SU1396965A3 - Способ получени производных имидазола или их солей с кислотами - Google Patents

Способ получени производных имидазола или их солей с кислотами Download PDF

Info

Publication number
SU1396965A3
SU1396965A3 SU864025045A SU4025045A SU1396965A3 SU 1396965 A3 SU1396965 A3 SU 1396965A3 SU 864025045 A SU864025045 A SU 864025045A SU 4025045 A SU4025045 A SU 4025045A SU 1396965 A3 SU1396965 A3 SU 1396965A3
Authority
SU
USSR - Soviet Union
Prior art keywords
lower alkyl
methyl
pyridyl
methoxy
methylene chloride
Prior art date
Application number
SU864025045A
Other languages
English (en)
Inventor
Фишли Альберт
Крассо Анна
Рамуц Хенри
Сенте Андре
Original Assignee
Ф.Хоффманн-Ля Рош Унд Ко,Аг (Фирма)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ф.Хоффманн-Ля Рош Унд Ко,Аг (Фирма) filed Critical Ф.Хоффманн-Ля Рош Унд Ко,Аг (Фирма)
Application granted granted Critical
Publication of SU1396965A3 publication Critical patent/SU1396965A3/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/06—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/26—Radicals substituted by halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/68—One oxygen atom attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/89—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Изобретение касаетс  имидазоль- ных производных (ИП), в частности соединений общей формулы I (О1п RI OR2 -|-сн, N где один из R и RJ - низший алкил, а другой - И или низший алкил; R - низший алкил; п О или 1; А - -О - ) или -CR4R5-C (Р)-С или -CR4R5-C (N-OR)-CRtR где R, RS R, низший алкил; Rg-H или низший алкил, или их солей с кислотами, обладающих способностью тормозить образование  зв и выделение кислоты в желудке, что может быть использовано в Медицине. Цель - создание новых более активных веществ указанного класса. Синтез ИП ведут обработкой соответствующего нитрозамеще ного соединени  (с NO-i вместо OR в соединении ф-лы I) низшим алкогол том щелочного металла. Целевой продукт (с п 0) получают непосредственно, а при п 1 его предварительно окисл ют . Выделение ведут либо в виде основани , либо в виде соли. Токсичность ИП - LDJQ 7 1250 мг/кг. Эффективна  доза, понижающа  образование  зв, 1,2-6 мг/кг, понижающа  секрецию кислоты в желудке 1,4 - 7,78 мг/кг (у известных соединений соответственно 1,6 - 79 и 1,07 - 10 мг/кг), 2 табл. i (У) С со а со О) СП

Description

ы
Изобретение касаетс  способа получени  новых производных имидазола, обладающих ценными фармакодинамичес- кими свойствами, поскольку при незна-i чительной токсичности они тормоз т образование  зв и выделение желудочной кислоты.
Цель изобретени  - синтез новых
пературы дефлегмации и концентрируют в ротационном испарителе. Остаток хроматографируют на силикагеле уксусным эфиром-хлористым метиленом (3:1) в качестве элюента, использу  однократную хроматографию со средним давлением, вызванным азотным газом. Полученный 2-хлорметил-3-метш1пири
соединений, обладающих ценными фарма- д дин-1-оксид непосредственно перерабатывают .
кологическими свойствами, превышающими активность структурных аналогов, обладающих тем же видом активности. Пример1.а. К раствору из 24 г (0,22 моль) 2,3-диметилпиридина в 100 мл хлористого метилена при охлаждении льдом добавл ют раствор 46,6 г (0,27 моль) м-хлорнадбензой- ной кислоты в 100 мл хлористого метилена . Реакционную смесь нагревают 2 ч до температуры дефлегмации и {концентрируют в ротационном испарителе . Остаток хроматографируют на силикагеле с применением уксусного эфира (хлористого метилена (3:1) в качестве элюента, причем используют метод однократной хроматографии со средним давлением, вызванным азотным газом. После перекристаллизации
г. К 230 мл концентрированной азотной , кислоты (68%-на ; d 1,41) добавл ют при охлаждении сухим льдом медленно 300 мл концентрированной серной кислоты, причем температура смеси не превышает , Добавл ют paicTBop 38,7 г (0,25 моль) 2-хлор- метил-З-метилпиридин-1-оксида и перемешивают в течение 2 ч при . Реакционную смесь выливают на смесь льда и хлористого метилена, водную фазу несколько раз промывают хлористым метиленом и раствор хлористого метилена экстрагируют 10%-ным раствором бикарбоната натри . Органическую фазу высушивают сульфатом натри  и концентрируют. Остаток перекристал- лизовывают из уксусного эфира, полу
из эфира получают 2,3-диметилпиридин-JQ ча  2-хлорметил-3-метил-4-нитропири-1-оксид , т. пл. 56 С. „ б. Раствор 15 г (0,12 моль) 2,3-димeтилпиpиди -1-оксида в 75 мл хлороформа кип т т с обратным холодильником , как можно быстрее к последнему добавл ют 37 мл хлорангидрида три- хлоруксусной кислоты (целесообразно добавить хлорангидрид кислоты сквозь обратный холодильник). Реакционную смесь нагревают 2,5 ч до температуры дефлегмации, затем выливают на смесь льда и бикарбоната натри  и промьша- ют полученный раствор несколько раз хлористым метиленом. Органическую фазу высушивают сульфатом натри ., фильтруют и концентрируют. Остаток хроматографируют на силикагеле хлористым метиленом, использу  метод однократной хроматографии со средним давлением, вызванным азотным газом.
40
45
дин-1-оксид. Продукт имеет т. пл. 126-129°С.
д.К раствору 4,5 г (0,024 моль) 2-хлорметил-3-метил-4-нитропиридин-1-оксида в 25 мл хлористого метилена и 25 мл ацетонитрила добавл ют 5 мл треххлористого фосфора и перемешивают 20 мин при комнатной температуре . Реакционную смесь выливают на смесь льда, 20 г карбоната натри  и полученный водный раствор несколько раз промывают хлористым метиленом. Органическую фазу высушивают и выпаривают . Полученный таким образом 2-хлорметил-З-метил-4-нитропиридин непосредственно перерабатывают.
е.К раствору Н,5 г (0,062 моль) 2-хлорметш1-3-метил-4-нитропиридина и 16 г (0,06 моль) 5,7-ДИГИДРО-2-меркапто-5 ,5,7,7-тетраметилиндено
-меркапто-5,5,7,7-тетраметилиндено
Полученный 2-хлорметил-3-метилпиридин50 (5,6-ё)имидазол-6(1Н)-она в 200 мл непосредственно перерабатывают.
в. К pacVBopy 24 г (0,17 моль) 2-хлорметил-З-метил-пиридина в 200 мл хлористого метилена при охлаждении льдом добавл ют раствор 44 г . . 55 (0,25 моль) м-хлорнадбензойной кислоты в 200 мл хлористого метилена; Ре акционную смесь нагревают 2 ч до темабс . ацетона добавл ют 13 г тонкоразмолотого карбоната кали  и перемешивают 18 ч при комнатной темпера туре в атмосфере аргона. В вакууме отгон ют 100 мл ацетона, остаток выливают на лед. Выкристаллизовывающийс  продукт отфильтровьшают и ра створ ют в хлористом метилене. Полу
дин-1-оксид непосредственно перера
батывают.
г. К 230 мл концентрированной азотной , кислоты (68%-на ; d 1,41) добавл ют при охлаждении сухим льдом медленно 300 мл концентрированной серной кислоты, причем температура смеси не превышает , Добавл ют paicTBop 38,7 г (0,25 моль) 2-хлор- метил-З-метилпиридин-1-оксида и перемешивают в течение 2 ч при . Реакционную смесь выливают на смесь льда и хлористого метилена, водную фазу несколько раз промывают хлористым метиленом и раствор хлористого метилена экстрагируют 10%-ным раствором бикарбоната натри . Органическую фазу высушивают сульфатом натри  и концентрируют. Остаток перекристал- лизовывают из уксусного эфира, полу
ча  2-хлорметил-3-метил-4-нитропири
дин-1-оксид. Продукт имеет т. пл. 126-129°С.
д.К раствору 4,5 г (0,024 моль) 2-хлорметил-3-метил-4-нитропиридин1-оксида в 25 мл хлористого метилена и 25 мл ацетонитрила добавл ют 5 мл треххлористого фосфора и перемешивают 20 мин при комнатной температуре . Реакционную смесь выливают на смесь льда, 20 г карбоната натри  и полученный водный раствор несколько раз промывают хлористым метиленом. Органическую фазу высушивают и выпаривают . Полученный таким образом 2хлорметил-З-метил-4-нитропиридин непосредственно перерабатывают.
е.К раствору Н,5 г (0,062 моль) 2-хлорметш1-3-метил-4-нитропиридина и 16 г (0,06 моль) 5,7-ДИГИДРО-2меркапто-5 ,5,7,7-тетраметилиндено
(5,6-ё)имидазол-6(1Н)-она в 200 мл
(5,6-ё)имидазол-6(1Н)-она в 200 мл
абс. ацетона добавл ют 13 г тонкоразмолотого карбоната кали  и перемешивают 18 ч при комнатной температуре в атмосфере аргона. В вакууме отгон ют 100 мл ацетона, остаток выливают на лед. Выкристаллизовывающийс  продукт отфильтровьшают и раствор ют в хлористом метилене. Полученный раствор промывают водой, высушивают и концентрируют. После перекристаллизации из уксусного эфира/ /эфира получают 5,7-дигидро-5,5,7,7- -тетраметил-2- С(3-метил-4-нитро-2- -пиридил)метил тио инденоГ5,6-d имидa- зол-6(1Н)-он с т. ап. ISI-tSS C (с разложением).
ж. К раствору 4,4 г (0,011 моль) 5,7-ДИГИДРО-5,5,7,7-тетраметил-2- С(3-метил-4-нитро-2-пиридш1)метилЗ тир индено 5,6-в имидазол-6(1Н)-она в 100 мл абс, метанола добавл ют 3 г метилата натри , затем нагревают до температуры дефлегмации в течение 18 ч в атмосфере аргона. После концентрировани  реакционной смеси в вакууме к остатку добавл ют хлористый метилен и буферу эт лед ной уксусной кислотой. Метиленхлоридную фазу экстрагируют несколько раз раствором бикарбоната натри , высушивают и выпаривают. После перекристаллизации из уксусного эфира получают 5,7- -дигидро-2 (4-метокси-З-метил-2-пи- ридил)метил тиоj-5,5,7,7-тетраметилин- дено 5,6-d имидaзoл-6(1H)-oн с т. пл. 222-22б с.
Пример2. К раствору 6 г (0,015 моль) 5,7-ДИГИДРО-2-Г(4-ме- токси-3-метил-2-пиридил).метил }тио J- 5,5,7,7-тетраметилиндено 5, дазол-6ОН)-она в 90 мл абс. хлористого метилена добавл ют в атмосфере аргона при температуре от -40 до -50 с в течение 10 мин раствор 3,3 г (0,019 моль) м-хлорпербензойной ки- /слоты в 50 мл абс. хлористого метилена Затем раствор перемешивают дополнительно 20 мин, экстрагируют 10%-ным раствором карбоната натри , высушивают и выпаривают при посто нной замене хлористого метилена уксусным эфиром. При этом кристаллизуетс  5,7-ДИГИДРО-2- С (4-метокси-З-мeтил- 2-пиpидил)мeтил cyльфинилj 5,5,7,7- -тетраметилиндено 5,6-djимидaзoл-6(1H)- -он, т. пл. 192-194°С (с разложением).
П р и м е р 3. Смесь 10,5. г эти- лата натри , 20 г карбоната натри  и: 400 мл этанола перемешивают в атмосфере аргона при 50°С в течение 30 мин, затем добавл ют 7 г (0,017 моль) 5,7-дигидро-5,5,7,7-тетг
10
15
20
25
30
35
аргона реакционную смесь концентрируют в вакууме. К остатку добавл ют хлористьш ме.тилен и буферуют уксусны льдом, метилен-хлористый раствор экс трагируют раствором бикарбоната натри , высушивают и концентрируют. Остаток хроматеграфируют на силикагеле с применением хлористого метилена/ /уксусного эфира (3:1) в качестве элюента, примен   метод однократной хроматографии со средним давлением, вызванным азотным газом. Получают 2- (4-этокси-3-метш1-2-пиридил)мети тиоJ-5,7-дигидро-5,5,7,7-тетраметилиндено 5, 6-d имидазол-6( 1Н) -он, т.пл 175-176 С после перекристаллизации из эфира.
Пример4. К раствору 2 г (0,0049 моль) 2-Е(4-этокси-3-ме- тш1-2-пиридил)метил тио -(5,7-дигид- ро-5,5,7,7-тетраметилинденоГ5,6-d имидазол-6(1Н)-она в 35 мл абс. хлористого метилена добавл ют в атмосфере аргона при температуре от -40 до -50°С в течение 10 мин 1,1 г (0,0064 моль) м-хлорпербензойной кислоты в to мл абс. хлористого метилена .. Затем раствор дополнительно перемешивают еще 20 мин, экстрагируют 10%-ным раствором карбоната нат ри , высушивают и концентрируют при посто нной замене хлористого метилена .уксусным эфиром. При этом выкристаллизовываетс  2- (4-этокси-З- метил-2-пиридил)метид}сульфинил -5,7- -дигидро-5,5,7,7-те траметилиндено 5,6-d имидaзoл-6(1H)-oн, т. пл. 180®С (с разложением).
40
45
50
П р и м е р 5. 1 .
а. К раствору 7,3 г (0,039 моль) 2-хлорметил-3-метил-4-нитропиридина и 7,5 г (0,039 моль) 5Н-1,3-диоксоло (4,5-f)бензимидазол-6-тиола в 200 мл абс. ацетона добавл ют 8 г тонкоразмолотого карбоната кали , после чего перемешивают 2 ч при комнатной температуре в атмосфере аргона. Смесь выливают на лед, полученные Кристаллы отфильтровывают, тщательно промывают водой и раствор ют в ацетонитриле. Полученный раствор фильтруют в гор чем состо нии. После охлаждени  фильт рата получают кристаллизацией 6-.(3- метш1-4-нитро-2-пиридил)метил, тио. раметил-2- (3-метил-4-нитро-2-пири- -5Н-1,3-диоксоло(4,5-f)бензимидазол, дил)-мeтилJтиo индeнo 5,6-d имидд-с т.пл. 204-2Р5 С (с разложением).
б. К раствору 500 мг (1,45 ммоль) 6- (3-метил-4-нитро-2-п1фидил) метил
зол-6(1Н)-она. После перемешивани 
в течение 5 ч при 50 С в атмосфере
0
5
0
5
0
5
аргона реакционную смесь концентрируют в вакууме. К остатку добавл ют хлористьш ме.тилен и буферуют уксусным льдом, метилен-хлористый раствор экстрагируют раствором бикарбоната натри , высушивают и концентрируют. Остаток хроматеграфируют на силикагеле с применением хлористого метилена/ /уксусного эфира (3:1) в качестве элюента, примен   метод однократной хроматографии со средним давлением, вызванным азотным газом. Получают 2- (4-этокси-3-метш1-2-пиридил)метил тиоJ-5,7-дигидро-5,5,7,7-тетраметилиндено 5, 6-d имидазол-6( 1Н) -он, т.пл. 175-176 С после перекристаллизации из эфира.
Пример4. К раствору 2 г (0,0049 моль) 2-Е(4-этокси-3-ме- тш1-2-пиридил)метил тио -(5,7-дигид- ро-5,5,7,7-тетраметилинденоГ5,6-d имидазол-6(1Н)-она в 35 мл абс. хло . ристого метилена добавл ют в атмосфере аргона при температуре от -40 до -50°С в течение 10 мин 1,1 г (0,0064 моль) м-хлорпербензойной кислоты в to мл абс. хлористого метилена .. Затем раствор дополнительно перемешивают еще 20 мин, экстрагируют 10%-ным раствором карбоната натри , высушивают и концентрируют при посто нной замене хлористого метилена .уксусным эфиром. При этом выкристаллизовываетс  2- (4-этокси-З- метил-2-пиридил)метид}сульфинил -5,7- -дигидро-5,5,7,7-те траметилиндено 5,6-d имидaзoл-6(1H)-oн, т. пл. 180®С (с разложением).
40
45
50
П р и м е р 5. 1 .
а. К раствору 7,3 г (0,039 моль) 2-хлорметил-3-метил-4-нитропиридина и 7,5 г (0,039 моль) 5Н-1,3-диоксоло (4,5-f)бензимидазол-6-тиола в 200 мл абс. ацетона добавл ют 8 г тонкоразмолотого карбоната кали , после чего перемешивают 2 ч при комнатной температуре в атмосфере аргона. Смесь выливают на лед, полученные Кристаллы отфильтровывают, тщательно промывают водой и раствор ют в ацетонитриле. Полученный раствор фильтруют в гор чем состо нии. После охлаждени  фильтрата получают кристаллизацией 6-.(3- метш1-4-нитро-2-пиридил)метил, тио. -5Н-1,3-диоксоло(4,5-f)бензимидазол, с т.пл. 204-2Р5 С (с разложением).
тио 3-5Н-1,3-диоксоло(4,5-f)бензимида- зола в 20 мл абс. метанола добавл ют 300.мг метилата натри , после чего нагревают 18 ч до температуры дефлегмации в атмосфере аргона. Реакционную смесь буферуют уксусным льдом и концентрируют в вакууме. К остатку добавл ют раствор хлористого метилена/бикарбоната натри , после чего органический раствор высушивают и концентрируют. После перекристаллизации из уксусного эфира получают 6 (4-мeтoкcи-3-мeтил-2-пиpидил)мe- тилlтиo|-5H-1 ,3-диоксоло(4,5-f)бензи- мидазол с т. пл. 215-220 С.
Примерб. К раствору 330 нг (1 моль) (-4-метокси-3-метил-2- пиридил)метил}тйо -5Н-1,3-диоксоло (4,5-f)бензимидазола в 5 мл хлорофор- ма добавл ют при охлаждении льдом и перемешивании по порци м 200 мг (1,2 ммоль) м-хлорпербензойной кислоты . Через 15 мин реакционную смесь
извлекают 10%-ным раствором карбоната 25 эфира.
5,7диме тил тeтpaмe
натри , высушивают и концентрируют. Остаток хроматографируют на силика- геле с применением хлористого метилена/метанола (8,5:1,5) в качестве элюента, использу  метод однократной хроматографии со средним давлением , вызванньм азотным газом. После перекристаллизации из I эфира получают 6-(4-мётокси-3-метил-. 2-пиридил)метилj сульфинил J-5H-1,3- диoкcoлo(4,5-f)бензимидазол с т. пл. 185-186 С (с разложением).
Пример 7. 1,3 г 6-(4-меток- си-3,5-диметш1-2пиридил)метил тио J- 5Н-1,3-диоксоло(4,5-f)бензимидазола получают аналогично примерам 1,3 и 5 и раствор ют в 25 мл гор чего мета- иола, добавл ют 40 мл 5 н. раствора хлористого водорода в уксусном эфире. После добавлени  эфира кристаллизацией получают 6 С(4-метокси-3,5-ди- метил-2-пиридил)метил тио -5Н-1,3- диoкcoлo(4,5-f)бензимидазол ст. пл. 208-210°С.
Аналогично можно получить следующие соединени .
5,7-Дигидро-2- С1(4-метокси-3-ме- тил-2-пиридил)метил тио 5,5,7,7- тeтpaмeтилиндeнo 5,6-dЗимидaзoл-6(1H)- он-оксим с т. пл. 160°С (разл.) из уксусного сложного эфира.
5,7-Дигидро-2- (4-метокси-З-ме- тил-2-пиридил)метил сульфинил -5,5, 7у7-тетраметилиндено 5,6-б имидазол10
g
2Q 969656
-6(1Н)-он-оксим с т. пл. 215-217 С из метиленхлорида (уксусного сложного эфира).
5,7-Дигидро-2- (4-метокси-З-ме- тил-2-пиридил)метил тио -5,5,7,7- .тeтpaмeтилиндeнoj 5,6-d имидaзoл-6(1H)- он-о-метилоксим с. т. пл. 100°С из п-гексана/эфира.
5, 7-Дигидро-2- С(4-метокси-3-ме- тил)-2-пиридил)метил сульфинилJ- 5,5,7,7-тетраметилинденоС5,6- 3имида- зол-6-(1Н)-он-о-метилоксим с т. пл. 140°С (разл.) из эфира.
5,7-Дигрщро-2- (4-метокси-3,5- димeтшI-2-пиpидшI)мe тилЗтио -5,5,7,7- тетраметилиндено 5,6-ё имидазол-6(1Н)- он-оксим с т. пл. 233-235 С из уксусного сложного эфира.
5,7-Дигидро-2- (4-метокси-3,5- диметил-2-пиридил)метил сульфинил 3- 5,5,7,7-тетраметилиндено 5, дазол-6(1Н)-он-о.ксим с т. пл. 215- 217°С из метиленхлорида/петролейного
эфира.
5,7Дигидро-2- (4-метокси-3,5- диме тил-2-пиридил)ме J-5,5,7,7- тeтpaмeтилиндeнo 5,6-djи мидaзoл6 (1Н)-он-о-метилоксим с т. пл. 110- 112°С из ацетона/воды.
5,7-Дигидро-2-(4-метокси-3,5диметил-2-пиридил ) метил сульфинилJ- 5,5,7,77тетраметилиндено 5,6-dJими- дазол-6(1Н)-он-о-метилоксим ст. пл. 173-175 С из метиленхлорида/петролей- ного эфира.
Трициклические производные имида- зола формулы (I) и их соли с кислотами представл ют собой новые соединени , обладакнцие ценными фармакоди- намическими свойствами.
Представленные соединени  формулы (I) исследовались на их подавл ющее образование  зв действие, понижающее выделение желудочной кислоты действие и на их токсичность.
Дл  определени  действи  против образовани   зв примен ли следунщий опыт.
Дл  каждой дозы испытуемого вещества примен ют группы крыс-самцов (каждый раз 8 крыс) весом 130-т150 г. До опыта животные в течение суток не получают пищи, но воду получают по желанию. Ввод т различные дозы туемых веществ (взвешенных в 0,5%-ном трагаканте) или носитель сам по себе
Таблица 1
10
(у контрольных животных), а именно два раза через рот за час до введени  20 мкг/кг индометацина через рот и через 2 ч после этого. У контрольных животных эта доза индометацина, вводима  в продолжение 5ч, дает желудок. Через 6 ч после первого введени  испытуемого вещества (или только носител ) животных убивают . Подсчитывают крыс, у которых нельз  обнаружить макроскопических повреждений слизистой оболочки желудка . Через EDgpобозначают такую дозу испытуемого вещества, при которой 59% животных защищены от таких повреждений .
В цел х определени  понижающего выделени  желудочной кислоты действи  используют следующий опыт.
Собак породы бигль (самцов и самок) обрабатывают таким образом, что у них отдел ют часть фундуса желудка от остального желудка в виде кармана. В карман вшивают стальную канюлю, проведенную сквозь живот наружу. До каждого опыта в течение 18ч животные не получают пищи, но воду -до требовани . В течение опыта животные наход тс  в бодрствующем состо нии и в А. 5,7-Дигидро-2-(4-метокси- сто чем положении, их выделение 3,5-диметил-2-пиридил) метилЗтио - дочной кислоты стимулируют внутри- . 5,5,7,7-тетраметилиндено 5,6-ё имида венной инфузией 4-метилгистамина, се- 35 зол-6(1Н)-он.
лективным агонистом рецепторов гиста- Б. 5,7-Дигидро-2-(4-метокси-3,5- мина Hj. Выделение желудочной кислоты определ ют на секреции кармана желудка в интервалах по 15 мин. Как только выделение желудочной кислоты достигнет посто нного значени , испытуемые -вещества ввод т через рот в виде сухих порошков в желатиновых кап40
диметил-2-пиридил) метилЗсульфинил - 5,5,7,7-тетраметилиндено 5,6-dj имида- зол-6-(1Н)-он.
В. 5,7-Дигидро-2-(4-метокси- 3-метш1-2-пиридШ1) метил тио -5,5,7,7- тетраметилиндено 5,6-d имидaзoл-6- .(1Н)-он.
Г. 5,7-Дигидро-2-(4-метокси-3- .
дозу испытуемого вещества, котора  у 45 метил-2-пиридил)метип}сульфинил - обработанных животных по сравнению 5,5,7,7-тетраметилиндено 5,6- 1 имида- с контрольными животными вызывает. зол-6(1Н)-он.
50%-ное торможение выделени  желудоч-Д. 6- (4-Метокси-3-метил-2-пиридил )метил сульфинил }-5Н-1,3-диоксоло- 50 (5-f)бензимидазол.
Е. 6-Г(4-Метокси-3,5-диметил- В табл. 1 приведены результаты дл  р да соединений формулы I на понижающее образование  зв и тормоз щее выделение желудочной кислоты действи . 55 Дил)метил ,7-дигидро-5,5,7,7- Кроме того, табл. 1 содержит указа-тетраметштиндено 5,6-д имидазол-6(1Н)ни  относительно острой токсичностион.
(DLypB случае однократного применени 3. 5,7-Дигидро-2-(4-метокси-З- .
через рот у мьшей).-метил-2-пиридил)метил сульфинил сулах . Через ED обозначают такую
ной кислоты, вызванное 4-метилгистамином .
2-пиридш1)метил сульфинилJ-5H-1,3- диоксоло(4,5-f)бензимидазол.
Ж. 2- (4-Этокси-3-метил-2-пириТаблица 1
10
40
Е. 6-Г(4-Метокси-3,5-диметил- Дил)метил ,7-дигидро-5,5,7,7- тетраметштиндено 5,6-д имидазол-6(1Н
2-пиридш1)метил сульфинилJ-5H-1,3- диоксоло(4,5-f)бензимидазол.
Ж. 2- (4-Этокси-3-метил-2-пири5 ,5,7,7-тетраме тилиндено ГЗ,6-d имида- 3ол-6(1Н)-он-о-метилоксим.
И. 5,7-Дигидро-2- Г(4-мeтoкcи- 3-мeтил-2-пиpидил)мeтил ,5, 7,7- тетраметилиндено 5,6-ё имидазол-6(1Н)- тельные масла, воски, жиры, полутверщий , например, из фталата оксипро- пилметилцеллюлозы.
Дл  получени  м гких желатиновых капсул пригодны, напрттер, растидые и жидкие многоатомные спирты и
т.д.
он-о-метилоксим.
Соединени  формулы (I) и их соли с кислотами можно примен ть в качестве лекарств, например в виде фармацев- ю тических препаратов. В первую очередь подходит введение через рот в виде твердых фармацевтических препаратов, например табЛеток, покрытых лаком,
таблеток, драже, твердых и м гких же- ,5 чек в качестве носителей подход т,, латиновых капсул. Если в формуле (I)
Дл  получени  растворов и сироп в качестве носителей подход т, нап мер, вода, многоатомные спирты, са хароза, инертный сахар, глюкоза и т.п.
В цел х получени  ректальных св
например, естественные или отвержд ные масла, воски, жиры, полужидкие или. жидкие многоатомные спирты и т.д.
п означает число t, то эти фармацевтические препараты должны переносить действие желудочного сока. Другие виды применени , такие как, напрш ер, 20 оральное введение в виде жидких фармацевтических препаратов, например. растворов, эмульсий и суспензий, ректальное применение, например в виде ректальных свечек, или парентераль- 25 ное введение, например в виде растворов дл  впрыскивани , менее пригодны , но все-таки применимы.
Лекарствелные средства, содержанапример , естественные или отвержден- ные масла, воски, жиры, полужидкие или. жидкие многоатомные спирты и т.д.
Дл  растворов дл  впрыскивани  в качестве носителей подход т, например , вода, спирты, многоатомные спирты, глицерин, растительные масла и т.д.
Фармацевтические препараты, кроме - того, могут еще содержать консерванты , агенты растворени , стабилизаторы , смачиватели, эмульгаторы, под- слащиванщие вещества, красители, арощие соединение формулы .(I) или его ° матизирукицие вещества, соли дл  из- соль с кислотами, также вход т в объ- менени  осмотического давлени , буфе , покрывающие средства или про- тивоокислители. Кроме того, они могут содержать еще другие терапевтием данного изобретени , а также способ получени  таких лекарств, отличающийс  тем, что одно или несколько соединений формулы (I) или их со- ЗВ чески ценные вещества. лей с кислотами и, е9ли желательно. Согласно изобретению соединени  одно или несколько других терапевтически действующих начал вместе с одформулы (1) и их соли с кислотами можно примен ть в цел х борьбы с болезн ми или дл  предупреждени  поинертными носител ми перевод т в га- 0 следних, например дл борьбы с  звами
и повыщенным. вьщелением желудочной кислоты или их предупреждени . Дозировка варьируетс  в широком диапазоним или несколт- -1ми терапевтически
леновые виды применени .
Дл  получени  таблеток, покрытых лаком таблеток, драже и твердых желатиновых капсул, соединени  формулы CI) или их соли с кислотами можно перерабатывать вместе с фармацевтически инертными, неорганическими или органическими носител ми. В качестве последних дл  получени , например, таблеток, драже и твердых желатиновых капсул, можно примен ть лактозу, кукурузный крахмал или его производные, тальк, стеариновую кине , причем в каждом отдельном случае 45 надо ее приспосабливать к индивидуальным требовани м. В случае орального введени  суточна  доза обычно составл ет 30-400 мг, а при внутривенном введении -- 1-50 мг. 50 Сравнительные вещества.
К. 5,7-Дигидро-5,5,7,6-тетраме- тил-2 (2-пиридилметил) тиoJиндeнo D5y6-d} имидазол-6(1Н)-он.
Л. 5,7-Дигидро-5,5,7,7-тетрамеслоту или ее соли и т.д. Дл  получе-gg тил-2 (5-метил-2-пиридил)метш1}тио
ни  устойчивых к желудочному сокуиндeнo 5,6-dJимидaзoл-6(1H)-oн,
фармацевтических препаратов необхо-М. 5,7-Дигидро-5,5,7,7-тетраметилдимо дополнительно наносить устойчи--2- {2-пиридилметил)сульфинил индено
вьш к же.пудочному соку лак, состо - 5,6-с1}имидазол-6(1Н)-он.
тельные масла, воски, жиры, полутвер
щий, например, из фталата оксипро- пилметилцеллюлозы.
Дл  получени  м гких желатиновых капсул пригодны, напрттер, растидые и жидкие многоатомные спирты и
т.д.
чек в качестве носителей подход т,,
Дл  получени  растворов и сиропов в качестве носителей подход т, например , вода, многоатомные спирты, сахароза , инертный сахар, глюкоза и т.п.
В цел х получени  ректальных свечек в качестве носителей подход т,,
например, естественные или отвержден- ные масла, воски, жиры, полужидкие или. жидкие многоатомные спирты и т.д.
Дл  растворов дл  впрыскивани  в качестве носителей подход т, например , вода, спирты, многоатомные спирты, глицерин, растительные масла и т.д.
Фармацевтические препараты, кроме - того, могут еще содержать консерванты , агенты растворени , стабилизаторы , смачиватели, эмульгаторы, под- слащиванщие вещества, красители, арогут содержать еще другие терапевтически ценные вещества. Согласно изобретению соединени 
не, причем в каждом отдельном случае надо ее приспосабливать к индивидуальным требовани м. В случае орального введени  суточна  доза обычно составл ет 30-400 мг, а при внутривенном введении -- 1-50 мг. Сравнительные вещества.
К. 5,7-Дигидро-5,5,7,6-тетраме- тил-2 (2-пиридилметил) тиoJиндeнo D5y6-d} имидазол-6(1Н)-он.
Л. 5,7-Дигидро-5,5,7,7-тетраметил-2 (5-метил-2-пиридил)метш1}тио
II1396965,2
Н. 6-| {5-Метил-2-пиридил)метил тио -Полученные соединени  обладают
более высокой активностью по сравнению с известными соединени ми.

Claims (1)

  1. Формула изобретени 
    -5Н-1,3-диоксоло(4,5-f)бензимидазол.
    О. (5-Meтшl-2-пиpидил мeтшlJ сульфинил -5Н-1,3-диоксоло(4,5-f)бензимидазол .
    П. 5-Трифторметил-2-Г(4-метокси- -3,5-диметил-2-пиридил)метид тио -Способ получени  производных ими{1Н )бензимидазол.дазола общей формулы (I)
    Р. 5-Трифторметил-2- Г(4-метокси- -2-пиpидил)мeтилJcyльфинилJ-(1H)бeн-(0)п Ri OR
    1 л // Т5
    зимидазол.
    Данные по сравнению биологической активности полученных соединений с активностью структурных аналогов., обладающих тем же видом активности, сведены в табл. 2.
    Таблица 2
    1П
    rfYVs-CH.R;
    WN 15Н
    |где R и RJ один - низший алкил,
    другой-водород или низший алкил, R.5 - низший алкил; п О или 1; А - остаток формулы
    Примечание . S/U - отношение
    понижени  секреции желудочной кислоты к
    противо звен- 5 п 1, или полученное основание переному действию. вод т в соль с кислотой.
    ВНИИПИ Заказ 2508/59
    Произв.-полигр. пр-тие, г. Ужгород, ул. Проектна , 4
    более высокой активностью по сравнению с известными соединени ми.
    Формула изобретени 
    Способ получени  производных ими ( 0)п Ri OR
    1 л // Т5
    1П
    rfYVs-CH.R;
    WN
    Н
    где R и RJ один - низший алкил,
    другой-водород или низший алкил, R.5 - низший алкил; п О или 1; А - остаток формулы
    4 О Re
    I II I
    -О-СНг-О-, -с- С-СI I КБ R
    /OR8
    1 II или -с- С-С1I
    RS 7
    R, -;каждый низший алкил;
    Rg - водород или низший алкил , или их солей с ки- слотами, о т л и ч а ю-   тем, что соединение общей (II)
    45 А
    где R, Rj и А имеют указанные значе- 5С - ни ;
    обрабатывают низшим апкогол том щелочного металла с вьзделением целевого продукта, где п « О, или с окислением и выделением целевого продукта, где
    Тираж 370 Подписное
SU864025045A 1984-04-19 1986-02-25 Способ получени производных имидазола или их солей с кислотами SU1396965A3 (ru)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH196684 1984-04-19

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SU1396965A3 true SU1396965A3 (ru) 1988-05-15

Family

ID=4222776

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU853884504A SU1362402A3 (ru) 1984-04-19 1985-04-18 Способ получени производных имидазола или их солей с кислотами
SU864025045A SU1396965A3 (ru) 1984-04-19 1986-02-25 Способ получени производных имидазола или их солей с кислотами

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU853884504A SU1362402A3 (ru) 1984-04-19 1985-04-18 Способ получени производных имидазола или их солей с кислотами

Country Status (21)

Country Link
US (2) US4634710A (ru)
EP (1) EP0163842A1 (ru)
JP (1) JPS60233070A (ru)
KR (1) KR850007256A (ru)
AU (1) AU589555B2 (ru)
CS (2) CS250248B2 (ru)
DD (1) DD232277A5 (ru)
DK (1) DK148585A (ru)
ES (4) ES8607963A1 (ru)
FI (1) FI851431L (ru)
GR (1) GR850949B (ru)
HU (1) HU193362B (ru)
IL (1) IL74880A (ru)
MC (1) MC1650A1 (ru)
NO (1) NO162617C (ru)
NZ (1) NZ211773A (ru)
PH (1) PH21046A (ru)
PT (1) PT80315B (ru)
SU (2) SU1362402A3 (ru)
ZA (1) ZA852765B (ru)
ZW (1) ZW4585A1 (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2487126C1 (ru) * 2011-11-28 2013-07-10 Открытое акционерное общество "Федеральный научно-производственный центр "Алтай" Способ получения 1,4-диоксан-2,3-диола

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK337086A (da) * 1985-08-12 1987-02-13 Hoffmann La Roche Benzimidazolderivater
US5433959A (en) * 1986-02-13 1995-07-18 Takeda Chemical Industries, Ltd. Stabilized pharmaceutical composition
US6749864B2 (en) 1986-02-13 2004-06-15 Takeda Chemical Industries, Ltd. Stabilized pharmaceutical composition
SE9002043D0 (sv) * 1990-06-07 1990-06-07 Astra Ab Improved method for synthesis
US6852739B1 (en) 1999-02-26 2005-02-08 Nitromed Inc. Methods using proton pump inhibitors and nitric oxide donors
WO2004012659A2 (en) * 2002-08-01 2004-02-12 Nitromed, Inc. Nitrosated proton pump inhibitors, compositions and methods of use

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1805548A1 (de) * 1968-10-26 1970-10-08 Agfa Gevaert Ag Benzimidazol-Derivate und ihre photographische Verwendung
IN148930B (ru) * 1977-09-19 1981-07-25 Hoffmann La Roche
SE7804231L (sv) * 1978-04-14 1979-10-15 Haessle Ab Magsyrasekretionsmedel
CH644116A5 (de) * 1980-08-21 1984-07-13 Hoffmann La Roche Imidazolderivate.
US4472409A (en) * 1981-11-05 1984-09-18 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung 2-Pyridylmethyl thio(sulfinyl)benzimidazoles with gastric acid secretion inhibiting effects
SE8300736D0 (sv) * 1983-02-11 1983-02-11 Haessle Ab Novel pharmacologically active compounds
HU191757B (en) * 1983-05-03 1987-04-28 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Process for producing new tricyclic ethers
HU195220B (en) * 1983-05-03 1988-04-28 Byk Gulden Lomberg Chem Fqb Process for production of new fluor-alkoxi-benzimidasole-derivatives and medical compositions containig them
IL75400A (en) * 1984-06-16 1988-10-31 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Dialkoxypyridine methyl(sulfinyl or sulfonyl)benzimidazoles,processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Organic Synthses, Collective, т. 1., 1941, с. 219-220. *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2487126C1 (ru) * 2011-11-28 2013-07-10 Открытое акционерное общество "Федеральный научно-производственный центр "Алтай" Способ получения 1,4-диоксан-2,3-диола

Also Published As

Publication number Publication date
ES551472A0 (es) 1987-06-01
GR850949B (ru) 1985-11-25
ZW4585A1 (en) 1985-11-20
ES551471A0 (es) 1987-06-01
CS250249B2 (en) 1987-04-16
ES8706124A1 (es) 1987-06-01
ES8706129A1 (es) 1987-06-01
DD232277A5 (de) 1986-01-22
NO162617B (no) 1989-10-16
FI851431L (fi) 1985-10-20
CS250248B2 (en) 1987-04-16
JPS60233070A (ja) 1985-11-19
DK148585D0 (da) 1985-04-01
KR850007256A (ko) 1985-12-02
US4981861A (en) 1991-01-01
PT80315B (en) 1987-03-16
PT80315A (en) 1985-05-01
SU1362402A3 (ru) 1987-12-23
EP0163842A1 (de) 1985-12-11
ES542370A0 (es) 1986-06-16
AU589555B2 (en) 1989-10-19
ES8607963A1 (es) 1986-06-16
DK148585A (da) 1985-10-20
MC1650A1 (fr) 1986-04-07
FI851431A0 (fi) 1985-04-10
ZA852765B (en) 1985-11-27
NZ211773A (en) 1989-01-06
HU193362B (en) 1987-09-28
NO162617C (no) 1990-01-24
NO851550L (no) 1985-10-21
ES8706128A1 (es) 1987-06-01
IL74880A0 (en) 1985-07-31
US4634710A (en) 1987-01-06
IL74880A (en) 1988-06-30
ES551473A0 (es) 1987-06-01
HUT37613A (en) 1986-01-23
AU4122885A (en) 1985-10-24
PH21046A (en) 1987-07-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2024521C1 (ru) Производные дифенилметилимидазола или их фармацевтически приемлемые соли
US3995039A (en) Pyrazolo [1,5-a] [1,3,5] triazines
UA43841C2 (uk) Імідазопіридини та фармацевтична композиція на їх основі
CA2170349A1 (en) Carbocyclic and heterocyclic fused-ring quinolinecarboxylic acids useful as immunosuppresive agents
NZ198047A (en) Tricyclic imidazole derivatives carrying a pyrid-2-ylmethylthio substituent
US3993656A (en) 1,8-Naphthyridine compounds
US4782055A (en) Imidazopyridine compounds useful in the treatment of ulcers
US4613603A (en) Compounds with a nitrogen-containing heterocyclic nucleus, and drugs in which they are present
US4128649A (en) 4-Hydroxy-pyrido[2,3-b]pyridine-2(1H)-one-3-carboxylic acids and esters
DE3533331A1 (de) Pyridothiazolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
SU1396965A3 (ru) Способ получени производных имидазола или их солей с кислотами
US4220772A (en) Process for the preparation of oxadiazolopyrimidine derivatives
DE69029303T2 (de) 5-Triazolo(3,4-i)purinderivate
US4141899A (en) 4,5,6,7-Tetrahydroimidazo-[4,5-c]-pyridine derivatives
US4432990A (en) 5-Aminoimidazoles as immunoregulants
EP0145019B1 (en) Pyridazinone derivatives and salts thereof
US4150132A (en) Oxadiazolopyrimidine derivatives
US4420615A (en) Substituted pyridopyrimidines as gastric secretion inhibitors
US4950677A (en) Benzimidazole derivative compounds and method of making
EP0180833B1 (de) 4-Oxo-pyrido[2,3]pyrimidin-Derivate, Verfahren zur deren Herstellung und diese ethaltende Arzneimittel
US3178476A (en) Di-or tri-hydroxybenzyl hydrazides
US4264602A (en) 4-Hydroxy-3-nitro-pyrido[2,3-B]pyridine-2(1H)-ones
US4021554A (en) 1,4-Oxathiino[2,3-c]pyrrole derivatives
US4609657A (en) Ergot peptide alkaloid derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
DE3432985C2 (ru)