CS250248B2 - Method of imidazole's tricyclic derivatives production - Google Patents

Method of imidazole's tricyclic derivatives production Download PDF

Info

Publication number
CS250248B2
CS250248B2 CS852800A CS280085A CS250248B2 CS 250248 B2 CS250248 B2 CS 250248B2 CS 852800 A CS852800 A CS 852800A CS 280085 A CS280085 A CS 280085A CS 250248 B2 CS250248 B2 CS 250248B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
methyl
formula
iii
dihydro
starting materials
Prior art date
Application number
CS852800A
Other languages
English (en)
Inventor
Albert Fischli
Anna Krasso
Henri Ramuz
Andre Szente
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of CS250248B2 publication Critical patent/CS250248B2/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/06—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/26—Radicals substituted by halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/68—One oxygen atom attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/89—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

R8 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, jakož i jejich adiční soli s kyselinami se vyznačují cennými farmakodynamickýml vlastnostmi tím, že při nepatrné toxicitě potlačují vznik vředu a sekreci žaludeční kyseliny.
Předmětem předloženého vynálezu je tudíž způsob výroby těchto nových sloučenin obecného vzorce I a jejich adičních solí s kyselinami.
V rámci předloženého vynálezu označuje výraz „alkyl“ přímé a rozvětvené nasycené uhlovodíkové skupiny, jako je methylová skupina, ethylová skupina, n-propylová skupina, isopropylová skupina, n-butylová skupina, isobutylová skupina apod. Výraz „alkoxy“ označuje alkyletherové skupiny ve smyslu shora uvedené definice výrazu „alkyl“. Dále v popisu případně používaný výraz „nižší“ označuje skupiny, popřípadě sloučeniny s nejvýše 7, výhodně s nejvýše 4 atomy uhlíku.
Ze sloučenin vzorce I jsou výhodné ty sloučeniny obecného vzorce I, v němž A znamená zbytek shora definovaného vzorce [b] nebo (c). Přitom mají symboly R4, R5, R6 a R7 výhodně stejný význam a znamenají výhodně methylovou skupinu. Jestliže symbol A v obecném vzorci I znamená · zbytek shora definovaného vzorce (cj, pak znamená navíc R8 výhodně atom vodíku nebo methylovou skupinu.
Výhodnými možnostmi významů pro symbol R2 ve vzorci I jsou methylová a ethylová skupina. Pokud jde o významy symbolů Ri a R3 v obecném vzorci I, pak tyto symboly znamenají výhodně buď Ri vodík a R3 methyl, nebo Ri methyl a R3 vodík nebo Rl a R3 oba methyl.
Zvláště výhodným zástupcem ze skupiny tricyklických derivátů imidazolu spadajících pod shora uvedený obecný vzorce I je
5.7- dihydro-2-{[ (4-methoxy-3-methyl-2-pyridyl ] methyl ] thio)-5,5,7,7-retramethylindeno [5,6-d ] imidazol-6 } 1H) -on.
Dalšími výhodnými zástupci této skupiny sloučenin jsou následující sloučeniny:
5.7- dihyd-o-2-{[ (4-methoxy-3-methyl-d-
-pyridyl] methyl jsulf inyl)-5,5,7,7-tetramethylindeno [5,6-d ] imidazol-6 (1H) -on, d-[ [ [ 4-ethoxy-3-methyl-d-pyridyl Jmethyl ] thio)-5,7-dihydro-5,5,7,7-retramethylindeno [ 5,6-d ] imidazol-6 (1H )-on, d-{ [ (4-e thoxy-3-methy 1 - 2-p у ridy 1) methyl ] sulfmyl]-5,7-dihydro-5,5,7,7-retramethylr indeno [ 5,6-d ] imidazol-6 (1H) -on,
5.7- dihydro-2-[ [ (4rmethoxr-3,5-dimethyl-2r -pyrldyl jmethyl ^hioX^^^-tetramethylindeno [ 5,6-d ] imidazol-6 (1H ] -on,
5.7- dihydro^-j} (é-methoxy^^-dimethyl-d-pyridyl ] methyl ] sulf ^4-5,5,7,7^^^^thylindeno [ 5,6-d ] imidazol-6 [ 1H ] -on,
5.7- dihydro-2-}[ (4-methoxy-5-methrl-2-pyridylmethyl]thio)-5,5,7,7-tetramethrlindeno [5,6-d ] imidazol-6 (1H) -on,
5.7- dihy dro-2-{ [ [ 4-methoxy-5-methyl-2-pyridyl ] methyl ] sulfiny4-5,5,7J7-retramethylindeno [5,6-d ] imidazol-6 (1H) -on, d-- [ [ 4-ethoxr-5-methrl-2-prridyl ] methyl ] thioj-5,7-dihrdro-5,5,7,7-retramethrlindeno [ 5,6-d ] lmidazol-6 [ 1H) -on, d-- [ [ 4-ethoxy-5-те Шу1 - 2-p у г íd у 1) methyl ] sulfmrl!-5,7-dihydro-5,5,7,7-tetгamethrindeno [ 5,6-d ] imidazol-6- [ 1H j -on,
5.7- dihydro-2-} [ [ 4-methoxy-3-methy]l·2-pyridyl) methyl ] thio}-5,5,7,7-retramethrlindeno [ 5,6-d ] imidazol-6 (1H ] -on-O-me- thyloxim a
5.7- гНГ^го-2-( [ (4-methoxy-3-Inethylr2-pyridyl Jmethyl ] sulf mrl|-5,5,7,7-tetramethrlindeno [5,6-d ] imidazol-6 (1H J -o^i-(0-methyloxim.
Reprezentativními příklady sloučenin vzorce I, v němž A znamená zbytek shora definovaného vzorce (a), jsou následující sloučeniny:
6-[ [ (4-methoxr-3-methyl-2-pyridyl) methyl ] thio}-5H-l,3-dioxolo [ 4,5-f ] benzimidazol,
6-}[ (4-methoxr-3-nlethyl-2-prridyl Jme thy 1 ]sulfinyl}-5H-l,3-dioxolo [4,5-f] benzimidazol,
6--[ }4-methoxrr3,5~dimethrl-2-prridrlJmethyl ] thio]-5H-l,3-dioxolo [ 4,5-f ] benzimidazol a
6-([ [4-methoxr-3,5-dimethyl-2-pyridrl Jmethyl ] sulfinyl]-5H-l,3-dioxolo [ 4,5-f ] benzimidazol.
Podle vynálezu se sloučeniny obecného vzorce I a jejich adiční soli s kyselinami připravují tím, že se na sloučeninu obecného vzorce II
v němž
A má shora uvedený význam a
Y má dále níže uvedený význam, působí sloučeninou obecného vzorce III
v němž
R1, R2 a R3 mají shora uvedené významy, a jeden ze symbolů Y a Y‘ znamená merkaptoskupinu a druhý z těchto symbolu znamená odštěpitelnon skupinu, například atom halogenu, zejména chloru, bromu a jódu, arylsulfonyloxyskupíny, jako tosyloxyskupinu, alkylsulfonyloxyskupiny, jako mesyloxyskupinu a alkylsulfinylové skupiny, jako methvlsulfinylovou skupinu, načež se popřípadě sloučenina shora definovaného vzorce I, v němž n znamená číslo 0, oxiduje na odpovídající sloučeninu vzorce I, v němž n znamená číslo 1, nebo/a získaná volná báze se popřípadě převede na adiční sůl s kyselinou nebo/a získaná adiční sůl s kyselinou se převede na volnou bázi nebo na jinou adiční sůl s kyselinou.
Podle postupu podle vynálezu se uvádí v reakci sloučenina obecného vzorce II se sloučeninou obecného vzorce III, přičemž buď symbol Y ve vzorci II znamená merkaptoskupinu a symbol Y‘ ve vzorci III znamená odštěpitelnou skupinu nebo symbol Y ve vzorci II znamená odštěpitelnou skupinu a symbol Yl ve vzorci III znamená merkaptoskupinu. Odštěpitelnými skupinami jsou například atomy halogenu, zejména atomy chloru, bromu nebo jódu, nebo zbytky vhodných kyselin, zejména zbytky silných organických sulionových kyselin, jako jsou například arylsulConyloxyskupiny, jako je tosyloxyskupina, nebo alkylsulfonyloxyskupiηγ, jako je mesyloxyskupina. Jako další příklady odšlěpiteluých skupin lze uvést alkylsulfinylové skupiny, jako methylsulfinylovou skupinu. Reakce sloučenin vzorce II а III se provádí účelně v přítomnosti rozpouštědla nebo směsi rozpouštědel inertních za reakčních podmínek a popřípadě v přítomnosti báze. Jako báze se zde hodí zejména anorganické báze, jako hydroxid sodný nebo hydroxid draselný, uhličitan sodný nebo uhličitan draselný apod., nebo organické báze, jako triethylamin nebo další terciární aminy. Jako rozpouštědla popřípadě směsi rozpouštědel se hodí především alkoholy, jako ethanol, směsi alkoholů a vody, aceton, ethery, jako tetrahydrofuran, halogenované uhlovodíky, jako methylenchlorid nebo chloroform, dimethylformamid atd. Reakční teplotu lze měnit ve značně širokých mezích a účelně se pohybuje mezi asi teplotou místnosti a asi teplotou varu reakční směsi.
Získaná sloučenina obecného vzorce I, v němž n znamená číslo 0, se popřípadě oxiduje na odpovídající sloučeninu obecného vzorce I, v němž n znamená číslo 1. Přitom se tedy atom síry převádí na sulfinylovou skupinu, a pro tento účel se tudíž používá takových oxidačních činidel, která jsou upotřebitelná pro takovéto převedení, jako například perkyselin, jako m-chlorperbenzoové kyseliny, peroxidu vodíku, peresterů, jodistanu sodného atd.
Oxidace se provádí účelně v organickém rozpouštědle, které je za reakčních podmínek inertní, například v halogenovaném uhlovodíku, jako je methylenchlorid, chloroform, dichlorethan. apod. nebo v uhlovodíku, jako je benzen apod. Při použití peroxidu vodíku jako oxidačního činidla lze pracovat také v kyselině octové, vodné octové kyselině apod. Je výhodné používat oxidační činidlo v mírném nadbytku vůči produktu, který se oxiduje. Účelně se přitom pracuje při teplotě místnosti nebo při teplotě nižší, výhodně při teplotách od asi —50 do asi 0 C*C.
Vždy podle podmínek postupu a podle použitých výchozích látek se sloučeniny vzorce I získají buď ve formě volných bází, nebo ve formě adičních solí s kyselinami. Volné báze se mohou převést reakcí s organickými nebo anorganickými kyselinami na odpovídající adiční soli s kyselinami, přičemž je výhodné použití takových kyselin, které tvoří soli přijatelné z farmaceutického hlediska, jako je například chlorovodíková kyselina, bromovodíková kyselina, fosforečná kyselina, sírová kyselina, citrónová kyselina, p-toluensulfonová kyselina apod. Adiční soli sloučenin vzorce I s kyselinami se mohou převádět o sobě známým způsobem na odpovídající volné báze nebo na jiné adiční soli s kyselinami. Adiční soli sloučenin vzorce I, v němž n znamená číslo 1, s kyselinami jsou vo vodném roztoku méně stálé.
Výchozí sloučeniny obecných vzorců II а III jsou známé nebo se mohou snadno připravit metodami, které jsou o sobě známé a každému odborníkovi běžné. Navíc obsahují některé z následujících příkladů podrobnější údaje týkající se výroby určitých sloučenin obecných vzorců II а III, v nichž Y, popřípadě Y‘ znamená chlor, a obecného vzorce III, v němž Y‘ znamená merkaptoskupinu.
Jak již bylo shora uvedeno, jsou tricyklické deriváty imidazolu obecného vzorce I a jejich adiční soli s kyselinami novými sloučeninami s cennými farmakodynamickými vlastnostmi.
Vybrané sloučeniny vzorce I byly testovány na svůj protivředový účinek, na úči250243 nek projevující se potlačováním sekrece žaludeční kyseliny a na svoji toxicitu.
Protivředový účinek byl zjišťován při dále popsaném uspořádání pokusu:
Pro každou dávku testované sloučeniny se používá skupin vždy 8 samců krys o tělesné hmotnosti 130 až 150 g. Před začátkem pokusu nedostávají zvířata po dobu 24 hodin žádnou potravu, avšak vodu dostávají podle potřeby. Podávají se různé dávky testovaných látek (suspendovány vždy 0,5% tragantu) nebo samotné vehikulum (kontrola) dvakrát perorálně a sice 1 hodinu před a 2 hodiny po perorálním podání 20 mg/kg Indomethacinu.
U kontrolních zvířat vede tato dávka Indomethacinu během 5 hodin k lézím žaludku. 6 hodin po prvním podání testované látky [popřípadě samotného vehikula) se zvířata usmrtí. Spočítají se krysy, které zůstaly chráněny před výskytem, makroskopicky patrných lézí sliznice žaludku. Jako ED50 se označuje ta dávka testované látky, při které zůstalo před výskytem takových lézí chráněno 50 % zvířat.
Ke stanovení účinku projevujícího se potlačením sekrece žaludeční kyseliny bylo použito dále popsaného uspořádání pokusu:
U samčích a samičích exemplářů psů rasy Beagle se oddělí část žaludečního fundu od zbývající části žaludku ve formě kap sy Hedenhainova typu [modifikace metody, kterou popsal Rudick a další v J. Surgical Restarch 7, 383—398 (1967) ]. Do kapsy se přišije ocelová kanyla, která se vyvede ven břišní stěnou. Před každým pokusem nedostávají zvířata po dobu 18 hodin žádnou potravu, avšak vodu dostávají podle potřeby. Během pokusu se zvířata udržují v bdělém stavu a ve stoje a sekrece žaludeční kyseliny těchto zvířat se stimuluje intravenosní infusí 4-methylhistaminu, tj. selektivního agonisty H2-receptorů histaminu.
Produkce žaludeční kyseliny se určuje ve frakcích šťávy z části žaludku ve formě kapsy odebíraných v 15-minutových Intervalech. Když produkce žaludeční kyseliny dosáhne konstantní hodnoty, aplikují se orálně testované sloučeniny ve formě suchého prášku naplněného do želatinových kapslí. Jako ED50 se označuje ta dávka testované látky, která u ošetřených zvířat způsobí ve srovnání s kontrolními zvířaty 50% potlačení produkce žaludeční kyseliny, které bylo vyvoláno pomocí 4-methylhistaminu.
V následující tabulce se uvádějí výsledky testů na protivředový účinek a na účinek projevující se potlačováním sekrece žaludeční kyseliny pro řadu reprezentativních sloučenin vzorce I. Kromě toho obsahuje tabulka údaje akutní toxicity (DL50 při jednorázovém orálním podání myším).
sloučenina protivředový účinek ED50 mg//kg p. o. potlačení sekrece žaludeční kyseliny ED50, mg/kg p. o. toxicita DL50 mg/kg p. 0.
A 2 4,88 >5 000
B 2,3 5,44 >5 000
C 1,2 2,56 >5 000
D 1,3 3,59 >5 000
E 4 1,79 >5 000
F 6 1,4 >5 000
G 1,6 6,5 >5 000
H 5 7,78 1 250—2 500
I 4 2,25 1 250—2 500
A: 5,7-ёП1уёго-2-[ (4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl) methyl jthioj-5,5,7,7-tetramethylindeno [ 5,6-d ] imidazol-6 (1H) -on
B: 5,7-dihydro-2-l( (4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl) methyl ]sulfinyJ-5,5,7,7-tetr amethylindeno [5,6-d ] imidazol-6 (III)-on
C: 5,7-dihydro-2-[[ (4-methoxy-3 methyl-2-pyridyl)methyl)thioj-5,5,7,7-tetramethylindeno [ 5,6-d ] imidazol-6 (1H) -on
D: 5,7-dihydro-2-{[ (4-mettioxy-3-met1iyl-2-pyridyl) methyl ] sulfinyl[-5,5,7,7-tetramethylindeno [ 5,6-d ] imidazol-6 (1H) -on
E: 6-j[ (4-111011^7-3--110^1-2-pyrídy l )methyl j sulfinyl!-5H-l,3-dioxolo [ 4,5-f j benzimidazol
F: 6-[[ (4-11^110x1-3,5^^1011111-2-^14011)methyl ] suIfinyl}--5H-l,3,-dioxolo [ 4,5-d j benzimidazol
G: 2-Д (4-ethoxy-3-methyl-2-pyrídy^methyl ]thio}-5,7-dihydro-5,5,7,7-tetramethylindeno [5,6-d ] imidazol-6 (1H) -on
II: 5,7-dibrdro-2-![ (4-methoxyt3-methyl-2-pyridyl) methyl ] sulf iny 1[-5,5,7,7^tramethyllndeno[ 5,6-d ] lmidazol-6 [ 1H )-on-O-methrloxim.
I: 5,7-dihydro-2-|[ (4-meťnoxy-3-methyl-2-pyridyl) methyl ] tliioj-5,5,7,7- tetramethylindeno [ 5,6-d ] imidazol-6 (1H) -0-methyloxim.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich adiční soli s kyselinami se mohou používat jako léčiva, například ve formě farmaceutických přípravků. V úvahu přichází především orylní aplikace ve formě pevných farmaceutických přípravků, jako tablet, lakovaných tablet, dražé, tvrdých želatinových kapslí a měkkých želatinových kapslí. Znamená-li ve vzorci I index n číslo 1, pak musí být tyto farmaceutické přípravky resistentní vůči účinku žaludeční šťávy. Orální aplikace ve formě kapalných farmaceutických přípravku, jako roztoku, emulzí a suspenzí, rektální aplikace, například ve formě čípků, nebo parenterální aplikace, například ve formě injekčních roztoků, přichází v úvahu sice méně, avšak není vyloučena.
Jak již bylo shora uvedeno, týká se předložený vynález rovněž léčiv, která obsahují sloučeninu vzorce I nebo její adiční sůl s kyselinou. Rovněž tak se předložený vynález týká způsobu přípravy takových léčiv, který spočívá v tom, že se jedna nebo několik sloučenin vzorce I nebo jejich adičních solí s kyselinami a popřípadě jedna nebo několik dalších účinných látek společně s jednou nebo několika terapeuticky igalenickou formu.
Za účelem výroby tablet, lakovaných tablet, dražé a tvrdých želatinových kapslí se mohou sloučeniny vzorce I nebo jejich adiční soli s kyselinami zpracovávat s farmaceuticky inertními, anorganickými nebo organickými pomocnými látkami. Jako takovéto pomocné látky se mohou používat například pro tablety a dražé a tvrdé želatinové kapsle laktosa, kukuřičný škrob nebo jeho deriváty, mastek, stearová kyselina nebo její soli atd. К výrobě farmaceutických přípravků resistentních vůči účinku žaludeční šťávy se nanáší ještě lak, který je resistentní vůči účinku žaludeční šťávy, a který může sestávat například z ftalátu hydroxypropylmethylcelulózy.
Pro měkké želatinové kapsle se jako pomocné látky hodí například rostlinné oleje, vosky, tuky, polopevné a kapalné polyoly atd.
Pro výrobu roztoků se hodí jako pomocné látky například voda, polyoly, sacharosa, invertní cukr, glukosa apod.
Pro čípky se jako pomocné látky hodí například přírodní a ztužované oleje, vosky, tuky, polopevné nebo kapalné polyoly apod.
Pro injekční roztoky se jako pomocné látky hodí například voda, alkoholy, polyoly, glycerin, rostlinné oleje apod.
Farmaceutické přípravky mohou kromě toho obsahovat ještě konzervační prostředky, pomocná rozpouštědla, stabilizátory, smáčedla, emulgátory, sladidla, barviva, aromatizující prostředky, soli ke změně osmotického tlaku, pufry, prostředky к povlékání nebo antioxid· .ční prostředky. Dále mohou obsahovat ještě další terapeuticky cenné látky.
Sloučeniny vzorce I a jejich adiční soli s kyselinami vyráběné postupem podle vynálezu lze používat к léčení, popřípadě к profylaxi chorob, například při léčení, popřípadě při profylaxi vředových onemocněni a zvýšeného vylučování žaludeční kyseliny. Dávka účinné složky se může pohybovat v širokých mezích a je ji třeba přirozeně v každém jednotlivém případě přizpůsobit individuálním okolnostem. Obecně se smí při orální aplikaci pohybovat denní dávka od asi 30 do 400 mg a při intravenosní aplikaci se může denní dávka pohybovat v rozmezí od asi 1 do 50 mg.
Předložený vynález se rovněž týká, jak již bylo shora uvedeno, použití sloučenin vzorce I a jejich adičních solí s kyselinami к výrobě léčiv pro léčení popřípadě pro profylaxi vředových onemocnění a zvýšené sekrece žaludeční kyseliny.
Následující příklady předložený vynález blíže ilustrují, avšak jeho rozsah žádným způsobem neomezují.
Příklad 1
a) К roztoku 24 g [0.22 mol) 2,3-dimethylpyridinu ve 100 ml methylenchloridu se za chlazení ledem přidá roztok 46,6 g (0,27 mol) m-chlorperbenzoové kyseliny ve 100 ml methylenchloridu. Reakční směs se zahřívá 2 hodiny к varu pod zpětným chladičem a potom se zahustí na rotační odparce. Odparek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a methylenchloridu v poměru 3 : 1 jako elučního činidla, přičemž se používá metody velmi rychlé chromatografie při středním tlaku a jako tlakového média se používá plynného dusíku. Překrystalováním z etheru se získá 2,3-dimethylpyridin-l-oxid o teplotě tání 56 °C.
b) К roztoku 183 mg (1,49 mmol) 2,3-dimethylpyridin-l-oxidu v 0,6 ml koncentrované kyseliny sírové se za chlazení ledem přidá 0,2 ml 65% kyseliny dusičné (d ~ = 1,4). Reakční směs se míchá 24 hodin při teplotě 90 °C a vylije se na směs ledu a uhličitanu sodného, načež se provede extrakce methylenchloridem a methylenchloridová fáze se vysuší a odpaří se. Odparek se nechá vykrystalovat ze směsi ethanolu a n-pentanu, přičemž se získá 2,3-dimethyl-4-nitropyridin-l-oxid o teplotě tání 99 až 102 °C.
c) К roztoku 2,5 g (0,015 mol) 2,3-dimethyl-4-nitropyridin-l-oxidu v 50 ml absolutního methanolu se přidá 0,883 g methoxidu sodného, načež se reakční směs míchá pod atmosférou argonu a při teplotě místnosti po dobu 2 dnů. Reakční směs se zahustí a zbytek po zahuštění se extrahuje methylenchloridem a nasyceným roztokem chloridu sodného. Methylenchloridová fáze se vysuší a odpaří se. Odparek se nechá vykrystalovat ze směsi methylenchloridu a etheru, přičemž se získá 4-methoxy-2,3-dimethylpyridin-l-oxid o teplotě tání 80 až 83 °C.
d) Roztok 500 mg (3,26 mmol) 4-methoxy-2,3-dimethylpyridin-l-oxidu ve 20 ml 1,2-dichlorethanu se vaří pod zpětným chladičem a přidá se к němu 8,3 g chloridu trichloroctové kyseliny. Po 35 minutách se reakční směs vylije na led, načež se přidá 10% roztok uhličitanu sodného, provede se extrakce methylenchloridem a methylenchloridový roztok se vysuší a zahustí se. Takto získaný 2-chlormethyl-3-methyl-4-methoxypyridin se ve formě surového produktu přímo dále zpracovává.
e) К roztoku 690 mg surového 2-chlormethyl-3-methyl-4-methoxypyridinu a 400 mg
5.7- dihydro-2-merkapto-5,5,7,7-tetramethylindeno[5,6-d]imidazol-6(lH)-onu ve 40 ml absolutního acetonu se přidá 1,9 g jemně rozemletého uhličitanu draselného, načež se reakční směs míchá při teplotě místnosti pod atmosférou argonu po dobu 18 hodin. Po zahuštění směsi ve vakuu se zbytek chromatografuje na silikagelu za použití směsi methylenchloridu a ethylacetátu v poměru 10 : 1 jako elučního činidla, přičemž se používá metody velmi rychlé chromatografie při středním tlaku a jako tlakové médium slouží plynný dusík. Překrystalováním ze směsi ethylacetátu a etheru se získá
5.7- dihydro-2-| [ (4-methoxy-3-methyl-2-pyridyl)methyI]thioj-5,5,7,7-tetramethylindeno[ 5,6-d Jimidazol-6(1H)-on o teplotě tání 218 až 220 °C.
Příklad 2
К roztoku 6 g (0,015 mol) 5,7-dihydro-2-| [ (4-methoxy-3-methyl-2-pyridyl) methyl j thioj-5,5,7,7-tetramethylindeno [ 5,6-d ] imidazolu-6(lH)-onu v 90 ml absolutního methylenchloridu se pod atmosférou argonu při teplotě —40 až —50 °C přidá v průběhu 10 minut roztok 3,3 g (0,019 mol) m-chlorperbenzoové kyseliny v 50 ml absolutního methylenchloridu. Potom se roztok míchá po dalších 20 minut, extrahuje se 10% roztokem uhličitanu sodného, vysuší se a za stálého nahrazování methylenchloridu ethylacetátem se odpaří. Přitom vykrystaluje 5,7-dihydro-2-j[ (4-methoxy-3-methyl-2-pyridyl)methyl]sulfinyl|-5,5,7,7-tetramethylindeno [ 5,6-d ] imidazol-6 (1H) -on, který taje za rozkladu při teplotě 192 až 194 °C.
Příklad 3
a) К 500 ml 5% roztoku methyllithia v etheru se přikape při teplotě místnosti pod atmosférou argonu 1 200 ml etheru, potom
35,6 g 3,5-lutidinu (3,5-dimethylpyridin) a konečně 400 ml toluenu. Ether se zcela oddestiluje, načež se reakční směs míchá po dobu 4 hodin při teplotě 100 °C. Za chlazení směsí methanolu a ledu se po částech přidává led až do doby, když již více nedochází к uvolňování tepla. Toluenová fáze se oddělí od vyloučených pevných podílů a extrahuje se 66 ml zředěné chlorovodíkové kyseliny (1 : 1).
Oddělená vodná fáze se upraví 3N roztokem hydroxidu sodného za chlazení na pH přibližně 10 a extrahuje se dvakrát 300 ml etheru. Etherické extrakty se vysuší síranem sodným a odpaří se. Zbytek destiluje ve vakuu při 2 666 Pa/72 až 74 CC. Získá se
2.3.5- kolidin (2,3,5-trimethylpyridin), který podle plynového chromatogramu má čistotu 99,15 %.
b) К 246,4 g 2.3,5-kolidinu a 2 400 ml ledové kyseliny octové se při teplotě místnosti přikape 420 ml 30% peroxidu vodíku. Reakční roztok se potom míchá přes noc při teplotě 80 °C. Potom se reakční směs ochladí na 40 °C, znovu se přidá 420 ml 30% peroxidu vodíku a reakční směs se zahřívá dalších 24 hodin na 80 °C. Po odpaření ve vakuu se zbytek rozpustí ve 300 ml vody, načež se roztok zalkalizuje za chlazení koncentrovaným roztokem hydroxidu sodného, nasytí se chloridem sodným a třikrát se extrahuje 1 litrem methylenchloridu. Organické fáze se vysuší síranem sodným a odpaří se ve vakuu. Zbytek krystaluje ze směsi etheru a petroletheru. Získá se 2,3,5Ltrimethylpyridin-l-oxid o teplotě tání 42 až 44 °C.
c) . Ke 210 ml koncentrované kyseliny sírové se za chlazení přikape 65 ml dýmavé kyseliny dusičné (d = 1,5). Potom se při teplotě 0 až 5 °C po částech přidá 96,5 g
2.3.5- trimethylpyridin-l-oxidu, načež se směs míchá 1 hodinu při teplotě místnosti, potom se během 3 hodin zahřeje na teplotu 90 °C a ponechá se přes noc při této teplotě. Po ochlazení se reakční směs vylije na 1,5 kg ledu, hodnota pH se upraví hydroxidem sodným (koncentrovaným) na 3 a provede se třikrát extrakce 500 ml methylenchloridu. Spojené organické fáze se promyjí 1 litrem vody, vysuší se síranem sodným a odpaří se ve vakuu. Zbytek krystaluje ze směsi etheru a petroletheru a získá se 2,3,5-trimethyl-4-nitropyridin-l-oxid o teplotě tání 76 až 78 °C.
d) 22,6 g sodíku se rozpustí pod atmosférou argonu ve 4 litrech methanolu. Potom se к roztoku po částech přidá 120 g 2,3,5
-trimethyl-4-nitropyridin-l-oxidu a roztok se nechá vařit přes noc pod zpětným chladičem. Hodnota pH se za chlazení upraví pomocí 5N roztoku chlorovodíkové kyseliny v ethylacetátu na 7 a směs se potem odpaří ve vakuu. Zbytek se vyjme 1,5 litru methylenchloridu, získaný roztok se zfiltruje přes křemelinu, která se ještě poté promyje 0,5 litru methylenchloridu, spojené filtráty se odpaří ve vakuu a zbytek krystaluje z petroletheru. Získá se 4-methoxy-2,3,5-trimethylpyridin-l-oxid o teplotě tání 48 až 50 °C.
e) К roztoku 81,5 g 4-methoxy-2,3,5-trimethylpyridin-l-oxidu ve 290 ml chloroformu se při teplotě místnosti přikape 215 ml acetanhydridu. Po 4 hodinách varu pod zpětným chladičem se roztok odpaří, odparek se rozpustí ve 200 ml toluenu a roztok se znovu odpaří. Odparek se vyjme 500 ml ethylacetátu a třikrát se vytřepává se 250 mililitry nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze se vysuší síranem sodným a odpaří se ve vakuu. Surový produkt, který se získá jako zbytek, se chromatografuje na 400 g silikagelu za použití etheru jako elučního činidla.
Získá se (4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyljmethylacetát ve formě oleje.
f) 94,9 g (4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyljmethylacetátu se rozpustí v 570 ml ethanolu. Potom se přikape při teplotě 0 °C 285 ml 3N roztoku hydroxidu sodného a směs se míchá 3 hodiny při teplotě místnosti. Potom se ethanol odstraní ve vakuu, načež se zbylý vodný roztok třikrát extrahuje 300 ml methylenchloridu. Organické extrakty se vysuší síranem sodným a odpaří se ve vakuu. Zbytek se nechá vykrystalovat z petroletheru a získá se 4-methoxy-3,5-dimethyl-2 pyridylmethanol o teplotě tání 49 až 51 CC.
g) Ke 38 ml thionylchloridu ve 400 ml methylenchloridu se při teplotě 0 °C přikape 75,8 g 4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridylmethanolu, rozpuštěného ve 200 ml methylenchloridu. Po 16 hodinách míchání při teplotě místnosti se přikape za chlazení 1 800 ml etheru a směs se dále míchá 2 hodiny při teplotě místnosti. Vyloučené krystaly se odfiltrují a promyjí se etherem. Získá se 2- (chlormethyl) -4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-hydrochlorid o teplotě tání 130 až 131 °C.
h) 18,0 g (69,2 mmol) 5,7-dihydro-2-merkapto-5,5,7,7-tetramethylindeno [ 5,6-d ] imidazol-6(lH)-onu se suspenduje ve 400 ml alkoholu а к této suspenzi se za chlazení ledem přidá 15,6 g [70,2 mmol) 2-chlormethyl-4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-hydrochloridu. Poté se přikape roztok 5,6 g hydroxidu sodného ve 150 ml vody, směs se nechá vařit přes noc pod zpětným chladičem a potom se odpaří ve vakuu к suchu. Odparek se rozpustí v 1 000 ml methylenchlori du. Získaný roztok se nejdříve promyje 500 mililitry 1,5N roztoku hydroxidu sedného a potom se promyje třikrát 500 ml vody, vysuší se síranem sodným a odpaří se ve vakuu. Surový produkt se čistí chromatografováním na 300 g silikagelu za použití směsi ethylacetátu a methylenchloridu v poměru 1 : 1 jako elučního činidla. Krystalizací ze směsi methylenchloridu a petroletheru se získá 5,7-dihydro-2-[[ (4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl) methyl ] thioj-5,5,7,7-tetramethylindeno[5,6-d]imidazol-6(lH)-on o teplotě tání 166 až 168 CC.
i) 2,6 g 5,7-dihydr0-2-'[ (4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl) methyl ] thío|-5,5,7,7-tetramethylindeno[5,6-d]imidazol-6(1H)-onu se rozpustí v 50 ml horkého methanolu a tento roztok se vaří společně s 50 ml 4N roztoku chlorovodíku v methanolu 10 minut pod zpětným chladičem. Po zahuštění ve vakuu produkt vykrystaluje při přidání etheru. Získá se 5,7-dihydro-2-j[ (4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl)methyl]thio|-5;5,7,7-tetramethylindeno [5,6-d ] imidazol-6 (1H) -on-dihydrochlorid o teplotě tání 165 až 170 stupňů Celsia.
Příklad 4
8.3 g 5,7-dihydro-2-J[ (4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl) methyl] thio]-5,5,7,7-tetramethylindeno [ 5,6-d ]imidazol-6 (1H) -onu se rozpustí v 1 000 ml methylenchloridu a tento roztok se ochladí na lázni tvořené směsí ledu a methanolu na —10 °C. Potom se během 25 minut přidá 4.3 g m-chlorperbenzoové kyseliny překrystalované ze směsi methylenchloridu a petroletheru. Reakční roztok se míchá při teplotě —10 CC ještě dále po dobu 45 minut a potom se vylije do směsi 100 ml 2N roztoku uhličitanu sodného a ledu. Vodná fáze se dvakrát extrahuje 300 mililitry methylenchloridu. Spojené organické fáze se třikrát promyjí 200 ml vody do neutrální reakce, vysuší se síranem sodným a zahustí se ve vakuu při teplotě 35 °C na objem 150 ml. Přidáním petroletheru krystaluje 5,7-dihydro-2-|[ (4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl)methyl]sulfinylj-5,5,7,7-tetramethylindeno[ 5,6-d] imidazol-6 (1H)-onu o teplotě tání 192 až 194 °C.
Příklad 5
a) 4,2 g sodíku se rozpustí v 780 ml ethanolu pod atmosférou argonu. Potom se po částech přidá 22,3 g 2,3,5-trimethyl-4-nitropyridin-l-oxidu a roztok se nechá vařit přes noc pod zpětným chladičem. Potom se hodnota pH upraví za chlazení pomocí 5N roztoku chlorovodíkové kyseliyn v ethylacetátu na 7 a poté se směs odpaří ve vakuu. Zbytek se vyjme 0,5 litru methylenchloridu, roztok se zfiltruje přes křemelinu, která se ještě potom promyje 200 ml methylenchlo250248 ridu, spojené filtráty se odpaří ve vakuu a zbytek krystaluje z petroletheru. Získá se
4-ethoxy-2,3,5-trimethylpyndin-l-oxid o teplotě tání 59 až 61 °C.
b) K roztoku 31,3 g 4-0^(^1-2,3,5-^^^thylpyridin-l-oxidu ve 100 ml chloroformu se při teplotě místnosti přikape 75 ml acetanhydridu. Po 16 hodinách varu pod zpětným chladičem se roztok odpaří, odparek se rozpustí ve 100 ml toluenu a toluenový roztok se znovu odpaří. Odparek se vyjme 250 ml ethylacetátu, načež se třikrát vytřepává se 100 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze se vysuší síranem sodným a odpaří se ve vakuu. Surový produkt se chromatografuje na 170 g silikagelu za použití etheru jako elučního činidla. Získá se (4-ethoxyt3,5-dit ιπο^ιΙ^-ρυι^υΙ Jmethylacetátu ve formě oleje.
cj 32,9 g (l-etlioxy^j-dimethyP-pyridyl)methylacetátu se rozpustí ve 190 ml ethanolu. Potom se k získanému roztoku přikape při teplotě 0 °C 95 ml 3N roztoku hydroxidu sodného a směs se míchá dále 3 hodiny při teplotě místnosti. Potom se ve vakuu odstraní ethanol a zbylý vodný roztok se třikrát extrahuje 200 ml methylenchloridu. Organické extrakty se vysuší síranem sodným a odpaří se ve vakuu. Zbytek krystaluje z petroletheru a získá se 4tethoxy-3,5-dimethyl-2-pyridylmethanol o teplotě tání 58 až 59 °C.
dj K 100 ml thionylchloridu ve 220 ml methylenchloridu se při teplotě 0 °C přikape roztok 4-ethoxy-3,5-dimethyl-2-pyridylmtthanolu ve 110 ml methylenchloridu. Po 16 hodinách míchání při teplotě místnosti se za chlazení přikape 890 ml etheru a směs se dále míchá 2 hodiny při teplotě místnosti. Vyloučené krystaly se odfiltrují a promyjí se etherem. Získá se 2-chlormethyl-4-tthoxy-3,5-dimethylpyridin-hydrochlorid o teplotě tání 156 až 158 °C.
e] 7,8 g (30 mmol) 5,7-dihydro-2tmerkapro-5,5,7,7-tetramethyllndeno [5,6-d ] imidazol-6(lH)-onu se suspenduje ve 200 ml alkoholu a k suspenzi se za chlazení ledem při dá 7,1 g (30 mmol) 2-chlormethyl-4-ethoxy-3,5-dimethylpyrydin-hydrochloridu. Potom se přikape roztok 2,4 g hydroxidu sodného ve 100 ml vody, směs se ponechá přes noc vařit pod zpětným chladičem a poté se odpaří ve vakuu k suchu. Zbytek se rozpustí v 500 ml 1,5N roztoku hydroxidu sodného a potom se promyje třikrát 250 ml vody, vysuší se síranem sodným a potom se odpaří ve vaku. Surový produkt se čistí chromatografováním na 150 g silikagelu za použití směsi ethylacetátu a methylenchloridu v poměru 1 : 1 jako elučního činidla.
Krystalizací ze směsi methylenchloridu a petroletheru se získá 5,7-dihydro-2-{[ (4-ethoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl j methyl ] thio)-5,5,7,7-tetramethylmdtno [ 5,6-d) imidazol-6(1Н)-пп o teplotě tání 179 až 180 °C.
Příklad 6
7,3 g 5,7-dihydro-2-[[ (4-ethoxy-3,5-dimethyl-2-pyrldyl) methyl ] №1ϋ)-5,5,7,74βΙι^6thylindeno[ 5,6-d ] imidazol-6 (1H)-onu se rozpustí v 750 ml methylenchloridu a tento roztok se ochladí na lázni tvořené směsí ledu a methanolu na —10 °C. Potom se během 30 minut přidá 3,7 g m-chlorperbenzoové kyseliny překrystalované ze směsi methylenchloridu a petroletheru. Reakční roztok se míchá při této teplotě ještě dále 75 minut a potom se vylije do směsi 100 ml 2N roztoku uhličitanu sodného a ledu. Vodná fáze se dvakrát extrahuje 300 ml methylenchloridu. Spojené organické fáze se třikrát promyjí vodou do neutrální reakce, vysuší se síranem sodným a ve vakuu se zahustí při teplotě 35 CC na objem 120 ml. Pri přídavku petroletheru dojde ke krystalizaci 5,7-dihydro-2-,[ (4-erhoxy-3,5-dimet thyl-2-pyridyl) methyl ] sulfiny 1)-5,5,7,7-^tramethylindeno [ 5,6-d ] imidazol-6 (1H) -onu. Teplota tání 185 až 187 °C.
Příklad 7
a) K 321,5 g 2,5-lutidinu (2,5-dimethylpyridin) v 1 800 ml ledové kyseliny octové se přikape při teplotě místnosti 400 ml 30% peroxidu vodíku. Roztok se míchá přes noc při teplotě 80 °C, potom se ochladí na 40 °C, znovu se k němu přidá 400 ml 30% peroxidu vodíku a reakční směs se zahřívá dalších 24 hodin na teplotu 80 °C. Po odpaření ve vakuu se zbytek rozpustí ve 300 ml vody. Roztok se zalkalizuje za chlazení koncentrovaným roztokem hydroxidu sodného, potom se nasytí chloridem sodným a třikrát se extrahuje 1 litrem methylenchloridu.
Organické extrakty se vysuší síranem sodným a odpaří se ve vakuu. Ve formě oleje se získá 2,5dimethylpyridin-l-oxid.
b) К 840 ml koncentrované kyseliny sírové se za chlazení přikape 260 ml dýmavé kyseliny dusičné (d = 1,5). Potom se při teplotě 0 až 5 °C po částech přidá 348,2 g 2,mdiIneΐhyipyг-(l-n-ldOχidU.
Reakční směs se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti, potom se zahřívá po dobu 3 hodin na teplotu 90 °C, ponechá se přes noc při této teplotě a po ochlazení se vylije na 6 kg ledu. Směs se upraví přidáním koncentrovaného hydroxidu sodného na pH 3 a třikrát se extrahuje 2 litry methylenchloridu. Spojené organické fáze se promyjí 4 litry vody, vysuší se síranem sodným a odpaří se ve vakuu. Zbytek krystaluje ze směsi methylenchloridu a petroletheru. Získá se 2,5-dimethyl-4-nitropyridin-l-oxid o teplotě tání 142 až 144 °C.
c) 12,2 g sodíku se pod atmosférou argonu rozpustí ve 2 litrech methanolu a potom se po částech přidá 60 g 2,5-dimethyl-4-nitropyridrn-l-oxidu a roztok se nechá vařit přes noc pod zpětným chladičem.
Hodnota pH se za chlazení upraví pomocí 5N roztoku chlorovodíkové kyseliny v ethylacetátu na 7 a potom se směs odpaří ve vakuu. Zbytek se vyjme 1 litrem methylenchloridu, poté se roztok zfitruje přes křemelinu, která se potom ještě promyje 0,4 litru methylenchloridu a spojené filtráty se odpaří ve vakuu. Odparek krystaluje ze směsi methylenchloridu a petroletheru. Získá se 4-methoxy-2,5-dimethylpyridin-l-oxid o teplotě tání 99 až 101 °C.
dj K roztoku' 19,9 g 4-mtthoxy-2,5-dimethylpyridin-l-oxidn v 75 ml chloroformu se při teplotě místnosti přikape 55 ml acetanhydridu. Po 2 hodinách vaření pod zpětným chladičem se roztok odpaří, odparek se rozpustí ve 100 ml toluenu a roztok se znovu odpaří. Zbytek se vyjme 100 ml ethylacetátu a poté se roztok třikrát vytřepává s 50 ml nasyceného roztoku hydrogenuhll·· čitanu sodného. Organická fáze se vysuší síranem sodným a odpaří se ve vakuu.
Surový produkt se chromatografuje na 100 gramů silikagelu za použití etheru jako elučního činidla, přičemž se získá (4-methoxy-5-methyll2-pyridyllmethylacetát ve formě oleje.
e] 47,8 g (4-methoxy-5-inethyl-2-pyridyl)methylacetátu se rozpustí ve 330 ml ethauolu. Potom se k získanému roztoku přikape při teplotě 0 CC 165 ml 3N roztoku hydroxidu sodného a směs se míchá 3 hodiny při teplotě místnosti. Potom se ethanol odstraní ve vakuu, načež se zbylý vodný roztok třikrát extrahuje 250 ml methylenchloridu. Organické extrakty se vysuší síranem sodným a odpaří se ve vakuu. Zbytek krystaluje z petroletheru a získá se 4-methoxy-5-methyl-2-pyridylmttb.anol o teplotě tání 101 až 103 °C.
f) K 17 ml thionylchloridu ve 360 ml íutthyleuchloridu se při teplotě 0 CC přikape 28,1 g 4-methoxr-5-methyl-2-prridvlmeth anolu, který je rozpuštěn ve 180 ml mttbylenchloridu. Po 16 hodinách míchání při 1 400 ml etheru a reakční směs se dále míchá 2 hodiny při teplotě místnosti. Vyloučené krystaly se odfiltrují a promyjí se etherem. Získá se 2-(chlormethyl]-4-methoxy-5-methylpyridin-hydrochlorid o teplotě tání 149 až 151 °C.
gj 7,8 g (30 mmol) 5,7-^(^ihy^iгo-2-m2гkapto-5,5,7,7--etramethylindeno[ 5,6-d ]imidazol-6(lH)-onu se suspenduje ve 200 ml alkoholu a k získané suspenzi se za chlazení ledem přidá 6,3 g (30 mmol) 2-chlormethyl-4-methoxy-5-methylpyгidin--tydIΌChloridu.
Potom se přikape roztok 2,4 g hydroxidu sodného ve 100 ml vody, směs se vaří přes noc pod zpětným chladičem a potom se odpaří ve vakuu k suchu. Zbytek se rozpustí v 500 ml methylenchloridu. Tento roztok se promyje nejdříve 250 ml 1,5N roztoku hydroxidu sodného a potom třikrát 250 ml vody, vysuší se síranem sodným a odpaří se ve vakuu. Surový produkt se čistí chromatografováním na 150 g silikagelu za použití směsi ethylacetátu a methylenchloridu v poměru 1 : 1 jako elučního činidla. Krystalizací ze směsi methylenchloridu a petroletheru se získá 5,7-dihydro-2-;[ (4-niethoxy-5-methyl-2-yyrídyl) methyl ]thioj-5,5,7,7-tetramethylindeno [ 5,6-d ] imidazol-6 (1H) -on o teplotě tání 204 až 205 ? C.
Příklad 8
9,5 a 5,7-dihydro-2-( (4-metoxxy5--mehy--2-pyridyl) methyl ]thio}-5,5,7,7~tetramethyliiiden.o[5,6-d] imidazol-6 (1H)-onu se rozpustí v 1 000 ml methylenchloridu a získaný roztok se ochladí na lázni tvořené směsí ledu a methanolu na —10 °C. Potom se během 30 minut přidá 4,7 g m-chlorperbenzoové kyseliny překrystalované ze směsi methylenchloridu a petrolejem. Reakční směs se dále míchá 120 minut při teplotě —10 °C a potom se reakční roztok vylije do směsi 150 ml 2N roztoku uhličitanu sodného a ledu. Vodná fáze se dvakrát extrahuje 300 mililitry methylenchloridu. Spojené organické fáze se třikrát promyjí 200 ml vody do neutrální reakce, vysuší se síranem sodným a ve vakuu se zahustí při teplotě 35 °C na objem 150 ml. Přidáním petroletheru dojde ke krvstalizaci 5,7-dihydro-2-‘[ (4-methoxy-5^θΛι1-2-ριι^ι1) methyl ]sulfinyl(-5,5,7,7-tetramethylindeno [5,6-d j imidazol-6 (1H) -onu o teplotě ' tání 191 až 193 °C.
Příklad 9
a) 13,5 g sodíku st rozpustí pod atmosférou argonu vt 2 300 ml ethanolu. Potom st po částech přidá 60 g 2,5-ciime^tt^^r)“<^'-nгíгo^pyridin-l-oxidu a roztok se nechá vařit přes noc pod zpětným chladičem. Hodnota pH st upraví za chlazení pomocí 5N roztoku chlorovodíkové kyseliny v ethylacetátu na 7, načež st směs odpaří vt vakuu. Odparek se vyjme 1 litrem methylenchloridu, methylenchloridový roztok st zfitruje pres silikagtl, který st ještě dodatečně promyjt 500 mililitry methylenchloridu a spojené filtráty st odpaří vt vakuu. Surový produkt st chromatografuje na 300 g silikagelu za použití směsi methylenchloridu a methanolu v poměru 95 : 5 jako elučního činidla. Po krystalizací ze směsi etheru a petroletheru se získá 4-ethoxy-2,5-dimethylpyridin-l-oxid o teplotě tání 65 až 67 CC.
b) K roztoku 7,8 g 4-ethoxy-2,5-dimethylpyridin-l-oxidu vt 30 ml chloroformu se při teplotě místnosti přikape 20 ml acetanhydridu. Po tříhodinovém vaření reakční směsi pod zpětným chladičem se roztok odpaří, zbytek se rozpustí v 50 ml toluenu a toluenový roztok se znovu odpaří. Zbytek se vyjme 50 ml ethylacetátu, načež se roztok třikrát vytřepává s 20 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze se vysuší síranem sodným a odpaří se ve vaku. Surový produkt se chromatografuje na 50 g silikagelu za použití etheru jako elučního činidla, přičemž se získá (4-ethoxy-5-rnethy 1-2-pyridyl) methylacetát ve formě oleje.
c) 7,4 g (4-ethoxy-5-methyl-2-pyridyl)methylacetátu se rozpustí ve 46 ml ethanolu. Potom se přikape 23 ml 3N roztoku hydroxidu sodného a směs se dále míchá 3 hodiny při teplotě místnosti. Potóm se ethanol odstraní ve vakuu, načež se zbylý vodný roztok třikrát extrahuje 100 ml methylenchloridu. Organické extrakty se vysuší síranem sodným a odpaří se ve vakuu. Zbytek po odpaření krystaluje z petroletheru, přičemž se získá 4-ethoxy-5-methyl-2-pyridylmethanol o teplotě tání 99 až 101 °C.
d) K 2,4 ml thinylchloridu v 60 ml methylenchloridu se při teplotě 0 °C přikape roztok 4,7 g 4-ethoxy-5-methyl-2-pyridylmethanolu ve 30 ml methylenchloridu. Po 16 hodinách míchání při teplotě místnosti se za chlazení přikape 400 ml etheru a směs se míchá 2 hodiny dále při teplotě místnosti. Vyloučené krystaly se odfiltrují a promyjí se etherem. Získá se 2-chlormethyl-4-ethoxy-5-methylpyridin-hydrochlorid o teplotě tání 144 až 146 °C.
e) 6,1 g (23,4 mmol) 5,7-dihydro-2-merkapto-5,5,7,7-tetramethylindeno[ 5,6-d]imidazol-6(lH)-onu se suspenduje ve 100 ml alkoholu a k získané suspenzi se za chlazení ledem přidá 5,2' g (23,4 mmol) 2-chlormethyl-4-ethoxy-5-methylpyridin-hydrochloridu. Potom se přikape roztok 1,9 g hydroxidu sodného v 50 ml vody, směs se nechá vařit přes noc pod zpětným chladičem a potom se odpaří ve vakuu k suchu. Odparek se rozpustí ve 300 ml methylenchl^^idu. Získaný roztok se nejprve promyje 200 mililitry 1,5N roztoku hydroxidu sodného a poté 3 x 200 ml vody, vysuší se síranem sodým a odpaří se ve vakuu. Surový produkt se čistí chromatografováním na 120 g silikagelu za použití směsi ethylacetátu a methylenchloridu v poměru 1 : ' 1 jako elučního činidla. Krystalizací ze směsi methylenchloridu a petroletheru se získá 2-[j(4-ethoxy-5-methyl-2-p у rí dyl) methyl ] thio|-5,7-dihydro-5,5,7,7--etгamethylindeno[5,6-d]imidazol-6 (lH)-on o teplotě tání 187 až 189 °C.
Příklad 10
6,1 g 2-{[ ^-ethoxy-S-meehy 1-2-^7^(^)1^thyl jthioj-5,7-dihydro-5,5,7,7-tetramethylindeno[5,6-d]imidazol-6 61H)-onu se rozpustí ve 300 ml methylenchloridu a získaný roztok se ochladí na lázni pevného oxidu uhličitého a acetonu na teplotu —30 °C. Potom se v průběhu 30 minut přidá 4,0 g m-chlorperbenzoové kyseliny překrystalované ze směsi methylenchloridu a petroletheru. Reakční roztok se míchá dále při teplotě —10 stupňů Celsia ještě 120 minut a potom se vylije do směsi 100 ml 2N roztoku uhličitanu sodného a ledu. Vodná fáze se dvakrát extrahuje 300 ml methylenchloridu. Spojené organické fáze se třikrát promyjí 200 mililitry vody do neutrální reakce, vysuší se síranem sodným a zahustí se ve vakuu při teplotě 35 °C na objem 120 ml. Přidáním petroletheru dojde ke krystalizaci 2-i [ (4-ethoxy-í5-meth yl-2-pyrid у i ) methyl ] sulfmyl)-5,7-dihydro-5,5,7,7-tetramtthylindeno[5,6-djimidazol-6(lH)-onu o teplotě tání 205 až 207 °C.
Příklad 11
a) 14,8 g (76,7 mmol) 5H-l,3-dioxolo[4,5-f ]benzimidazol-6-thiolu se suspenduje ve 300 ml alkoholu a k této suspenzi se za chlazení ledem přidá 17,0 g (76,5 mmol) 2-chlormethyl-4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-hydrochloridu. Potom se přikape roztok 6,0 g hydroxidu sodného ve 150 ml vody, směs se nechá vařit přes noc pod zpětným chladičem a potom se odpaří ve vakuu k suchu. Zbytek se rozpustí v 1 000 ml methylenchloridu. Získaný roztok se promyje nejprve 500 ml 1,5N roztoku hydroxidu sodného a potom 3 x 500 ml vody, vysuší se síranem sodným a odpaří se ve vakuu. Surový produkt se čistí chromatografováním na 300 g silikagelu za použití směsi ethylacetátu a methylenchloridu v poměru 1 : 1 jako elučního činidla. Kdystalizací ze směsi methylenchloridu a petroletheru se získá 6- [ {(4-methoxy - -3,5-dime tiiyl-2-p у rídy i ) -methyl ] thioj-5H-l,3-dioxolo [ 4,5-f ] benzimidazol o teplotě tání 178 až 179 °C.
b) 1,3 g 6-J[ (4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl) methyl ] thio}-5H-l,3-dioxolo [ 4,5-f ] benzimidazolu se rozpustí ve 25 ml horkého methanolu a k tomuto roztoku se přidá 40 ml 5N roztoku chlorovodíkové kyseliny v ethylacetátu. Při přidání etheru krystaluje 6-{[ (4-methoxy-З^^те^^!-2-pyridy^methyl ] thio}-5H-l,3-dioxolo [ 4,5-f ] benzimldazol-dihydrochlorid o teplotě tání 208 až 210 °C.
Příklad 12
13,3 g 6-)( (4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl) methyl ] thio}-5H-l,3-dioxolo [ 4,5-f ] benzimidazolu se rozpustí ve 300 ml methylenchloridu a získaný roztok se ochladí na lázni směsi ledu a methanolu na teplotu —10 stupňů Celsia. Potom se během 30 minut přidá 7,5 g n-chlorperbenzoové kyseliny překrystalované ze směsi methylenchloridu a petroletheru. Reakční roztok se dále míchá při teplotě —10 CC ještě 120 minut a potom se vylije do směsi 300 ml 2N roztoku uhličitanu sodného a ledu. Vodná fáze se dvakrát extrahuje 300 ml methylenchloridu. Spojené organické fáze se třikrát promyjí 250 ml vody do neutrální reakce, vysuší se síranem sodným a zahustí se ve vakuu při teplotě 35 °C na objem 150 ml. Přídavkem petroletheru dojde ke krystalizaci 6-[[ (4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl )methyl ] sulf inyl|-5H-l,3-dioxolo [ 4,5-f ] benzimidazolu.
Teplota tání 192 až 194 CC.
Příklad 13
5,82 g (30,0 mmol) 5Il-l,3-dioxolo[ 4,5-f ]benzimidazol-6-thiolu se suspenduje ve 200 mililitrech alkoholu a potom se к získané suspenzi přidá za chlazení ledem 7,1 g (30,1 mmol) 2-chlormethyl-4-ethoxy-3,5-dimethylpyridin-hydrochloridu. Potom se přikape roztok 2,4 g hydroxidu sodného ve 100 ml vody, směs se nechá vařit přes noc pod zpětným chladičem a potom se odpaří ve vakuu к suchu. Zbytek se rozpustí v 500 ml methylenchloridu. Získaný roztok se promyje nejprve 250 ml 1,5N roztoku hydroxidu sodného a potom 3 x 300 ml vody, vysuší se síranem sodným a odpaří se ve vakuu. Surový produkt se čistí chromatografováním na 150 g silikagelu za použití směsi ethylacetátu a methylenchloridu v poměru 1 : 1 jako elučního činidla. Krystalizací z acetonitrilu se získá 6-',[ (4-ethoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl jmethyl ]thío]-5H-l,3-dioxolo[ 4,5-f jbenzimidazol o teplotě tání 184 až 185 stupňů Celsia.
Příklad 14
7,4 g 6-[[(4-ethoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl)methyl ]thio}-5H-l,3-dioxolo[ 4,5-f] benzimidazolu se rozpustí v 1 000 ml methylenchloridu a získaný roztok se ochladí na lázni tvořené směsí pevného oxidu uhličitého a acetonu na teplotu —30 °C. Potom se během 10 minut přidá 4,3 g m-chlorperbenzoové kyseliny překrystalované ze směsi methylenchloridu a petroletheru. Reakční roztok se míchá dále při teplotě —30 °C ještě po dobu 45 minut a potom se vylije do směsi 100 ml 2N roztoku uhličitanu sodného a ledu. Vodná fáze se dvakrát extrahuje 400 mililitry methylenchloridu.
Spojené organické fáze se třikrát promy jí 300 ml vody do neutrální reakce. Potom se vysuší síranem sodným a zahustí se ve vakuu při teplotě 35 CC na objem 100 ml. Přidáním petroletheru dojde ke krystalizaci, přičemž se získá 6-í[(4-ethoxy-3,5-dimetbyi-2-pyridyl)methyl]sulfinylj-5H-l,3-dioxolo[ 4,5-f jbenzimidazol o teplotě tání 197 až 198 CC.
P ř í к 1 a cl 15
5.82 g (30,0 mmol) 5H l,3-dioxolo[4,5-f.]benzimidazol-6-thiolu se suspenduje ve 200 mililitrech alkoholu а к získané suspenzi se za chlazení ledem přidá 6,3 g [30,3 mmol) 2-chlormethyl-4-methoxy-5-methylpyridin-hydrochlorídu. Potom se к reakční směsi přikape roztok 2,4 g hydroxidu sodného ve 100 ml vody, směs se nechá vařit přes noc pod zpětným chladičem a poté se odpaří ve vakuu к suchu. Zbytek po odpaření se rozpustí v 500 ml methylenchloridu. Methylenchloridový roztok se promyje nejprve 250 mililitry 1,5N roztoku hydroxidu sodného a potom 3 x 300 ml vody, vysuší se síranem sodným a odpaří se ve vakuu. Surový produkt se čistí na 150 g silikagelu za použití směsi ethylacetátu a methylenchloridu v poměru 1 : 1 jako elučního činidla. Krystalizací ze směsi methylenchloridu a petroletheru se získá 6-'[ (4-methoxy-5-methyl-2-pyridyl Jmethyl ]thio{-5H-l,3-dioxolo[ 4,5-f Jbenzimidazol o teplotě tání 191 až 193 °C.
P ř í к 1 ad 16
4,3 g 6-'[ (4-methoxy-5-methyl-2-pyrldyl)methyl ] thio|-5H-l,3-dioxolo[ 4,5-f ] benzimidazolu se rozpustí ve 100 ml methylenchloridu a získaný roztek se na lázni tvořené směsí ledu a methanolu ochladí na teplotu — 10 °C. Potom se během 30 minut přidá 3,0 m-clilorperbenzové kyseliny překrystalované ze směsi methylenchloridu a petroletheru. Reakční roztok se míchá dále při teplotě —10 °C ještě 120 minut a potom se vylije do směsi 100 ml 2N roztoku uhličitanu sodného a ledu. Vodná fáze se dvakrát extrahuje 100 ml methylenchloridu. Spojené organické fáze se třikrát promyjí 150 ml vody do neutrální reakce, vysuší se síranem sodným a potom se zahustí ve vakuu při teplotě 35 °C na objem 50 ml. Přidáním petroletheru dojde ke krystalizaci 6-f[(4-metb.oxy-5-methyl-2-pyridyl) methyl ] sulf iny 1|-5H-1.3-dioxolo[ 4,5-f ]benzimidazolu. Teplota tání 182 až 184 °C.
Příklad 17
а) К roztoku 500 mg (1,92 mmol) 5,7-dihydro-2-merkapto-5,5,7,7~tetramethylindeno[5,6-d]imidazol-6(lH)-onu v 50 ml 1,2-dichlorethanu se přidá 790 mg chloridu fosforitého a reakční směs se zahřívá po dobu 16 hodin к varu pod zpětným chladičem. Po ochlazení se reakční směs vylije na směs ledu a uhličitanu sodného. Směs se extrahuje methylenchloridem, organická fáze se vysuší a rozpouštědlo se odstraní na rotační odparce. Ve formě zbytku získaný 5,7-dihydro-2-chlor-5,5,7,7-tetramethyl-
b) К roztoku surového 2-chlormethyl-3-methyl-4-methoxypyridinu v 50 ml methylenchloridu se přidá 5 ml triethylaminu a 0,8 ml thiooctové kyseliny. Reakční směs se potom míchá přes noc při teplotě místnosti. Roztok se poté vylije na směs ledu a uhličitanu sodného. Získaná směs se extrahuje methylenchloridem, organická fáze se vysuší a rozpouštědlo se odstraní. Jakožto zbytek získaný 2-acetylthiomethyl-3-methyl-4-methoxypyridin se dále zpracovává ve formě surového produktu.
c) К roztoku 500 mg shora uvedeného surového 2-acetylthiomethyl-3-methyl-4-methoxypyridinu ve 20 ml methanolu se přidá 5 ml triethylpyridinu a reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti pod atmosférou dusíku. Po odstranění rozpouštědla na rotační odparce zbyde ve formě zbytku surových 2-thiomethyl-3-methyl-4-methoxypyridin, který se v tomto stavu přímo dále zpracovává.
d) К roztoku 500 mg surového 5,7-dihydro-2-chlor-5,5,7,7-tetramethylindeno [ 5,6-d ] imidazol-6 (1H)-onu, který byl získán podle odstavce a], a 330 mg surového 2-thiomethyl-3-methyl-4-methoxypyridinu, který byl získán podle odstavce c), v 50 ml acetonu se přidá 2,5 g jemně rozemletého uhličitanu draselného a reakční směs se míchá po dobu 18 hodin při teplotě místnosti pod atmosférou argonu. Po filtraci a po odstranění rozpouštědla se zbytek chromatografuje na silikagelu za použití směsi methylenchloridu a ethylacetátu v poměru 10 : 1 jako elučního činidla, přičemž se používá metody velmi rychlé chromatografie při středním tlaku. Po překrystalování ze směsi ethylacetátu a etheru se získá 5,7-dihydro-2-{ [ (4-methoxy-3-methyl-2-pyridyl) methyl ] thio}-5,5,7,7-tetramethylindeno [ 5,6-d ] imidazol-6 (lH)-on o teplotě tání 218 až 220 stupňů Celsia.
Analogickým postupem jako je popsán ve shora uvedených příkladech se mohou rovněž vyrobit následující sloučeniny:
5.7- dihydro-2-| [ (4-methoxy-3-methyl-2-pyridyl) methyl ] thio}-5,5,7,7-tetramethylindeno [5,6-d j imldazol-6 (1H} -on-oxim, teplota tání 160 °C (rozklad), z ethylacetátu;
5.7- dihydro-2-[[ (4-methoxy-3-methyl-2-pyridyl jmethyl ] sulflnyl)-5,5,7,7-tetramethylindeno [ 5,6-d ] imidazol-6 (1H) -on-oxim, teplota tání 215 až 217 °C, ze směsi methylenchloridu a ethylacetátu;
5.7- dlhydro-2-j [ (4-methoxy-3-methyl-2-pyridyl)methyl]thioj-5,5,7,7-tetramethylindeno [ 5,6-d j imidazol-6 [ 1H )-on-O-methyloxim, teplota tání 100 °C, ze směsi n-hexanu a etheru;
5.7- dihydro-2-[[ (4-methoxy-3-inethyl-2-pyridyl Jmethyl ]sulfinyl}-5,5,7,7-tetramethylindeno [ 5,6-d ] imidazol-6 (1H) -on-O-methyloxim, teplota tání 140 °C (rozklad), z etheru;
5.7- dihydro-2-([ (4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl) methyl ] thio)-5,5,7,7-tetramethylIndeno [ 5,6-d ] imidazol-6 (1H) -on-oxim, teplota tání 233 až 235 °C, z ethylacetátu;
5.7- dihydro-2-|[ (4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl Jmethyl ] sulf inyl)-5,5,7,7-tetramethyllndeno [5,6-d ] imidazol-6 (1H) -on-oxim, teplota tání 215 až 217 °C, ze směsi methylenchloridu a petroletheru;
5.7- dihydro-2-| [ (4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl Jmethyl] thlo)-5,5,7,7-tetramethylindeno[ 5,6-d ] imidazol-6 (1H) -on-O-methyloxim, teplota tání 110 až 112 °C, ze směsi acetonu a vody a
5.7- dihydro-2-![ (4-methoxy-3,5-dimethy 1-2-pyridyl) methyl ] sulfiny 1)-5,5,7,7-tetramethylindeno [ 5,6-d ] imidazol-6 (1H) -on-O-methyloxim, teplota tání 173 až 175 °C, ze směsi methylenchloridu a petroletheru.
Příklad A
Sloučeniny vzorce I se mohou používat jako účinné látky к výrobě tvrdých želatinových kapslí, přičemž obsah kapsle má následující složení:
účinná látka 50,0mg práškový mléčný cukr 40,0mg krystalický mléčný cukr 130,0mg bílý kukuřičný škrob 20,0mg mastek 8,0mg hořečnatá sůl stearové kyseliny 2,0mg hmotnost náplně pro 1 kapslí 250,0 mg
5 O 2 4 Β
Účinná látka a pomocné látky se navzájem smísí a získaná směs se plní do tvrdých želatinových kapslí vhodné velikosti. Podle potřeby se pak kapsle opatřují lakem resistentním vůči účinku žaludeční šťávy, který sestává z ftalátu hydroxypropylmethylcelulózy.

Claims (20)

  1. PŘEDMET VYNÁLEZU
    1. Způsob výroby trícyklických derivátů imidazolu obecného vzorce I dičních solí s kyselinami, vyznačující se tím, že se na sloučeninu obecného vzorce II v němž
    A má shora uvedený význam, působí sloučeninou obecného vzorce III v němž jeden ze symbolů R1· a R·3 znamená alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku a druhý z těchto symbolů znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku,
    R3 znamená alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, n znamená číslo 0 nebo 1,
    A znamená zbytek vzorce (a), (b) nebe (c) —O—CH2—O—, (a)
    R1 O R6
    I II I —c—c-c—
    I I
    R5 R7
    (b) nebo OR8 | 1 R-1 N Rc I II I —c—c—c— R5 R7
    (c) přičemž
    R, R5, R6 a R7 znamenají alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku a
    R8 znamená vodík nebo alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, jakož i jejich a- v němž
    RJ, R3 a R3 mají shora uvedené významy, přičemž jeden ze symbolů Y a Y‘ znamená merkaptoskupinu a druhý z těchto symbolů znamená odštěpitelnou skupinu, například atom halogenu, zejména chloru, bromu a jódu, arylsulfonyloxyskupiny, jako tosyloxyskupinu, alkylsulfenyloxyskupiny, jako mesyloxyskupinu a alkylsulfinylové skupiny, jako methylsulfinylovou skupinu, načež se sloučenina shora uvedeného obecného vzorce I, v němž n znamená číslo 0 a ostatní symboly mají shora uvedený význam, oxiduje na odpovídající sloučeninu obecného vzorce I, v němž n znamená číslo 1 a ostatní symboly mají shora uvedený význam, nebo/a získaná volná báze se popřípadě převede na adiční sůl s kyselinou nebo/a získaná adiční sůl s kyselinou se převede na volnou bázi nebo na jinou adiční sůl s kyselinou.
  2. 2. Způsob podle bodu 1· vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použijí odpovídající sloučeniny obecného vzorce II a III za vzniku sloučenin obecného vzorce I, v němž A znamená zbytek vzorce (bj definovaný v bodě 1 nebo zbytek vzorce (c) defi250248 novaný v bodě 1 a ostatní symboly mají význam uvedený v bodě 1.
  3. 3. Způsob podle bodu 2, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použijí odpovídající sloučeniny obecného vzorce II a III, za vzniku sloučenin obecného vzorce I, v němž A znamená zbytek vzorce [b] definovaný v bodě 1, přičemž R4, R3, R8 a R7 znamenají methylovou skupinu a ostatní symboly mají význam uvedený v bodě 1.
  4. 4. Způsob podle bodu 2, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použijí odpovídající sloučeniny obecného vzorce II a III, za vzniku sloučenin obecného vzorce I, v němž A znamená zbytek vzorce [c] definovaný v bodě 1, přičemž R4, R5, R6 a R7 znamenají methylovou skupinu a R8 znamená vodík nebo methylovou skupinu a ostatní symboly mají význam uvedený v bodě 1.
  5. 5. Způsob podle jednoho z bodů 1 až 4, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použijí odpovídající sloučeniny obecného vzorce II a III, za vzniku sloučenin obecného vzorce I, v němž R2 znamená methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu a ostatní symboly mají význam uvedený v některém z bodů 1 až 4.
  6. 6. Způsob podle jednoho z bodů 1 až 5, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky, použijí odpovídající sloučeniny obecného vzorce II a III, za vzniku sloučenin obecného vzorce I, v němž R'1 znamená atom vodíku a R3 znamená methylovou skupinu a ostatní symboly mají význam uvedený v některém z bodů 1 až 5.
  7. 7. Způsob podle jednoho z bodů 1 až 5, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použijí odpovídající sloučeniny obecného vzorce II a III, za vzniku sloučenin obecného vzorce I, v němž R1 znamená methylovou skupinu a R3 znamená atom vodíku a ostatní symboly mají význam uvedený v některém z bodů 1 až 5.
  8. 8. Způsob podle jednoho z bodů 1 až 5, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použijí odpovídající sloučeniny obecného vzorce II a III, za vzniku sloučenin obecného vzorce I, v němž R1· znamená methylovou skupinu a R3 znamená methylovou skupinu a ostatní symboly mají význam uvedený v některém z bodů 1 až 5.
  9. 9. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použijí odpovídající sloučeniny obecného vzorce II a III, za vzniku 5,7-dihydro-2-[[ (4-methoxy-3-methyl-2-pyridyl j methyl ] thio j-5,5,7,7-tetramethylindeno [ 5,6-d ] imidazol-6 [ 1H) -onu.
  10. 10. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použijí odpovídající sloučeniny obecného vzorce II a III a získaná sloučenina vzorce I se oxiduje za vzniku 5,7-dihydro-2-[[ [4-methoxy-3-methyl-2-pyridyl) methyl ] sulf inyl]-5,5,7,7-tetramethylindeno [5,6-d ] imidazol-6 [ 1H ] -onu.
  11. 11. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použijí odpovídající sloučeniny obecného vzorce II a
    III za vzniku 2--[ (4-ethoxy-3-methyl-2-pyridyl)methyl]thio--5,7-dihydro'5,5,7,7-tetramethylindeno [ 5,6-d ] imidazol-6 (1H )-onu.
  12. 12. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použijí odpovídající sloučeniny obecného vzorce II a III a získaná sloučenina vzorce I se oxiduje za vzniku 2-{[ [4-ethoxy-3-methyl-2-pyridyl jmethyl] sulfinylj-5,7-dihydro-5,5,7,7-tetramethylindeno [5,6-d ] imidazol-6 [ 1H) -onu.
  13. 13. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použijí odpovídající sloučeniny obecného vzorce II a III za vzniku 5,7-dihydro-2-|[ (4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl) methyl ] thioj-5,5,7,7-tetramethylindeno [5,6-d ] imidazol-6 (1H) -onu.
  14. 14. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použijí odpovídající sloučeniny obecného vzorce II a III a získaná sloučenina vzorce I se oxiduje za vzniku 5,7-dihydro-2-|[ [4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl jmethyl ]sulfinyl]-5,5,7,7-tetr amethy lindeno [ 5,6-d ] imidazol-6 [ 1H) -onu.
  15. 15. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použijí odpovídající sloučeniny obecného vzorce II a III za vzniku 5,7-dihydro-2-{[ [4-methoxy-5-methyl-2-pyridyl j methyl ] t hio}-5,5,7,7-tetramethylindeno [5,6-d ] imidazol-6 [ 1H ] -onu.
  16. 16. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použijí odpovídající sloučeniny obecného vzorce II a III a získaná sloučenina vzorce I se oxiduje za vzniku 5,7-dihydro-2--[ (4-methoxy-5-methyl-2-pyridyl) methyl ] sulfinylj-5,5,7,7-tetramethylindeno [5,6-d ] imidazol-6 [ 1H) -onu.
  17. 17. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použijí odpovídající sloučeniny obecného vzorce II a III, za vzniku 2-[[ (4-ethoxy-5-methyl-2-pyridyl ] methyl ] thioj-5,7-dihydro-5,5,7,7-tetramethylindeno[ 5,6-d] imidazol-6 [IHj -onu.
  18. 18. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použijí odpovídající sloučeniny obecného vzorce II a III a získaná sloučenina vzorce I se oxiduje za vzniku 2-i[ (4-ethoxy-5-methyl-2-pyridyl Jmethyl ]sulfinyl[-5,7-dihydro-5,5,7,7-tetramethylindeno [5,6-d ] imidazol-6 [ 1H) -onu.
  19. 19. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použijí odpovídající sloučeniny obecného vzorce II a III, za vzniku 5,7-dihydro-2-J [4-methoxy-3-methyl-2-pyridyl ] methyl ] thioj-5,5,7,7-tetramethylindeno [ 5,6-d ] imidazol-6 [ 1H) -on-O-methyloximu.
  20. 20. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použijí odpovídající sloučeniny obecného vzorce II a III a získaná sloučenina vzorce I se oxiduje za vzniku S^-dihydro-ž-H [4-methoxy-3-methyl-2-pyridyl Jmethyl] sulf inyl)-5,5,7,7-tetramethylindeno [5,6-d ] imidazol-6 [ 1H ] on-O-methyloximu.
CS852800A 1984-04-19 1985-04-16 Method of imidazole's tricyclic derivatives production CS250248B2 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH196684 1984-04-19

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS250248B2 true CS250248B2 (en) 1987-04-16

Family

ID=4222776

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS852800A CS250248B2 (en) 1984-04-19 1985-04-16 Method of imidazole's tricyclic derivatives production
CS856644A CS250249B2 (en) 1984-04-19 1985-04-16 Method of imidazole's tricyclic derivatives production

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS856644A CS250249B2 (en) 1984-04-19 1985-04-16 Method of imidazole's tricyclic derivatives production

Country Status (21)

Country Link
US (2) US4634710A (cs)
EP (1) EP0163842A1 (cs)
JP (1) JPS60233070A (cs)
KR (1) KR850007256A (cs)
AU (1) AU589555B2 (cs)
CS (2) CS250248B2 (cs)
DD (1) DD232277A5 (cs)
DK (1) DK148585A (cs)
ES (4) ES8607963A1 (cs)
FI (1) FI851431A7 (cs)
GR (1) GR850949B (cs)
HU (1) HU193362B (cs)
IL (1) IL74880A (cs)
MC (1) MC1650A1 (cs)
NO (1) NO162617C (cs)
NZ (1) NZ211773A (cs)
PH (1) PH21046A (cs)
PT (1) PT80315B (cs)
SU (2) SU1362402A3 (cs)
ZA (1) ZA852765B (cs)
ZW (1) ZW4585A1 (cs)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK337086A (da) * 1985-08-12 1987-02-13 Hoffmann La Roche Benzimidazolderivater
US6749864B2 (en) 1986-02-13 2004-06-15 Takeda Chemical Industries, Ltd. Stabilized pharmaceutical composition
US5433959A (en) * 1986-02-13 1995-07-18 Takeda Chemical Industries, Ltd. Stabilized pharmaceutical composition
SE9002043D0 (sv) * 1990-06-07 1990-06-07 Astra Ab Improved method for synthesis
FI970203A7 (fi) * 1994-07-20 1997-01-17 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Pyridyylitioyhdisteet helikobakteerien torjumiseksi
US6852739B1 (en) 1999-02-26 2005-02-08 Nitromed Inc. Methods using proton pump inhibitors and nitric oxide donors
EP1534278A4 (en) * 2002-08-01 2006-09-06 Nitromed Inc NITROSED PROTONATE PUMP INHIBITORS, COMPOSITIONS AND USE METHOD
MX2008011594A (es) * 2006-03-10 2008-09-22 Arigen Pharmaceuticals Inc Derivado de piridina novedoso que tiene actividad anti-helicobacter pylori.
RU2487126C1 (ru) * 2011-11-28 2013-07-10 Открытое акционерное общество "Федеральный научно-производственный центр "Алтай" Способ получения 1,4-диоксан-2,3-диола

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1805548A1 (de) * 1968-10-26 1970-10-08 Agfa Gevaert Ag Benzimidazol-Derivate und ihre photographische Verwendung
IN148930B (cs) * 1977-09-19 1981-07-25 Hoffmann La Roche
SE7804231L (sv) * 1978-04-14 1979-10-15 Haessle Ab Magsyrasekretionsmedel
CH644116A5 (de) * 1980-08-21 1984-07-13 Hoffmann La Roche Imidazolderivate.
US4472409A (en) * 1981-11-05 1984-09-18 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung 2-Pyridylmethyl thio(sulfinyl)benzimidazoles with gastric acid secretion inhibiting effects
SE8300736D0 (sv) * 1983-02-11 1983-02-11 Haessle Ab Novel pharmacologically active compounds
IL71664A (en) * 1983-05-03 1987-11-30 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Fluoroalkoxy compounds,process for their preparation and pharmaceutical compositions containing the same
HU191756B (en) * 1983-05-03 1987-04-28 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Process for preparing new fluoro-alkoxy-benzimidazole derivatives
IL75400A (en) * 1984-06-16 1988-10-31 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Dialkoxypyridine methyl(sulfinyl or sulfonyl)benzimidazoles,processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same

Also Published As

Publication number Publication date
PT80315A (en) 1985-05-01
NZ211773A (en) 1989-01-06
ES542370A0 (es) 1986-06-16
NO162617B (no) 1989-10-16
ES8607963A1 (es) 1986-06-16
HUT37613A (en) 1986-01-23
ZW4585A1 (en) 1985-11-20
NO851550L (no) 1985-10-21
IL74880A (en) 1988-06-30
DK148585D0 (da) 1985-04-01
US4634710A (en) 1987-01-06
JPS60233070A (ja) 1985-11-19
AU589555B2 (en) 1989-10-19
MC1650A1 (fr) 1986-04-07
US4981861A (en) 1991-01-01
HU193362B (en) 1987-09-28
DK148585A (da) 1985-10-20
FI851431A0 (fi) 1985-04-10
ES8706124A1 (es) 1987-06-01
IL74880A0 (en) 1985-07-31
ZA852765B (en) 1985-11-27
KR850007256A (ko) 1985-12-02
SU1396965A3 (ru) 1988-05-15
FI851431L (fi) 1985-10-20
GR850949B (cs) 1985-11-25
CS250249B2 (en) 1987-04-16
ES551472A0 (es) 1987-06-01
FI851431A7 (fi) 1985-10-20
ES8706128A1 (es) 1987-06-01
ES551473A0 (es) 1987-06-01
ES8706129A1 (es) 1987-06-01
SU1362402A3 (ru) 1987-12-23
ES551471A0 (es) 1987-06-01
DD232277A5 (de) 1986-01-22
PT80315B (en) 1987-03-16
NO162617C (no) 1990-01-24
EP0163842A1 (de) 1985-12-11
PH21046A (en) 1987-07-03
AU4122885A (en) 1985-10-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4248880A (en) Treatment of gastric ulcers with naphthimidazole derivatives
EP0654471B1 (en) Pyridine derivatives, pharmaceutical compositions comprising the same, the use of the same for the manufacture of medicaments having therapeutic or preventative value, and process for preparing the same
KR920004936B1 (ko) 벤즈이미다졸 유도체의 제조방법.
CS208153B2 (en) Method of making the 5-/4-pyridyl/-6-/4-fluorphebyl/-2,3-dihydroimidazo 2,1-b thiazole
NZ198047A (en) Tricyclic imidazole derivatives carrying a pyrid-2-ylmethylthio substituent
HU197330B (en) Process for preparing thienoimidazole derivatives and pharmaceuticals comprising the same
NO313009B1 (no) Forbindelser for inhibering av mavesyresekresjon, farmasöytisk formulering inneholdende slike forbindelser, deresanvendelse og fremgangsmåte for deres fremstilling
JPS6157587A (ja) 縮合複素環誘導体および抗潰瘍剤
JPH0674272B2 (ja) ピリジン誘導体及びそれを含有する潰瘍治療剤
EP0104522B1 (en) New pyrazolo(3,4-b)pyridine derivatives and process for producing them
EP0070562B1 (en) Ergoline derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
KR910002824B1 (ko) 피리딘유도체 및 그것을 함유하는 궤양치료제
US5149702A (en) Cycloheptenopyridine derivatives, process for preparation thereof and antiulcer agents containing the same
CS250248B2 (en) Method of imidazole&#39;s tricyclic derivatives production
NO782357L (no) Fremgangsmaate til fremstilling av bicykliske thia-diaza-forbindelser
JP2707936B2 (ja) β−オキソ−β−ベンゼンプロパンチオアミド誘導体
CS256400B2 (cs) Způsob výroby nových pyridylmethyllsulfinylthieno(2.3-d)imi&lt;lazolových derivátů
HUT68733A (en) Novel thienothiazine derivatives and process for preparing them
GB2039882A (en) Bicyclic thiadiaza compounds and their use as medicaments
US4164579A (en) Hydroxythiazolidine-2-thiones
EP0218423B1 (en) 9-(Substituted thio)-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one derivatives, their manufacture and use
KR20150088301A (ko) 산 분비 억제제로서의 피리돈 유도체 및 이의 제조 방법
JP2546841B2 (ja) 新規なイミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリジン誘導体、その製造法及びそれを含有する抗潰瘍剤
JPH0633261B2 (ja) 新規なイミダゾ［４，５−ｂピリジン誘導体、その製造法及びそれを含有する抗潰瘍剤
NO783529L (no) Nye derivater av tiazolin.