. Отделенную вод- нута фазу 3 н. раствором едкого натра при охлаждении довод т до значени  рН 10, экстрагируют два раза по 300 мл эфира. Эфирные экстракты высушивают сульфатом натри  и выпаривают Остаток отгон ют в вакууме при 20 мм (72-74°С), получают 2,3,5-колидин (-2,3,5-триметилпиридин) с чистотой 99,15% (газова  хроматографи ).
К 246,4 г 2,3,5-коллидинаи2400мл уксусного льда добавл ют по капл м при комнатной температуре 420 мл 30%-ной перекиси водорода. Раствор перемешивают в течение ночи при 80°С Затем реакционную смесь охлаждают до 40 с, добавл ют еще раз 420 мл 30%-но . перекиси водорода и продолжают нагревать в течение суток до 80°С. Выпаривают в вакууме,остаток раствор ют в 300 мл воды, раствор с охлаждением концентрированным раствором едкого натра довод т до основного состо ни , насьш ают хлористым натрием и три раза извлекают хлористым метиленом (по 1 л) Органические фазы высушивают сульфа- том натри  и выпаривают в вакууме. Остаток, кристаллизуетс  из эфира/пет- ролейного эфира с получением 2,3,5- триметилпиридин- -оксида с т.пл. .- -.
: К 210 мл концентрированной серной кислоты добавл ют по капл м с охлаждением 65 мл дым щей азотной кислоты ( ,5) . Затем при 0-5 С порци ми добавл ют 96,5 г 2,3,5-триметилпири- дин-1-оксида, смесь перемешивают 1 ч при комнатной температуре, затем на продолжении 3 ч нагревают до 90 С и выдерживают в течение ночи при этой температуре. После охлаждени  раст- вор выливают на 1,5 кг льда, концентрированным раствором едкого натра довод т до рН 3 и три раза извлекают хлористым метиленом (500 мл). Соеди
Q . s о
5 о о
5,
0 g
5
ненные органические фазы промывают 1 л воды, высушивают сульфатом натри  и выпаривают, в вакууме. Остаток после кристаллизации из эфира/петролей- ного эфира дает 2,3,5-триметил-4-нит- ропиридин-1-оксид с т.пл. 76-78 с.
22,6 г натри  в атмосфере аргона раствор ют в 4л метанола. Затем порци ми добавл ют 120 г 2,3,5-триметш1- 4-нитропиридин-1-оксида и раствор в течение ночи нагревают до температуры дефлегмации. Охлажда , с помощью 5 н. хлористого водорода в уксусном эфире довод т до рН 7, затем смесь выпаривают в вакууме. Остаток раствор ют в 1,5 л хлористого метилена, раствор фильтруют через силикагель с последующим промыванием последнего 0,5 л хлористого метилена, соединенные фильтраты выпаривают в вакууме и в результате кристаллизации остатка из петролейного эфира получают 4-метокси-2,3-5-триметилпиридин-1- оксид с т.пл. 48-50 С.
К раствору 81,5 г 4-метокси-2,3, 5-триметилпиридин-1-оксида в 290 мл хлороформа при комнатной температуре добавл ют по капл м 215 мл уксусного ангидрида. После нагревани  до температуры дефлегмации в течение 4 ч , раствор выпаривают, остаток раствор ют в 500 мл толуола и вйовь выпаривают . Остаток раствор ют в 500 мл уксусного эфира и встр хивают три раза с 250 мл насыщенного раствора бикарбоната натри . Органическую фазу высушивают сульфатом- натри  и упаривают в вакууме. Остающийс  в качестве остатка сьфой продукт подвергают хроматографии на 400 г силикагел  с эфиром. Получают (4-метокси-3,5-ди- метил-2-пиридил)-метилацетат в виде ; масла.
94,9 г (4-метокси-3,5-диметш1-2- пиридил)метилацетата раствор ют в 570 мл этанола. Затем при добавл ют по капл м 285 мл 3 н. раствора едкого натра и смесь перемешивают 3ч. при комнатной температуре. Этанол ; удал ют в вакууме и получаемый водный раствор извлекают три раза 300 мл ; хлористого метилена. Органические остатки высушивают сульфатом натри  и выпаривают в вакууме. Остаток после кристаллизации из петролейного эфира дает 4-метокси-З,5-диметил-2-пиридил- метаиол с т.пл. 49-51 С.
о°с
к 38 мл хлористого тионшта в 400 мл хлористого метилена при добавл ют по капл м 75,8 г 4-метокси 3,5-диметил-2-пирЦ1Щлметанола, растворенного в 200 мл хлористого метилена . После перемешивани  в течение 16 ч при комнатной температуре добавл ют- по капл м при охлаждении 1800 мл эфира и смесь продолжают перемешивать 2 ч при комнатной температуре . Выпавшие кристаллы отфильтровывают на нутче и промьшают эфиром. Получают гидрохлорид 2-(хлорметил)- 4-метокси-3,5-диметилпиридина с т,пл ТЗО-ТЗТ С,
18,0 г (69,2 ммоль) 5,7-дигидро- 2-меркапто-5,5,7,7-тетраметилиндено 5,6-d имидазол-6(1Н)-она взвешивают в 400 мл спирта и при охлаждении льдом добавл ют 15,6 г (70,2 ммоль) гидрохлорида 2-клорметил-5-метокси- 3,5-диметилпиридина. Затем добавл ют по капл м раствор 5,6 г гидроокиси натри  в 150 мл воды, смесь в тече-
ние ночи нагревают до температуры дефлегмации с последующим выпариванием досуха в вакууме. Остаток раствор ют в 1000 мл хлористого метилена, раствор сначала промывают 500 мл 1,5 н, раствора едкого натра, затем три раза водой (до 500 мл), высуши- 1вают сульфатом натри  и выпаривают в вакууме. Сырой продукт очищают на 300 г силикагел  с применением уксусного эфира/хлористого метилена (1:1) в качестве элюента. После кристаллизации из хлористого метилена/петро- лейного эфира получают 5,7-дигидро-2- (4-метокси-,5-диметил-2-пиридил) метил тио -5,5,7,7-тетраметилиндено 5,6-d имидазол-6(1Н)-он с т,пл, 166-168°С,
2,6 г 5,7-дигидро-2-{(4-метокси- 3,5-диметил-2-пиридил) -метил тио - 5,5,7,7-тетраметилиндено 5, (-d имидазол-6 (1Н)-она раствор ют в 50 МП гор чего метанола и совместно с 50 мп 2н, раствора хлористого водорода в метаноле 10 мин нагревают до температуры дефлегмации. После выпаривани  в вакууме перекристаллизовывают из эфира с получением гидрохлорида 5,7- дигидро-2- (4-метокси-3,5-диметилПосле концентрировани  элюата в кууме выкристиллизовывают 5,7-дигид ро-2- ГГ(4-метокси-3,5-диметил-2-пир
ч L 1 Т
дил)-метил}-тио)| -5,5, 7,7-тетраметили 2д дено 5,6-d имидазол-6(1Н)-он-оксим, т,пл, 233-235 С,
ПримерЗ, 4,2г натри  раст вор ют в 780 мл этанола в атмосфере аргона. Затем добавл ют порци ми
35 22,3 г 2,3,5-триметш1-4-нитропириди 1-оксид и раствор нагревают до темп ратуры дефлегмации в течение ночи, С помощью 5 н, хлористого водорода в уксусном эфире при охлаждении дов
40 д т до рН 7 и смесь выпаривают в ва кууме. Остаток раствор ют в 0,5 л хлористого метилена, фильтруют раст вор через силикагель, который допол нительно промывают 200 мл хлористог
45 метилена, соединенные фильтраты вып ривают в вакууме и остаток кристалл зуют из петролейного эфкра. Получаю 4-ЭТОКСИ-2,3,5-триметилпиридин-1-ок сид с т,шт, 59-б1°С,
50 К раствору 31,3 г 4-этокси-2,3,5 триметилпиридин-1-оксида в 100 мл хлороформа при комнатной температур добавл ют по капл м 75 мп уксусного ангидрида. После нагревани  до тем ,2-пиридил)-метил тио -5,5,7,7-тетра- gg пературы дефлегмации в течение 16 ч
I . . J f f f
метилиндено 5,6-dJ имидазол-6(1Н)-она с т,пл. 1б5-170°С,
Пример4. 8,Зг 5,7-дигидро- 2- (4-мет окси-3,5-диметил-2-пиридил)
раствор вьтаривают, остаток раствор ют в 100 мл толуола и-вновь вьтари вают. Остаток раствор ют в 250 мл ук сусного эфира, после чего три раза
10
25
15
24026
метил -THoj-5,5,7,7-тетраметилиндено .5,6-d имидазол-6(1Н)-она раствор ют в 1000 мл хлористого метилена и охлаждают на бане с льдом/метанолом до -10 °С, Затем в течение 25 мин внос т 4,3 мл перекристаллизованной хлористого метилена/петролейного эфира м-хлорпербензойной кислоты. Продолжают перемешивать при -10°С 45 мин, затем раствор выливают в смесь 100мл 2 н. раствора карбоната натри  и льда. Водную фазу два раза извлекают .300 мл хлористого метилена. Соединенные органические фазы промывают 200 мл воды до нейтрального состо ни , высушивают сульфатом натри  и концентрируют в вакууме при 35°С до объема 150 мл. После добавлени  простого петролейного эфира происходит кристаллизаци  5,7-ДИГИДРО-2- {(4-меток- си-3,5-диметил-2-пиридил)метил суль-. финил -5,5,7,7-тетраметш1индено 5,6-ё1имидазол-6(1Н)-она с т,пл. 192-194 с,
После концентрировани  элюата в вакууме выкристиллизовывают 5,7-дигид- ро-2- ГГ(4-метокси-3,5-диметил-2-пирич L 1 Т
дил)-метил}-тио)| -5,5, 7,7-тетраметилин- 2д дено 5,6-d имидазол-6(1Н)-он-оксим, т,пл, 233-235 С,
20
ПримерЗ, 4,2г натри  раст- вор ют в 780 мл этанола в атмосфере аргона. Затем добавл ют порци ми
35 22,3 г 2,3,5-триметш1-4-нитропиридин- 1-оксид и раствор нагревают до температуры дефлегмации в течение ночи, С помощью 5 н, хлористого водорода в уксусном эфире при охлаждении дово40 д т до рН 7 и смесь выпаривают в вакууме . Остаток раствор ют в 0,5 л хлористого метилена, фильтруют раствор через силикагель, который дополнительно промывают 200 мл хлористого
45 метилена, соединенные фильтраты выпаривают в вакууме и остаток кристаллизуют из петролейного эфкра. Получают 4-ЭТОКСИ-2,3,5-триметилпиридин-1-оксид с т,шт, 59-б1°С,
50 К раствору 31,3 г 4-этокси-2,3,5- триметилпиридин-1-оксида в 100 мл хлороформа при комнатной температуре добавл ют по капл м 75 мп уксусного ангидрида. После нагревани  до тем .
gg пературы дефлегмации в течение 16 ч
раствор вьтаривают, остаток раствор ют в 100 мл толуола и-вновь вьтаривают . Остаток раствор ют в 250 мл уксусного эфира, после чего три раза
встр хивают с 100 мл насыщенного раствора бикарбоната натри . Органическую фазу высупшвают сульфатом натри  и выпаривают в вакууме. Сырой продукт хроматографируют на 170 г силикагел  в эфире. Получают (4-это- кси-3,5-диметил-2-пиридил)-метилаце- тат в виде масла.
Пример 6. 7,3 г 5,7-дигидро- , 2- (4-этокси-3,5-диметил-2-пиридил) метилЗ ,5,7,7-тетраметилиндено 5,6-d}имидазол-6(1Н)-она раствор ют 3 750 мл хлористого метилена и охлаждают на бане с льдом/метанолом до -Ю С. Затем в течение 30 мин добавI 5
л ют 3,7 г перекристаллизованной из
32,9. г (4-этокси-3,5-диметил-2-пи- ю хлористого метилена/петролейного эфиридил )-метилацетата раствор ют в 190 мл этанола. Затем добавл ют по капл м при 95 мл 3 н. раствора едкого натра и продолжают перемешивать 3 ч при комнатной температуре. Затем этанол удал ют в вакууме и остающийс  водный раствор зкстраги- . руют три раза 200 мл хлористого метилена . Органические экстракты высушивают сульфатом натри  и выпаривают в вакууме. Остаток после кристаллли- зации из петролейного эфира дает 4-этокси-3,5-диметил-2-пиридилмета- нол с т.пл. 58-59 с.
К-10 мл хлористого тионила в 220 мл хлористого метилена добавл ют, по капл м при О С 21,0 г 4-этокси- 3,5 диметш1-2-пиридш1метанола, растворенного в 110 мл хлористого метилена . После перемешивани  на продолжении 16 ч при комнатной температуре добавл ют до капл м при охлаждении 890 мл эфира и продолжают перемешивать 2 ч при комнатной температуре. Вьтавшие кристаллы фильтруют на нут- че и промьшают эфиром. Получают гидрохлорид 2-хлорметш1-4-этокси-3,5- риметилпиридина с т.пл. 156-158 С.
15
20
ра м-хлорпербензойной кислоты. Продолжают перемешивать раствор при этой температуре 75 мин, затем выливают последний в смесь 100 мл 2 н. раствора карбоната натри  и льда. Водную фазу два раза экстрагируют 300 мл хлористого метилена. Соединенные органические фазы три раза промывают 200 мл воды до нейтрального состо ни , высушивают сульфатом натри  и концентрируют в вакууме при 35 С до объема 120 мл. После кристаллизации в результате добавлени  петролей- :ного эфира получают 5,7-дигидро-2- 25 (4-этокси-3,5-диметил-2-пиридил) метил сульфинил -5,5,7,7-тетраметилиндено 5,6-dl имидазол-6 (1 Н) -он, т.пл. 185-187°С.
Пример 7. К 321,5 г 2,5-лути- 30 дина (2,5-диметилпиридин) в 1800 мл уксусного льда при комнатной температуре добавл ют по капл м 400 мл 30%-ной перекиси водорода; Раствор перемешивают в течение ночи при 80 С, затем охлаждают до 4Q°C, вновь добавл ют 400 мл 30%-ной перекиси водорода и нагревают в течение суток до 80 С. После выпаривани  в вакууме остаток раствор ют в 300 мл воды. Раствор при охлаждении концентрированным раствором гидроокиси натри  довод т до основного состо ни , насьш1ают хлористым натрием и три раза экстрагируют 1 л хлористого метилена. Органические
35
Пример 7. К 321,5 г 2,5-лути- 30 дина (2,5-диметилпиридин) в 1800 мл уксусного льда при комнатной температуре добавл ют по капл м 400 мл 30%-ной перекиси водорода; Раствор перемешивают в течение ночи при 80 С, затем охлаждают до 4Q°C, вновь добавл ют 400 мл 30%-ной перекиси водорода и нагревают в течение суток до 80 С. После выпаривани  в вакууме остаток раствор ют в 300 мл воды. Раствор при охлаждении концентрированным раствором гидроокиси натри  довод т до основного состо ни , насьш1ают хлористым натрием и три раза экстрагируют 1 л хлористого метилена. Органические
7,8 г (30 ммоль) 5,7-дигидро-2-мер- 40 капто-5,5,7,7-тетраметилениндено 5, 6-d имидазол-6-(1Н)-она взвешивают в 200 мл спирта и при охлаждении льдом добавл ют 7,1 г (30 ммоль) гидрохлорида 2-хлорметил-4-этокси-3,5 диметилпири- 45 Р высушивают сульфатом натри  дина. Затем добавл ют по капл м раствор и выпаривают в вакууме. Получают 2,5- 2,4 г гидроокиси натри  в 100 мл во- диметилпиридин-1-оксид в виде масла, ды, в течение ночи нагревают до тем-, К 840 мл концентрированной серной пературы дефлегмации с последующим выпариванием досуха и вакууме. Сырой продукт очищают на 150 г силикагел  с применением уксусного эфира/хлористого метилена (1:1) в качестве элюен- та. В результате кристаллизации из хлористого метилена/петролейного эфира получают 5,7-дигидро-2- (4- этокси-3,5-диметил-2-пиридил)метил ,5,7,7-тетраметилиндено Г5,6-d3 имидазол-6(1Н)-он с т.пл. 179-180 С.
кислоты добавл ют по капл м при охлаж- CQ дении 260 мл дым щей азотной кислоты (,5). Затем при 0-5°С порци ми добавл ют 348,2 г 2,5-диметилпиридин- 1-оксида. Смесь перемешивают 1 ч при
55
комнатной температуре, затем .в течение 3 ч нагревают до 90 С, вьщержи- вают в течение ночи при этой температуре и после охлаждени  выливают на 6 кг льда. Концентрированным раствором едкого натра довод т до рН 3 и
т- -
13624028
Пример 6. 7,3 г 5,7-дигидро- , 2- (4-этокси-3,5-диметил-2-пиридил) метилЗ ,5,7,7-тетраметилиндено 5,6-d}имидазол-6(1Н)-она раствор ют 3 750 мл хлористого метилена и охлаждают на бане с льдом/метанолом до -Ю С. Затем в течение 30 мин добавI 5
л ют 3,7 г перекристаллизованной из
хлористого метилена/петролейного эфи
ра м-хлорпербензойной кислоты. Продолжают перемешивать раствор при этой температуре 75 мин, затем выливают последний в смесь 100 мл 2 н. раствора карбоната натри  и льда. Водную фазу два раза экстрагируют 300 мл хлористого метилена. Соединенные органические фазы три раза промывают 200 мл воды до нейтрального состо ни , высушивают сульфатом натри  и концентрируют в вакууме при 35 С до объема 120 мл. После кристаллизации в результате добавлени  петролей- :ного эфира получают 5,7-дигидро-2- (4-этокси-3,5-диметил-2-пиридил) метил сульфинил -5,5,7,7-тетраметилиндено 5,6-dl имидазол-6 (1 Н) -он, т.пл. 185-187°С.
Пример 7. К 321,5 г 2,5-лути- дина (2,5-диметилпиридин) в 1800 мл уксусного льда при комнатной температуре добавл ют по капл м 400 мл 30%-ной перекиси водорода; Раствор перемешивают в течение ночи при 80 С, затем охлаждают до 4Q°C, вновь добавл ют 400 мл 30%-ной перекиси водорода и нагревают в течение суток до 80 С. После выпаривани  в вакууме остаток раствор ют в 300 мл воды. Раствор при охлаждении концентрированным раствором гидроокиси натри  довод т до основного состо ни , насьш1ают хлористым натрием и три раза экстрагируют 1 л хлористого метилена. Органические
Р высушивают сульфатом натри  и выпаривают в вакууме. Получают 2,5- диметилпиридин-1-оксид в виде масла, К 840 мл концентрированной серной
40 45 Р высушивают сульфатом натри  и выпаривают в вакууме. Получают 2,5- диметилпиридин-1-оксид в виде масла, К 840 мл концентрированной серной
кислоты добавл ют по капл м при охлаж- CQ дении 260 мл дым щей азотной кислоты (,5). Затем при 0-5°С порци ми добавл ют 348,2 г 2,5-диметилпиридин- 1-оксида. Смесь перемешивают 1 ч при
40 45 Р высушивают сульфатом натри  и выпаривают в вакууме. Получают 2,5- диметилпиридин-1-оксид в виде масла, К 840 мл концентрированной серной
55
комнатной температуре, затем .в течение 3 ч нагревают до 90 С, вьщержи- вают в течение ночи при этой температуре и после охлаждени  выливают на 6 кг льда. Концентрированным раствором едкого натра довод т до рН 3 и
экстрагируют три раза 2 л хлористого метилена. Соединенные органические фазы промывают 4 л воды, высушивают сульфатом натри  и выпаривают в вакууме . Остаток после кристаллизации из хлористого метилена/петролейного эфира дает 2,5-диметил-4-нитропиридин- 1-оксид- с т.пл. 142-144 с.
12,2 г натри  в атмосфере аргона раствор ют в 2 л метанола, затем добавл ют порци ми 60 г 2,5-диметил-4- нитропиридин-1-оксид и раствор нагревают до температуры дефлегмации в течение ночи. С помощью 5 н. хлористо- го водорода в уксусном эфире при охлаждении довод т до рН 7, смесь выпаривают в вакууме. Остаток раствор ют в 1 л хлористого метилена, раствор фильтруют на силикагеле, который дополнительно промывают 0,4 л хлористого метилена и соединенные фильтраты выпаривают в вакууме. После кристаллизации остатка из хлористого метилена/петролейного эфира получают 4-метокси-2,5-диметилпиридин- 1-оксид с т.пл. 99-101°С.
К раствору 19,9 г 4-метокси-2,5- диметилпиридин-1-оксида в 75 мл хлороформа добавл ют по капл м при комнатной температуре 55 мл уксусного ангидрида. После нагревани  до температуре 55 мл уксусного ангидрида. После нагревани  до температуры дефлегмации в течение 2 ч раствор выпаривают , остаток раствор ют в 100 мл толуола и вновь вьшаривают. Остаток раствор ют в 100 мл уксусного эфира, раствор три раза встр хивают с 50 мл насыщенного раствора бикарбоната натри . Органическую фазу высушивают на сульфате натри  и выпаривают в вакууме . Сырой продукт хроматографируют на силикагеле (100 г) с помощью эфира , получа  (4-метокси-5-метил-2-пи- ридил)-метилацетат в виде масла.
47,8 г (4-метокси-5-метш1-2-пири- дил)-метилацетат раствор ют в 330 мл этанола. Затем добавл ют по капл м при ОС 165 мл 3 н, раствора едкого натра и смесь перемешивают 3 ч при комнатной температуре. Затем этанол удал ют в вакууме, после чего остающийс  водный раствор извлекают три раза 250 мл хлористого метилена. Органические экстракты высушивают сульфатом натри  и упаривают в вакууме. После кристаллизации остатка из пет- .ролейного эфира получают 4-метокси0
5
5-метил-2-пиридилметанол с т.пл. ,101 103°С.
. К 17 мл хлористого тионила в 360 мл хлористого метилена добавл ют по капл м при 28,1 г 4-метокси- 5-метил-2-пиридршметанола, растворенного в 180 мл хлористого метилена. После перемешивани  в течение 16 ч при комнатной температуре добавл ют по капл м при охлаждении 1400 мл эфира и продолжают перемешивать 2 ч при комнатной температуре. Выпавшие кристаллы фильтруют на нутче и промывают простым эфиром. Получают гидрохлорид ,
2-(клорметил)-4-метокси-5-метилпйри- т.пл. 149-151°С. г (300 ммоль) 5,7-ДИГИДРО-25
дина с
7,« меркапто-5,5,7,7-тетраметилиндено
0 5,6-ё1имидазол-6(1Н)-она взвешивают в 200 МП спирта и при охлаждении льдом добавл ют 6,3 г (30 ммодь) гидрохлорида 2-хлорметил-4-метокси-5- метилпиридина. Затем добавл ют по
5 капл м раствор 2,4 г гидроокиси натри  в 100 мл воды, смесь нагревают до температуры дефлегмации в течение ночи и затем вьшаривают в вакууме досуха. Остаток растворйют в 500 мл
0 хлористого метилена. Раствор промьша- ют сначала 250 мл 1,5 н. раствора едкого натра, затем три раза водой (по 250 мл), высушивают сульфатом натри  и упаривают в вакууме.-Сырой продукт очищают на 150 г силикагел  с применением уксусного эфира/хлористого метилена (1:1) в качестве элюен- та. После кристаллизации из хлористого метилена/петролейного эфира получают 5,7-дигидро-2- |(4-метокси-5-ме- тш1-2-пиридил) метил; тио}-5,5,7,7-тетраметилиндено 5,6-d имидазол-6 (1 Н) -он с т.пл. 204-205 с.
П р и м е р 8. 9,5 г 5,7-дигидро- 2-(4-метокси-5-метил-2-пиридш1)- метилЗ ,5,7,7-тетраметилиндено 5,б-ё имидазол-6(1Н)-она раствор ют в 1000 мл хлористого метилена и на бане с льдом/метанолом охлаждают до . Затем добавл ют в течение 30 мин 4,7 г перекристаллизованной из хлористого метилена/петролейного эфира м-хлорпербензойной кислоты. Продолжают перемешивать раствор еще 2 ч при -10°С, затем раствор выливают в смесь 150 мл 2 н. раствора карбоната натри  и льда. Водную фазу из- .влекают два раза 300 мл хлористого
0
111
метилена. Соединенные органические, фазы три раза промывают 200 мл воды до нейтрального состо ни , высушивают сульфатом натри  и концентрируют в вакууме при 35°С до объема 150 мл, В результате кристаллизации после добавлени  петролейного эфира получают 5,7-дигидро-2 (4-метокси-5-метил . 2-пиридил)метил сульфиншт -5,5,7,7- тетраметилиндено 5,6-dЗимидaзoл- 6(1Н)-он, т.пл. 191-193°С..
25
Пример9, 13,5г натри  раствор ют в 2300 МП этанола в атмосфере аргона. Затем порци ми добавл ют 60 г 1В 2,5-диметил-4-нитропиридин-1-оксида и нагревают до температуры дефлегмации в течение ночи, С помощью 5 н, хлористого водорода в уксусном эфире при охлаждении довод т до рН 7, после 20 чего смесь выпаривают в вакууме, 0с- таток раствор ют в 1 л хлористого метилена, фильтруют раствор через си- ликагель, который дополнительно про- мьшают 500 мл хлористого метилена, сб ёдиненные фильтраты вьшаривают в вакууме. Сырой продукт хроматографи- руют на 300 г силикагел  с применением хлористого метилена/метанола (95:5) в качестве элюента. После кристаллизации из эфира/петролейного эфира получают 4-этокси-2,5-диметил- пиридин-1-оксид с т.пл, 65-67°С,
К раствору 7,8 г 4-зтокси-2,5-ди- метилпиридин-1-оксида в 30 мл хлороформа добавл ют по капл м при комнатной температуре 20 мл уксусного ангидрида. После нагревани  до температуры дефлегмации в течение 3 ч раствор выпаривают, остаток раствор ют в 50 мл толуола и вновь выпаривают. Остаток раствор ют в 50 мл уксусного эфира, после чего раствор три раза встр хивают с 20 мл насыщенного ра30
35
40
2-пиридилметанола, растворенного в 30 мл хлористого метилена. После перемешивани  в течение 16 ч при комнатной температуре добавл ют по капл м при охлаждении 400 мл эфира и продолжают перемешивать 2 ч при комнатной температуре. Вьшавшие кристаллы фильтруют на нутче и промывают простым эфиром. Получают гидрохлорид 2-хлорметил-4-этокси-5-метш1пиридина с т.пл. 144-146°С.
6,1 г (23,4 ммоль) 5,7-дигидро- 2-меркапто-5,5,7,7-тетраметилиндено 5,6-d имидазол-6(1Н)-она взвешивают в 100 мл спирта и добавл ют при охлаж дении льдом 5,2 г (23,4 ммоль) гидрохлорида 2-хлорметил-4-этокси-5-метил- пиридина. Затем добавл ют по капл м раствор 1,9 г гидроокиси натри  в 50 мл воды, нагревают смесь до температуры дефлегмации в течение ночи и упаривают в вакууме досуха. Остаток раствор ют в 300 мл хлористого метилена . Раствор промьгоают сперва 200 мл 1,5 н, раствора едкого натра, затем три раза 200 мл воды, высушивают сульфатом натри  и упаривают в вакууме . Сырой продукт очищают на 120 г силикагел  с помощью уксусного эфира/хлористого метилена (1:1) в качестве элюента. После кристаллизации из хлористого метилена/петролейного эфира получают 2- {(этокси-5-метил- 2-пиридил)метил тио|-5,7-дигидро-5,5
створа бикарбоната натри . Органичес- 45 7,7-тетраметилинденор,6- 11имидазолкую фазу высушивают на сульфате натри  и упаривают в вакууме. Сьфой продукт хроматографируют на 50 г силика- гел  с применением зфира и получают (4-этокси-5-метил-2-пиридил)-метил- ацетат в.виде масла.
7,4 г (4-этокси-5-метил-2-пири- дил)-метилацетата раствор ют в 46 мл этанола. Затем добавл ют по капл м 23 МП 3 н. раствора едкого натра и продолжают перемешивать смесь 3 ч при комнатной температуре. Затем удал ют этанол в вакууме и оставшийс  водный раствор три раза извлекают 100 мл
402
12
хлористого метилена. Органические .экстракты высушивают сульфатом натри  и упаривают в вакууме. После кристал- лизации остатка из петролейного эфйрй получают 4-этокси-5-метил-2-пиридил- метанол с т.пл, 99-101°С,
,К 2,4 мл тионилхлорида в 60 мл хлористого метилена добавл ют по кап- 0 л м при 4,7 г к-этокси-5-метил5
В 0
0
5
0
2-пиридилметанола, растворенного в 30 мл хлористого метилена. После перемешивани  в течение 16 ч при комнатной температуре добавл ют по капл м при охлаждении 400 мл эфира и продолжают перемешивать 2 ч при комнатной температуре. Вьшавшие кристаллы фильтруют на нутче и промывают простым эфиром. Получают гидрохлорид 2-хлорметил-4-этокси-5-метш1пиридина с т.пл. 144-146°С.
6,1 г (23,4 ммоль) 5,7-дигидро- 2-меркапто-5,5,7,7-тетраметилиндено 5,6-d имидазол-6(1Н)-она взвешивают в 100 мл спирта и добавл ют при охлаждении льдом 5,2 г (23,4 ммоль) гидрохлорида 2-хлорметил-4-этокси-5-метил- пиридина. Затем добавл ют по капл м раствор 1,9 г гидроокиси натри  в 50 мл воды, нагревают смесь до темпе- ратуры дефлегмации в течение ночи и упаривают в вакууме досуха. Остаток раствор ют в 300 мл хлористого метилена . Раствор промьгоают сперва 200 мл 1,5 н, раствора едкого натра, затем три раза 200 мл воды, высушивают сульфатом натри  и упаривают в вакууме . Сырой продукт очищают на 120 г силикагел  с помощью уксусного эфира/хлористого метилена (1:1) в качестве элюента. После кристаллизации из хлористого метилена/петролейного эфира получают 2- {(этокси-5-метил- 2-пиридил)метил тио|-5,7-дигидро-5,5,
5 7,7-тетраметилинденор,6- 11имидазол7 ,7-тетраметилинденор,6- 11имидазол
6(1Н)-он с т.пл. 187-189 С, П р и м е р 10. 6,1 г 2- {(4-мето- кси-5-метил-2-пиридил)метил тио -5,6- дигидро-5,5,7,7-тетраметилиндено 5,6-dJ имидазол-6(1Н)-она раствор ют в 300 мл хлористого метилена и охлаждают на бане с сухим льдом/ацетоном до -30°С. Затем внос т в течение получаса 4,0 г перекристаллизованной из хлористого метилена/петролейного эфира м-хлорпербензойной кислоты. Продолжают перемешивать раствор 2 ч при -10°С, затем выливают его в смесь 100 мл 2 н, раствора карбоната натри ,.
ратри  35°С до
131362402
и льда. Водную фазу извлекают два раза 300 мл хлористого метилена. Соединенные органические фазы три раза промьшают 200 мл воды до нейтрального состо ни , высушивают сульфатом
и концентрируют в вакууме при
объема 120 мл. После кристаллизации в результате добавлени  пет- ролейного эфира получают 2- Ц(4-это- IQ кси-5-метил-2-пиридил)-метил сульфи- ,7-ДИГИДРО-5,5,7,7-тетраме- тилиндено 3,6-dlимидазол-6(1Н)-он с т.пл. 205-207°С.
Пример11.14,8 5Н-1,3-диоксоло 4,5- бензимидазол- 6-тиола взвешивают в 300 мл спирта и при охлаждении льдом добавл ют 17,0 г (76,5 ммоль) гидрохлорида 2-хлорметил-4-метокси-3,5-диметилпи- ридина. Затем, добавл ют по капл м раствор 6,0 г гидроокиси натри  в
14
Продолжают переме- -10°С 2
150 мл воды, смесь нагревают в течение ночи до температуры дефлегмации с последующим упариванием досуха в вакууме. Остаток раствор ют в 1000 хлористого метилена. Раствор промыва- 500
ют сперва bUU мл 1,5 и. раствора едкого натра, затем три раза 500 мл вобензойной кислоты, .шивать раствор при -lU C z ч, затем выливают последний в смесь 300 мл 2 н. раствора карбоната натри  и льда. Водную фазу два раза извлекают 300 мл хлористого метилена. Соединенные органические фазы три раза промывают 250 мл воды до нейтрального состо ни , высушивают сульфатом натри  и концентрируют в вакууме при 35 С до объема 150 мл. После добавлени  петролейного эфира в результате кристаллизации получают 6- (4-метокси- г (76,7 ммоль)15 3,5-диметил-2-пиридил)метил сульфинил -5Н-1 ,3-диоксоло 4,5-f3 бензимида- зол, т.п. 192-194°С.
Прим ер- -13. 5,82 г (30,0 ммоль) 5Н-1,3-диоксоло 4,5-f бензимидазол- 6-тиола взвешивают в 200 мп спирта и при охлаждении льдом добавл ют 7,1 г (30,1 ммоль) гидрохлорида 2- хлорметил-4-этокси-З,5-диметилпириди- на. Затем добавл ют по капл м раст- 25 вор 2,4 г гидроокиси натри  в 100мл воды, нагревают до температуры дефлегмации в течение ночи и упаривают в вакууме досуха. Остаток раствор ют в 500 мл хлористого метилена. Раст20
мл
ды, высушивают сульфатом натри  и упа-зо вор промывают сперва 250 мл 1,5 н.
ривают в вакууме. Сырой продукт очи- щают на 300 г силикагел  с применением уксусного эфира/хлористого метилена (1:1) в качестве злюента. После кристаллизации из хлористого метиле- на/петролейного эфира получают 6- (4- метокси-3,5-диметил-2-пиридш1) метил тио --5Н-1,3-диоксоло 4,5-f бензимида-, зол с т.пл. 178-179°С.
1,3 г 6-j(4-метокси-З,5-диметил2-пиридил )-метил -тио 1-5Н-1,3-диоксоло 4,5-f J бензимидазола раствор ют в 25 мл гор чего метанола и добавл ют 40 мл 5 н. раствора хлористого водорода в уксусном эфире. После добавлени  эфира кристаллизуетс  дигидрохло- рид 6- {(4-метокси-З,5-диметил-2-пи- ридил)метил тио -5Н-1,3-диоксоло C4,5-f бензимидазол с т.пл. 20840
210°С.
П р .и м е р 12. 13,3 г 6-(4-метокси-З , 5-диметил-2-пиридил)метил тио -5Н-1,3-диоксоло 4,5-f 1 бензимидазола раствор ют в 300 мл хлористого метилена и охла дл,ают на бане с льдом/метанолом до -10 С. Затем добавл ют в течение 30 мин 7,5 г пере- | кристаллизованной из хлористого мети- лена/петролейного эфира м-хлорперраствора едкого натра и затем три р за 300 мл воды, высушивают сульфато натри  и упаривают в вакууме. Сьфой продукт 6чиш;ают на 150 г силикагел  с помощью уксусного эфира/хлористог метилена (1:1) в качестве элюента. После кристаллизации из ацетонитрил получают 6- (4-этокси-3,5-диметш1- 2-пиридил)метилЗтио - 5Н-1,3-диоксол 4,5-fllбeнзимидaзoл с т.пл. 184-185
Приме р 14. 7,4 г 6- Г(4-это кси-3,5-диметил-2-пиридил)метил тио . 5Н-1,3-диоксоло 4,5-f бензимидазола раствор ют в 1000 мл хлористого ме45 тилена и с помощью сухого льда/ацетона охлаждают до -30°С. Затем добавл ют в течение 10 мин 4,3 г пере кристаллизованной из хлористого ме- тилена/петролейного эфира м-хлорпер бензойной кислоты. Раствор продолжа ют перемешивать при -30 С 45 мин, з тем выливают последний в смесь 10 м 2 н. раствора карбоната натри  и льда. Водную фазу извлекают два раз
gg 400 мл хлористого метилена. Соедине ные органические фазы три раза промывают 300 мл воды до нейтрального состо ни , высушивают сульфатом нат 1ри  и концентрируют в вакууме при
50
14
Продолжают переме- -10°С 2
-lU C z ч, затем в смесь 300 мл ната натри  и ва раза извлекают етилена. Соединензы три раза промы нейтрального соссульфатом натри  акууме при 35 С осле добавлени  в результате крис 6- (4-метокси- ил)метил сульфи0
раствора едкого натра и затем три раза 300 мл воды, высушивают сульфатом натри  и упаривают в вакууме. Сьфой продукт 6чиш;ают на 150 г силикагел  с помощью уксусного эфира/хлористого метилена (1:1) в качестве элюента. После кристаллизации из ацетонитрила получают 6- (4-этокси-3,5-диметш1- 2-пиридил)метилЗтио - 5Н-1,3-диоксоло 4,5-fllбeнзимидaзoл с т.пл. 184-185 С.
Приме р 14. 7,4 г 6- Г(4-это- кси-3,5-диметил-2-пиридил)метил тио|- . 5Н-1,3-диоксоло 4,5-f бензимидазола раствор ют в 1000 мл хлористого ме5 тилена и с помощью сухого льда/ацетона охлаждают до -30°С. Затем добавл ют в течение 10 мин 4,3 г перекристаллизованной из хлористого ме- тилена/петролейного эфира м-хлорпер- бензойной кислоты. Раствор продолжают перемешивать при -30 С 45 мин, затем выливают последний в смесь 10 мл 2 н. раствора карбоната натри  и льда. Водную фазу извлекают два раза
g 400 мл хлористого метилена. Соединенные органические фазы три раза промывают 300 мл воды до нейтрального состо ни , высушивают сульфатом нат- 1ри  и концентрируют в вакууме при
0
151362402
35 С до объема 100 мл. После добавлени  петролейного эфира происходит кристгплизаци , в результате которой получают 6- (4-этокси-3,5-диметил- 2-пиридш1) метил -сульфинил -5Н-1,3- диоксоло 4,5- бензимидазола, т.пл. 197-198°С.
Пример 15. 5,82 г (30,0 ммоль) 5Н-1,3-диоксоло l,5-f бензимидазол- ю 6-тиола взвешивают в 200 мл спирта и при охлаждении льдом добавл ют
6.3г (30,3 ммоль) гидрохлорида 2- хлорметил-4-метокси-5-метилпиридина. Затем добавл ют по капл м раствор
2.4г гидроокиси натри  в 100 мл воды , смесь нагревают до температуры дефлегмации в течение ночи и затем упаривают досуха в вакууме. Остаток раствор ют в 500 мл хлористого метилена . Раствор промьюают сперва 250 мл
1.5н. раствора едкого натра, затем три раза 300 мл воды, высушивают сульфатом натри  и упаривают в вакууме досуха. Сырой продукт очищают на
150 г силикагел  с помощью уксусного эфира/хлористого метилена (1:1) в качестве элюента. После кристаллизации из хпористого метилена/петролейного
6
на добавл ют 790 мг трихлорида фосфора и нагревают 16 ч до температуры дефлегмации. После охлаждени  смесь выливают на лед и карбонат натри . Извлекают хлористым метиленом, высушивают органическую фазу и удал ют растворитель в ротационном испарителе . Остающийс  в качестве остатка 5,7-дигидро-2-хлор-5,5,7,7-тетра- метилиндено 5,6-f имидазол-6(1Н)-он перерабатывают в виде сырого продукта .
К раствору 470 мг сырого 2-хлор15 метил-З-метил-4-метоксипиридина,
растворенному в 50 мл хлористого метилена , добавл ют 5 мл триэтиламина и 0,8 мл тиоуксусной кислоты и перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Раствор вьшивают на лед и карбонат натри . Извлекают хлористым метиленом, высушивают орга ническую фазу и удал ют растворитель . Остающийс  в качестве остатка
25 2-ацетилтиометил-3-метил-4-метокси- пиридин перерабатывают в виде сырого продукта.
20
К раствору 500 мг сырого 2-ацетил- тиометш1-3-метил-4-метоксипиридина
эфира получают 6- ((4-метокси-5-метил-зо в 20 мл метанола добавл ют 5 мл три- 2-пиридил)метил ио)-5Н-1,3-диоксолоэтиламина и перемешивают в продолже 4 ,5-f бензимидазол с т.пл. 191-193 С. „„ ночи при комнатной температуре
Пример16. 4,3г 6-(4-мето- в атмосфере азота. После удалени  кси-5-метил-2-пиридил)метил тиоС- 5Н-1,3-диоксоло 4,5-f бензимидазала раствор ют в 100 мл хлористого метилена и охлаждают на бане с льдом/метанолом до -10°С. Затем добавл ют 3,0 г перекристаллизованной из хлористого метилена/петрслейного эфира м-хлоррастворител  в ротационном испарите35 ле получают в качестве остатка сырой 2-тиометил-3-метил-4-метоксипиридин, который непосредственно перерабаты- вают.
К раствору 500 мг сырого 5,7-ди40 гидро-2-хлор-5,5,7,7-тетраметш1инде- ,6- имидазол-6(1Н)-она и 330 мГ сырого 2-тиометш1-3-метш1-4-метокси- пиридина в 50 мл ацетона добавл ют 2,5 г тонкоразмолотого карбоната капербензойной кислоты. Раствор продолжают перемешивать при -10 С 2 ч, затем выпивают его в смесь 100 мл 2 н. раствора карбоната натри  и льда. Водную фазу два раза экстрагируют 100 мл хлористого метилена. Соединенные органические фазы промывают три раза 150 мл воды до нейтрального состо ни , высушивают сульфатом натри  и концентрируют в вакууме при 35°С до объема 50 мл. После добавлени  петролейного эфира кристаллизуетс  6- |(4-метокси-5-метил-2-пиридил) метил сульфинил -5Н-1,3-диоксоло
40 гидро-2-хлор-5,5,7,7-тетраметш1инде- ,6- имидазол-6(1Н)-она и 330 мГ сырого 2-тиометш1-3-метш1-4-метокси- пиридина в 50 мл ацетона добавл ют 2,5 г тонкоразмолотого карбоната ка45 ЛИЯ и перемешивают 18 ч при комнатной температуре в атмосфере аргона. После фильтрации и удалени  растворител  остаток хроматографируют на си- ликагеле с применением хлористого
50 метилена/уксусного эфира (10:1), од- йократна  хроматографи  со средним давлением. После перекристаллизации из уксусного эфира/простого эфира получают 5,7-дигидро-2- (4-метоксй 4 ,5-f бензимидазол, т.пл. 182-184°С. gg З-метил-2-пиридил)метил тио}-5,5,7,7Пример 17. К раствору 500 мг тетраметилиндено 5,6-f имидазол- (1,92 ммоль) 5,7-дигидро-2-меркапто- 6(1Н)-он с т.пл. 218-220 С. 5,5,7,7-тетраметилиндено 5,6- имида- Аналогично примерам 1-17 можно по- зол-6(1Н)-она в 50 мл 1,2-дихлорэта- лучить следующие соединени : 5,7-ди
6
на добавл ют 790 мг трихлорида фосфора и нагревают 16 ч до температуры / дефлегмации. После охлаждени  смесь выливают на лед и карбонат натри . Извлекают хлористым метиленом, высушивают органическую фазу и удал ют растворитель в ротационном испарителе . Остающийс  в качестве остатка 5,7-дигидро-2-хлор-5,5,7,7-тетра- метилиндено 5,6-f имидазол-6(1Н)-он перерабатывают в виде сырого продукта .
К раствору 470 мг сырого 2-хлор5 метил-З-метил-4-метоксипиридина,
растворенному в 50 мл хлористого метилена , добавл ют 5 мл триэтиламина и 0,8 мл тиоуксусной кислоты и перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Раствор вьшивают на лед и карбонат натри . Извлекают хлористым метиленом, высушивают органическую фазу и удал ют растворитель . Остающийс  в качестве остатка
5 2-ацетилтиометил-3-метил-4-метокси- пиридин перерабатывают в виде сырого продукта.
0
К раствору 500 мг сырого 2-ацетил- тиометш1-3-метил-4-метоксипиридина
в 20 мл метанола добавл ют 5 мл три- этиламина и перемешивают в продолжев атмосфере азота. После удалени 
растворител  в ротационном испарителе получают в качестве остатка сырой 2-тиометил-3-метил-4-метоксипиридин, который непосредственно перерабаты- вают.
К раствору 500 мг сырого 5,7-дигидро-2-хлор-5 ,5,7,7-тетраметш1инде- ,6- имидазол-6(1Н)-она и 330 мГ сырого 2-тиометш1-3-метш1-4-метокси- пиридина в 50 мл ацетона добавл ют 2,5 г тонкоразмолотого карбоната каЛИЯ и перемешивают 18 ч при комнатной температуре в атмосфере аргона. После фильтрации и удалени  растворител  остаток хроматографируют на си- ликагеле с применением хлористого
метилена/уксусного эфира (10:1), од- йократна  хроматографи  со средним авлением. После перекристаллизации из уксусного эфира/простого эфира получают 5,7-дигидро-2- (4-метоксйЗ-метил-2-пиридил )метил тио}-5,5,7,717
гидро-2- (4-метокси-3-метил-2-пири- дил) метил тио -5,5,7,7 -тетраметилин- дено J5,6-d имидазол-6(1Н)-он-оксим, т.пл. 160°С (разложение), из уксусного сложного эфираJ 5,7-дигидро-2- .Г(4-метокси-3-метш1-2-пирид ил) метил -сульфинил -5,5., 7 ,7-тетраметилин- дено 5 ,-(-d имидаз.ол-6 (1 Н) -он-оксим, т.пл. 215-217°G, из метиленхлорида/ /уксусного сложного эфира; 5,7-дигид- ро-2- Ц(4-метокси-3-метш1-2-пиридил) метил тио1-5,5,7,7-тетраметилиндено f5,6-dj имидазол-6(1Н)-он-0-метил- оксим, т.пл. 100°С, из п-гексана/ /эфира; 5,,7-дигидро-2-(4-метокси- 3-метш1)-2-пиридил)метил1-сульфинил1- 5,5,7,7-тетраметилиндено 5,6-d3 имидазол-6 (1Н)-он-0-метилоксим, т.пл. 140°С (разложение), из эфира; 5,7- дигидро-2- {(4-метокси-3,5-диметил- 2-пиридил)метш1 -тио -5,5,7,7-тетра- метилиндено 5,6-d имидазол-6(1Н)-он- оксим, т.пл. 233-235°С, из уксусного сложного эфира; 5-7-дигидро-2- ( метокси-3,5-диметил-2-пиридил)метил | - сульфинил1-5,5,7,7-тетраметилиндено 5,6-djимидазол-6(1Н)-он-оксим, т.пл 215-217°G, из метипенхлорида/петро- лейного эфира; 5,7-дигидро-2- ( i- метокси-3,5-диметил-2-пиридш1)метш{1 - тиоТ| -5,5,7,7 -тетраметилиндено 5,6-d имидазол-6(1Н)-он-0-метилоксим, т.пл, 110-112 С, из ацетона/воды; 5,7-ди- гидро-2- (4-метокси-3,5-диметил- 2-пиридил)меткл сульфинил -5,5,7,7- тетраметилиндено 5,6-d3 имидазол- 6(1Н)-он-0-метилоксим, т.пл. 173- 175 С, из метиленхлорида/петролейно- го эфира. .
Дл  определени  действи  против образовани   зв провод т следующий опыт.
Дл  каждой дозы испытуемого вещества примен ют группы крыс-самцов (каждый раз 8 крыс) весом 130-150 г. До опыта животные в течение суток не получают пищи, но получают воду по желанию. Ввод т различные дозы испытуемых веществ (взвешенных в 0,5%-но 1 трагаканте) или носитель (у контрольных животных) два раза через рот; за 1 ч до введени  20 мг/кг индометацина через рот и через 2 ч после этого. У контрольных животных доза индометацина, вводима  в продолжение 5 ч, повреждает желудок. Через 6 ч после первого введени  испытуемого вещества (или только носи136
40218
тел ) животных убивают. Подсчитывают крыс, у которых нельз  обнаружить макроскопических повреждений слизистой оболочки желудка. Через ЕД обозначают такую дозу испытуемого вещества , при которой 50% животных защищены от повреждений. I
Дл  определени  понижающего выде10 лени  желудочной кислоты действи  провод т следующий опыт.
У собак породы Бигль (самцов и самок) отдел ют часть фундуса желудка от остального желудка в виде кар15 мана. В карман вшивают стальную канюлю , проведенную сквозь живот наружу. До опыта в течение 18 ч животные не получают пищи, НО получают воду по желанию; В течение опыта животные на20 .з од тс  в бодрствующем состо нии и в сто чем положении, выделение желудочной кислоты стимулируют внутривенной инфузией 4-метилгистамина, селективным агонистом рецепторов гистамина
25
30
35
Н. Выделение желудочной кислоты определ ют на секреции кармана желудка с интервалами по 15 мин. Как только выделение желудочной кислоты достигает посто нного значени , испытуемые вещества ввод т через рот в виде сухих порошков в желатиновых капсулах. Черед ВД обозначают такую дозу испытуемого вещества, котора  у обработанных животных по сравнению с контрольными вызывает 50%-ное тор- можение выделени  желудочной кислоты, вызванное 4-метилгистамином.
В табл. 1 приведены результаты испытаний (DL в случае однократно40
го применени  через рот у мышей) соединений: А - 5,7-дйгидро-2- {(4- метокси-3,5-диметил-2-пиридил)метил - 5,5,7,7-тетраметилиндено имидазол-6 (1 Н) -он;. Б - 5,7-дигидро- 2 45 Ц( -метокси-3,5-диметил-2-пиридш1) метил -сульфинил -5,5,7,7-тетраметилиндено 5, 6-d имидазол-6 (1Н) -он; В - 5,7-дигидро-2- (4-метокси-З-метил- 2-пиридил)метил тио -5,5,7,7-тетра50 метилиндено 5,6-d имидазол-6(1Н)-он; Г - 5,7-дигидро-2-{(4-метокси-З-ме- тил-2-пиридил)метил сульфинил -5,5,7, 7-тетраметилиндено 5,6-d имидазол- 6(1Н)-он; Д - 6-(4-метокси-З-метип55 2-пиридил)метил сульфинил -5Н-1,3-ди- окйоло 4,5- бензимидазол; Е - 6- {(4-метокси-З,5-диметил-2-пиридил) метил сульфинил -5Н-1,3-диоксоло 4,5- Збензимидазол; Ж - 2- (4-эток19 .1
си-3-метил-2-пиридил)метил}тио -5,7- дигидро-5,5,7 ,7 -тетраметилиндено С5,6-ёЗимидазол-6(1Н)-он; 3 - 5,7- дигидро-2- ( (4-метокси-3-метил-2- пиридил)метил сульфинил -5,5,7,7- тетраметилиндено 5,6-d имидазол- 6(1Н)-он-0-метилоксим; И - 5,7-ди- гидро-2- (.4-метокси-3-метил-2-пи- ридйл)метил -тио -5,5,7 ,7-тетрамети- линдено 5 ,6-dJимидaзoл-6(1H)-oн-0- метилоксим.
Таблица 1
Предлагаемые соединени  можно примен ть в качестве действующих начал дл  получени  твердых желатиновых капсул, содержимое которых имеет
Действующее начало Молочный сахар
(порошкообразной) Молочный сахар
(кристаллический) Кукурузный крахмал
белый
Тальк
Стеарат магни 
10
6240220
Вес содержимого капсулы250,0 мг.
Действующее начало и вспомогательные средства смешивают и смесь подают в твердые желатиновые капсулы подход щей величины, В случае надобности капсулы затем покрывают устойчивым к действию желудочного сока лаком , состо щим из фталата оксипро- пилметилцеллюло3ы.
Б табл. 2 приведены результаты сравнительных испытаний соединений А,Б,В,Г,Д,Е,Ж,3,И, а также соедине 5 НИИ: К - 5,7-дигидро-5,5,7,7-тетра- метил-2- (2-пиридилметил)тисГ -индено 5,6-d Iимидaзoл-6(1H)-oн; Л - 5,7- дигидро-5,5,7,7-тетраметш1-2- {(5- метил-2-пириднл)-метил тио -индено {5,6-д имидазол-6(1Н)-он; М - 5,7- дигидро-5,5,7,7-тетраметш1-2- С(2-пи- ридилметил)сульфинил -индено 5,6-d имидазол-6(1Н)-он; Н - 6-(5-метил-2- . пирндилмеТйл)тисГ} -5Н-1,3-диоксоло
25 р 5-Г1-бензимидазап; О - 6-{t(5-мe- тил-2-пиpидил) метил сульфинил -5Н- 1,3-диоксоло- 4,5- бёнзимидазол; П - 5-трифторметш1-2- (4-метокси- 3 , 5-диметш1-2-пиридил) метил (1Н)-бензимидазол; Р - 5-трифторме- тил-2- Ц(4-метокси-2-Шфидил)метш сульфинил -(1Н)-бензимидазол.
Т а б ±. и ц а 2
20
45
50
55
21..1362402
Продолжение табл.2
22
Р
-рАр .
V Ь Ь
ORe ti «6
I ИЛИ -С-С-С 5 R7RS 7
где R, Ry, Rg и R - каждый низший
алкил;
Rg - водород или
низший алкил,
или их солей с кислотами, отличающийс  тем, что соединение общей формулы
К

Claims (1)

  1. Формула изобретени 
    Способ получени  производных ими- дазола общей формулы
    C0)iv RI- XK -S-CH,
    н
    где один из RJ и RJ - низший алкил, а другой - водород;
    RJ - низший алкил;
    п 0 или 1;
    А - остаток формулы -О-СНг -О;
    Составитель Г.Жукова Редактор О.Юрковецка  Техред М.ДиДЫК Корректор А.Т ско
    Заказ 6306/59 Тираж 372 Подписное ВНИИПИ Государственного комитета СССР
    по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж-35, Раушска  наб., д. 4/5
    Производственно-полиграфическое предпри тие, г.Ужгород, ул.Проектна , 4
    где А имеет указанные значени ;
    Y имеет нижеуказанные значени , подвергают взаимодействию с соединением общей формулы
    Ri ОРг Y-CH5- Rv
    30
    где R ,R иR,, имеют указанные значе i .
    ни ;
    Y и Y -один меркацетогруппа,
    а другой - галоид,
    и вьщел ют целевой продукт, где , 35 или окисл ют и вьщел ют целевой продукт , где , в свободном виде или в виде соли .с кислотой.
SU853884504A 1984-04-19 1985-04-18 Способ получени производных имидазола или их солей с кислотами SU1362402A3 (ru)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH196684 1984-04-19

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SU1362402A3 true SU1362402A3 (ru) 1987-12-23

Family

ID=4222776

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU853884504A SU1362402A3 (ru) 1984-04-19 1985-04-18 Способ получени производных имидазола или их солей с кислотами
SU864025045A SU1396965A3 (ru) 1984-04-19 1986-02-25 Способ получени производных имидазола или их солей с кислотами

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU864025045A SU1396965A3 (ru) 1984-04-19 1986-02-25 Способ получени производных имидазола или их солей с кислотами

Country Status (21)

Country Link
US (2) US4634710A (ru)
EP (1) EP0163842A1 (ru)
JP (1) JPS60233070A (ru)
KR (1) KR850007256A (ru)
AU (1) AU589555B2 (ru)
CS (2) CS250249B2 (ru)
DD (1) DD232277A5 (ru)
DK (1) DK148585A (ru)
ES (4) ES8607963A1 (ru)
FI (1) FI851431L (ru)
GR (1) GR850949B (ru)
HU (1) HU193362B (ru)
IL (1) IL74880A (ru)
MC (1) MC1650A1 (ru)
NO (1) NO162617C (ru)
NZ (1) NZ211773A (ru)
PH (1) PH21046A (ru)
PT (1) PT80315B (ru)
SU (2) SU1362402A3 (ru)
ZA (1) ZA852765B (ru)
ZW (1) ZW4585A1 (ru)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK337086A (da) * 1985-08-12 1987-02-13 Hoffmann La Roche Benzimidazolderivater
US5433959A (en) * 1986-02-13 1995-07-18 Takeda Chemical Industries, Ltd. Stabilized pharmaceutical composition
US6749864B2 (en) * 1986-02-13 2004-06-15 Takeda Chemical Industries, Ltd. Stabilized pharmaceutical composition
SE9002043D0 (sv) * 1990-06-07 1990-06-07 Astra Ab Improved method for synthesis
US6852739B1 (en) * 1999-02-26 2005-02-08 Nitromed Inc. Methods using proton pump inhibitors and nitric oxide donors
US7211590B2 (en) * 2002-08-01 2007-05-01 Nitromed, Inc. Nitrosated proton pump inhibitors, compositions and methods of use
RU2487126C1 (ru) * 2011-11-28 2013-07-10 Открытое акционерное общество "Федеральный научно-производственный центр "Алтай" Способ получения 1,4-диоксан-2,3-диола

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1805548A1 (de) * 1968-10-26 1970-10-08 Agfa Gevaert Ag Benzimidazol-Derivate und ihre photographische Verwendung
IN148930B (ru) * 1977-09-19 1981-07-25 Hoffmann La Roche
SE7804231L (sv) * 1978-04-14 1979-10-15 Haessle Ab Magsyrasekretionsmedel
CH644116A5 (de) * 1980-08-21 1984-07-13 Hoffmann La Roche Imidazolderivate.
US4472409A (en) * 1981-11-05 1984-09-18 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung 2-Pyridylmethyl thio(sulfinyl)benzimidazoles with gastric acid secretion inhibiting effects
SE8300736D0 (sv) * 1983-02-11 1983-02-11 Haessle Ab Novel pharmacologically active compounds
HU193408B (en) * 1983-05-03 1987-10-28 Byk Gulden Lomberg Chem Fqb Process for production of new tree-cycle compounds
IL71664A (en) * 1983-05-03 1987-11-30 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Fluoroalkoxy compounds,process for their preparation and pharmaceutical compositions containing the same
IL75400A (en) * 1984-06-16 1988-10-31 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Dialkoxypyridine methyl(sulfinyl or sulfonyl)benzimidazoles,processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Вейганд-Хильгетаг. Методы эксперимента в органической химии. - М.: Хими , 1968, с. 581. *

Also Published As

Publication number Publication date
IL74880A0 (en) 1985-07-31
DK148585A (da) 1985-10-20
CS250249B2 (en) 1987-04-16
ES8706129A1 (es) 1987-06-01
MC1650A1 (fr) 1986-04-07
US4634710A (en) 1987-01-06
FI851431A0 (fi) 1985-04-10
DD232277A5 (de) 1986-01-22
ES8607963A1 (es) 1986-06-16
ES551471A0 (es) 1987-06-01
CS250248B2 (en) 1987-04-16
ES542370A0 (es) 1986-06-16
US4981861A (en) 1991-01-01
ES551472A0 (es) 1987-06-01
SU1396965A3 (ru) 1988-05-15
ES8706128A1 (es) 1987-06-01
NO162617B (no) 1989-10-16
AU4122885A (en) 1985-10-24
DK148585D0 (da) 1985-04-01
KR850007256A (ko) 1985-12-02
JPS60233070A (ja) 1985-11-19
NO162617C (no) 1990-01-24
PT80315B (en) 1987-03-16
HUT37613A (en) 1986-01-23
ES551473A0 (es) 1987-06-01
NO851550L (no) 1985-10-21
EP0163842A1 (de) 1985-12-11
IL74880A (en) 1988-06-30
PT80315A (en) 1985-05-01
NZ211773A (en) 1989-01-06
GR850949B (ru) 1985-11-25
ES8706124A1 (es) 1987-06-01
PH21046A (en) 1987-07-03
FI851431L (fi) 1985-10-20
ZA852765B (en) 1985-11-27
HU193362B (en) 1987-09-28
ZW4585A1 (en) 1985-11-20
AU589555B2 (en) 1989-10-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4180662A (en) Thiazine derivatives
US5703097A (en) 5-pyrrolyl-2-pyridylmethylsulfinyl benzimidazole derivatives
US4248880A (en) Treatment of gastric ulcers with naphthimidazole derivatives
US4782055A (en) Imidazopyridine compounds useful in the treatment of ulcers
IL81609A (en) Compositions 2-) Picolylthio (thianoimidazole and analogues, process for their preparation, pharmaceutical preparations containing them and their use to inhibit the secretion of acid in the stomach
JPH1087629A (ja) 新規イソキノリン誘導体、およびその医薬用途
CA1250579A (en) Heterocycle-fused pyrazolo (3,4-d) pyridin-3-ones
SU1232145A3 (ru) Способ получени производных пиримидона или их фармацевтически приемлемых солей
US4224445A (en) Thienothiazine derivatives
WO1993016076A1 (en) 3-(1h^_-tetrazol-5-yl)-4h^_-pyrido[1,2-a^_]pyrimidine-4-ones, pharmaceutical compositions containing the same and the preparation thereof
SU1362402A3 (ru) Способ получени производных имидазола или их солей с кислотами
NO146096B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av thienothiazinderivater
KR0142815B1 (ko) 신규한 5-피롤릴-6-할로게노-2피리딜메틸설피닐벤즈이미다졸 유도체
EP0008652B1 (de) Neue Zwischenprodukte und deren Verwendung zur Herstellung von neuen Oxadiazolopyrimidinderivaten
NO863228L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av farmakodynamisk aktive benzimidazol-derivater.
US4127574A (en) 4-Hydroxy-3-sulfonyl-quinolin-2(1H)-ones
US5037830A (en) Novel thiouracyl derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing same
US4150132A (en) Oxadiazolopyrimidine derivatives
US4950677A (en) Benzimidazole derivative compounds and method of making
EP0354788A1 (en) Novel imidazole derivatives
US4187303A (en) Thiazine derivatives
US3887570A (en) Derivatives of pyrazolo(3,4-b)thieno(2,3-d)pyridine-2-carboxylic acids
KR880001636B1 (ko) 옥사디아졸로피리미딘 유도체의 제조방법
US4090020A (en) Thienothiazine derivatives
US4021554A (en) 1,4-Oxathiino[2,3-c]pyrrole derivatives