HU193362B - Process for preparing imidazole derivatives - Google Patents

Process for preparing imidazole derivatives Download PDF

Info

Publication number
HU193362B
HU193362B HU851421A HU142185A HU193362B HU 193362 B HU193362 B HU 193362B HU 851421 A HU851421 A HU 851421A HU 142185 A HU142185 A HU 142185A HU 193362 B HU193362 B HU 193362B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
methyl
formula
pyridyl
dihydro
starting materials
Prior art date
Application number
HU851421A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT37613A (en
Inventor
Albert Fischli
Ande Szente
Anna Krasso
Henri Ramuz
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of HUT37613A publication Critical patent/HUT37613A/hu
Publication of HU193362B publication Critical patent/HU193362B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/06—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/26—Radicals substituted by halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/68—One oxygen atom attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/89—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Találmányunk imidazol-származékok előállítására vonatkozik. Találmányunk tárgya közelebbről eljárás (1) általános képletű triciklikus imidazol-származékok és savaddíciós sóik előállítására — a képletben
R1 és R3 közül az egyik kis szénatomszámú alkilcsoportot és a másik hidrogénatomot vagy kis szénatomszámú alkilcsoportot jelent;
R2 jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport; n jelentése 0 vagy 1;
A jelentése valamely (a), (b) vagy (c) általános képletű csoport, ahol R4, R5, R6 és R7 kis szénatomszámú alkilcsoportot és
R8 hidrogénatomot vagy kis szénatomszámú alkilcsoportot jelent.
Az (1) általános képletű vegyületek újak és értékes farmakodinamiás tulajdonságokkal rendelkeznek. E vegyületek toxicitása csekély, és a fekélyképződést, valamint gyomorsavkiválasztást gátolják.
Találmányunk az (1) általános képletű vegyületek és savaddíciós sóik, valamint az e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására vonatkozik. A gyógyászati készítmények betegségek — különösen gyomorfekély és fokozott gyomorsavkiválasztás — megelőzésére és kezelésére alkalmasak.
A leírásban használt „kis szénatomszámú alkilcsoport*1 kifejezés egyenes- vagy elágazóláncú, 1—4 szénatomos szénhidrogén-csoportokra vonatkozik (pl. metil-, etil-, n-propil-, izopropil-, η-butil-, izobutil-csoport stb.). Az „alkoxicsoport1* kifejezés a fenti értelmezésnek megfelelő alkilcsoportokat tartalmazó alkil-éter-csoportokat jelöl. A „kis szénatomszámú“ jelző legfeljebb 4 szénatomot tartalmazó csoportokat jelöl.
Az (1) általános képletű vegyületek előnyös csoportját képezik az A helyén (b) vagy (c) általános képletű csoportot tartalmazó származékok, amelyekben R4, R5, R6 és R7 jelentése a korábbiakban megadott, különösen metilcsoport. Az A helyén (c) általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületekben R8 előnyösen hidrogénatomot vagy metilcsoportot jelent.
R2 előnyösen metil- vagy etilcsoportot képvisel. R1 és R3 jelentése előnyösen a következő lehet: R1 hidrogénatomot és R3 metilcsoportot képvisel vagy R1 metilcsoportot és R3 hidrogénatomot jelent vagy R1 és R3 egyaránt metilcsoportot képvisel.
Az (I) általános képletű triciklikus imidazol-származékok különösen előnyös képviselője az 5,7-dihidro-2-{ [ (4-metoxi-3-metil-2-piridil) -metil] -tio}-5,5,7,7-tetrametil-indeno [5,6-d] imidazol-6( lH)-on.
Az (I) általános képletű vegyületek további előnyös képviselői az alábbi származékok:
5,7-dihidro-2-j [ (4-metoxi-3-metil-2-piridil) 2
-metil] -szulfinil}-5,5,7,7-tetrametil-indeno [5,6 -d]imidazol-6(lH)-on;
2-{[ (4-etoxi-3-metil-2-piridil) -metil] -tio}-5,7-dihidro-5,5,7,7-tetrametil-indeno [5,6-d] imidazol-6(lH)-on;
2-{ [(4-etoxi-3-metil-2-piridil)-metil] -szül f inilj-5,7-dihidro-5,5,7,7-tetrametil-indeno [5,6-dj imidazol-6(lH)-on;
5,7-dihidro-2-{ [ (4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridil) -metil] -tio)-5,5,7,7-tetrametil-indeno [5,6-d]imidazol-6(lH)-on;
5.7- dihidro-2-{ [ (4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridil) -metil] - szulfinil}-5,5,7,7-tetrametil-indeno [5,6-d] imidazol-6 (1H) -on;
5.7- dihid ro-2-{ [ (4-metoxi-5-metil-2-piridil) -metil] -tio[-5,5,7,7-tetrametil-indeno [5,6-d] imidazol-6 (lH)-on;
5.7- dihidro-2-{ [ (4-metoxi-5-metil-2-piridil) -metil] -szulfinil)-5,5,7,7-tetrametil-indeno [5,6-d] imidazol-6(lH)-on;
2-{ [ (4-etoxi-5-metil-2-piridil) -metil] -tio[-5,7-dihidro-5,5,7,7-tetrametil-indeno [5,6-d] imidazol-6(lH)-on;
2-{ [ (4-etoxi-5-metil-2-pir idil) -metil ] - szül fin i 1 }-5,7-dihidro-5,5,7,7-tetrametil-indeno [5,6-d] imidazol-6(lH)-on;
5.7- dihidro-2-{ [ (4-metoxi-3-metil-2-piridil) -metil] -tio[-5,5,7,7-tetrametil-indeno [5,6-d] imidazol-6 (lH)-on-O-metil-oxim;
5.7- dihid ro-2-{ [ (4-metoxi-3-meti 1-2-piridil) -metil] -szulfinil[-5,5,7,7-tetrametÍl-indeno [5,6-d] imidazol-6 (lH)-on-O-metil-oxim.
Az A helyén (a) képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek közül az alábbiak rendelkeznek előnyös tulajdonságokkal:
6-{[ (4-metoxi-3-metil-2-pirÍdil) - metil] -tio}-5H- 1,3-dioxolo- [4,5-f] benzimidazol; 6-{[(4-metoxi-3-metii-2-piridil)-metil] -szulfini 1J-5H-1,3-dioxolo [4,5-f] benzimidazol;
6-{ [(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridil)-metil] -tio[-5H-l,3-dioxolo- [4,5-f]benzimidazol és 6-{ [ (4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridil) -metil] -szülfinil}-5H-1,3-dioxolo [4,5-f] benzimidazol.
A találmányunk tárgyát képező eljárás szerint az (I) általános képletű vegyületeket és savaddíciós sóikat oly módon állíthatjuk elő, hogy
a) n jelentésében 0 értéket képviselő (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén — ahol R‘, R , R3 és A jelentése a fent megadott — valamely (II) általános képletű vegyületet valamely (III) általános képletű vegyülettel reagáltatunk — a képletekben A, R1, R2 és R3 jelentése a fent megadott, és Y és Y’ közül az egyik merkaptocsoportot és a másik kilépő csoportot jelent; vagy
b) n jelentésében 0 értéket képviselő (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén — ahol R1, R , R3 és A jelentése a fent megadott —, valamely (V) általános képletű vegyületet — a képletben R1, R3 és A jelentése a fent megadott — kis szénatomszámú alkoxicsoport bevitelére
-2193362 képes ágenssel kezelünk, előnyösen egy kis szénatomszámú alkálifém-alkoholátnak a megfelelő kis szénatomszámú alkanollal képezett oldatában melegítünk; vagy , 5
c) n jelentésében 0 értéket képviselő es A helyén (c) általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén — ahol R1, R2, R3,
R4, R5, R®, R7 és R8 jelentése a fent meg- 10 adott —, valamely, az a) vagy b) eljárással kapott olyan (I) általános képletű vegyületet, amelyben A jelentése (b) általános képletű csoport és R1, R2, R3, R4, R5, R® és R7 jelentése a fent megadott — vala- 15 mely (IV) általános képletű vegyülettel reagáltatunk — ahol R8 a fenti jelentésű; vagy
d) egy, az a), b) vagy c) eljárással kapott, π jelentésében 0 értéket képviselő (I) 20 általános képletű vegyületet — ahol R1 R2, R3 és A jelentése a fent megadott — a megfelelő, η — 1 jelentésnek megfelelő (I) általános képletű vegyületté oxidálunk — ahol R1, R , R3 és A jelentése a fent 25 megadott -, majd kívánt esetben egy kapott (I) általános képletű szabad bázist savaddíciós sóvá és/vagy egy kapott savaddíciós sót szabad bázissá vagy egy másik savaddíciós sóvá 30 alakítunk.
A találmányunk tárgyát képező eljárás különösen előnyös foganatosítási módja szerint A helyén (a) általános képletű csoportót tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket a b) eljárás szerint állítunk elő.
A találmányunk tárgyát képező a) eljárás szerint egy (II) általános képletű vegyületet valamely (III) általános képletű vegyülettel reagáltatunk. E képletekben Y és Y’ jelentése a következő: a (II) általános képletű vegyületekben Y merkaptocsoportot és a (III) általános képletű vegyületekben Y’ kilépő csoportot jelent vagy a (II) általános képletű vegyületekben Y kilépő csoportot és a (III) 45 általános képletű vegyületekben Y’ merkaptocsoportot képvisel. A kilépő csoport előnyösen halogénatom (különösen klór-, bróm- vagy jódatom) vagy megfelelő savmaradék (kü- 5Q lönösen erős szerves szulfonsav maradéka, pl. aril-szulfonil-oxi-, mint pl. tozil-oxi- vagy alkil-szulfonil-oxi-, mint pl. meziloxi-csoport stb.). A kilépő csoport továbbá alkil-szulfinil-csoport· (pl. metil-szulfinil-csoport) lehet. A (II) és (III) általános képletű vegyület reakcióját célszerűen az adott reakciókörülmények között inért oldószerben vagy oldószerelegyben és kívánt esetben bázis jelenlétében végezhetjük el. Bázisként előnyösen szervetlen bázisokat (pl. nátrium- vagy ká- 60 lium-hidroxidot, nátrium- vagy kálium-karbonátot stb.) vagy szerves bázisokat (pl. trietil-amint vagy más tercier aminokat) alkalmazhatunk. Oldószerként vagy oldószerelegyként elsősorban alkoholok (pl. etanol), 65 alkohol-víz elegyek, aceton, éterek (pl. tetrahidrofurán), halogénezett szénhidrogének (pl. metilén-klorid vagy kloroform), dimetil-formamid stb. jöhetnek tekintetbe. A reakcióhőmérséklet tág határokon belül változhat, és célszerűen szobahőmérséklet és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten dolgozhatunk.
A találmányunk tárgyát képező b) eljárás szerint egy (V) általános képletű vegyületet kis szénatomszámú alkoxicsoport bevitelére képes ágenssel kezelünk. Célszerűen oly módon járhatunk el, hogy az (V) általános képletű vegyületet hosszabb időn át — pl. mintegy 4—24 órán keresztül — egy kis szénatomszámú alkálifém-alkoholátnak a megfelelő kis szénatomszámú alkanollal képezett oldatában (pl. metanolod nátrium- )
-metanolátban vagy etanolos nátrium-etanolátban) melegítünk. Előnyösen szervetlen bázis pl. nátrium-karbonát stb.) jelenlétében dolgozhatunk. A reakciót célszerűen kb. 40 C° és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten hajthatjuk végre.
A találmányunk tárgyát képező c) eljárás szerint A helyén (b) általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet (amelyben n = 0) egy (IV) általános képletű vegyülettel reagáltatunk.
A (IV) általános képletű vegyületet célszerűen savaddíciós sója (pl. hidroklorid) alakjában alkalmazzuk. A reakciót célszerűen inért oldószerben (pl. egy alkanolban, mint pl. metanolban, etanolban stb.) vagy ilyen oldószer és víz elegyében végezhetjük el.
Bizonyos esetekben előnyösen savmegkötőszer (pl. kálium- vagy nátrium-karbonát stb.) jelenlétében dolgozhatunk. A reakcióhőmérséklet nem döntő jelentőségű tényező; célszerűen szobahőmérséklet és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten dolgozhatunk.
A találmányunk tárgyát képező d) eljárás szerint n = 0 jelentésnek megfelelő (I) általános képletű vegyületeket a megfelelő, η = 1 jelentésnek megfelelő (I) általános képletű vegyületekké oxidálunk. A reakció során a kénatomot szulfinilcsoporttá alakítjuk.
Az oxidációt az ilyen típusú reakciókban használatos oxidálószerek (pl. persavak, mint pl. m-klór-perbenzoesav; vagy hidrogénperoxid; perészterek, nátrium-metaperjodát stb.) segítségével végezhetjük el. Az oxidációt célszerűen inért szerves oldószerekben (pl. halogénezett szénhidrogének, mint pl. metilénklorid, kloroform, diklór-etán stb.); vagy szénhidrogének, mint pl. benzol stb.) jelenlétében hajthatjuk végre. Amennyiben oxidálószerként hidrogénperoxidot alkalmazunk, reakcióközegként ecetsav, vizes ecetsav stb. is szolgálhat. Az oxidálószert az oxidálandó szubsztrátumhoz viszonyítva előnyösen kis fölöslegben alkalmazhatjuk. Célszerűen szobahőmérsékleten vagy ennél alacsonyabb 3
-3193362 hőfokon — előnyösen kb. —50 C° és 0 C° közötti hőmérsékleten — dolgozhatunk.
Az (I) általános képletű vegyületeket az alkalmazott reakciókörülményektől függően szabad bázis vagy savaddíciós só alakjában nyerhetjük. A szabad bázist szerves vagy szervetlen savval történő reagáltatással savaddíciós sóvá alakíthatjuk. A sóképzéshez előnyösen gyógyászatilag alkalmas aniont szolgáltató savakat alkalmazhatunk (pl. sósav, hidrogén-bromid, foszforsav, kénsav, citromsav, p-toluol-szulfonsav stb.). Az (I) általános képletű vegyületek savaddíciós sóit önmagában ismert módon szabad bázissá vagy más savaddíciós sóvá alakíthatjuk. Az π — 1 jelentésnek megfelelő (I) általános képletű vegyületek savaddíciós sói vizes oldatban kevéssé stabilak.
Az (V) általános képletű kiindulási anyagok újak. Az (V) általános képletű vegyületeket az a) eljárással analóg módon (II) általános képletű vegyület és (X) általános képletű vegyület reakciójával állíthatjuk elő — ahol R‘, R3 és Y’ jelentése a fent megadott.
A (II) — (IV) és (X) általános képletű kiindulási anyagok ismertek vagy önmagukban ismert módszerekkel könnyen előállíthatok. Bizonyos Y, illetve Y’ helyén klóratomot tartalmazó (II), (III) és (X) általános képletű kiindulási anyagok és Y’ helyén merkaptocsoportot tartalmazó (III) általános képletű kiindulási anyagok előállításának további részleteit a példákban közöljük.
Az (I) általános képletű triciklikus imidazol-származékok és savaddíciós sóik — mint már említettük — értékes farmakodinamiás tulajdonságokkal rendelkeznek.
Az (I) általános képletű vegyületek fekélyellenes és gyomorsavkiválasztás-gátló hatását, valamint toxicitását az alábbi tesztekkel vizsgáljuk:
Fekélyellenes hatás vizsgálata:
A teszt-vegyületek minden dózisához 8— 8 db, 130—150 g testtömegü hímpatkányt alkalmazunk. Az állatok a kísérlet megkezdése előtt 24 órán át nem kapnak táplálékot, csak vizet ad libitum. A teszt-vegyületek különböző dózisait (0,5% traga5 kantban szuszpendálva) vagy a hordozót önmagában (kontroll) orálisan kétszer adagoljuk, éspedig 20 mg/kg Indomethacin orális beadása előtt egy és utána két órával. A kontroll állatokon a fenti Indomethacin10 -dózis 5 óra alatt gyomorsérüléseket okoz. A teszt-vegyület, illetve hordozó, első beadása után 6 órával az állatokat leöljük. Megszámoljuk azokat az állatokat, amelyek gyomornyálkahártyája a makroszkopikusan lát,5 ható sérülésektől védett. ED50 értéknek azt a dózist tekintjük, amely az állatok 50 %-át az ilyen sérülések fellépésétől megvédi.
A gyomorsavkiválasztás-gátló hatást az alábbi teszt segítségével vizsgáljuk:
Nőstény és hím Beagle-kutyák gyomorfundusának egy részét a maradék gyomortól Heidenhain-típusú táska formájában elválasztjuk [Rudick és tsai féle módosítás: J. Surgical Research 7, 383—398 (1967)].
A táskába a gyomorfedélen át kivezetett acélkanült varrunk be. Az állatok minden kísérlet előtt 18 óráig nem kapnak táplálékot, csak vizet ad libitum. Az állatok a kísérlet alatt ébren vannak és állnak. A gyomor30 savkiválasztást 4-metil-hisztamin intravénás infúziójával serkentjük; a 4-metil-hisztamin a hisztamin-H2-receptorok szelektív agonistája. A gyomorsavtermelést a gyomortáskanedvben 15 percenként meghatározzuk. Amikor a gyo35 morsavtermelés állandó értéket felvesz, a száraz por alakjában zselatinkapszulába töltött teszt-vegyületet orálisan beadjuk. ED50 értéknek azt a dózist tekintjük, amely a 4-metil-hisztamin által előidézett gyomorsavtermelést a kontroli-állatokhoz viszonyítva 50%-kal gátolja.
Az alábbi I·. Táblázatban az (I) általános képletű vegyületek számos képviselőjének fekélyellenes és gyomorsavkiválasztás-gátló 45 hatását közöljük, valamint az akut toxicitást (DL50 egyszeri orális adagolás mellett, egéren) adjuk meg.
I. Táblázat
Teszt- F ekélyellenes Gyomor s avkivá1asz- Toxicitás
-vegyület hatás tás gátló hatás DL so mg/kg
ED30 mg/kg p.o. EDJ0 mg/kg p.o. p.o.
A 2 4,88 >5000
B 2,3 5,44 >5000
C 1,2 2,56 >5000
D 1,3 3,59 >5000
E 4 1,79 >5000
F 6 1,4 >5000
G 1,6 6,5 >5000
H 5 7,78 1250-2500
I 4 2,25 1250-2500
-4193362
Az alábbi teszt-vegyületeket alkalmazzuk: A-vegyület = 5,7-dihidro-2-{ [ (4-metoxi-3,5dimetil-2-piridil) -metil] -tio}-5,5,
7,7-tetrametil-indeno [5,6-d] -imidazol-6(lH) -on;
B-vegyület = 5,7-dihidro-2-{ [ (4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridil) -metil -szül finil}-5,5,7,7-tetrametil-indeno [5,6-d]-imidazol-6(lH)-on;
C-vegyület = 5,7-dihidro-2-{ [ (4-metoxi-3-metil-2-piridíl) - metil] -1io}-5;5,7,7-tetrametil-indeno [5,6-d] imidazol-6 (1H) -on;
D-vegyület = 5,7-dihidro-2-{ [ (4-metoxi-3-metil-2-piridil)-metil] -szulfinil)-5,5,7,7-tetrametil-indeno[5,6-d] -imidazol-6(lH) -on;
E-vegyület = 6-{[(4-metoxi-3-metil-2-piridil)metil] -szulfinil}-5H-1,3-dioxolo [4,5-f] benzimidazol;
F-vegyület = 6-( [ (4-metoxi-3,5-dimetil-2-pipiridil) -metil] -szulíinil]-5H-l ,3-dioxolo [4,5-f] benzimidazol;
G-vegyület = 2-{[(4-metoxi-3-metil-2-piridil)-metil] -tio}-5,7-dihidro-5,5,7,7-tetrametil-indeno [5,6-d] imidazol-6(lH)-on;
H-vegyület = 5,7-dihidro-2-{ [ (4-metoxi-3-metil-2-piridil) - metil] - szül tini 1}-5,5,7,7-tetrametil-indeno (5,6-d] -imidazol-6 (1H) -on-O-metiloxim;
I-vegyület = 5,7-dihidro-2-{[ (4-metoxi-3-metil-2-piridil) - metil] -tio}-5,5,7,7-tetrametil-indeno [5,6-d] -imidazoi-6(lH)-on-0-metil-oxim.
Az (I) általános képletű vegyületeket és savaddíciós sóikat a gyógyászatban hatóanyagként alkalmazhatjuk. Az (I) általános képletű vegyületeket vagy savaddíciós sóikat tartalmazó gyógyászati készítmények előnyösen szilárdak (pl. tabletták, bevonatos tabletták, drazsék, keményzselatinkapszulák vagy lágyzselatinkapszulák) lehetnek. Az n = 1 jelentésnek megfelelő (I) általános képletű hatóanyagok esetében a gyomornedvnek ellenálló gyógyászati készítményekre van szükség. A gyógyászati készítmények továbbá orális adagolásra szolgáló folyékony kompozíciók (pl. oldatok, emulziók vagy szuszpenziók), rektális adagolásra alkalmas készítmények (pl. kúpok) vagy parenterális adagolásra szolgáló készítmények (pl. injekciós oldatok) lehetnek, bár ezek kevésbe használatosak.
Találmányunk tárgya továbbá eljárás gyógyászati készítmények előállítására oly módon, hogy egy vagy több (I) általános képletű vegyületet vagy savaddíciós sóját és egy vagy több további gyógyászati hatóanyagot inért gyógyászati hordozóanyagokkal és/vagy excipiensekkel összekeverünk és galenikus formára hozunk.
A tabletták, bevonatos tabletták, drazsék és keményzselatinkapszulák készítése során az (I) általános képletű vegyületet vagy savaddíciós sóját gyógyászatilag alkalmas inért, szervetlen vagy szerves excipiensekkel keverjük össze. A tabletták, drazsék és keményzselatinkapszulák készítéséhez excipiensként pl. laktózt, kukoricakeményítőtvagy származékait, talkumot, sztearinsavat vagy sóit stb. alkalmazhatunk. A gyomorsaválló gyógyászati készítmények előállítása során gyomorsaválló bevonatot is felviszünk, mely pl. hidroxi-propil-metil-cellulóz-ftalátból állhat.
A lágyzselatinkapszulák készítéséhez excipiensként pl. növényi olajokat, viaszokat, zsírokat, félszilárd vagy folyékony poliolokat stb. alkalmazhatunk.
Az oldatok és szirupok excipiensként pl. vizet, poliolokat, szacharózt, invertcukrot, glükózt stb. tartalmazhatnak.
A kúpok készítéséhez excipiensként pl. természetes vagy keményített olajokat, viaszokat, zsírokat, féligfolyékony vagy folyékony poliolokat stb. alkalmazhatunk.
Az injekciós oldatok excipiensként pl. vizet, alkoholokat, poliolokat glicerint, növényi olajokat stb. tartalmazhatnak.
A gyógyászati készítmények a fentieken kívül konzerválószereket, oldásközvetítőket, stabilizáló-, nedvesítő-, emulgeálószereket, édesítőanyagokat, színezékeket, aromaanyagokat, az ozmózisnyomás változását előidéző sókat, puffereket, bevonatanyagokat vagy antioxidánsokat, továbbá gyógyászatilag értékes további anyagokat is tartalmazhatnak.
Az (I) általános képletű vegyületeket vagy savaddíciós sóikat tartalmazó gyógyászati készítményeket betegségek (pl. gyomorfekély vagy fokozott gyomorsavkiválasztás) megelőzésére és kezelésére alkalmazhatjuk. A dózis tág határokon belül változtatható és természetesen az adott eset körülményeitől függ. Orális adagolás esetében az átlagos napi dózis általában kb. 30—400 mg, míg az intravénás napi dózis általában kb. 1—50 mg.
Találmányunk tárgya továbbá az (I) általános képletű vegyületeket vagy savaddíciós sóikat tartalmazó gyógyászati készítmények felhasználása gyomorfekély és fokozott gyomorsavkiválasztás kezelésére és megelőzésére.
Eljárásunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk.
1. példa
a) 24 g (0,22 mól) 2,3-dimetil-piridin és 100 ml metilén-klorid oldatát jéghűtés közben 46,6 g (0,27 mól) m-klór-perbenzoesav és 100 ml metilén-klorid oldatával elegyítjük. A reakcióelegyet 2 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd forgóbepárlón bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk és 3:1 arányú etil-acetát/metilén-klorid eleggyel eluáljuk. A közepesnyomá5
-5193362 sú flashkromatográfiás módszert alkalmazzuk, és a nyomást nitrogéngázzal biztosítjuk. Éteres átkristályosítás után 56°C-on olvadó 2,3-dimetil-piridin-l-oxidot kapunk. Kitermelés: 96%.
b) 15 g (0,12 mól) 2,3-dimetil-piridin-1-oxid és 75 ml kloroform oldatát visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd a lehető leggyorsabban 37 ml triklór-ecetsav-kloridot adunk hozzá (a savkloridot előnyösen a visszafolyató hűtőn át adagoljuk). A reakcióelegyet 2,5 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd-jég és nátrium-hidrogén-karbonát elegyébe öntjük, és a képződő oldatot metilén-kloriddal többször mossuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk és metilén-kloriddal eluáljuk. A közepesnyomású flashkromatográfiás módszert alkalmazzuk, és a nyomást nitrogéngázzal biztosítjuk. A kapott 2-(klór-metil)-3-metil-piridint közvetlenül továbbalakítjuk. Kitermelés: 81%.
c) 24 g (0,17 mól) 2-(klór-metil)-3-metilpiridin és 200 ml metilén-klorid oldatát jéghűtés közben 44 £ (0,25 mól) m-klór-perbenzoesav és 200 ml metilén-klorid oldatával elegyítjük. A reakcióelegyet 2 órán át visszafolya tó hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd forgóbepárlón bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk és 3:1 arányú etil-acetát/metilén-klorid eleggyel eluáljuk. A közepesnyomású flashkromatográfiás módszert alkalmazzuk, és a nyomást nitrogéngázzal biztosítjuk. A kapott 2-(klór-metil)-3-metil-piridin-l-oxidot közvetlenül alakítjuk tovább. Kitermelés: 71 %.
d) 230 ml tömény salétromsavhoz (68%-os, d = 1,41) szárazjeges hűtés közben lassan 300 ml tömény kénsavat adunk olyan ütemben, hogy az elegy hőmérséklete 5C° fölé ne emelkedjék. Ezután 18,7 g (0,25 mól) 2-(klór-metil)-3-metil-piridin-l-oxid oldatát adjuk hozzá és 2 órán át 80 C°-on keverjük. A reakcióelegyet jég és metilén-klorid elegyébe öntjük, a vizes fázist metilén-kloriddal többször mossuk és a metilén-kloridos oldatot 10%-os nátrium-hidrogén-karbo nát-oldattal extraháljuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot etil-acetátból átkristályosítjuk. A kapott 2-(klór-metiI)-3-metil-4-nitro-piridin-l-ofid 126—129 C°-on olvad. Kitermelés: 62%. ’
e) 4,5 g (0,024 mól) 2-(klór-metil)-3-metil-4-nitro-piridin-l-oxid, 25 ml metilén-klorid és 25 ml acetonitril oldatát 5 ml foszfor-trikloriddal elegyítjük, és 20 percen át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet jég és 20 g nátrium-karbonát elegyébe öntjük, és a képződő vizes oldatot metilén-kloriddal többször mossuk. A szerves fázist szárítjuk és bepároljuk. A kapott 2-(klór-metil)-3-metil-4-nitro-piridint közvetlenül alakítjuk tovább.
f) 11,5 g (0,062 mól) 2-(klór-metil)-3-metil-4-nitro-piridin, 16 g (0,06 mól) 5,7-dihidro-2-merkapto-5,5,7,7-tetrametil-indeno [5,6-d] imidazol-6(lH)-on és 200 ml vízmentes aceton oldatához 13 g finoman porított kálium-karbonátot adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten argon-atmoszférában 18 órán át keverjük, majd vákuumban 10 ml acetont ledesztillálunk. A maradékot jégre öntjük. A kristályosán kiváló terméket szűrjük és metilén-kloridban oldjuk. A kapott oldatot vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. Etil-acetát és éter elegyéből történő átkristályosítás után 181 —183 C°-on olvadó (bomlás) 5,7-dihidro-5,5,7,7-tetrametil-2-{ [ (3-metil-4-nitro-2-piridil) -metil] -tioj-indeno [5,6-d] imidazol-6( 1H)-ont kapunk. Kitermelés: 79%.
g) 4,4 g (0,011 mól) 5,7 dihidro-5,5,7,7-tetrametil-2-( [ (3-metil-4-nitro-2-piridil) -metil] -tioj-indeno [5,6-d] imidazol-6 (lH)-on 100 ml vízmentes metanollal képezett oldatához 3 g nátrium-metanolátot adunk. A reakcióelegyet argon-atmoszférán visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 18 órán át forraljuk, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot metilén-kloriddal elegyítjük, majd jégecettel pufferoljuk. A metilén-kloridos fázist nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal többször extraháljuk, szárítjuk és bepároljuk. Etil-acetátos átkristályosítás után 222—226 C°-on olvadó 5,7-dihidro-2-{[ (4-metoxi-3-metil-2-piridil) -metil] -tioj-5,5,7,7-tetrametil-indeno [5,6-d] imidazol-6(lH)-ont kapunk. Kitermelés: 75%.
2. példa g (0,015 mól) 5,7-dihidro-2-{[(4-metoxi-3-meti 1 -2-piridil) -metil] -tio}-5,5,7,7-tetrametil-indeno [5,6-d] imidazol-6(ÍH)-on és 90 ml vízmentes metilén-klorid oldatát argon-atmoszférában —40°C és —50 C° közötti hőmérsékleten 10 perc alatt 3,3 g (0,019 mól) m-klór-perbenzoesav és 50 ml vízmentes metilén-klorid oldatával elegyítjük. Az oldatot további 20 percen át keverjük, majd 10%-os nátrium-karbonát-oldattal extraháljuk, szárítjuk és metilén-klorid állandó hozzáadása közben az etil-acetátot eltávolítjuk. A kristályosán kiváló 5,7-dihidro-2-[[(4-metoxi-3-metil-2-pir idil) -metil]-szulfinilj-5,5,7,7-tetrametil-indeno [5,6-d] imidazol-6( lH)-on 192— 194 C°-on olvad (bomlás). Kitermelés: 91%.
3. példa
10,5 g nátrium-etilát, 20 g nátrium-karbonát és 400 ml etanol elegyét argon-atmoszférában 50 C°-on percen át keverjük, majd 7 g (0,017 mól) 5,7-dihidro-5,5,7,7-tetrametil-2-{ [ (3-metil-4-nitro-2-piridil) - metil] -tioj-indeno [5,6-d]imidazol-6(lH)-ont· adunk hozzá. A reakcióelegyet argon-atmoszférában 50 C°-on 5 órán át keverjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékhoz metilén-kloridot adunk és jégecettel pufferoljuk.
-6193362
A metilén-kloridos oldatot nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal extraháljuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk, és 1:1 arányú metilén-klorid/etil-acetát eleggyel eluáljuk; a közepesnyomású flashkromatográfiás módszert alkalmazzuk, és a nyomást nitrogéngázzal biztosítjuk. A kapott 2-{ [(4-etoxi-3-metil-2-piridil)-metil] -tio]-5,7-dihidro-5,5,7,7-tetrametil-indeno [5,6-d] imidazol-6(lH)-on éteres átkristályosítás után 175—176 C°-on olvad. Kitermelés: 44%.
4. példa
2g (0,0049 mól) 2-{[(4-etoxi-3-metiI-2-piridil)-metil] -tio]-5,7-dihidro-5,5,7,7-tetrametil-indeno [5,6-d] imidazol-6(1H) -on és 35 ml vízmentes metilén-klorid oldatát argon-atmoszférában —40 C° és —50 C° közötti hőmérsékleten 10 perc alatt 1,1 g (0,0064 mól) m-klór-perbenzoesav és 10 ml vízmentes metilén-klorid oldatával elegyítjük. Az oldatot további 20 percen át keverjük, 10%-os nátrium-karbonát-oldattal extraháljuk, szárítjuk, és az etil-acetátot metilén-kloriddal történő állandó pótlás közben ledesztilláljuk. A kristályosán kiváló 2-{ [ (4-etoxi-3-metil-2-piridil)-metil] -szulfinil]-5,7-dihidro-5,5,7,7-tetrametil-indeno[5,6-d] imidazol-6(lH)-on 180 C°-on bomlás közben olvad. Kitermelés: 67%.
5. példa
560 mg kálium-hidroxid és 1,4 ml metanol oldatát 700 mg hidroxil-amin-hidroklorid 3,6 ml metanollal képezett oldatával 40 C°-on elegyítjük, 30 percen át keverjük, majd 300 mg 5,7-dihidro-2-[[(4-metoxi-3-metil-2-piridil)-metil]-tio]-5,5,7,7-tetrametil-indeno [5,6-d] imidazol-6(l H)-ont adunk hozzá. A reakcióelegyet argon-atmoszférában 40 C°-on 3 napon át keverjük, majd bepároljuk és metilén-klorid/víz eleggyel elegyítjük. A metilén-kloridos oldatot elválasztjuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen kétszer kromatografáljuk, az eluálást 9:1 arányú metilén-klorid/metanol eleggyel végezzük el. A közepesnyomású flashkromatográfiás módszert alkalmazzuk, és a nyomást nitrogéngázzal biztosítjuk. A kapott 5,7-dihidro-2-{ [ (4-metoxi-3-metil-2-piridil] -metil] -tio)-5,5,7,7-tetrametil-indeno [5,6-d] imidazol-6 (1H) -on-oxim etil-acetátos átkristályosítás után 160 C°-on bomlás közben olvad. Kitermelés: 38%.
6. példa mg (0,01 mól) 5,7-dihidro-2-{ [ (4-metoxi-3-metil-2-piridil)-metil] -tio]-5,5,7,7-tetrametil-indeno [5,6-d] imidazol-6(lH)-on-oxim és 2 ml vízmentes metilén-klorid oldatát argon-atmoszférában —40 C° és —50 C° közötti hőmérsékleten 10 perc alatt 22,5 mg (0,13 millimól) m-klór-perbenzoesav és 1 ml vízmentes metilén-klorid oldatával elegyítjük. Az oldatot további 15 percen át keverjük, majd 10%-os nátrium-karbonát-oldattal extraháljuk, szárítjuk, és az etil-acetátot me12 tilén-kloriddal történő állandó pótlás közben ledesztilláljuk. A kristályosán kiváló 5,7-dihidro-2-{ [ (4-metoxi-3-metil-2-piridiI) - metil] -szulfinil]-5,5,7,7-tetrametil-indeno [5,6-d] imidazol-6(ÍH)-on-oxim 215—217 C°-on olvad. Kitermelés: 59%.
7. példa
6,5 g (0,016 mól) 5,7-dihidro-2s[[(4-metoxi-3-metil-2-piridi 1) -metil] -tio}-5,5,7,7-tetrametil-indeno [5,6-d] imidazol-6 (1H) -on és 50 ml vízmentes metanol oldatához 6 g 0-metil-hidroxil-amin-hidrokloridot adunk. A reakcióelegyet argon-atmoszférában 60 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd bepároljuk és metilén-kloriddal és nátrium-karbonát-oldattal extraháljuk. A metilén-kloridos oldatot elválasztjuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk és vízmentes ammónia éteres oldatával eluáljuk. A közepesnyomású flashkromatográfiás módszert alkalmazzuk, és a nyomást nitrogéngázzal biztosítjuk. A kapott 5,7-dihidro-3-{ [ (4-metoxi-3-metil-2-piridil)-metil] -tio]-5,5,7,7-tetrametil-indeno [5,6-d] -imidazol-6(lH)-on-0-metil-oxim n-hexán és éter elegyéből történő átkristályosítás után 100 C°-on olvad. Kitermelés: 56%.
8. példa
540 ml (1,27 millimól) 5,7-dihidro-3-{[(4-metoxi-3-metil-2-piridil) -metil] -tio}-5,5,7,7-tetrametil-indeno [5,6-d] imidazol-6(1H) -on-0-metil-oxim és 15 ml vízmentes metilén-klorid oldatát argon-atmoszférában —40 C° és —50 C° közötti hőmérsékleten 10 perc alatt 290 mg (1,7 millimól) m-klór-perbenzoesav és 5 ml vízmentes metilén-klorid oldatával elegyítjük. Az oldatot további 20 percen át keverjük, majd 10%-os nátrium-karbonát-oldattal extraháljuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradék éteres kristályosítása után 140 C°-on bomlás közben olvadó 5,7-dihidro-2-{ [ (4-metoxi-3-metil-2-pirídil) -metil] -szulfinil]-5,5,7,7-tetrametil-indeno [5,6-d]imidazol-6(lH)-on-0-metil-oximot kapunk. Kitermelés: 36%.
9. példa
a) 183 mg (1,49 millimól) 2,3-dimetil-piridin-1 -oxid és 0,6 ml tömény kénsav oldatát jéghűtés közben 0,2 ml 65%-os salétromsavval (d=l,4) elegyítjük. A reakcióelegyet 24 órán át 90 C°-on keverjük, majd jég és nátrium-karbonát elegyébe öntjük, metilén-kloriddal extraháljuk és a metilén-kloridos fázist szárítjuk és bepároljuk. Etanol és n-pentán elegyéből történő kristályosítás után 99—102 C°-on olvadó 2,3-dimetil-4-nitro-piridin-l-oxidot kapunk. Kitermelés: 56%.
b) 2,5 g (0,015 mól) 2,3-dimetil-4-nitro-piridin-1 -oxid és 50 ml vízmentes metanol oldatához 0,883 g nátrium-metanolátot adunk. A reakcióelegyet argon-atmoszférában szobahőmérsékleten 2 napon át keverjük, majd bepároljuk. A maradékot metilén-klorid7
-7193362 dal és telített nátrium-klorid-oldattal extraháljuk. A metilén-kloridos fázist szárítjuk és bepároljuk. A maradékot metilén-klorid és éter elegyéből kristályosítjuk. A kapott 4-metoxi-2,3-dimetil-piridin-l-oxid 80—83 C°-on olvad. Kitermelés: 24%.
c) 500 mg (3,26 millimól) 4-metoxi-2,3-dimetil-piridin-1-oxid és 20 ml 1,2-diklór-etán oldatához visszafolyató hűtő alkalmazása mellett történő forralás közben 8,3 g triklór-ecetsav-kloridot adunk. A reakcióelegyet 35 perc múlva jégre öntjük, majd 10%-os nátrium-karbonát-oldatot adunk hozzá, metilén-kloriddal extraháljuk, a metilén-kloridos oldatot szárítjuk és bepároljuk. A kapott nyers 2- (klór-metil) -3-metil-4-metoxipiridint közvetlenül továbbalakítjuk.
d) 690 mg nyers 2-(klór-metil)-3-metil-4-metoxi-piridin, 400 mg 5,7-dihidro-2-merkapto-5,5,7,7-tetrametil-indeno [5,6-d ] imidazol-6(lH)-on és 40 ml vízmentes aceton oldatához 1,9 g finoman porított kálium-karbonátot adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten argon-atmoszférában 18 órán át keverjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és 10:1 arányú metilén-klorid/etil-acetát elegy gyei eluáljuk. A közepesnyomású flashkromatográfiás módszert alkalmazzuk, és a nyomást nitrogén-gázzal biztosítjuk. Etil-acetát és éter elegyéből történő átkristályosítás után 218— 220 C°-on olvadó 5,7-dihidro-2-{[(4-metoxi-3-metil-2-piridil) - metil] - tio)-5,5,7,7-tetrametil-indeno- [5,6-d] imidazol-6(lH)-ont nyerünk. Kitermelés: 41%.
10. példa
a) 500 ml 5%-os éteres metil-lítium-oldathoz szobahőmérsékleten argon-atmoszférában 1200 ml étert, majd 35,6 g 3,5-lutidint (3,5-dimetil-piridin), végül 400 ml toluolt csepegtetünk. Az étert teljesen ledesztilláljuk, majd az oldatot 4 órán át 100 C°-on keverjük. Metanolos-jeges hűtés közben részletekben addig adunk hozzá jeget, míg a hőfejlődés megszűnik. A toluolos fázisból a kiváló szilárd anyagot eltávolítjuk, majd 66 ml féligtömény sósavval extraháljuk. Az elválasztott vizes fázis pH-ját hűtés közben 3 n nátrium-hidroxid-oldattal kb. 10-re állítjuk be, majd kétszer 300 ml éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumokat nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot vákuumban 72—74 C°-on 2,6-103 Pa ledesztilláljuk. A kapott 2,3,5-kollidin (2,3,5-trimetil-piridin) tisztasága gázkromatográfiás meghatározás szerint 99,15%. Kitermelés: 68,6%.
b) 246,4 g 2,3,5-trimetil-piridin és 2400 ml jégecet oldatához szobahőmérsékleten 420 ml 30%-os hidrogén-peroxidot csepegtetünk. A reakcióelegyet 40 C°-ra hűtjük, további 420 ml 30%-os hidrogén-peroxidot adunk hozzá és további 24 órán át 80 C°-on melegítjük. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, a maradékot 300 ml vízben oldjuk, majd az oldatot hűtés közben tömény nátrium-hidroxid8
-oldattal meglúgosítjuk, nátrium-kloriddal telítjük és háromszor 1 liter metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázisokat nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot éter és petroléter elegyéből kristályosítjuk. A kapott 2,3,5-trimetil-piridin-1-oxid 42—44 C°-on olvad. Kitermelés: 73,1 %.
c) 210 ml tömény kénsavhoz hűtés közben 65 ml füstölgő salétromsavat (d = l,5) csepegtetünk. Ezután 0—5 C°-on 96,5 g 2,3,5-trimetil-piridin-l-oxidot adunk részletekben hozzá, a reakcióelegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 3 órán át 90 C°-ra melegítjük és egy éjjelen át ezen a hőmérsékleten állni hagyjuk. Az oldatot lehűtjük, 1,5 kg jégre öntjük, tömény nátrium-hidroxid-oldattal pH=3 értékre állítjuk be, és háromszor 500 ml metilén-kloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat 1 liter vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot éter-petroléter elegyből kristályosítjuk. A kapott 2,3,5-trimetil-4-nitro-piridin-l-oxid 76—78 C°-on olvad. Kitermelés: 58,1%.
d) 22,6 g nátriumot argon-atmoszférában 4 liter metanolban oldunk. Az oldathoz részletekben 120 g 2,3,5-trimetil-4-nítro-piridin-l-oxidot adunk. A reakcióelegyet egy éjjelen át visszafolyató hütő alkalmazása mellett forraljuk, majd 5 n etil-acetátos hidrogén-klorid hűtés közben történő hozzáadásával pH=7 értékre állítjuk be. Az elegyet bepároljuk. A maradékot 1,5 liter metilén-kloridban felvesszük, az oldatot kovasavgélen álszürjük, 0,5 liter metilén-kloriddal utánmossuk, az egyesített szűrleteket vákuumban bepároljuk, és a maradékot petroléterből kristályosítjuk. A kapott 4-metoxi2,3,5-trimetii-piridin-l-oxid 48—50 C°-on olvad. Kitermelés: 92,9%.
e) 81,5 g 4-metoxi-2,3,5-trimetil-piridin-1-oxid és 290 ml kloroform oldatához szobahőmérsékleten 215 ml ecetsavanhidridet csepegtetünk. Az oldatot 4 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd bepároljuk. A maradékot 200 ml toluolban felvesszük és újra bepároljuk. A maradékot 500 ml etil-acetátban felvesszük, és háromszor 250 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal kirázzuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó nyersterméket 400 g kovasavgélen kromatografáljuk és éterrel extraháljuk. Olaj alakjában (4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridil)-metil-acetátot kapunk. Kitermelés: 93%,
f) 94,9 g (4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridil)-metil-acetátot 570 ml etanolban oldunk. Az oldathoz 0 C°-on 285 ml 3 n nátrium--hidr-oxid-oldatot csepegtetünk, majd 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az etanolt vákuumban eltávolítjuk, a visszamaradó vizes oldatot háromszor 300 ml metilén-8193362
-kloriddal extraháljuk. A szerves extraktumokat nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot petroléterből kristályosítjuk. A kapott 4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridil-metanol 49—51 C°-on olvad. Kitermelés: 85%.
g) 38 ml tionil-klorid és 400 ml metilén-klorid oldatához 0 C°-on 75,8 g 4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridil-metanol 200 ml metilén-kloríddal képezett oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 16 órán át keverjük, majd hűtés közben 1800 ml étert csepegtetünk hozzá, és az elegyet további 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A kiváló kristályokat szűrjük és éterrel mossuk. A kapott 2-(klór-metil)-4-metoxi-3,5-dimetil-piridin-hidroklorid 130—131 C°-on olvad. Kitermelés: 91%.
h) 18,0 g (69,2 millimól) 5,7-dihidro-2-merkapto-5,5,7,7-tetrametil-indeno [5,6-d] imidazol-6 (1H)-ont 400 ml alkoholban szuszpendálunk és jéghűtés közben 15,6 g (70,2 millimól) 2-(klór-metil) ~4-metoxi-3,5-dimetil-piridin-hidrokloridot adunk hozzá. Ezután 5,6 g nátrium-hidroxid és 150 ml víz oldatát csepegtetjük hozzá, a reakcióelegyet egy éjjelen át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot 1000 ml metilén-kloridban oldjuk, az oldatot előbb 500 ml
1,5 n nátrium-hidroxid-oldattal, majd háromszor 500 ml vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A nyersterméket 300 g kovasavgélen kromatografáljuk és 1:1 arányú etil-acetát/metilén-klorid eleggyel eluáljuk. Metilén-klorid és petroléter elegyéből történő kristályosítás után 166—168 C°-on olvadó 5,7-dihidro-2-{[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridil) -metil] -tio)-5,5,7,7-tetrametil-indeno [5,6-d] -imidazol-6 (1H)-ont kapunk. Kitermelés: 86,2%.
i) 2,6 g 5,7-dihidro-2-{[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridil)-metil] -tio)-5,5,7,7-tetrametil-indeno[5,6-d]imidazol-6( 1H)-ont 50 ml forró metanolban oldjuk, és 50 ml 4 n metanolos hidrogén-klorid hozzáadása után 10 percen át visszafolyató fűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, a maradékot éterből kristályosítjuk. A kapott 5,7-dihidro-2-{ [ (4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridil)-metil] -tio}-5,5,7,7-tetrametil-indeno [5,6-d] - imidazol-6 (1H) -on-dihid roklorid 165—170 C°-on olvad. Kitermelés: 84,96%.
példa
8,3 g 5,7-dihidro-2-[[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridil)-metil] -tio}-5,5,7,7-tetrametil-indeno[5,6-d]imidazol-6(lH)-ont 1000 ml metilén-kloridban oldunk és jeges-metanolos fürdőben —10°C-ra hűtjük. Ezután 25 perc alatt 4,3 g, metilén-klorid/petroléter elegyből átkristályosított m-klór-perbenzoesavat adunk hozzá. Az oldatot —10 C°-on 45 percen át keverjük, majd 100 ml 2 n nátrium-karbonát-oldat és jég elegyébe öntjük. A vizes fázist kétszer 300 ml metilén-kloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat háromszor 200 ml semlegesre mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, és vákuumban 35 C°-on 150 ml-re bepároljuk. Petroléter hozzáadásakor 192—194 C°-on olvadó
5,7-dihidro-2-{ [ (4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridil)-metil] -szulfinií]-5,5,7,7-tetrametil-indeno[5,6-d] imidazol-6(lH)-on kristályosodik ki. Kitermelés: 75,2%.
12. példa g 5,7 - dihidro-2-[ [ (4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridil) -metil] -tio}-5,5,7,7-tetrametil-indeno [5,6-d]imidazol-6( 1H)-ont és 40 g hidroxil -amin-hidrokloridot 250 ml metanolban oldunk, és az oldatot egy éjjelen át argon-atmoszférában visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Ezután kb. 200 ml metanolt vákuumban ledesztillálunk, és a kapott szuszpenziót előzetesen argonnal átöblített választótölcsérben levő jégre öntjük. Az elegyet telített náttium-hidrogén-karbonát-oldattal semlegesítjük, és 3:1 arányú kloroform-metanol eleggyel ötször extraháljuk. A szerves extraktumokat nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A világosrózsaszínű maradékot kb. 1 liter etil-acetátban oldjuk, és az oldatot 30 g kovasavgélen átszűrjük (etil-acetátban elkészített). Az eluátumokat vákuumban bepároljuk. A kristályos 5,7 - dihidro - 2 - {[(4 - metoxi-3,5 - dimetil - 2 - piridil) - metil] - tio}-5,5,7,7-tetrametil-indeno [5,6-d] imidazol-6 (1H) -on-oxim 233-235°C-on olvad. Kitermelés: 83%.
13. példa g 5,7-dihidro-2-{ [4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridil) -metil] -tio}-5,5,7,7-tetrametil-indeno [5,6-d] imidazol-6(lH)-on-oximot 50 ml metilén-klorid, és 5 ml metanol elegyében oldunk és —20°C-ra hűtjük. Ezután 5 perc alatt 0,6 g, metilén-klorid/petroléter elegyből átkristályosított m-klór-perbenzoesavat adunk hozzá. Az oldatot ezen a hőmérsékleten további 30 percen át keverjük, majd 20 ml 2 n nátrium-karbonát-oldat és jég elegyébe öntjük. A vizes fázist kétszer 100 ml metilén-kloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat háromszor 50 ml vízzel semlegesre mossuk, nátri um-szulfát felett szárítjuk,és vákuumban 35°C-on 25 ml-ré bepároljuk. Petroléter hozzáadásakor kristályos, 215—217°C-on olvadó
5,7-dihidro-2-{ [ (4-metoxi-3,5-dimetil-2-pirídil/ -metil]-szulfinil}-5,5,7,7-tetrametil - indeno [5,6-d] imidazol-6 (1H)-on-oximot kapunk. Kitermelés: 49,5%.
14. példa g 5,7-dihidro-2-[[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridil/-metil] -tioJ-5,5,7,7-tetrametil-indeno [5,6-d]imidazol-6(lH)-on, 40 g 0-metil-hidroxil-amin-hidroklorid és 250 ml metanol elegyét 16 órán át argon-atmoszférában visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a maradékot metilén-klorid és víz között megosztjuk, majd a vizes fázist metilén-kloriddal háromszor extraháljuk. Az egyesített 9
-9193362 szerves extraktumokat jég jelenlétében argon-atmoszférában telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal semlegesítjük. Metilén-kloridos többszöri extrakció után a szerves fázisokat nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A vörös szennyezést kovasavgélen történő kromatografálással, etil-acetátos eluálással távolítjuk el. A reakcióterméket a kiindulási anyagtól kovasavgélen történő kromatografálással és 80:18:2 arányú toluol/metil-izobutil-keton/piridin eleggyel végzett eluálással választjuk el. A frakciók tisztaságát vékonyrétegkromatográfiás úton 80:18:2 arányú etil-acetát/metil-izobutil-keton/piridin rendszerben határozzuk meg. Aceton és víz elegyéből történő átkristályosítás után 110—112°C-on olvadó 5,7-dihidro - 2 -{[ (4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridil/-metil] -tio)-5,5,7,7-tetrametil-indeno [5,6-d] imidazol -6(1H) -on-O-metil-oximot kapunk. Kitermelés: 55%.
példa
2,6 g 5,7-dihidro-2-{[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridil/-metil] -tio}-5,5,7,7-tetrametil-indeno [5,6-d] imidazol-6(1H) -on-O-metil-oximot 250 ml metilén-kloridban oldunk, Az oldatot szárazjeges-acetonos fürdőben —30°C-ra hűtjük. Ezután 10 perc alatt 1,26 g, metilén-klorid/petroléter elegyből átkristályosított m-klór-perbenzoesavat adunk hozzá. Az oldatot ezen a hőmérsékleten további 50 percen át keverjük, 50 ml 2 n nátrium-karbonát-oldat és jég elegyébeöntjük, és a vizes fázist kétszer 150 ml metilén-kloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat háromszor 100 ml vízzel semlegesre mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, és vákuumban 35°C-on 50 ml-re bepároljuk. Petroléter hozzáadásakor 173—175°C-on olvadó kristályos 5,7-dihidro-2-{ [ (4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridil/-metil] -szulfinil)-5,5,7,7-tetrametil-indeno [5,6-d] imidazol-6( IH)-on-0-metil-oxim válik ki. Kitermelés: 41,04%.
példa
a) 4,2 g nátriumot 780 ml etanolban argon-atmoszférában oldunk. Ezután részletekben 22,3 g 2,3,5-trimetil-4-nitro-piridin-l-oxidot adunk hozzá, és az oldatot egy éjjelen át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A pH-t hűtés közben 5 n etil-acetátos hidrogén-kloriddal 7-re állítjuk be, és az elegyet vákuumban bepároljuk. A maradékot 0,5 liter metilén- kloridban felvesszük, az oldatot kovasavgélen átszűrjük, további 200 ml metilén-kloriddal utánmossuk, az egyesített szűrleteket vákuumban bepároljuk, és a maradékot petroléterből kristályosítjuk. A kapott 4-etoxi-2,3,5-trimetil-piridin-1 -oxid 59—61 °C-on olvad. Kitermelés: 72,8%.
b) 31,3 g 4-etoxi-2,3,5-trimetil-píridín-1 -oxid és 100 ml kloroform oldatához szobahőmérsékleten 75 ml ecetsavanhidridet csepegtetünk. Az oldatot 16 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk és bepároljuk. A maradékot 100 ml toluolban oldjuk, 10 és az oldatot újra bepároljuk. A maradékot 250 ml etil-acetátban felvesszük, háromszor 100 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal kirázzuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A nyersterméket 170 g kovasavgélen kromatografáljuk és éterrel eluáljuk. Olaj alakjában (4-etoxi-3,5-dimetil-2-piridil/-metil-acetátot kapunk. Kitermelés: 85,5%.
c) 32,9 g (4-etoxi-3,5-dimetil-2-piridil/-metil-acetátot 190 ml etanolban oldunk. Ezután 0°C-on 95 ml 3 n nátrium-hidroxid-oldatot csepegtetünk hozzá, és az elegyet további 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az etanolt vákuumban eltávolítjuk, és a visszamaradó vizes oldatot háromszor 200 ml metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves extraktumokat nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot petroléterből kristályosítjuk. A kapott 4-etoxi-3,5-dimetil-2-piridil-metanol 58—59°C-on olvad. Kitermelés: 78,7%.
d) 10 ml tionil-klorid és 220 ml metilénklorid oldatához 0°C-on 21,0 g 4-etoxi-3,5-dimetil-2-piridil-metanol 110 ml metilén-kloriddal képezett oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd hűtés közben 890 ml étert csepegtetünk hozzá, és az elegyet további 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A kiváló kristályokat szűrjük és éterrel mossuk. A kapott 2- (klór-metil) -4-etoxi-3,5-dimetil-piridin-hidroklorid 156—158°C-on olvad. Kitermelés: 92,7%.
e) 7,8 g (30 millimól) 5,7-dihidro-2-merkapto-5,5,7,7-tetrametil-indeno [5,6-d] imidazol-6(lH)-ont 200 ml alkoholban szuszpendálunk és jéghűtés közben 7,1 g (30 millimól) 2- (klór-metil) -4-etoxi-3,5-dimetil-piridin-hidrokloridot adunk hozzá. Ezután 2,4 g nátrium-hidroxid 100 ml vízzel képezett oldatát csepegtetjük hozzá, majd a reakcióelegyet egy éjjelen át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot 500 ml metilén-kloridban oldjuk. Az oldatot előbb 250 ml 1,5 n nátrium-hidroxid-oldattal, majd háromszor 250 ml vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A nyersterméket 150 g kovasavgélen kromatografáljuk, és 1:1 arányú metilén-klorid/petroléter elegygyel eluáljuk. A kapott 5,7-dihidro-2-{ [ (4-etoxi-3,5-dimetil-2-piridi 1/-meti 1 ] -tio}-5,5,7,7-tetrametil-indeno [5,6-d] imidazol-6(IH) -on 179—180°C-on olvad. Kitermelés: 83,5%.
17. példa
7,3 g 5,7-dihidro-2-{ [(4-etoxi-3,5-dimetiI-2-piridil/-metil] -tio)-5,5,7,7-tetrametil-indeno [5,6-d]imidazol-6(lH)-ont 750 ml metilénkloridban oldunk és jeges-metanolos fürdőben — 10°C-ra hűtünk. Ezután 30 perc alatt
3,7 g, metilén-klorid/petroléter elegyből átkristályosított m-klór-perbenzoesavat adunk hozzá. Az oldatot ezen a hőmérsékleten további 75 percen át keverjük, majd 100 ml 2 n
-10193362 nátium-karbonát-oldat és jég elegyébe öntjük. A vizes fázist kétszer 300 ml metilén-kloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat háromszor 200 ml vízzel semlegesre mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, és vákuumban 35°C-on 120 mi re bepároljuk. Petroléter hozzáadásakor 185—187°C-on olvadó kristályos
5,7-dihidro-2-{ [ (4-etoxi-3,5-dimetil-2-piridil/-metil]-szulfinil]-5,5,7,7-tetrametil - indeno [5,6-d] imidazol-6(lH)-on válik ki. Kitermelés: 60,8%.
18. példa
a) 321,5 g 2,5-lutidin (2,5-dimetil-piridin) és 1800 ml jégecet elegyéhez szobahőmérsékleten 400 ml 30%-os hidrogén-peroxidot csepegtetünk. Az oldatot egy éjjelen át 80°C-on keverjük, majd 40°-ra hűtjük és további 400 ml 30%-os hidrogén-peroxiddal elegyítjük, majd újabb 24 órán át 80°C-on melegítjük. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk,és a maradékot 300 ml vízben oldjuk. Az oldatot hűtés közben tömény nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk és nátrium-kloriddal telítjük, majd háromszor 1 liter metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves extraktumokat nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Olaj alakjában 2,5-dimetil-piridin-1 -oxidot kapunk. Kitermelés: 87,3%.
b) 840 ml tömény kénsavhoz hűtés közben 260 ml füstölgő salétromsavat (d= 1,5) csepegtetünk. Ezután 0—5°C-on részletekben 348,2 g 2,5-dimetil-piridin-1-oxidot adunk hozzá. Az elegyet egy órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 3 óra alatt 90°C-on melegítjük, egy éjjelen át ezen a hőmérsékleten állni hagyjuk,és lehűtés után 6 kg jégre öntjük Az elegyet tömény nátrium-hidroxid-oldattal 3-ra állítjuk be,és háromszor 2 liter metilén-kloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat 4 liter vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot metilén-klorid és petroléter elegyéből kristályosítjuk. A kapott 2,5-dimetil-4-nitro-piridin-i1-oxid 142—144°C-on olvad. Kitermelés: 74,8%.
c) 12,2 g nátriumot argon-atmoszférában 2 liter metanolban oldunk, majd részletekben 60 g 2,5-dimetil-4-nitro-piridin-1 -oxídot adunk hozzá, és az oldatot egy éjjelen át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A pH-t hűtés közben 5 n etil-acetátos klór-hidrogénsavval 7-re állítjuk be, és az elegyet vákuumban bepároljuk. A maradékot 1 liter metilén-kloridban felvesszük, az oldatot kovasavgélen átszűrjük, 0,4 liter metilén-kloriddal utánmossuk, és az egyesített szőrieteket vákuumban bepároljuk. A maradékot metilén-klorid és petroléter elegyéből kristályosítjuk. A kapott 4-metoxi-2,5-dimetil-piridin-l-oxid 99—101°C-on olvad. Kitermelés: 82,8%.
d) 19,9 g 4-metoxi-2,5-dimetil-piridin-1 -oxid és 75 ml kloroform oldatához szobahőmérsékleten 55 ml ecetsavanhidridet csepegtetünk. A reakcióelegyet visszafolyató hütő alkalmazása mellett 2 órán át forraljuk, majd bepároljuk. A maradékot 100 ml toluolban oldjuk és újra bepároljuk. A maradékot 100 ml etil-acetátban'felvesszük,és háromszor 50 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal kirázzuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A nyersterméket 100 g kovasavgélen, kromatografáljuk és éterrel eluáljuk. Olaj alakjában (4-metoxi-5-metil-2-piridil/-metil-acetátot nyerünk. Kitermelés: 88,7%.
e) 47,8 g (4-metoxi-5-metil-2-piridil/-metil-acetátot 330 ml etanolban oldunk. Ezután 0°C-on 165 ml 3 n nátrium-hidroxid-oldatot adunk hozzá, és az elegyet további 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az etanolt vákuumban eltávolítjuk, majd a visszamaradó vizes oldatot háromszor 250 ml metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves extraktumokat nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot petroléterből kristályosítjuk. A kapott 4-metoxi-5-metil-2-piridil-metanol 101 — 103°C-on olvad. Kitermelés: 75%.
f) 17 ml tionil-klorid és 360 ml metilén-klorid oldatához 0°C-on 28,1 g 4-metoxi-5-metil-2-piridil-metanol 180 ml metilén-kloriddal képezett oldatát csepegtetjük. Az oldatot 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 1400 ml étert csepegtetünk hozzá, és az elegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. A kiváló kristályokat szűrjük és éterrel mossuk. A kapott 2- (klór-metil) -4-metoxi-5-metil-piridin-hidroklorid 159—161°C-on olvad Kitermelés: 92,4%.
g) 7,8 g (30 millimól) 5,7-dihidro-2-merkapto-5,5,7,7-tetrametil-indeno (5,6-d] imidazol-6(IH)-ont 200 ml alkoholban szuszpendálunk, majd jéghűtés közben 6,3 g (30 millimól) 2-(klór-metil) -4-metoxi-5-meti 1-2-pir idin-hidrokloridot adunk hozzá. Ezután 2,4 g nátium-hidroxid 100 ml vízzel képezett oldatát csepegtetjük hozzá, a reakcióelegyet egy éjjelen át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot 500 ml metilén-kloridban oldjuk. Az oldatot 250 ml 1,5 n nátrium-hidroxid-oldattal, majd háromszor 250 ml vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A nyersterméket 150 g kovasavgélen kromatografáljuk,és 1:1 arányú etil-acetát/metilén-klorid eleggyel eluáljuk. Metilén-klorid és petroléter elegyéből történő kristályosítás után 5,7-dihidro-2-( [ (4-metoxi-5-meti 1-2-piridÍ 1 /-metil] -tio}-5,5,7,7-tetrametil-indeno [5,6-d] imidazol-6(ÍH)-ont kapunk, op.: 204—205°C. Kitermelés: 80,1%.
19. példa
9,5 g 5,7-dihidro-2-{ [ (4-metoxi-5-metil-2- piridil /-metil] -tio)-5,5,7,7-tetrametil-indeno [5,6-d] imidazol-6- (1H) -ont 1000 ml metilén-kloridban oldunk, és jeges-metánolos fürdőben — 10°C-ra hűtünk.Ezután 30 perc alatt
4,7 g metilén-klorid/petróléter elegyböl átkristályosított m-klór-perbenzoesavat adunk hoz-11193362 zá. Az oldatot —10°C-on további 120 percen át keverjük, majd 150 ml 2 n nátrium-karbonát-oldat és jég elegyébe öntjük. A vizes fázist kétszer 300 ml metilén-kloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat kétszer 200 ml vízzel semlegesre mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk,és vákuumban 35°C-on 150 ml-re bepároljuk. Petroléter hozzáadásakor 191 — 193°C-on olvadó 5,7-dihidro-2-{ [ (4-metoxi-5-metil-2-piridil/ - metil] - szulfinilj-5,5,7,7-tetrametil-indeno [5,6 - d]imidazol -6(lH)-on válik ki. Kitermelés: 37,3%.
20. példa
a) 13,5 g nátriumot argon-atmoszférában 2300 ml etanolban oldunk. Ezután részletekben 60 g 2,5-dimetíl-4-nitro-piridin-l-oxidot adunk hozzá, és az oldatot egy éjjelen át viszszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A pH-t 5 n etil-acetátos hidrogén-klorid hozzáadásával 7-re állítjuk be, majd az elegyet vákuumban bepároljuk. A maradékot 1 liter metilén-kloridban felvesszük, kovasavgélen átszűrjük, a kovasavgélt 500 ml metilén-kloriddal utánmossuk, és az egyesített szőrieteket vákuumban bepároljuk. A nyersterméket 300 g kovasavgélen kromatografáljuk,és 95:5 arányú metilén-klorid/metanol eleggyel eluáljuk. Éter és petroléter elegyéből történő átkristályosítás után 65—67°C-on olvadó 4-etoxi-2,5-dÍmetil-piridin-oxidot kapunk. Kitermelés: 27,5%.
b) 7,8 g 4-etoxi-2,5-dimetil-pÍridin-l-oxid és 30 ml kloroform oldatához szobahőmérsékleten 20 ml ecetsavanhidridet csepegtetünk. Az elegyet 3 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd bepároljuk. A maradékot 50 ml toluolban oldjuk és újra bepároljuk. A maradékot 50 ml etil-acetátban felvesszük, az oldatot háromszor 20 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal kirázzuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A nyersterméket 50 g kovasavgélen kromatografáljuk és éterrel eluáljuk. A kapott (4-etoxi -5-metil-2-piridil/-metil-acetát olajat képez. Kitermelés: 76,3%.
c) 7,4 g (4-etoxi-5-metil-2-piridil/-metil -acetátot 46 ml etanolban oldunk. Ezután 23 ml 3 n nátrium-hidroxid-oldatot csepegtetünk hozzá, és az elegyet 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az etanolt vákuumban ledesztilláljuk, majd a visszamaradó vizes oldatot háromszor 100 ml metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves extraktumokat nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot petroléterből kristályosítjuk. A kapott 4-etoxi-5-metil-2-piridil-metanol 99—101°C-on olvad. Kitermelés: 79,7%.
d) 2,4 ml tionil-klorid és 60 ml metilén-klorid oldatához 0°C-on 4,7 g 4-etoxi-5-metil-2 -piridil-metanol és 30 ml metilén-klorid oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd hűtés közben 400 ml étert csepegtetünk hozzá, és 12 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A kiváló kristályokat szűrjük és éterrel mossuk. A kapott 2-(klór-metil)-4-etoxi-5-metil-piridin-hidroklorid 144—146°C-on olvad. Kitermelés: 83,9%.
e) 6jl g (234 millimól) 5,7-dihidro-2-merkapto-5,5,7,7-tetrametil-indeno [5,6-d] imidazol-6(lH)-ont 100 ml alkoholban szuszpendálunk és jéghűtés közben 5,2 g (23,4 millimól) 2-(klór-metil)-4-etoxi-5-metil-piridin -hidrokloridot adunk hozzá. Ezután 1,9 g nátrium-hidroxid 50 ml vízzel képezett oldatát csepegtetjük hozzá, a reakcióelegyet egy éjjelen át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk,és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot 300 ml metilén-kloridban oldjuk. Az oldatot előbb 200 ml 1,5 n nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A nyersterméket 120 g kovasavgélen kromatografáljuk és 1:1 arányú etil-acetát/metilén-klorid eleggyel eluáljuk. Metilén-klorid és petroléter elegyéből történő kristályosítás után 2-j [ (4-etoxi-5-metil-2-piridil/-metil] -tioj-5,7-dihidro-5,5,7,7-tetrametil-indeno [5,6-d] imidazol-6(lH)-ont kapunk. Op.: 187—189°C. Kitermelés: 77,2%.
21. példa
6,1 g 2-{ [ (4-etoxi-5-metil-2-piridil/-metil-tio]-5,7-dihidro-5,5,7,7-tetrametil-indeno [5,6-d]imidazol-6(lH)-ont 300 ml metilén-kloridban oldunk és szárazjeges-acetonos fürdőben —30°C-ra hűtünk. Ezután 30 perc alatt 4,0 g metilén-klorid/petroléter elegyből átkristályosított m-klór-perbenzoesavat adunk hozzá. Az oldatot —10°C-on további 120 percen át keverjük, majd 100 ml 2 n nátrium-karbonát-oldat és jég elegyébe öntjük. A vizes fázist kétszer 300 ml metilén-kloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat háromszor 200 ml vízzel semlegesre mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban 35°C-on 120 ml-re bepároljuk. Petroléter hozzáadásakor 205—207°C-on olvadó 2-{ [ (4-etoxi-5-metil-2-piridil/-metil]-szulfinil) - 5,7 - dihidro -5,5,7,7-tetrametil-indeno [5,6 - d]imidazol -6(lH)-ont kapunk. Kitermelés: 64,6%.
22. példa
a) 7,3 g (0,039 mól) 2-(klór-metil)-3-metil-4-nitro-piridin és 7,5 g (0,039 mól) 5H-1,3-dioxolo [4,5-f] benzimidazol-6-tiol 200 ml vízmentes acetonnal képezett oldatához 8 g finoman porított kálium-karbonátot adunk. A reakcióelegyet 2 órán át argon-atmoszférában keverjük, majd jégre öntjük, és a képződő kristályokat szűrjük, vízzel alaposan mossuk és acetonitrilben oldjuk. A kapott oldatot forrón szűrjük. A szűrlet lehűtésekor 204—205°C-on bomlás közben olvadó 6-{ [ (3-metil-4-nitro-2-piridil/-metil] -tio)-5H-l,3-dioxolo [4,5-f] benzimidazol kristályosodik ki. Kitermelés: 94%.
b) 500 mg (1,45 millimól) 6-{[(3-metil-4-nitro-2-piridil/-metil] -tioj - 5H - 1,3 - díoxolo [4,5-f] benzimidazol és 20 ml vízmentes metanol oldatához 300 mg nátrium-metilanolátot adunk, majd a reakcióelegyet 18 órán át
-12193362 visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet jégecettel pufferoljuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot metilén-kloriddal és nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal elegyítjük, a szerves fázist szárítjuk és bepároljuk. A kapott 6-{ [(4-metoxi-3-metil-2-piridil/-metil]-tio]-5H - 1,3 - dioxolo [4,5-f] benzimidazol 215—200°C-on olvad. Kitermelés: 33%.
23. példa
330 mg (1 millimól) 6-{ [(4-metoxi-3-metil-2-piridil/-metil] -tio]-5H-1,3-dioxolo [4,5-f] benzimidazol és 5 ml kloroform oldatához keverés és jéghűtés közbenrészletekben200mg (1,2 millimól) m-klór-perbenzoesavat adunk. A reakcióelegyet 15 perc elteltével 10%-os nátrium-karbonát-oldattal extraháljuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és 8,5:1,5 arányú metilén-klorid/metanol eleggyel eluáljuk. A közepes nyomású folyadékkromatográfiás módszert alkalmazzuk, és a nyomást nitrogéngázzal biztosítjuk. Éteres átkristályosítás után 185— 186°C-on olvadó 6-{[(4-metoxi-3-metil-2-piridil/-metil] -sz ulf in il)-5H -1,3-dioxolo [4,5-f] benzimidazolt kapunk (bomlás). Kitermelés: 41%.
24. példa
a) 14,8 g (76,7 millimól) 5H-1,3-dioxolo [4,5-f] benzimidazol-6-tiolt 300 ml alkoholban szuszpendálunk és jéghütés közben 17,0 g (76,5 millimól) 2- (klór-metil)-4~metoxi-3,5-dimetil-piridin-hidrokloridot adunk hozzá. Az elegyhez 6,0 g nátrium-hidroxidnak 150 ml vízzel képezett oldatát csepegtetjük, majd a reakcióelegyet egy éjjelen át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot 1000 ml metilén-kloridban oldjuk. Az oldatot előbb 500 ml 1,5 n nátrium-hidroxid-oldattal, majd háromszor 500 ml vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A nyersterméket 300 g kovasavgélen kromatografáljuk,és 1:1 arányú etil-acetát/metilén-klo rid eleggyel eluáljuk. Metilén-klorid és petroléter elegyéből történő kristályosítás után 178—179°C-on olvadó 6-{[(4-metoxi-3,5-dimeti 1-2-piridil/-metil] -tio]-5H-1,3-dioxolo [4,5-f] benzimidazolt kapunk. Kitermelés: 87,5%.
b) 1,3 g 6-{[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridil/-metil] -tio]-5H-l,3-dioxolo [4,5-f] benzimidazolt 25 ml forró metanolban oldunk,és 40 ml 5 n etil-acetátos hidrogén-kloriddal elegyítjük. Éter hozzáadásakor 208—210°C-on olvadó kristályos 6-{ [(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridil/-metil] -tio]-5H-l,3-dioxolo [4,5-f] benzimid· azol-dihidroklorid válik ki. Kitermelés: 82,8%.
25· példa
13,3 g 6-{[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridil/-metil] -1io]-5H-1,3-dioxolo [4,5-f] benzimidazolt 300 ml metilén-kloridban oldunk, majd jeges-metanolos fürdőn —10°C-ra hűtünk. Ezután 30 perc alatt 7,5 g, metilén-klorid/petroléter elegyből átkristályosított m-klór-perbenzoesavat adunk hozzá. Az oldatot —10°C24
-on további 120 percen át keverjük, majd 300 ml 2 n nátrium-karbonát-oldat és jég elegyébe öntjük. A vizes fázist kétszer 300 ml metilén-kloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat háromszor 250 ml vízzel semlegesre mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, és vákuumban 35°C-on 150 ml-re bepároljuk. Petroléter hozzáadásakor 192— 194°C-on olvadó 6-{ [ (4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridil) - metil] -szül fin il] - 5H - 1,3 - dioxolo [4,5-f] benzimidazol kristályosodik ki. Kitermelés: 77,8%.
26. példa
5,82 g (30,0 millimól) 5H-l,3-dioxolo [4,5-] benzimidazol-6-tiolt 200 ml etil-alkoholban szuszpendálunk, és jéghűtés közben 7,1 g (30,1 millimól) 2-(kIór-metil)-4-etoxi-3,5-dimetil-piridin-hidrokloriddal elegyítünk. Ezután 2,4 g nátrium-hidroxid és 100 ml víz oldatát csepegtetjük hozzá, az elegyet egy éjjelen át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot 500 ml metilén-kloridban oldjuk. Az oldatot előbb 250 ml 1,5 n nátrium-hidroxid-oldattal, majd háromszor 300 ml vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A nyersterméket 150 g kovasavgélen történő kromatografálással és 1:1 arányú etil-acetát/metilén-klorid eleggyel végzett eluálással tisztíljuk. Acetonitriles kristályosítás után 184— 185°C-on olvadó 6-{[(4-etoxi-3,5-dimetil-2-piri iil) - metil] -tio]-5H-1,3-dioxolo [4,5-f] benzirridazolt kapunk. Kitermelés: 91,4%.
27. példa
7,4 g 6-{[(4-etoxi-3,5-dimetil-2-piridil)-metil ] -tio}-5H-1,3-dioxolo [4,5-f] benzimidazolt 1090 ml metilén-kloridban oldunk, és száraz, jeges-acetonos fürdőben —30°C-ra hűtünk. Ezután 10 perc alatt 4,3 g, metilén-klorid/petroléter elegyből átkristályosított m-klór-perbenzoesavat adunk hozzá. Az elegyet -30°C-on toxábbi 45 percen át keverjük, majd 100 ml 2 n nátrium-kabonát-oldat és jég elegyébe öntjük. A vizes fázist kétszer 400 ml metilén-kloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat háromszor 300 ml vízzel semlegesre mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, és vákuumban 35°C-on 100 ml-re bepároljuk. Petroléter hozzáadásakor 197—198°C-on olvadó 6-[ [ (4-etoxi-3,5-dimetil-2-piridil)-metil] -szulfinil]-5H-l,3-dioxolo [4,5-f] -benzimidazol kristályosodik ki. Kitermelés: 68,6%.
28. példa
5,82 g (30,0 millimól) 5H-1,3-dioxolo [4,5-f] benzimidazol-6-tiolt 200 ml etil-alkoholban szuszpendálunk, majd jéghűtés közben 6,3 g (30,3 millimól) 2-(klór-metil)-4-metoxi-5-metil-piridin-hidrokloridot adunk hozzá. Ezután 2,4 g nátrium-hidroxid és 100 ml víz oldatát csepegtetjük hozzá, az elegyet egy éjjelen át visszafolyató hütő alkalmazása mellett forraljuk és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot 500 ml metilén-kloridban oldjuk. Az oldatot előbb 250 mi 1,5 n nátrium-hidroxid13
-13193362
-oldattal, majd háromszor 300 ml vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A nyersterméket 150 g kovasavgélen történő kromatografálássai, és 1:1 arányú etil-acetát/metilén-klorid eleggyel végzett eluálással tisztítjuk. Metilén-klorid és petroléter elegyéből történő kristályosítás után 191 — 193°C-on olvadó 6-{[(4-metoxi-5-metil-2-piridiI) -metil] -tio] - 5H - 1,3 - dioxolo [4,5-f] benzimidazolt kapunk. Kitermelés: 72,8%.
29. példa
4,3 g 6-{[ (4-metoxi-5-metil-2-piridil)-metil] -tio]-5H- 1,3-dioxolo [4,5-f] benzimidazolt 100 ml metilén-kloridban oldunk, majd jeges-metanolos fürdőben— 10°C-ra hűtünk. Ezután 30 pere alatt 3,0 g, metilén-klorid és petroléter elegyéből átkristályosított m-klór-perbenzoesavat adunk hozzá. Az oldatot további 120 percen át — 10°C-on keverjük, majd 100 ml 2 n nátrium-karbonát-oldat és jég elegyébe öntjük. A vizes fázist kétszer 100 ml metilén-kloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat kétszer 150 ml vízzel semlegesre mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, és vákuumban 35°C-on 50 ml-re bepároljuk. Petroléter hozzáadásakor 182—184°C-on olvadó 6-[ [(4-metoxi-5-metil-2-piridil)-metil] -szulfinilj-5H- 1,3-dioxolo [4,5-f] benzimidazol kristályosodik ki. Kitermelés: 59,9%.
30. példa
a) 500 mg (1,92 millimól) 5,7-dihidro-2-merkapto-5,5, 7,7-tetrametil-indeno [5,6-d] imidazol-6(IH)-on és 50 ml 1,2-diklór-etán oldatához 790 mg foszfor-trikloridot adunk, majd 16 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet lehűlés után jég és nátrium-karbonát-oldat elegyébe öntjük, metilén-kloriddal extraháljuk, a szerves fázist szárítjuk, és az oldószert forgóbepárlón eltávolítjuk. A visszamaradó
5,7-dihidro-2-klór-5,5,7,7-tetrametil - indeno [5,6-f] imidazol-6( 1H)-ont nyerstermék alakjában alakítjuk tovább.
b) 470 mg nyers 2-(kIór-metil)-3-metil-4-metoxi-piridin 50 ml metilén-kloriddal képezett oldatához 5 ml trietil-amint és 0,8 ml tio-ecetsavat adunk, és egy éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldatot jég és nátrium-karbonát elegyébe öntjük, az elegyet metilén-kloriddal extraháljuk, a szerves fázist szárítjuk, és az oldószert eltávolítjuk. A viszszamaradó 2-(acetil-tio-metil)-3-metil-4-metoxi-piridint nyerstermékként alakítjuk tovább.
c) 500 mg, az előző bekezdés szerint előállított nyers 2- (acetil-tio-metil) -3-metil-4-metoxi-piridin és 20 ml metanol oldatához 5 ml trietil-amint adunk, és egy éjjelen át szobahőmérsékleten nitrogén-atmoszférában keverjük. Az oldószert forgóbepárlón eltávolítjuk, és a visszamaradó nyers 2-(merkapto-metil) -3-metil-4-metoxi-piridint közvetlenül alakítjuk tovább.
d) 500 mg, az a) bekezdés szerint előállított nyers 5,7-dihidro-2-klór-5,5,7,7-tetra14 metil - indeno [5,6-d] imidazol - 6(1H) - on, 330 mg, a c) bekezdés szerint előállított nyers 2- (merkapto-metil)-3-metil-4-metoxi-piridin, 50 ml aceton és 2,5 g finoman porított káliumkarbonát elegyét 18 órán át argon-atmoszférában szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet szűrjük, á szűrletet bepároljuk, és a maradékot kovasavgélen történő kromatografálássai és 10:1 arányú metilén-klorid (etil-acetát eleggyel végzett eluálással tisztítjuk. Közepesnyomású flashkromatografálást alkalmazunk. Etil-acetát és éter elegyéből történő átkristályosítás után 218—220°C-on olvadó
5,7-dihid ro-2-{ [ (4-metoxi-3-metil-2-piridil) -metil] -tioj-5,5,7,7-tetrametil-indeno [5,6-d] imidazoi-6(lH)-ont kapunk.
31. példa (I) általános képletű hatóanyagot tartalmazó, alábbi összetételű keményzselatinkap-szulákat állítunk elő:
Komponens Mennyiség, mg
Hatóanyag 50,0
Tejcukor pulvis 40,0
Tejcukor kristályos 130,0
Fehér kukoricakeményítő 20,0
Talkum 8,0
Magnézium-sztearát 2,0
Kapszula töltősúlya 250,0
A hatóanyagot a segédanyagokkal összekeverjük, és a keveréket megfelelő nagyságú keményzselatin kapszulákba töltjük. A kapszulákat szükség esetén hidroxi-propil-metil-cellulóz-ftalátból álló, gyomorsaválló bevonattal látjuk el.

Claims (22)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás (I) általános képletű triciklikus imidazol-származékok — a képletben R1 és R3 közül az egyik kis szénatomszámú alkilcsoportot, és a másik hidrogénatomot vagy kis szénatomszámú alkilcsoportot jelent;
    R2 jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport; n értéke 0 vagy 1;
    A jelentése valamely (a), (b) vagy (c) általános képletű csoport, ahol R4, R5, R6 és R7 kis szénatomszámú alkilcsoportot és
    R8 hidrogénatomot vagy kis szénatomszámú alkilcsoportot jelent — és savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy
    a) n jelentésében 0 értéket képviselő (1) általános képletű vegyületek előállítása esetén — ahol R1, R2, R3 és A jelentése a fent megadott —, valamely (II) általános képletű vegyületet valamely (III) általános képletű vegyülettel reagáltatunk — a képletekben A, R1, R2 és R3 jelentése a fent megadott és Y és Y’ közül az egyik merkaptocsoportot és a másik kilépő csoportot jelent —; vagy
    b) n jelentésében 0 értéket képviselő (I) általános képletű vegyületek előállítása ese-14193362 tén — ahol R1, R2, R3 és A jelentése a fent megadott —, valamely (V) általános képletű vegyületet — a képletben R1, R3 és A jelentése a fent megadott — kis szénatomszámú alkoxicsoport bevitelére képes ágenssel kezelünk, előnyösen egy kis szénatomszámú alkálifém-alkoholátnak a megfelelő kis szénatomszámú alkanollal képezett oldatában melegítünk; vagy
    c) n jelentésében 0 értéket képviselő és A helyén (c) általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén — ahol R1, R2, R , R4, R5, R6, R7 és R8 jelentése a fent megadott —, valamely, az a) vagy b) eljárással kapott olyan (I) általános képletű vegyületet, amelyben A jelentése (b) általános képletű csoport és R1, R2, R3, R4, R5, R6 és R7 jelentése a fent megadott —, valamely (IV) általános képletű vegyülettel reagáltatunk — ahol R8 a fenti jelentésű —; vagy
    d) egy, az a), b) vagy c) eljárással kapott, n jelentésében 0 értéket képviselő (I) általános képletű vegyületet — ahol R1, R2, R3 és A jelentése a fent megadott — a megfelelő, η — 1 jelentésnek megfelelő (I) általános képletű vegyületté oxidálunk — ahol R1, R2, R3 és A jelentése a fent megadott —, majd kívánt esetben egy kapott (I) általános képletű szabad bázist savaddíciós sóvá és/ /vagy egy kapott savaddíciós sót szabad bázissá vagy egy másik savaddíciós sóvá alakítunk.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás A helyén (b) vagy (c) általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
  3. 3. A 2. igénypont szerinti eljárás A helyén (b) általános képletű csoportot és R4, R5, R6 és R7 helyén metilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. .
  4. 4. A 2. igénypont szerinti eljárás A helyén (c) általános képletű csoportot, R4, R5, R® és R7 helyén metilcsoportot és R8 helyén hidrogénatomot vagy metilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
  5. 5. Az 1—4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás R2 helyén metil- vagy etilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
  6. 6. Az 1—5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás R1 helyén hidrogénatomot és R3 helyén metilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
  7. 7. Az 1—5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás R1 helyén metilcsoportot és R3 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
  8. 8. Az 1—5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás R1 és R3 helyén metilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy. a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
  9. 9. Az 1. igénypont szerinti eljárás 2-(((4 -metoxi-3-metil-2-piridil) -metil] -tio}-5,7-dihidro-5,5,7,7-tetrametil—indeno [5,6-d] imidazol-6(lH)-on előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
  10. 10. Az 1. igénypont szerinti eljárás 2-(((4-metoxi-3-metil-2-piridil)-metil] -szulfinil}-5,7-dihidro-5,5,7,7-tetrametil-indeno [5,6-d] imidazol-6(lH)-on előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
  11. 11. Az 1. igénypont szerinti eljárás 2-{[(4etoxi-3-metil-2-piridil) -metil] -tio)-5,7-dihidro- 5,5,7,7 - tetrametil - indeno [5,6-d] imidazol-6(lH)-on előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
  12. 12. Az 1. igénypont szerinti eljárás 2-{ [ (4-et oxi-3-metil-2-piridil) -metil] -szulfini 1(-5,7-dihi dro-5,5,7,7-tetrametil - indeno [5,6-d] imidazol-6(ÍH)-on előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
  13. 13. Az 1. igénypont szerinti eljárás 2-( [4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridil) -metil] -1io}-5,7-dihidro-5,5,7,7-tetrametil-indeno [5,6-d] imidazol-6(lH)-on előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
  14. 14. Az 1. igénypont szerinti eljárás 2-{ [ (4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridil)-metil] - szülfinil}-5,7-dihidro-5,5,7,7-tetrametil-indeno [5,6-d] imidazol-6(lH)-on. előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
  15. 15. Az 1. igénypont szerinti eljárás 2-{ [ (4-metoxi-5-metil-2-piridil) -metil] -tio}-5,7-dihidro-5,5,7,7-tetrametil-indeno [5,6-d] imidazol-6(lH)-on előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
  16. 16. Az 1. igénypont szerinti eljárás 2-{ [ (4-metoxi-5-metil-2-piridil)-metil] -szulfinil]-5,7-dihidro-5,5,7,7-tetrametil-indeno [5,6-d] imidazol-6(lH)-on előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
  17. 17. Az 1. igénypont szerinti eljárás 2-{[(4-etoxi-5-metil-2-piridil) -metil] -tioj-5,7-dihidro-5,5,7,7-tetrametil-indeno [5,6-d] imidazol -6(lH)-on előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
  18. 18. Az 1. igénypont szerinti eljárás 2-{[(4-etoxi-5-metil-2-piridil) -metil] -szulfinil}-5,715
    -15193362
    -dihidro-5,5,7,7-tetrametil-indeno [5,6-d] imidazol-6(lH)-on előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
  19. 19. Az 1. igénypont szerinti eljárás 2-(((4-metoxi-3-metil-2-pirídil)-metil] -tioj-5,7-dihidro-5,5,7,7-tetrametil-indeno [5,6-d] imidazol-6(lH)-on-0-metil-oxim előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
  20. 20. Az 1. igénypont szerinti eljárás 2-{ [ (4-metoxi-3-metil-2-piridil)-metil] -szül f inil}-5,7-dihidro-5,5,7,7-tetrametil-indeno [5,6-d] imidazol-6(lH)-on-0-metil-oxim előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
  21. 21. Az 1. igénypont szerinti d) eljárás A helyén (a) képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
  22. 22. Eljárás gyógyászati készítmények — különösen gyomorfekély és fokozott gyomorsavkiválasztás kezelésére és megelőzésére alkalmazható készítmények — előállítására, azzal jellemezve, hogy egy vagy több, az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet vagy savaddíciós sóját és kívánt esetben egy vagy több ismert, az (I) általános képletű vegyületekkel szinergetikus kölcsönhatásba nem lépő gyógyászatilag hatásos más vegyületet, mint hatóanyagot egy vagy több inért gyógyászati excipienssel összekeverünk és galenikus formára hozunk.
HU851421A 1984-04-19 1985-04-17 Process for preparing imidazole derivatives HU193362B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH196684 1984-04-19

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT37613A HUT37613A (en) 1986-01-23
HU193362B true HU193362B (en) 1987-09-28

Family

ID=4222776

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU851421A HU193362B (en) 1984-04-19 1985-04-17 Process for preparing imidazole derivatives

Country Status (21)

Country Link
US (2) US4634710A (hu)
EP (1) EP0163842A1 (hu)
JP (1) JPS60233070A (hu)
KR (1) KR850007256A (hu)
AU (1) AU589555B2 (hu)
CS (2) CS250248B2 (hu)
DD (1) DD232277A5 (hu)
DK (1) DK148585A (hu)
ES (4) ES8607963A1 (hu)
FI (1) FI851431L (hu)
GR (1) GR850949B (hu)
HU (1) HU193362B (hu)
IL (1) IL74880A (hu)
MC (1) MC1650A1 (hu)
NO (1) NO162617C (hu)
NZ (1) NZ211773A (hu)
PH (1) PH21046A (hu)
PT (1) PT80315B (hu)
SU (2) SU1362402A3 (hu)
ZA (1) ZA852765B (hu)
ZW (1) ZW4585A1 (hu)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK337086A (da) * 1985-08-12 1987-02-13 Hoffmann La Roche Benzimidazolderivater
US5433959A (en) * 1986-02-13 1995-07-18 Takeda Chemical Industries, Ltd. Stabilized pharmaceutical composition
US6749864B2 (en) * 1986-02-13 2004-06-15 Takeda Chemical Industries, Ltd. Stabilized pharmaceutical composition
SE9002043D0 (sv) * 1990-06-07 1990-06-07 Astra Ab Improved method for synthesis
US6852739B1 (en) 1999-02-26 2005-02-08 Nitromed Inc. Methods using proton pump inhibitors and nitric oxide donors
EP1534278A4 (en) * 2002-08-01 2006-09-06 Nitromed Inc NITROSED PROTONATE PUMP INHIBITORS, COMPOSITIONS AND USE METHOD
RU2487126C1 (ru) * 2011-11-28 2013-07-10 Открытое акционерное общество "Федеральный научно-производственный центр "Алтай" Способ получения 1,4-диоксан-2,3-диола

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1805548A1 (de) * 1968-10-26 1970-10-08 Agfa Gevaert Ag Benzimidazol-Derivate und ihre photographische Verwendung
IN148930B (hu) * 1977-09-19 1981-07-25 Hoffmann La Roche
SE7804231L (sv) * 1978-04-14 1979-10-15 Haessle Ab Magsyrasekretionsmedel
CH644116A5 (de) * 1980-08-21 1984-07-13 Hoffmann La Roche Imidazolderivate.
US4472409A (en) * 1981-11-05 1984-09-18 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung 2-Pyridylmethyl thio(sulfinyl)benzimidazoles with gastric acid secretion inhibiting effects
SE8300736D0 (sv) * 1983-02-11 1983-02-11 Haessle Ab Novel pharmacologically active compounds
HU195220B (en) * 1983-05-03 1988-04-28 Byk Gulden Lomberg Chem Fqb Process for production of new fluor-alkoxi-benzimidasole-derivatives and medical compositions containig them
IL71665A (en) * 1983-05-03 1988-05-31 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Fluoro-(2-pyridyl-methylthio)-dioxolo-(and dioxino-)benzimidazoles,processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing the same
IL75400A (en) * 1984-06-16 1988-10-31 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Dialkoxypyridine methyl(sulfinyl or sulfonyl)benzimidazoles,processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same

Also Published As

Publication number Publication date
ES8607963A1 (es) 1986-06-16
DK148585D0 (da) 1985-04-01
NO162617B (no) 1989-10-16
PT80315A (en) 1985-05-01
NZ211773A (en) 1989-01-06
AU4122885A (en) 1985-10-24
IL74880A (en) 1988-06-30
NO162617C (no) 1990-01-24
EP0163842A1 (de) 1985-12-11
ZA852765B (en) 1985-11-27
HUT37613A (en) 1986-01-23
ES551473A0 (es) 1987-06-01
DK148585A (da) 1985-10-20
GR850949B (hu) 1985-11-25
JPS60233070A (ja) 1985-11-19
CS250249B2 (en) 1987-04-16
US4634710A (en) 1987-01-06
CS250248B2 (en) 1987-04-16
ES551472A0 (es) 1987-06-01
ES8706129A1 (es) 1987-06-01
FI851431A0 (fi) 1985-04-10
AU589555B2 (en) 1989-10-19
ZW4585A1 (en) 1985-11-20
FI851431L (fi) 1985-10-20
IL74880A0 (en) 1985-07-31
MC1650A1 (fr) 1986-04-07
KR850007256A (ko) 1985-12-02
ES551471A0 (es) 1987-06-01
ES8706128A1 (es) 1987-06-01
SU1362402A3 (ru) 1987-12-23
ES8706124A1 (es) 1987-06-01
SU1396965A3 (ru) 1988-05-15
NO851550L (no) 1985-10-21
US4981861A (en) 1991-01-01
PH21046A (en) 1987-07-03
PT80315B (en) 1987-03-16
DD232277A5 (de) 1986-01-22
ES542370A0 (es) 1986-06-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0005129B1 (en) Substituted pyridylsulfinylbenzimidazoles having gastric acid secretion properties, pharmaceutical preparations containing same, and intermediates for their preparation
US4248880A (en) Treatment of gastric ulcers with naphthimidazole derivatives
US4175127A (en) Pyridyl substituted 2,3-dihydroimidazo[2,1-b]thiazoles
HU187521B (en) Process for producing new substituted benzimidazoles
HU197330B (en) Process for preparing thienoimidazole derivatives and pharmaceuticals comprising the same
US4782055A (en) Imidazopyridine compounds useful in the treatment of ulcers
JPH0674272B2 (ja) ピリジン誘導体及びそれを含有する潰瘍治療剤
US4457927A (en) Pyrido[2,1-b]quinazolinone derivatives and the preparation and use thereof
DE3533331A1 (de) Pyridothiazolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
EP0184322A1 (en) Benzimidazoles
US4766133A (en) (Bezimidazol-2-yl)-pyridinium compounds
HU193362B (en) Process for preparing imidazole derivatives
US4820708A (en) Pyrimidylalkylthio benzimidazole compounds, pharmaceutical compositions and use
EP0000353A2 (de) Bicyclische Thiadiazaverbindungen, Verfahren und Zwischenprodukte bei deren Herstellung, und Arzneimittel welche diese Verbindungen oder Zwischenprodukte enthalten
WO1987005021A1 (en) Benzimidazoles and their pharmaceutical use
EP0201094A2 (de) Neue Derivate von Thieno[2,3-d]-imidazolen und Verfahren zu ihrer Herstellung
EP0354788B1 (en) Novel imidazole derivatives
US4535084A (en) Certain 4-(2-hydroxyethylthiomethyl)pyridines and derivatives thereof having immunoregulatory activity
US4859679A (en) Antiulcer (alkyldithio) quinoline derivatives
US5250527A (en) Pyridyl containing benzimidazoles, compositions and use
US4950677A (en) Benzimidazole derivative compounds and method of making
EP0683776B1 (de) Substituierte heteroarylalkylthiopyridine zur bekämpfung von helicobacter bakterien
GB2039882A (en) Bicyclic thiadiaza compounds and their use as medicaments
FI80458B (fi) Foerfarande foer framstaellning av . terapeutiskt anvaendbara tiazolo/3,2-a/bensimidazoler och 2,3-dihydroanaloger daerav.
EP0201198B1 (en) Pyridine derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee