CS250249B2 - Method of imidazole's tricyclic derivatives production - Google Patents

Method of imidazole's tricyclic derivatives production Download PDF

Info

Publication number
CS250249B2
CS250249B2 CS856644A CS664485A CS250249B2 CS 250249 B2 CS250249 B2 CS 250249B2 CS 856644 A CS856644 A CS 856644A CS 664485 A CS664485 A CS 664485A CS 250249 B2 CS250249 B2 CS 250249B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
formula
methyl
pyridyl
give
compound
Prior art date
Application number
CS856644A
Other languages
English (en)
Inventor
Albert Fischli
Anna Krasso
Henri Ramuz
Andre Szente
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of CS250249B2 publication Critical patent/CS250249B2/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/06—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/26—Radicals substituted by halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/68—One oxygen atom attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/89—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Předložený vynález se týká způsobu výroby nových tricyklických derivátů imidazolu, které mají cenné farmakologické vlastnosti.
Bylo zjištěno, že nové tricyklické deriváty imidazolu obecného vzorce I
v němž jeden ze symbolů R1 a R3 znamená alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, a druhý z těchto symbolů znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku,
R2 znamená alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, n znamená číslo 0 nebo 1,
A znamená zbytek vzorce —O-CH2-O-, (a)
R4 O R6
I II I —c—c-c—
I I
R5 R7 (b) nebo
OR8
I
R4 N R6
I II I —c—c—οΙ I
R5 R7 (c) přičemž
R4, R5, R6 a R7 znamenají alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku a
R8 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, jakož i je2 5 О 2 4 9 jich adiční soli s kyselinami se vyznačují cennými farmakodynamickými vlastnostmi tím, že při nepatrné toxicitě potlačují vznik vředu a sekreci žaludeční kyseliny.
Předmětem předloženého vynálezu je tudíž způsob výroby těchto nových sloučenin obecného vzorce I a jejich adičních solí s kyselinami.
V rámci předloženého vynálezu označuje výraz „alkyl“ přímé a rozvětvené nasycené uhlovodíkové skupiny, jako je methylová skupina, ethylová skupina, n-propylová skupina, isopropylová skupina, n-butylová skupina, isobutylová skupina apod. Výraz „alkoxy“ označuje alkyletherové skupiny ve smyslu shora uvedené definice výrazu „alkyl“. Přitom se jedná o skupiny, popřípadě sloučeniny s nejvýše 7, výhodně s nejvýše 4 atomy uhlíku.
Ze sloučenin vzorce I jsou výhodné ty sloučeniny obecného vzorce I, v němž A znamená zbytek shora definovaného vzorce (b) nebo (cj. Přitom mají symboly R4, R5, R6 a R7 výhodně stejný význam a znamenají výhodně methylovou skupinu. Jestliže symbol A v obecném vzorci I znamená zbytek shora definovaného vzorce [cj, pak znamená navíc R8 výhodně atom vodíku nebo methylovou skupinu.
Výhodnými možnostmi významů pro symbol R2 ve vzorci I jsou methylová a ethylová skupina. Pokud jde o významy symbolů R* a R3 v obecném vzorci I, pak tyto symboly znamenají výhodně buď R1 vodík a R3 methyl, nebo Rl methyl a R3 vodík nebo R1 a R3 oba methyl.
Zvláště výhodným zástupcem ze skupiny tricyklických derivátů imidazolu spadajících pod shora uvedený obecný vzorec I je 5,7-dihydro-2-[[ (4-methoxy-3-methyl-2-pyridyl)methyl]thioj-5,5,7,7-tetramethylindeno [5,6-d ] imidazol-6 (1H) -on.
Dalšími výhodnými zástupci této skupiny sloučenin jsou následující sloučeniny:
5.7- dihydro-2-f [ (4-methoxy-3-methyl-2-
-pyridyl) methyl ] sulfinyl|-5,5,7,7-tetramethylindeno [ 5,6-d ] imidazol-6 (1H) -on,
2-| [ (4-ethoxy-3-methyl-2-pyridyl) methyl ] thioj-5,7-dihydro-5,5,7,7-tetramethylindeno [5,6-d ] imidazol-6 (1H) -on,
2-j [ (4-ethoxy-3-methyl-2-pyridyl) methyl j sulfinylj-5,7-dihydro-5,5,7,7-tetramethylindeno [ 5,6-d ] imidazol-6 (1H j -on,
5.7- dihydro-2-[ [ (4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl) methyl ] thio|-5,5,7,7-tetramethylindeno [ 5,6-d ] imidazol-6 (1H) -on,
5.7- dihydro-2-([ (4-methoxy-3,5-dimethyl-2-
-pyridyl) methyl ] sulf inyl)-5,5,7,7-tetramethylindeno[ 5,6-d ] imidazol-6 (1H) -on,
5.7- dihydro-2-[[ (4-methoxy-5-methyl-2-pyridyl)methyl]thioj-5,5,7,7-tetramethylindeno [ 5,6-d ] imidazol-6 (1H) -on,
5,7-dihydro-2-{ [ (4-methoxy-5-methyl-2-pyridyl) methyl ] sulf inylj-5,5,7,7-tetramethylindeno [ 5,6-d ] imidazol-6 (1H) -on,
2-{[ (4-ethoxy-5-methyl-2-pyridyl)methyl ]thioj-5,7-dihydro-5,5,7,7-tetramethylindeno [ 5,6-d ] imidazol-6 (1H) -on,
2-| [ (4-ethoxy-5-methyl-2-pyridyl) methyl ] sulfinyl|-5,7-dihydro-5,5,7,7-tetramethylindeno [ 5,6-d j imidazol-6 (1H) -on,
5.7- dihydro-2-{ [ (4-methoxy-3-methyl-2-pyridyl) methyl ]thio]-5,5,7,7-tetramethylindeno [ 5,6-d ] imidazol-6 (1H) -on-O-methyloxim a
5.7- dihydro-2-| [ (4-methoxy-3-methyl-2-pyridyl) methyl J sulfinyl|-5,5,7,7-tetramethylindenoj 5,6-d ] imidazol-6 [ 1H ] -on-O-methyloxim.
Reprezentativními příklady sloučenin vzorce I, v němž A znamená zbytek shora definovaného vzorce (a), jsou následující sloučeniny:
6-{[ (4-methoxy-3-methyl-2-pyridyl) methyl ] thioJ-5H-l,3-dioxolo [ 4,5-f J benzimidazol,
6-{ [ (4-methoxy-3-methyl-2-pyridyl) methyl ] sulfinyl}-5H-l,3-dioxolo [ 4,5-f ] benzimidazol,
6-f [ (4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl)methyl ] thioj-5H-l,3-dioxolo[ 4,5-f ] benzimidazol a
6-( [ (4-methoxy-3,5-dimethy 1-2-pyridy 1) methyl ] sulf inylj-5H-l,3-dioxolo [ 4,5-f ] benzimidazol.
Podle vynálezu se sloučeniny obecného vzorce I a jejich adiční soli s kyselinami připravují tím, že se na sloučeninu obecného vzorce V
H (v) v němž
R1, R3 a A mají shora uvedené významy, působí alkoxidem alkalického kovu s 1 až atomy uhlíku, načež se popřípadě sloučenina shora definovaného vzorce I, v němž n znamená číslo 0, oxiduje na odpovídající sloučeninu vzorce I, v němž n znamená číslo 1, nebo/a získaná volná báze se popřípadě převede na adiční sůl s kyselinou nebo/a získaná adiční sůl s kyselinou se převede na volnou bázi nebo na jinou adiční sůl s kyselinou.
Podle postupu podle vynálezu se na sloučeninu obecného vzorce V působí alkoxidem alkalického kovu poskytujícím alkoxyskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku. Účelně se postupuje tak, že se sloučenina obecného vzorce V zahřívá po delší dobu, například po dobu asi 4 až 24 hodin, v roztoku alkoxidu alkalického kovu v odpovídajícím alkanolu, například v methanolickém methoxidu sodném nebo v ethanolickém ethoxidu sodném. Výhodným přitom může být přídavek anorganické báze, jako uhličitanu sodného apod. Účelně se pracuje při teplotě mezi asi 40 stupních Celsia a teplotou varu reakční směsi.
Získaná sloučenina obecného vzorce I, v němž n znamená číslo 0, se popřípadě oxiduje na odpovídající sloučeninu obecného vzorce I, v němž n znamená číslo 1. Přitom se tedy atom síry převádí na sulfinylovou skupinu, a pro tento účel se tudíž používá takových oxidačních činidel, která jsou upotřebitelná pro takovéto převedení, jako například perkyselin, jako m chlorperbenzoové kyseliny, peroxidu vodíku, peresterů, jodistanu sodného atd. Oxidace se provádí účelně v organickém rozpouštědle, které je za reakčních podmínek inertní, například v halogenovaném uhlovodíku, jako je methylenchlorid, chloroform, dichlorethan apod. nebo v uhlovodíku, jako je benzen apod.
Při použití peroxidu vodíku jako oxidačního činidla lze pracovat také v kyselině octové, vodné octové kyselině apod. Je výhodné používat oxidační činidlo v mírném nadbytku vůči produktu, který se oxiduje. Účelně se přitom pracuje při teplotě místnosti nebo při teplotě nižší, výhodně při teplotách od asi —50 do asi 0 CC.
Vždy podle podmínek postupu a podle použitelných výchozích látek se sloučeniny vzorce I získají buď ve formě volných bází, nebo ve formě adičních solí s kyselinami. Volné báze se mohou převést reakcí s organickými nebo anorganickými kyselinami na odpovídající adiční soli s kyselinami, přičemž je výhodné použití takových kyselin, které tvoří soli přijatelné z farmaceutického hlediska, jako je například chlorovodíková kyselina, bromovodíková kyselina, fosforečná kyselina, sírová kyselina, citrónová kyselina, p-toluensulfonová kyselina apod.
Adiční soli sloučenin vzorce I s kyselinami se mohou převádět o sobě známým způsobem na odpovídající volné báze nebo na jiné adiční soli s kyselinami. Adiční so- li sloučenin vzorce I, v němž n znamená číslo 1, s kvseliuami jsou ve vodném roztoku méně stálé.
Výchozí sloučeniny obecného vzorce V jsou nové. Tyto sloučeniny se mohou připravovat tím, že se na sloučeninu obecného vzorce II
v němž
A má shora uvedený význam a
Y má dále níže uvedený význam, působí sloučeninou obecného vzorce X
v němž
R1 a R3 mají shora uvedené významy a jeden ze symbolů Y a Y‘ znamená merkaptoskupinu a druhý z těchto symbolů znamená odštěpitelnou skupinu, například atom halogenu, zejména chloru, bromu a jódu, arylsulfonyloxyskupiny, jako tosyloxyskupinu, alkylsulfonyloxyskupiny, jako mesyloxyskupinu a alkylsulfinylové skupiny, jako methylsulfinylovou skupinu.
Výchozí sloučeniny obecných vzorců II a X jsou známé nebo se mohou snadno připravit metodami, které jsou o sobě známé a každému odborníkovi běžné. Navíc obsahují některé z následujících příkladů podrobnější údaje týkající se výroby určitých sloučenin obecného vzorce X, v němž Y‘ znamená chlor.
Jak již bylo shora uvedeno, jsou tricyklické deriváty imidazolu obecného vzorce I a jejich adiční soli s kyselinami novými sloučeninami s cennými farmakodynamickými vlastnostmi.
Vybrané sloučeniny vzorce I byly testovány na svůj protivředový účinek, na účinek projevující se potlačováním sekrece žaludeční kyseliny a na svoji toxicitu.
Protivředový účinek byl zjišťován při dále popsaném uspořádání pokusu:
Pro každou dávku testované sloučeniny se používá skupin vždy 8 samců krys o tělesné hmotnosti 130 až 150 g. Před začátkem pokusu nedostávají zvířata po dobu 24 hodin žádnou potravu, avšak vodu dostávají podle potřeby. Podávají se různé dávky testovaných látek (suspendovány vždy 0,5% tragantu) nebo samotné vehikulum (kontrola) dvakrát perorálně a sice 1 hodinu před a 2 hodiny po perorálním podání 20 mg/kg Indomethacinu. U kontrolních zvířat vede tato dávka Indomethacinu během 5 hodin к ležím žaludku. 6 hodin po prvním podání testované látky (popřípadě samotného vehikula) se zvířata usmrtí. Spočítají se krysy, které zůstaly chráněny před výskytem makroskopicky patrných lézí sliznice žaludku. Jako ED50 se označuje ta dávka testované látky, při které zůstalo před výskytem takových lézí chráněno 50 % zvířat.
Ke stanovení účinku projevujícího se potlačením sekrece žaludeční kyseliny bylo použito dále popsaného uspořádání pokusu:
U samčích a samičích exemplářů psů rasy Beagle se oddělí část žaludečního fundu od zbývající části žaludku ve formě kapsy Heidenhainova typu [modifikace metody, kterou popsal Rudick a další v J. Surgical Research 7, 383—398 (1967)].
fí
Do kapsy se přišije ocelová kanyla., která se vyvede ven břišní stěnou. Před každým pokusem nedostávají zvířata po dobu 18 hodin žádnou potravu, avšak vodu dostávají podle potřeby. Během pokusu se zvířata udržují v bdělém stavu a ve stoje a sekstimuluje intravenosní infusí 4-methylhistaminu, tj. selektivního agonisty H2-receptorů histaminu. Produkce žaludeční kyseliny se určuje ve frakcích stavy z části žaludku ve formě kapsy odebíraných v 15-minutových intervalech. Když produkce žaludeční kyseliny dosáhne konstantní hodnoty, aplikují se orálně testované sloučeniny ve formě suchého prášku naplněného do želatinových kapslí. Jako ED5a se označuje ta dávka testované látky, která u ošetřených zvířat způsobí ve srovnání s kontrolními zvířaty 50% potlačení produkce žaludeční kyseliny, které bylo vyvoláno pomocí 4-methylhistaminu.
V následující tabulce se uvádí výsledky testů na protivředový účinek a na účinek projevující se potlačováním sekrece žaludeční kyseliny pro řadu reprezentativních sloučenin vzorce I. Kromě toho obsahuje tabulka údaje akutní toxicity (DL5o při jednorázovém orálním podání myším).
sloučenina protivředový účinek ED50 mg/kg p. o. potlačení sekrece žaludeční kyseliny ED5|), mg/kg p. o. toxicita DL-,o mg/kg p. o.
A 2 4,88 >5 000
В 2,3 5,44 >5 000
C 1,2 2,56 >5 000
D 1,3 3,59 >5 000
E 4 1,79 >5 000
F 6 1,4 >5 000
G 1,6 6,5 >5 000
H 5 7,78 1 250—2 500
I 4 2,25 1 250—2 500
A: 5,7-dihydro-2-[[ (4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl) methyl ]thio|-5,5,7,7-tetramethylindeno [ 5,6-d ] imidazol-6 (IH) -on
B: 5,7-dihydro-2-[[ (4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl) methyl ] sulf inyl)-5,5,7,7-tetramethylindeno [ 5,6-d ] imidazol-6 (IH) -on
C: 5,7-dihydro-2-|[ (4-methoxy-3-methyl-2-pyridyl) methyl ] thio[-5,5,7,7-tetramethylindeno [5,6-d ] imidazol-6 (IH) -on,
D: 5,7-dihydro-2-([ (4-methoxy-3-methyl-2-pyridyl) methyl ] sulf inyl}-5,5,7,7-tetramethylindeno [5,6-d ] imidazol-6 (IH) -on,
E: 6-([ (4-methoxy-3-methyl-2-pyridyl)methyl ]sulfinyl|~5H-l,3-dioxolo [4,5-fjbenzimidazol
F: 6-[[ (4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl) methyl ] sulf inylj-5H-l,3-dioxolo [ 4,5-f ] benzimidazol
G: 2-{[ (4-ethoxy-3-methyl-2-pyridyl)methyl ] thio[-5,7-dihydro-5,5,7,7-tetramethylindeno [5,6-d ] imidazol-6 (IH) -on
H: 5,7-dihydro-2-'[ (4-methoxy-3-methyl-2-pyridyl Jmethyl ]sulfinyl|-5,5,7,7-tetramethylindeno [ 5,6-d ] imidazol-6 (IH) -on-O-methyloxim
I: 5,7 · diLiyuiO-2-,[ (4-methoxy-3-methyl-2-pyridyl) methyl ]thioj-5,5,7,7-tetramethylindeno [ 5,6-d ] imidazol-6 (1H) -O-methyloxim.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich adiční soli s kyselinami se mohou používat jako léčiva, například ve formě farmaceutických přípravků. V úvahu přichází především orální aplikace ve formě pevných farmaceutických přípravků, jako tablet, lakovaných tablet, dražé, tvrdých želatinových kapslí a měkkých želatinových kapslí. Znamená-li ve vzorci I index n číslo 1, pak musí být tyto farmaceutické přípravky resistentní vůči účinku žaludeční šťávy.
Orální aplikace ve formě kapalných farmaceutických přípravků, jako roztoků, emulzí a suspenzí, rektální aplikace, například ve formě čípků nebo parenterální aplikace, například ve formě injekčních roztoků, přichází v úvahu sice méně, avšak není vyloučena.
Jak již bylo shora uvedeno, týká se předložený vynález rovněž léčiv, která obsahují sloučeninu vzorce I nebo její adiční sůl s kyselinou. Rovněž tak se předložený vynález týká způsobu přípravy takových léčiv, který spočívá v tom, že se jedna nebo několik sloučenin vzorce I nebo jejich adičních solí s kyselinami a popřípadě jedna nebo několik dalších účinných látek společně s jednou nebo několika terapeuticky inertními pomocnými látkami převede na galenickou formu.
Za účelem výroby tablet, lakovaných tablet. dražé a tvrdých želatinových kapslí se mohou sloučeniny vzorce I nebo jejich adiční soli s kyselinami zpracovávat s farmaceuticky inertními, anorganickými nebo organickými pomocnými látkami. Jako takovéto pomocné látky se mohou používat například pro tablety a dražé a tvrdé želatinové kapsle laktosa, kukuřičný škrob nebo jeho deriváty, mastek, stearová kyselina nebo její soli atd. K výrobě farmaceutických přípravků resistentních vůči účinku žaludeční šlavy se nanáší ještě lak, který je resistentní vůči účinku žaludeční šťávy a který může sestávat například z ftalátu hydroxypropylmethylcelulózy.
Pro měkké želatinové kapsle se jako pomocné látky hodí například rostlinné oleje, vosky, tuky, polopevné a kapalné polyoly atd.
Pro výrobu roztoků se hodí jako pomocné látky například voda, polyoly, sacharosa, invertní cukr, glukosa, apod.
Pro čípky se jako pomocné látky hodí například přírodní a ztužované oleje, vosky, tuky, polcpevné nebo kapalné polyoly apod.
Pro injekční roztoky se jako pomocné látky hodí například voda, alkoholy, polyoly, glycerin, rostlinné oleje apod.
Farmaceutické přípravky mohou kromě toho obsahovat ještě konzervační prostředky, pomocná rozpouštědla, stabilizátory, smáčedla, emulgátory, sladidla, barvlva, aromatizující prostředky, soli ke změně osmotického tlaku, pufry, prostředky k povlékání nebo antioxidační prostředky. Dále mohou obsahovat ještě další terapeuticky cenné látky.
Sloučeniny vzorce I a jejich adiční soli s kyselinami vyráběné postupem podle vy nálezu lze používat k léčení, popřípadě к profylaxi chorob, například při léčení, po případě při profylaxi vředových onemocně ní a zvýšeného vylučování žaludeční kyše líny. Dávka účinné složky se může pohybo vat v širokých mezích a je ji třeba příraze ně v každém jednotlivém případě přizpůso bit individuálním okolnostem. Obecně se smí při orální aplikaci pohybovat denní dáv ka od asi 30 do 400 mg a při intravenosní aplikaci se může denní dávka pohybovat v rozmezí od asi 1 do 50 mg.
Předložený vynález se rovněž týká, jak již bylo shora uvedeno, použití sloučenin vzorce I a jejich adičních solí s kyselinami k výrobě léčiv pro léčení popřípadě pro profylaxi vředových onemocnění a zvýšené sekrece žaludeční kyseliny.
V následujících příkladech, které předložený vynález blíže ilustrují, avšak jeho rozsah žádným způsobem neomezují, jsou veškeré teploty udávány ve stupních Celsia.
Příklad 1
a) K roztoku 24 g (0,22 mol] 2,3-dimethylpyridinu ve 100 ml methylenchloridu se za chlazení ledem přidá roztok 46,6 g (0,27 mol) m-chlorperbenzoové kyseliny ve 100 mililitrech methylenchloridu. Reakční směs se zahřívá 2 hodiny k varu pod zpětným chladičem a potom se zahustí na rotační odparce. Odparek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a methylenchloridu v poměru 3 : 1 jako elučního činidla, přičemž se používá metody velmi rychlé chromatografie při středním tlaku a jako tlakového média se používá plynného dusíku. Překrystalováním z etheru se získá 2,3-dimethyIpyridrn-l-oxid o teplotě tání 56 °C.
b] Roztok 15 g (0,12 mol] 2,3-dimethylpyridin-l-oxidu v 75 ml chloroformu se vaří pod zpětným chladičem- a jak možno nejrychleji se k němu přidá 37 ml chloridu trichloroctové kyseliny (je výhodné přidávat chlorid kyseliny zpětným chladičem). Reakční směs se zahřívá 2,5 hodiny k varu pod zpětným chladičem, potom se vylije na směs ledu a hydrogenuhličitanu sodného a vzniklý roztok se několikrát promyje methylenchloridem. O'ganická fáze se vysuší síranem sodným, zfiltruje se a zahustí se. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití methylenchloridu jako elučního činidla. Pracuje se metodou velmi rychlé chromatografie za středního tlaku, přičemž ja250249 ko tlakové médium slouží plynný dusík. Získaný 2-chlormethyl-3-methylpyridin se přímo dále zpracovává.
c] K roztoku 24 g (0,17 mol) 2-chlormethyl-3-methylpyrldinu ve 200 ml methylenchloridu se za chlazení ledem přidá roztok 44 g (0,25 mol) m-chlorperbenzoové kyseliny ve 200 ml methylenchloridu. Reakční směs se zahřívá 2 hodiny k varu pod zpětným chladičem a potom se zahustí na rotační odparce. Zbytek po odpaření se chromatografuje na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a methylenchloridu v poměru' 3 : 1 jako ' elučního činidla, přičemž se pracuje metodou velmi rychlé chromatografie za středního tlaku a jako tlakového média se používá plynného dusíku. Získaný 2-chlormethyl-3-methylpyridin-l-oxid se přímo dále zpracovává.
d) K ' 230 ml koncentrované kyseliny dusičné (68%; d ----- 1,41] se za chlazení pevným oxidem uhličitým pozvolna přidá 300 mililitrů koncentrované kyseliny sírové, přičemž teplota směsi nepřesáhne 5 CC. Potom se k roztoku přidá 38,7 g (0,25 mol) 2-chlormethyl-3-methylpyridin-l-oxidu a reakční směs se míchá po dobu 2 hodin při teplotě 80 °C. Reakční směs se vylije na směs Jedu a methylenchloridu. Vodná fáze se potom několikrát promyje methylenchloridem a methylenchloridový roztok se extrahuje 10% roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze se vysuší síranem sodným a zahustí se. Zbytek se překrystaluje z ethylacetátu, přičemž se získá 2-chlormethyl-3-methyl-4-nitropyridin-l-oxid. Produkt má teplotu tání 126 až 129 °C.
e) K roztoku 4,5 g (0,024 mol) 2-chlormethyl-3-methyl-4-nitropyridin-l-oxidu ve 25 mililitrech methylenchloridu a 25 ml acetonitrilu se přidá 5 ml chloridu fosforitého a reakční směs se míchá 20 minut při teplotě místnosti. Reakční směs se vylije na led a 20 g uhličitanu sodného a vzniklý vodný roztok se několikrát promyje methylenchloridem. Organická fáze se vysuší a odpaří se. Takto získaný 2-chlormethyl-3-methyl-4-nitropyridln se přímo dále zpracovává.
f] K roztoku 11,5 g (0,062 mol] 2-chlormethyl-3-methyl-4-nitropyridlnu a 16 g (0,06 mol) 5,7-dihydro-2-merkapto-5,5,7,7-tetramethylindeno [5,6-d ] imidazol-6 (1H) -onu ve 200 ml absolutního acetonu se přidá 13 g jemně rozemletého uhličitanu draselného a reakční směs se míchá při teplotě místnosti pod atmosférou argonu po dobu 18 hodin. Ve vakuu se oddestiluje 100 ml acetonu, načež se zahuštěná reakční směs vylije na led.
Vykrystalizovaný produkt se odfiltruje a rozpustí se v methylenchloridu. Získaný roztok se promyje vodou, vysuší se a za- hustí se. Překrystalováním ze směsi ethylacetátu a etheru se získá 5,7-dihydro-5,5,7,7-tetramethyl-2-'[ (3-methyl-4-nitro-2-pyridyl) methyl ] thiojindeno [ 5,6-d ] imidazol-6(1H]-on o teplotě tání 181 až 183 °C (rozklad).
g) K roztoku 4,4 g [0,011 mol) 5,7-dihydro-5,5,7,7-tetramethy--2-j[ (3-methyl-4-nitro^-2-pyr idy 1) methyl ] thiojindeno [5,6-d ] imidazol-6 (1H)-onu ve 100 ml absolutního methanolu se přidají 3 g methoxidu sodného, načež se reakční směs vaří po dobu 18 hodin pod atmosférou argonu pod zpětným chladičem. Po zahuštění reakční směsi ve vakuu se ke zbytku přidá methylenchlorid, načež se směs pufruje přidáním ledové kyseliny octové. Methylenchloridová fáze se několikrát extrahuje roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysuší se a odpaří se. Překrystalováním z ethylacetátu se získá 5,7-dihydro-2-j [ (4-me thoxy-ethy y^iřiT i^l) me- thyl ] thioj-5,5,7,7 -tetramethylindtno [5,6-d ] -imidazol-6 (1H)-on o teplotě tání 222 až 226 °C.
Příklad 2
K roztoku 6 g (0,015 mol] 5,7-dihydro-2-{[ (4-methoxy-3-methyl-2-pyridyl)methyl ] thioj-55,5,7,7--θϋΉ me thylindeno [ 5,6-d ] imidazolu-6(lH)-onu v 90 ml absolutního methylenchloridu se pod atmosférou argonu při teplotě —40 až —50 °C přidá v průběhu 10 minut roztok 3,3 g (0,019 mol) m-chlorperbenzoové kyseliny v 50 ml absolutního methylenchloridu. Potom se roztok míchá po dalších 20 minut, extrahuje se 10% roztokem uhličitanu sodného, vysuší se a za stálého nahrazování methylenchloridu ethylacetátem se odpaří. Přitom vykrystaluje 5,7-dihycdro-2-j [ (4lmethoxy-3-methyl-2-pyridyl) methyl1 !sulfmyl-5,5,7,7-'-etramethylindeno[5,6-d]imidazol-6(1H)-on, který taje za rozkladu při teplotě 192 až 194 °C.
Příklad 3
Směs 10,5 g ethoxidu sodného, 20 g uhličitanu sodného a 400 ml ethanolu se míchá pod atmosférou argonu při teplotě 50 °C po dobu 30 minut a potom se přidá 7 g (0,017 mol) 5,7-dihydro-5,5,7,7--etramethyl-2-|[ (3-meth yl-4-n í tro-2-p yr id у 1) methyl] thiojindeno [5,6-d ] imidazol-6 (1H)-onu. Po 5-hodinovém míchání“ při teplotě 50 CC pod atmosférou argonu se reakční směs zahustí ve vakuu. Ke zbytku se přidá methylenchlorid a směs se pufruje přidáním ledové kyseliny octové. Methylenchloridový roztok se extrahuje hydrogtnuhličitantm sodným, vysuší se a zahustí se. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za vymývání směsí methylenchloridu a ethylacetátu (3 : 1), přičemž se používá metody velmi rychlé chromatografie prováděné při středním tlaku a za
5 - O 2 4 O použití plynného dusíku jako tlakového média. Získá se 2-,[ (4-ethoxy-3-methyl-2-pyridyl j methyl ] thio)ú57--dhydro-5,5,7,7-teíramethylindeno [ 5,6-d ] imidazol-6 (1H ) -on, který taie po překrystalování z etheru při teplotě Í73 až 176 CC.
Příklad 4
K roztoku 2 g (0,0049 mol] 2-![(4-ethoxy-B-^im^tlh^^l-^-^-l^y^ric^^^l) methyl ] thio|-5,7-dihydro-5,5,7,7-tetramethylindeno[ 5,6-d] imidazol-6 (1H)-onu ve 35 ml absolutního methylenchloridu se pod atmosférou, argonu při teplotě —40 až —50 °C přidá během 10 minut 1,1 g (0,0064 mol] m-chlcrpcrbeuzoové kyseliny v 10 ml absolutního methylenchloridu. Potom se reakční roztok ještě navíc míchá po dalších 20 minut, extrahuje se 10% roztokem uhličitanu sodného, vysuší se a zahustí se za stálého nahrazování methylenchloridu ethylacetátem.
Přitom vykrystaluje 2<[(4-ethoxy-3-jnethyl-2-pyridyl)methyl]sulfmyl55,7-diУdiJTo-5,5,7,7-tetramethylmdeno[5,6-d]шlidazol-6(l^H)-on, který taje při teplotě 180 °C za rozkladu.
P ří klad 5
a] K roztoku 7,3 g (0,039 mol) 2-chlormethyl-3-inethyl-4-nitropyridinu a 7,5 g (0,039 mol) 5H-l,3-dioxolo [ 4,5-f ] benzimidazol-6thiolu ve 200 ml absolutního acetonu se přidá 8 g jemně rozemletého uhličitanu draselného, načež se reakční směs míchá 2 hodiny pod atmosférou argonu při teplotě místnosti. Směs se potom vylije na led a vzniklé krystaly se odfiltrují, důkladně se promyjí vodou a rozpustí se v acetonitrilu. Získaný roztok se za horka zfitruje. Při ochlazování filtrátu krystaluje 6-)( (4-methyl-4nn^t;ro-2-r^]^,idyl) methyl j thio}-5H-l,3 - dioxolo [ 4,5-f jbenzimldazol o teplotě tání 204 až 205 °C (rozklad).
b] K roztoku 500 mg (1,45 mmol) 6-((3-methyl-4-nitro-2-pyridyl) methyl ] thio[-5H-l,3-dioxolo[4,5-f]benzimidazolu ve ' 200 ml absolutního methanolu se přidá 300 mg methoxidu sodného a poté se reakční směs vaří pod atmosférou argonu pod zpětným chladičem po dobu 18 hodin. Reakční směs se pufruje pomocí ledové kyseliny octové a potom se zahustí ve vakuu. Ke zbytku se přidá směs methylenchloridu a roztoku hydrogenuhličitanu sodného, načež se organický roztok vysuší a zahustí se. Překrystalováním z ethylacetátu se získá 6-[l(4-methoxy~3-methyl-2-pyridyl) methyl ]thioj-5H^:l, 3-dioxolo- [ 4,5-f Jbenzimidazol o teplotě tání 215 až 220 °C.
Příklad 6
K roztoku 330 mg (1 mmol) 6-{[ (4-methoxy--^-im^eih^ll^-^--3y^iňi^^^l) methyl ] thioj-5H-l,3
-dioxolo[4,5-fjbenzimidazolu v 5 ml chloroformu se za chlazení ledem a za míchání pozvolna přidá 200 mg (1,2 mmol) m-chlorperbenzoové kyseliny. Po 15 minutách se reakční směs extrahuje 10% roztokem uhličitanu sodného, vysuší se a potom se zahustí. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi methylenchloridu. a methanolu v poměru, 8,5 : 1.5 jako elučního činidla, přičemž se používá metody velmi rychlé chromatografie pracující při středním tlaku a jako tlakového média se používá plynného dusíku. Překrystalováním z elneru se získá 6 - - , [(4-methoxy-3-methyl-2-pyгidId]methyl]suШnyl;-5H-l13-dioxolo(4,5-f jbenzimidazol o teplotě tání 185 až 136 °C (rozklad).
Analogickým postupem jako je popsán ve shora uvedených příkladech se mohou rovněž vyrobit následující sloučeniny:
5.7- dihyd ro-2-. ( - [ 4-medhox.y--3-methyl-2-pyridyl jmothyl ] thio!-5^7,7-teetrimethylindeno [ 5,G-d) imidazol-6 (1H)-on-oxim, teplota tání 160 °C (rozklad], z ethylacetátu;
5.7- dihydro-2- - [ [ 4-methoxy-3-methyl-2-py · ridyl)methyl]suffinyl--5,5,7,7-tetramethylindeno [ 5,6-d ] imidazol-6 (1H ] -on-oxim, teplota tání 215 až 217 °C, ze směsi methylenchloridu a ethylacetátu;
5.7- dihydrc^-2- , [ (4-methoxy-3-methyl-2-pyricl yy) methyl ] thioi-5,5,7,7--etramethylfпdeno[ 5,6-d] imidazol-6 (lH) -on-O-methyloxim, teplota tání 100 CC, ze směsi n-hexanu a etheru;
5.7- dihydro - - 2-; [ (4-methoxy-3methyl )-2-pyridyl) methyl jsulfí nyl}-5,5,7,7-tetramethylindeno (5,6-d j imidazol-6 (1H) -on-O-methyloxim, teplota tání 140 T (rozklad), z etheru;
5.7- díhydro-2-:[ (4-methoxy-3,5 dirnethyl-2-pyridyl] methyl ]thio]-5,5,7,7-tetramethylindeno i 5,6-d ] i.midazol-6 (1H ] -on-oxim, teplota tání 233 až 235 ;C, z ethylacetátu;
5.7- dihydro-2-;[ (4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl ]methyl] sulnnyll^^y^-teeramethylindeno [ 5,6-d ] imidazol-6 (1H j teplota tání 215 až 217 °C, ze směsi methylenchlcridu a petroletheru;
5.7- dih.ydro-2-. ((4-methoxyt3,5-dimethyl-2-pyridyl) methyl ] thic}-5,57,7-tetraшethylmdeno[ 5,6-d ] imidazo^ (1H ] -cπ-O-methylt oxim, účinná látka 5O,Omo práškový mléčný cukr 40,0 mo krystalický mléčný· cukr 130,Omo bílý kukuřičný škrob 2O,Omo mastek 8,0 mo hořečnatá sůl stearové kyseliny 2,O mg teplota tání 110 až 112 °G, ze směsi acetonu a vody a
5,7-dlhydro-2-| [ (4-methoxy-3,5-dlmethyl-2-pyrldyl) methyl ] sulfiny lj-5,5,7,7-tetramethylindeno [ 5,6-d ] imidazolt6 (1H) -οη-0-methyloxim, teplota tání 173 až 175 °C, ze směsi methylenchloridu a petroletheru.
Příklad A
Sloučeniny vzorce I se mohou používat jako účinné látky k výrobě tvrdých želatinových kapslí, přičemž obsah kápšle má následující složení:
hmotnost náplně pro 1 kapsli 25O,O mg
Účinná látka a pomocné látky se navzájem smísí a získaná směs se plní do tvrdých želatlnových kapslí vhodné velikosti. Podle potřeby se pak kapsle opatřují lakem resistentním vůči účinku žaludeční šťávy, který sestává z ftalátu hydroxypropylmethylcelulóžy.

Claims (20)

  1. PŘEDMĚT
    1. Způsob výroby tricyklických derivátů Imidazolu obecného vzorce I v němž jeden ze symbolů R1 a R3 znamená alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku a druhý z těchto symbolů znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku,
    R2 znamená alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, n znamená číslo O nebo 1,
    A znamená zbytek vzorce (a), (b) nebo (c) —O—CH2—O—, (a)
    R4 O R6
    I III —c—c—c—
    ΙI
    R5R (b)
    VYNALEZU nebo
    OR8
    R4 N R6
    I II I —c—c—c—
    I I
    R5 R7 (c) přičemž
    R4, R5, r6 a R7 znamenají alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku a
    R8 znamená vodík nebo alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, jakož i jejich adičních solí s kyselinami, vyznačující se tím, že se na sloučeninu obecného vzorce V
    R1, R3 a A mají shora uvedený význam, působí alkoxidem alkalického kovu s 1 až 7 atomy uhlíku, načež se popřípadě sloučenina shora uvedeného obecného vzorce I, v němž n znamená číslo O a ostatní symbo- i
    ly mají shora uvedený význam, oxiduje na odpovídající sloučeninu obecného vzorce I, v němž n znamená číslo 1 a ostatní symboly mají shora uvedený význam, nebo/a získaná volná báze se popřípadě převede na adiční sůl s kyselinou nebo/a získaná adiční sůl s kyselinou se převede na volnou bázi nebo na jinou adiční sůl s kyselinou.
  2. 2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použije odpovídající sloučenina obecného vzorce V za vzniku sloučenin obecného vzorce I, v němž A znamená zbytek vzorce (bj definovaný v bodě 1 nebo zbytek vzorce [cj definovaný v bodě 1 a ostatní symboly mají význam uvedený v bodě 1.
  3. 3. Způsob podle bodu 2, vyznačující se tím, že se jako výchozí látka použije odpovídající sloučenina obecného vzorce V, za vzniku sloučenin obecného vzorce I, v němž A znamená zbytek vzorce (b) definovaný v bodě 1, přičemž R4, R5, R6 a R7 znamenají methylovou skupinu a ostatní symboly mají význam uvedený v bodě 1.
  4. 4. Způsob podle bodu 2, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použije odpovídající sloučeniny obecného vzorce V, za vzniku sloučenin obecného vzorce I, v němž A znamená zbytek vzorce (c) definovaný v bodě 1, přičemž R4, R5, R° a R7 znamenají methylovou skupinu a R8 znamená vodík nebo methylovou skupinu a ostatní symboly mají význam uvedený v bodě 1.
  5. 5. Způsob podle jednoho z bodů 1 až 4, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použije odpovídající sloučeniny obecného vzorce V, za vzniku sloučenin obecného vzorce I, v němž R:i znamená methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu a ostatní symboly mají význam uvedený v některém z bodů 1 až 4.
  6. 6. Způsob podle jednoho z bodů 1 až 5, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použije odpovídající sloučeniny obecného vzorce V, za vzniku sloučenin obecného vzorce I, v němž R1 znamená atom vodíku a R3 znamená methylovou skupinu a ostatní symboly mají význam uvedený v některém z bodů 1 až 5.
  7. 7. Způsob podle jednoho z bodů 1 až 5, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použije odpovídající sloučeniny obecného vzorce V, za vzniku sloučenin obecného vzorce I, v němž, R·1 znamená methylovou skupinu a R3 znamená atom vodíku a ostatní symboly mají význam uvedený v· některém z bodů 1 až 5.
  8. 8. Způsob podle jednoho z bodů 1 až 5, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použije odpovídající sloučeniny obecného vzorce V, za vzniku sloučenin obecného vzorce I, v němž R1 znamená methylovou skupinu a R3 znamená methylovou skupinu a ostatní symboly mají význam uvedený v některém z bodů 1 až 5.
  9. 9. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použije odpovídající sloučeniny obecného vzorce V, za vzniku 5,7-dihydro-2-'[ (4-methoxy-3-rce· thyI-2-pyridyl ] methyl ]thioj-5,5,7,7~tetramethylinden o [ 5,6-d ] imidazcl-6 ( 1H)-onu.
  10. 10. Způsob podle bodu 1. vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použije odpovídající sloučeniny obecného vzorce V a získaná sloučenina vzorce I se oxiduje za vzniku 5.7-dihydro-2-;( [4-methoxy-3-methyl-2-pyridyl) methyl ]sulfinyl|-5,5,7,7-tetramethylindsno [ 5,6-d ] imidazol-6 (1HJ-onu.
  11. 11. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použije odpovídající sloučeniny obecného vzorce V za vzniku 2-j[ (4-ethoxy-3-methyl-2-pyridyl )methyijthioj-5,7-dihydro-5,5,7,7-tetramethylindeno [ 5,6-d ] imidazol-6 [ 1H j -onu.
  12. 12. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použije odpovídající sloučeniny obecného vzorce V a získaná sloučenina vzorce I se oxiduje za vzniku 2-{[ (4-ethoxy-3-methyl-2-pyridyl]methyl ]sulfinrl|-5,7-dihydro-5,5,7,7-tttramethylindeno [5,6-d ] imidazol-6 [ 1H) -onu.
  13. 13. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použije odpovídající sloučeniny obecného vzorce V za vzniku 5,7-dihydro-2-{[ ^-methioxy-B^-dimethyl^-pyridyl j methyl ]thioj-5,5,7,7-tetramethylindenof 5,6-d ] imidazol-6 (1H) -onu.
  14. 14. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použije odpovídající sloučeniny obecného vzorce V a získaná sloučenina vzorce I se oxiduje za vzniku dJ-dihydro-d-Ů (4-methoxy-3,5-dimethy 1-2-pyridyl) methyl ] sulfinyl)-5,5,7,7-tetramtthylindeno[ 5,6-d ] imidazol-6 (1H) -onu.
  15. 15. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použije odpovídající sloučeniny obecného vzorce V za vzniku 5,7-<^Игйг^с^-^2^-![ (4-methoxr-5-methyl-2-pyridyl) methyl ] thio}-5,5,7,7-tetramethylindeno [5,6-d ] imidazol-6 (1H) -onu.
  16. 16. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použije odpovídající sloučeniny obecného vzorce V a získaná sloučenina vzorce I se oxiduje za vzniku 5,7-с11Ьу1гсн2-5 (4-methoxy-5-methrl-2-pyridyl) methyl ]sulfinyl}-5,5,7,7-tetramethylindenc [5,6-d ] imidazol-6 (1H) -onu.
  17. 17. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím., že se jako výchozí látky použije odpovídající sloučeniny vzorce V za vzniku 2-í [ [ 4-tthoxy-5-Imtthylp2-pyгidyl ] methyl ] thioJ-5,7-dihrdro-5,5,7,7-tttramethylinde- no [5,6-d ] imidazol-6 [ 1H) -onu.
  18. 18. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použije odpovídající sloučeniny obecného vzorce V a získaná sloučenina vzorce I se oxiduje za vzniku 2-![ (4-ethoxy-5-methyl-2-pyridrl jmethyl ] suifmyl[-5,7-dihydro-5,5,7,7-tetramethylindeno [5,6-d ] imidazol-6 (1H) -onu.
  19. 19. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použije odpovídající sloučeniny obecného vzorce V za vzniku 5,7-dihydro-2-{[ (4-methoxy-3-methyl-2-pyridyl) methyl ] thioj-5,5,7,7-tetramethylindeno [ 5,6-d ] imidazol-6 (1H) -on-O-methyloxlmu.
  20. 20. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použije odpo vídající sloučeniny obecného vzorce V a získaná sloučenina vzorce I se oxiduje za vzniku 5,7-dihydro-2-f[ (4-mehoxy-3-methyl-2-pyrldyl)methyl]sulfinylj-5,5,7,7-tetramethylindenof 5,8-d ] imidazol-6 (1H) -on-O-methyloximu.
CS856644A 1984-04-19 1985-04-16 Method of imidazole's tricyclic derivatives production CS250249B2 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH196684 1984-04-19

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS250249B2 true CS250249B2 (en) 1987-04-16

Family

ID=4222776

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS856644A CS250249B2 (en) 1984-04-19 1985-04-16 Method of imidazole's tricyclic derivatives production
CS852800A CS250248B2 (en) 1984-04-19 1985-04-16 Method of imidazole's tricyclic derivatives production

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS852800A CS250248B2 (en) 1984-04-19 1985-04-16 Method of imidazole's tricyclic derivatives production

Country Status (21)

Country Link
US (2) US4634710A (cs)
EP (1) EP0163842A1 (cs)
JP (1) JPS60233070A (cs)
KR (1) KR850007256A (cs)
AU (1) AU589555B2 (cs)
CS (2) CS250249B2 (cs)
DD (1) DD232277A5 (cs)
DK (1) DK148585A (cs)
ES (4) ES8607963A1 (cs)
FI (1) FI851431L (cs)
GR (1) GR850949B (cs)
HU (1) HU193362B (cs)
IL (1) IL74880A (cs)
MC (1) MC1650A1 (cs)
NO (1) NO162617C (cs)
NZ (1) NZ211773A (cs)
PH (1) PH21046A (cs)
PT (1) PT80315B (cs)
SU (2) SU1362402A3 (cs)
ZA (1) ZA852765B (cs)
ZW (1) ZW4585A1 (cs)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK337086A (da) * 1985-08-12 1987-02-13 Hoffmann La Roche Benzimidazolderivater
US5433959A (en) * 1986-02-13 1995-07-18 Takeda Chemical Industries, Ltd. Stabilized pharmaceutical composition
US6749864B2 (en) * 1986-02-13 2004-06-15 Takeda Chemical Industries, Ltd. Stabilized pharmaceutical composition
SE9002043D0 (sv) * 1990-06-07 1990-06-07 Astra Ab Improved method for synthesis
US6852739B1 (en) * 1999-02-26 2005-02-08 Nitromed Inc. Methods using proton pump inhibitors and nitric oxide donors
US7211590B2 (en) * 2002-08-01 2007-05-01 Nitromed, Inc. Nitrosated proton pump inhibitors, compositions and methods of use
RU2487126C1 (ru) * 2011-11-28 2013-07-10 Открытое акционерное общество "Федеральный научно-производственный центр "Алтай" Способ получения 1,4-диоксан-2,3-диола

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1805548A1 (de) * 1968-10-26 1970-10-08 Agfa Gevaert Ag Benzimidazol-Derivate und ihre photographische Verwendung
IN148930B (cs) * 1977-09-19 1981-07-25 Hoffmann La Roche
SE7804231L (sv) * 1978-04-14 1979-10-15 Haessle Ab Magsyrasekretionsmedel
CH644116A5 (de) * 1980-08-21 1984-07-13 Hoffmann La Roche Imidazolderivate.
US4472409A (en) * 1981-11-05 1984-09-18 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung 2-Pyridylmethyl thio(sulfinyl)benzimidazoles with gastric acid secretion inhibiting effects
SE8300736D0 (sv) * 1983-02-11 1983-02-11 Haessle Ab Novel pharmacologically active compounds
HU193408B (en) * 1983-05-03 1987-10-28 Byk Gulden Lomberg Chem Fqb Process for production of new tree-cycle compounds
IL71664A (en) * 1983-05-03 1987-11-30 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Fluoroalkoxy compounds,process for their preparation and pharmaceutical compositions containing the same
IL75400A (en) * 1984-06-16 1988-10-31 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Dialkoxypyridine methyl(sulfinyl or sulfonyl)benzimidazoles,processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same

Also Published As

Publication number Publication date
IL74880A0 (en) 1985-07-31
DK148585A (da) 1985-10-20
ES8706129A1 (es) 1987-06-01
MC1650A1 (fr) 1986-04-07
US4634710A (en) 1987-01-06
FI851431A0 (fi) 1985-04-10
DD232277A5 (de) 1986-01-22
ES8607963A1 (es) 1986-06-16
ES551471A0 (es) 1987-06-01
CS250248B2 (en) 1987-04-16
ES542370A0 (es) 1986-06-16
US4981861A (en) 1991-01-01
ES551472A0 (es) 1987-06-01
SU1396965A3 (ru) 1988-05-15
ES8706128A1 (es) 1987-06-01
NO162617B (no) 1989-10-16
AU4122885A (en) 1985-10-24
DK148585D0 (da) 1985-04-01
KR850007256A (ko) 1985-12-02
JPS60233070A (ja) 1985-11-19
NO162617C (no) 1990-01-24
PT80315B (en) 1987-03-16
HUT37613A (en) 1986-01-23
ES551473A0 (es) 1987-06-01
NO851550L (no) 1985-10-21
SU1362402A3 (ru) 1987-12-23
EP0163842A1 (de) 1985-12-11
IL74880A (en) 1988-06-30
PT80315A (en) 1985-05-01
NZ211773A (en) 1989-01-06
GR850949B (cs) 1985-11-25
ES8706124A1 (es) 1987-06-01
PH21046A (en) 1987-07-03
FI851431L (fi) 1985-10-20
ZA852765B (en) 1985-11-27
HU193362B (en) 1987-09-28
ZW4585A1 (en) 1985-11-20
AU589555B2 (en) 1989-10-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0654471B1 (en) Pyridine derivatives, pharmaceutical compositions comprising the same, the use of the same for the manufacture of medicaments having therapeutic or preventative value, and process for preparing the same
EP0005129B1 (en) Substituted pyridylsulfinylbenzimidazoles having gastric acid secretion properties, pharmaceutical preparations containing same, and intermediates for their preparation
US4282233A (en) Antihistaminic 11-(4-piperidylidene)-5H-benzo-[5,6]-cyclohepta-[1,2-b]-pyridines
US4175127A (en) Pyridyl substituted 2,3-dihydroimidazo[2,1-b]thiazoles
US5703097A (en) 5-pyrrolyl-2-pyridylmethylsulfinyl benzimidazole derivatives
HU176111B (en) Process for preparing methylthio-naphtimidazole derivatives substituted with a heterocyclic group
JPS63146882A (ja) イミダゾ［４，５―ｂ］ピリジン誘導体、その製造法及びそれを含有する抗潰瘍剤
EP0601386A1 (de) Neue Sulfonamide
JPH0674272B2 (ja) ピリジン誘導体及びそれを含有する潰瘍治療剤
EP0116769B1 (en) Dihydropyridines
HU197330B (en) Process for preparing thienoimidazole derivatives and pharmaceuticals comprising the same
KR910002824B1 (ko) 피리딘유도체 및 그것을 함유하는 궤양치료제
EP0184322A1 (en) Benzimidazoles
CS250249B2 (en) Method of imidazole&#39;s tricyclic derivatives production
NO863228L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av farmakodynamisk aktive benzimidazol-derivater.
JPS63502658A (ja) 新規な物質の組成
CS256400B2 (cs) Způsob výroby nových pyridylmethyllsulfinylthieno(2.3-d)imi&lt;lazolových derivátů
EP0683776B1 (de) Substituierte heteroarylalkylthiopyridine zur bekämpfung von helicobacter bakterien
FI80458C (fi) Foerfarande foer framstaellning av . terapeutiskt anvaendbara tiazolo/3,2-a/bensimidazoler och 2,3-dihydroanaloger daerav.
US4873237A (en) 2,3-dihydro- thiazolo- and thiazino- benzimidazoles as atni-hyper secretion agents
US4076717A (en) Derivatives of 1-(3-cyano-3,3-diphenylpropyl)-4-phenylpiperidine-4-carboxylic acid
JP2779206B2 (ja) スルフェンアミド誘導体
JP2524420B2 (ja) ピペリジン誘導体及びそれらを有効成分とする抗潰瘍剤
JPH0633261B2 (ja) 新規なイミダゾ［４，５−ｂピリジン誘導体、その製造法及びそれを含有する抗潰瘍剤
JP2766309B2 (ja) ピリジニウム誘導体