JPS63126884A - オキサゾロチエノピリミジン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （目的） 本発明は、優れた胃液分泌抑制作用及び抗潰瘍作用を有
する新規なオキサゾロチェノピリミジン誘導体に関する
。

本発明者等は、胃液分泌抑制作用及び抗潰瘍作用を有す
る誘導体の合成について、長年に亘り、鋭意研究を行な
った結果、新規な化合物であるオキサゾロチェノピリミ
ジン誘導体が、優れた胃液分泌抑制作用及び抗潰瘍作用
を示し、且つ、毒性が無いこと、更に、容易に合成出来
ることを見出し、本発明を完成した。

（構成） 本発明の新規なオキサゾロチェノピリミジン誘導体は、 ［式中、Ｘ、Ｙ及びＺのうちいずれかは、硫黄原子を示
し、他は、炭素原子を示す。Ｒ１、Ｒ２Ｒ３及びＲ４は
同−又は異なって、水素原子又は低級アルキル基を示す
。Ｒ５及びＲ６はＸ、Ｙ又は２が炭素原子を示す場合の
該原子上の置換基であり、同−又は異なって、水素原子
又は低級アルキル基を示す。］を有する。

上記一般式（Ｉ）において、Ｒ’、Ｒ’、Ｒ３゜Ｒ４、
Ｒ５又はＲ６が示す低級アルキル基とは、例えば、メチ
ル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル
、イソブチル、Ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イ
ソペンチル、Ｓ−ペンチル、ｔ−ペンチル、ネオペンチ
ル、ヘキシル、イソヘキシルのような炭素数１乃至６個
のアルキル基を示し、好適には、炭素数１乃至４個のア
ルキル基であり、更に、好適には、メチル、エチル、プ
ロピル、イソプロピルである。

化合物（Ｉ）において、特に好適には、（１）Ｒ’、Ｒ
’、Ｒ３及びＲ４が水素原子、メチル基又はエチル基で
ある化合物 （２）Ｒ５及びＲ６が水素原子又はメチル基である化合
物 （３）Ｒ”、Ｒ’、Ｒ３及びＲ４が水素原子、メチル基
又はエチル基であり、Ｒ５及びＲ６が水素原子又はメチ
ル基である化合物 をあげることができる。

本発明の一般式（Ｉ）を有する化合物の具体例としては
、例えば、次の第１表に記載する化合物を挙げることが
出来るが、本発明はこれ等の化合物に限定されるもので
はない。

尚、表中、Ｍｅはメチル基を、Ｅｔはエチル基を、Ｐｒ
はプロピル基を、ｉＰｒはイソプロピル基を示す。

第１表 上記例示化合物のうち好適なものとしては、１．２．３
．６．７．１０．１１．１４．１８．２２．３４．５４
．７４．１０２．１２８．１９８．３２５．３２７．３
２９．３３０．３３２．３３３．３３４．３３７．３４
１．３４２．３６５．３６６．３６７．４０５．４０６
．４１４．４２２．４３８．４５４の化合物を挙げるこ
とができる。

さらに、好適なものとしては、 ２．１０．２２．３３２．３３３．３４１、の化合物を
挙げることができる。

本発明の新規なオキサゾロチェノピリミジン誘導体（Ｉ
）は、以下に記載する方法によって製造することができ
る。

［製法１］ 上記式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ”、Ｒ”、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５
及びＲ６は前記と同意義を示す。Ｒ７及びＲ８は、前記
定義した低級アルキル基と同様の基を示す。Ｗは、クロ
ル、ブロム、ヨードのようなハロゲン原子を示す。

第１工程は、一般式（ＩＩ）を有する化合物を、一般式
（■ｖ）を有するアミノエタノール誘導体と反応させる
ことにより、一般式（ＩＩＩ）を有する化合物を製造す
る工程である。化合物（ＩＩ）は、ビンダー等の方法（
Ｄ、Ｂ、１ｎｄｅｒ、Ａｒｃｈ、　Ｐｈａｒｍ、、　３
１４、５５７　（１９８１））に従って、製造すること
ができる。

使用される溶媒としては、反応を阻害せず、出発物質を
ある程度溶解するものであれば特に限定はないが、好適
には、ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭
化水素類；メチレンクロリド、クロロホルムのようなハ
ロゲン化炭化水素類；酢酸エチル、酢酸プロピル、のよ
うなエステル類；エーテル、テトラヒドロフラン、ジオ
キサンのようなエーテル類；メタノール、エタノール、
ｎ−プロパツール、イソプロパツール、ｎ−ブタノール
、イソブタノール、イソアミルアルコールのようなアル
コール類；ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミ
ド、ヘキサメチルホスホロトリアミドのようなアミド類
；ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類又は過
剰のアミノエタノール誘導体（■ｖ）を挙げることかで
きる。反応温度は一１０℃乃至１７０℃で行なわれるが
、好適には、９０℃乃至１５０℃である。反応時間は、
主に反応温度、原料化合物又は使用される溶媒の種類に
よって異なるが、通常１時間乃至５日間である。反応終
了後、本反応の目的化合物（ＩＩＩ）は常法に従って、
反応混合物から採取される。例えば、反応混合物に水と
混和しない有機溶媒を加え、水洗後、溶剤を留去するこ
とによって得られる。得られた目的化合物は必要ならば
、常法、例えば再結晶、再沈殿又はクロマトグラフィー
等によって更に精製できる。

第２工程は、一般式（ＩＩＩ）を有する化合物を、例え
ば、チオニルクロリド、チオニルプロミド、オキシ塩化
リン、オキシ臭化リンのようなハロゲン化剤と反応させ
ることにより、一般式（Ｖ）を有する化合物を製造する
工程である。

使用される溶媒としては、反応を阻害せず、出発物質を
ある程度溶解するものであれば特に限定はないが、好適
には、メチレンクロリド、クロロホルムのようなハロゲ
ン化炭化水素類が用いられる。反応温度は０℃乃至１０
０℃で行なわれるが、好適には、５０℃乃至８０℃であ
る。反応時間は、主に反応温度、原料化合物又は使用さ
れる溶媒の種類及び量によって異なるが、通常１０分乃
至１０時間である。反応終了後、本反応の目的化合物（
Ｖ）は常法に従って、反応混合物から採取される。例え
ば、反応混合物に水と混和しない有機溶媒を加え、水洗
後、溶剤を留去することによって得られる。得られた目
的化合物は必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈殿又
はクロマトグラフィー等によって更に精製できる。

第３工程は、一般式（Ｖ）を有する化合物のＷ基を、塩
基存在下に除去し、エーテル結合を形成させ、環化し、
一般式（Ｉ）を有する本願発明化合物を製造する工程で
ある。

使用される塩基としては、通常、塩基として作用するも
のであれば特に限定はないが、好適には、トリエチルア
ミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、４−　（Ｎ、
Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン、Ｎ、Ｎ−ジメチルアニ
リン、１．８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデセ
ン−７（ＤＢＵ）のような有機塩基又は炭酸ナトリウム
、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリ′ウム、炭酸水素カリ
ウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリ
ウムのような無機塩基を挙げることができる。

使用される溶媒としては、反応を阻害せず、出発物質を
ある程度溶解するものであれば特に限定はないが、好適
には、ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭
化水素類；メチレンクロリド、クロロホルムのようなハ
ロゲン化炭化水素類；酢酸エチル、酢酸プロピル、のよ
うなエステル類；エーテル、テトラヒドロフラン、ジオ
キサンのようなエーテル類；メタノール、エタノール、
ｎ−プロパツール、イソプロパツール、ｎ−ブタノール
、イソブタノール、イソアミルアルコールのようなアル
コール類；アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソ
ブチルケトンのようなケトン類又は水を含む上記溶剤混
合物を挙げることができる。反応温度は０℃乃至１００
℃で行なわれるが、好適には、３０℃乃至９０℃である
。反応時間は、主に反応温度、原料化合物、使用される
塩基又は使用される溶媒の種類によって異なるが、通常
１０分乃至５日間である。反応終了後、本反応の目的化
合物（Ｉ）は常法に従って、反応混合物から採取される
。例えば、反応混合物に水と混和しない有機溶媒を加え
、水洗後、溶剤を留去することによって得られる。得ら
れた目的化合物は必要ならば、常法、例えば再結晶、再
沈殿又はクロマトグラフィー等によって更に精製できる
。

［製法２］ 上記式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ’、Ｒ２，Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５
及びＲ６は前記と同意義を示す。

第４工程は、一般式（ＩＩＩ）を有する化合物を、常法
により、脱水剤と反応させることにより環化させ、一般
式（Ｉ）を有する本願発明化合物を製造する工程である
。

使用される脱水剤としては、通常、脱水剤として作用す
るものであれば特に限定はないが、好適には、ジシクロ
へキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、シアノリン酸ジエ
チル（ＤＥＰＣ，）カルボニルジイミダゾール、ジフェ
ニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）又は、ジエチルアゾ
ジカルボキシレート−トリフェニルホスフィンのような
有機脱水剤又はポリリン酸、硫酸のような無機脱水剤が
挙げられる。

有機脱水剤の場合に、使用される溶媒としては、反応を
阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特
に限定はないが、好適には、ベンゼン、トルエン、キシ
レンのような芳香族炭化水素類；メチレンクロリド、ク
ロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類；酢酸エチル
、酢酸プロピル、のようなエステル類；エーテル、テト
ラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類；アセ
トン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトンの
ようなケトン類又はジメチルホルムアミド、ジメチルア
セトアミド、ヘキサメチルホスホロトリアミドのような
アミド類を挙げることができる。反応温度は０℃乃至１
００℃で行なわれるが、好適には、２０℃乃至４０℃で
ある。反応時間は、主に反応温度、原料化合物、使用さ
れる塩基又は使用される溶媒の種類によって異なるが、
通常１０分乃至５日間である。

無機脱水剤を用いる場合には、好適には溶媒を使用せず
、反応温度は４０℃乃至１５０℃である。

反応終了後、本反応の目的化合物（Ｉ）は常法に従って
、反応混合物から採取される。例えば、反応混合物に水
と混和しない有機溶媒を加え、水洗後、溶剤を留去する
ことによって得られる。

得られた目的化合物は必要ならば、常法、例えば再結晶
、再沈殿又はクロマトグラフィー等によって更に精製で
きる。

［製法３］ 上記式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｗ、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３゜Ｒ４，
Ｒ５，Ｒ６，Ｒ７及びＲ８は前記と同意義を示す。

第５工程は、一般式（ＶＩ）を有する化合物を、一般式
（ＩＶ）を有するアミノエタノール誘導体と反応させる
ことにより、一般式（ＶＩＩ）を有する化合物を製造す
る工程である。原料化合物（ＶＩ）は常法により、化合
物（ＩＩ）の加水分解で得られる。

使用される縮合剤としては、通常、縮合剤として作用す
るものであれば特に限定はないが、好適には、ジシクロ
へキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、シアノリン酸ジエ
チル（ＤＥＰＣ）カルボニルジイミダゾール、ジフェニ
ルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）又は、ジエチルアゾジ
力ルポキシレートートリフェニルホスフ、ｆンのような
有機脱水剤が挙げられる。

使用される溶媒としては、反応を阻害せず、出発物質を
ある程度溶解するものであれば特に限定はないが、好適
には、ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭
化水素類；メチレンクロリド、クロロホルムのようなハ
ロゲン化炭化水素類；酢酸エチル、酢酸プロピル、のよ
うなエステル類；エーテル、テトラヒドロフラン、ジオ
キサンのようなエーテル類；ジメチルホルムアミド、ジ
メチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホロトリアミド
のようなアミド類；ジメチルスルホキシドのようなスル
ホキシド類又は一般式（ＩＶ）を有するアミノエタノー
ル誘導体を挙げることができる。反応温度は一１０℃乃
至１００℃で行なわれるが、好適には、０℃乃至４０℃
である。反応時間は、主に反応温度、原料化合物又は使
用される溶媒の種類によって異なるが、通常１時間乃至
５日間である。反応終了後、本反応の目的化合物（ＶＩ
Ｉ）は常法に従って、反応混合物から採取される。例え
ば、°反応混合物に水と混和しない有機溶媒を加え、水
洗後、溶剤を留去することによって得られる。得られた
目的化合物は必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈殿
又はクロマトグラフィー等によって更に精製できる。

第６エ程は、一般式（ＶＩＩ）を有する化合物を、直接
加熱するか、溶媒中で加熱することによって、一般式（
ＩＩＩ）を有する化合物を製造する工程である。

使用される溶媒としては、反応を阻害せず、出発物質を
ある程度溶解するものであれば特に限定はないが、好適
には、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、
ヘキサメチルホスホロトリアミドのようなアミド類が用
いられる。

反応温度は０℃乃至１００℃で行なわれるが、好適には
、７０℃乃至１８０℃である。反応時間は、主に反応温
度、原料化合物又は使用される溶媒の種類及び量によっ
て異なるが、通常３０分乃至５時間である。反応終了後
、本反応の目的化合物（ＩＩＩ）は常法に従って、反応
混合物から採取される。例えば、反応混合物に水と混和
しない有機溶媒を加え、水洗後、溶剤を留去することに
よって得られる。得られた目的化合物は必要ならば、常
法、例えば再結晶、再沈殿又はクロマトゲラフイー等に
よって更に精製できる。

第７エ程は、第２工程と同様の工程を行なうことにより
、化合物（ＩＩＩ）から、化合物（Ｖ）を製造する工程
である。

第８工程は、第３工程と同様の工程を行なうことにより
、化合物（Ｖ）から１本願発明化合物（Ｉ）を製造する
工程である。

第９工程は、第５工程と同様の工程を化合物（Ｆ）を用
いるかわりに、化合物（ＶＩＩＩ）を用いて行なうこと
により、化合物（ＶＩ）から、化合物（■Ｘ）を製造す
る工程である。

第１０工程は、第６エ程と同様の工程を行なうことによ
り、化合物（ｒｘ）から、化合物（Ｖ）を製造する工程
である。

第１１工程は、第８工程と全く同様の工程であり、化合
物（Ｖ）から、本願発明化合物（Ｉ）を製造する工程で
ある。

（り 上記式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ”、Ｒ”、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５
，Ｒ６，Ｒ８及びＷは、前記と同意義を示す。

第１２工程は、一般式（Ｘ）を有する化合物を、一般式
（ＸＩ）を有するイソシアネート誘導体と反応させるこ
とにより、一般式（ＸＩＩ）を有する化合物を製造する
工程である。イソシアネート誘導体（ＸＩ）はカンペ等
［Ｋ、Ｄ、Ｋａｍｐｅ、　Ｌｉｅｂｉｇｓ、　Ａｎｎ、
　Ｃｈｅｒｐ、、　７５２．１４２　（１９７１）］の
方法に従って、製造することが出来る。

使用される溶媒としては、反応を阻害せず、出発物質を
ある程度溶解するものであれば特に限定はないが、好適
には、ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭
化水素類；メチレンクロリド、クロロホルムのようなハ
ロゲン化炭化水素類；酢酸エチル、酢酸プロピル、のよ
うなエステル類；エーテル、テトラヒドロフラン。

ジオキサンのようなエーテル類又は過剰のアミノエタノ
ール誘導体（ｍを挙げることができる。

反応温度は５０℃乃至１２０℃で行なわれるが、好適に
は、７０℃乃至１００℃である。反応時間は、主に反応
温度、原料化合物又は使用される溶媒の種類によって異
なるが、通常１時間乃至５日間である。反応終了後、本
反応の目的化合物（ＸＩＩ）は常法に従って、反応混合
物から採取される。

例えば、反応混合物に水と混和しない有機溶媒を加え、
水洗後、溶剤を留去することによって得られる。得られ
た目的化合物は必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈
殿又はクロマトグラフィー等によって更に精製できる。

第１３工程は、塩基の存在下に、化合物（ＸＩＩ）から
、本願発明化合物（Ｉ）を製造する工程である。

使用される塩基としては、通常、塩基として作用するも
のであれば特に限定はないが、好適には、トリエチルア
ミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、４−（Ｎ、Ｎ
−ジメチルアミノ）ピリジン、Ｎ、Ｎ−ジメチルアニリ
ン、１．８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデセン
−７（ＤＢＵ）のような有機塩基又は炭酸ナトリウム、
炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム
、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム
、アンモニア水のような無機塩基を挙げることができる
。

使用される溶媒としては、反応を阻害せず、出発物質を
ある程度溶解するものであれば特に限定はないが、好適
には、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテ
ル類；メタノール。

エタノール、ｎ−プロパツール、イソプロパツール、ｎ
−ブタノール、イソブタノール、イソアミルアルコール
のようなアルコール類又は水を含む上記溶剤混合物を挙
げることができる。反応温度は０℃乃至１７０℃で行な
われるが、好適には、６０℃乃至１６０℃である。反応
時間は、主に反応温度、原料化合物、使用される塩基又
は使用される溶媒の種類によって異なるが、通常１分乃
至５時間である。反応終了後、本反応の目的化合物（Ｉ
）は常法に従って、反応混合物から採取される。例えば
、反応混合物に水と混和しない有機溶媒を加え、水洗後
、溶剤を留去することによって得られる。得られた目的
化合物は必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈殿又は
クロマトグラフィー等によって更に精製できる。

（効果） 本発明の新規なオキサゾロチェノピリミジン誘導体は、
優れた胃液分泌抑制作用及び抗潰瘍作用を有し、且つ、
毒性もないので、潰瘍の治療剤として有用である。

本発明の化合物（Ｉ）の投与形態としては、例えば、錠
剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤若しくはシロップ剤等に
よる経口投与又は注射剤若しくは坐剤等による非経口投
与を挙げることができる。これらの製剤は、賦形剤、結
合剤、崩壊剤、滑沢剤、安定剤、矯味矯臭剤等の添加剤
を用いて周知の方法で製造される。その使用量は症状、
年齢等により異なるが、１日１０−２０００ｍｇ／ｋｇ
体重を通常成人に対して、１日１回又は数回に分けて投
与することができる。

以下に、実施例、試験例及び参考例を挙げて実施例１ チェノ　３．２−ｄ　　ピ「ミジン−５−オンａ）３−
［２−クロロエチル］　ＬＨ，３Ｈ−チェノ［３，２−
ｄコピリミジン−２，４−ジオン３、Ｏｇをエタノール
１０ｍ１とトリエチルアミン６ｍｌ中に加え１．５時間
加熱環流した。

濃縮し残留物にクロロホルムを加え水洗し、乾燥後減圧
濃縮した。結晶をクロロホルム−酢酸エチルから再結晶
し、無色プリズム品１．８１ｇ（７２％）を得た。

ｍｐ　　１８５−１８７℃（分解） Ｉ　Ｒ（ＫＢ　ｒ）　　ｃ　ｍ−１：　１６９０．１６
０５ｂ）エタノールの代わりにアセトンを用いて、反応
し目的物を収率６８％で得た。

実施例２−７ 実施例１と同様にして表２の化合物を得た。

表２ ＊：クロロホルム ＊＊：臭化カリウム 再結晶溶媒　２：酢酸エチル ３：クロロホルムーエタノール ４．５：酢酸エチル−ｎ−ヘキサン ６．７：エタノール 実施例８−９ 実施例１と同様にして表３の化合物を得た。

表３ ＊：臭化カリウム 再結晶溶媒　８，９：酢酸エチル 実施例１Ｇ−１１ 実施例１と同様にして表４の化合物を得た。

表４ ＊：臭化カリウム 再結晶溶媒　１０，１１　：エタノール実施例１２ ミー ３−［２−クロロエチルカルバモイルコアミノ−４，５
−ジメチルチオフェン−２−カルボン酸メチル　１ｇを
ジオキサン１５ｍ１に加え、加熱環流した。水酸化ナト
リウム０．１４ｇを水４ｍｌに溶かし反応液中に滴下し
、１０分間環流した。減圧濃縮し残留物を酢酸エチルで
抽出しシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーに
付しベンゼン−酢酸エチル（１：　１）で溶出する部分
より目的物を得た。酢酸エチル−ｎ−ヘキサンから再結
晶して、無色針状晶０．５５ｇ　（７２％）を得た。

ｍｐ　　１８２−１８４℃ ＩＲＣクロロホルム）　ｃｍ−１：　１６ａＯ，１６ｉ
２実施例１３−１６ 実施例１２と同様にして表５の化合物を得た。

表５ ＊本：クロロホルム 木：臭化カリウム 再結晶溶媒　工３：クロロホルムー酢酸エチル１４：酢
酸エテル−ｎ−へ千サン １５：酢酸エチル １６：酢酸エチル−〇−ヘキサン 実施例１７−２３ 実施例１２と同様にして表６の化合物を得た。

表６ ＊：クロロホルム ＊本：臭化カリウム 再結晶溶媒　１７．１８．２０．２１．２２．２３：酢
酸エアル−〇−／＼千サン １９：酢酸エチル−エタノール 実施例２４−２５ 実施例１２と同様にして表７の化合物を得た。

表７ ＊：臭化カリウム 木＊：クロロホルム 再結晶溶媒　２４：酢酸エチル ２５：酢酸エチル−ｎ−ヘキサン 実施例２６ ２−［２−クロロエチルカルバモイルコアミノ−４−メ
チルチオフェン−３−カルボン酸メチル２．７７ｇをジ
メチルホルムアミド７ｍｌに溶かし、トリエチルアミン
１．１ｇを追加して２時間加熱環流した。氷水中にあけ
析出する結晶を濾取し、エタノールから再結晶して無色
針状晶１．６０ｇ　（７７％）を得た。

ｍｐ　　２６０℃（分解） Ｉ　Ｒ（ＫＢ　ｒ）　　ｃ　ｍ−１：　１６９５．１６
９０（ｓｈ）。

６ＧＯ 実施例２７ 実施例２６と同様に反応して目的化合物をエタノールか
ら再結晶して得た（８３％）。

ｍｐ　　１８７　１８９℃ Ｉ　Ｒ（ＫＢ　ｒ）　　ｃ　ｍ−１：　１６９０．１６
８０゜実施例２８ ２３−ジヒ′ロー２　−ジ　　シー５１１−１口　３　
−ａ　　エノ　３２−ｄ ど刀ｊ」乙２ ポリリン酸Ｌｏｇを９０℃に加温し、３−（２−ヒドロ
キシプロピル）−６−メチル−ＩＨ。

３Ｈ−チェノ［３，２−ｄコピリミジン−２，４−ジオ
ン　０．５ｇを加えた。１時間攪拌し、反応溶液を氷水
中にあけ酢酸エチルで抽出し目的化合物０．２０ｇ　（
４３％）を得た。

ｍｐ　　１１５−１１７℃ ＩＲ（クロロホルム）　　　ｃｍ−１：　１６８０．１
６０５試験例１ ■液分込捗組作且 ５ｈａｙ法［Ｈ，５ｈａｙ　：　Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅ
ｒｏｌｏｇｙ、　５巻、４３頁（１９４５年）］に基づ
き、以下のように行なった。

体重約１８０ｇのＳＤ系雌雄ラット一群５匹用いた。

実験前２４時間絶食させ、水は自由に摂取させた。エー
テル麻酔下に開腹し、幽門部を結紮し、０．５％カルボ
キシメチルセルロース液で懸濁した被検化合物を十二指
腸内に投与した。４時間後にラットをエーテル深麻酔に
て殺し、胃を摘出し胃液量を測定した。対照群に対する
抑制率（Ｒ）を次式で算出した。

Ｒ＝　（１−Ｂ／Ａ）Ｘ１００ Ａ：　対照群の胃液量（ａ＋１／１００ｇ体重）Ｂ：　
検体投与群の胃液量（ｍｌ／１００ｇ体重）表８　胃液
分泌抑制作用 被検化合物 （ａ）２．３−ジヒドロ−７−メチル−５Ｈ−オキサゾ
ロ−［３，２−ａ］−チェノ−［３，２−ｄ］−ピリミ
ジン−５−オン （ｂ）２．３−ジヒドロ−２−メチル−５Ｈ−オキサゾ
ロ−［３，２−ａ］−チェノ−［３，２−ｄ］−ピリミ
ジン−５−オン （ｃ）２．３−ジヒドロ−２−エチル−５Ｈ−オキサゾ
ロ−［３，２−ａ］−チェノ−［３，２−ｄ］−ピリミ
ジン−５−オ〉゛ （ｄ）２．３−ジヒドロ−５Ｈ−オキサゾロ−［３，２
−ａ］−チェノ−［３，４−ｄ］−ピリミジン−５−オ
ン （ｅ）２．３−ジヒドロ−６，８−ジメチル−５Ｈ−オ
キサゾロ−［３，２−ａ］−チェノ−［３，４−ｄ］−
ピリミジン−５−オン（ｆ）２．３−ジヒドロ−５Ｈ−
オキサゾロ−［３，２−ａ］−チェノ−［２，３−ｄ］
−ピリミジン−５−オン 試験例２ 捉潰瘍作且 文献［Ａ、Ｒｏｂｅｒｔ　：　Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒ
ｏｌｏｇｙ、　７７巻、４３３頁（１９７９年）］に基
づき、以下のように行なった。

体重約１８０ｇのＳＤ系雌雄ラット一群５匹用いた。

実験前４２時間絶食させ、水は自由に摂取させた。０．
５石刀ルボ千ジメチルセルロース液で懸濁した被検薬物
を経口投与し３０分後に９９．５％エタノールを１ｍｌ
経口投与し胃粘膜損傷を誘起させた。エタノール投与１
時間後にラットをエーテル深麻酔にて殺し、胃を摘出し
た。胃はホルマリンで固定後、胃粘膜上に形成された損
傷面積（ｍｍ２）を多目的カラービデオ画像解析処理装
置［ＶＩＰ−２１Ｃ型、地上通信工業（株）］にて測定
した。対照群に対する抑制率ＣＲ）を次式で算出した。

Ｒ＝　（１−Ｂ／Ａ）Ｘ１００ Ａ：　対照群の損傷面積（ｍｍ２／胃）Ｂ：　検体投与
群の損傷面積（ｍｍ２／胃）表９　抗潰瘍作用 参考例１ メチル　３−アミノ−２−チオフェンカルボン酸エステ
ル４０ｇとクロル蟻酸エチル２５ｍ１とをトルエン２０
０　ｍ　ｌ中で２時間加熱環流した。溶媒を留去し析出
する結晶を、酢酸エチルとｎ−ヘキサンの混合溶媒から
再結晶して５３゜７ｇ（９２％）の無色針状晶を得た。

参考例２−５ 参考例１と同様にして表１０の化合物を得た。

表１０ 参考例６−９ 参考例１と同様にして表１１の化合物を得た。

表１１ １８開口Ｒ６３−１２６８８４（１Ｂ）参考例１０−１
３ 参考例１と同様にして表１２の化合物を得た。

表１２ 参考例１４ ジオソ 参考例１８−１９ 参考例１４と同様にして表１４の化合物を得た。

表１４ 参考例２０−２１ 参考例１４と同様にして表１５の化合物を得た。

表１５ 参考例２２ ３．２−ｄ　　−ピリミジン−２，４−ジオン３−（２
−ヒドロキシエチル）−ＬＨ，３Ｈ−チェノ［３，２−
ｄ］−ピリミジン−２，４−ジオン０．４８５ｇをクロ
ロホルム５ｍｌ中に加え、塩化チオニル０．５ｍｌを追
加し４．５時間加熱環流した。冷却して析出する結晶を
濾取し、乾燥して目的化合物を０．４６２ｇ　（８８％
）得た。ｍｐ　　２１５−２１９℃　（分解）参考例２
３−２６ 参考例２２と同様にして表１６の化合物を得た。

表１６ 参考例２７−２８ 参考例２２と同様にして表１７の化合物を得た。

表１７ 参考例２９−３０ 参考例２２と同様にして表１８の化合物を得た。

表１８ 参考例３１ メチル　３−エトキシカルボニルアミノチオフェン−２
−カルボン酸エステル２．０ｇをジメチルホルムアミド
１５ｍ１に溶解し、１０％水酸化ナトリウム５ｍｌを加
えて、２０−２５℃で１５時間攪拌した。氷水中にあけ
析出結晶を濾過、水洗、乾燥し酢酸エチル−〇−ヘキサ
ン混合液から再結晶して無色針状晶の目的化合物１゜４
４ｇ　（７７％）を得た。

ｍｐ　　１５４−１５６℃（分解） 参考例３２ ２−チオフェンカルボン 参考例３１と同様に反応し目的化合物を収率６９％で得
た。

ｍｐ　　１７３−１７５℃（分解） 参考例３３ 一工　　ぐ　　レバニレ　スノー３−　　フンＷ浚 メチル　２−エトキシカルボニルアミノ−３−チオフェ
ンカルボン酸エステル５．０ｇをエタノール４５ｍ１に
加熱溶解し、５０％水酸化カリウム３．３５ｇと水１５
ｍ１とを追加し、２時間６０℃に加温攪拌した。濾過し
、母液を濃縮後水を加え酢酸エチルで洗浄し、水層を中
和して目的化合物２．７ｇ　（５８％）を得た。

ｍｐ　　１９２−１９３℃（分解） 参考例３４ ２左火ボン酸 で得た。

ｍｐ　　１４８−１４９℃（分解） 参考例３５ ３−エ　キシカルボニルアミノ−２−２−ヒ゛ロキシプ
ロピル　アミノ力ルポニルチオフェシー ３−エトキシカルボニルアミノ−２−チオフェンカルボ
ン酸１．５ｇと１−アミノ−２−プロパツール０．５７
６ｇをジメチルホルムアミド３．５ｍｌに溶解し、シア
ノリン酸ジエチル１゜３９ｇとトリエチルアミン０．７
７ｇとを追加し２０−２５℃で１時間攪拌した。氷水中
にあけ酢酸エチルで抽出して得られた油状物をシリカゲ
ルを用いたカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホ
ルム−酢酸エチル（３：　１）で溶出して目的化合物を
得た。酢酸エチルから再結晶して無色針状晶１．３４ｇ
　（７１％）を得た。

ｍｐ　　１０８−１１０℃ 参考例３６−３７ 参考例３５と同様にして表１９の化合物を得た。

表１９ 参考例３８ ドロキシプロピル　アミノカルボニルチオフェン で得た。

ｂｐ　　１５０℃／ｌｍｍＨｇ 参考例３９ ４−ジオン ３−エトキシカルボニルアミノ−２−（２−ヒドロキシ
プロピル）アミノカルボニルチオフェン１．７７ｇをジ
メチルホルムアミド６ｍｌ中で４時間加熱環流した。減
圧濃縮し残留物にクロロホルムを加え濾過して無色プリ
ズム晶１゜２２ｇ　（８３％）を得た。

ｍｐ　　２０４−２０６℃ 参考例４０−４１ 参考例３９と同様にして表５２０の化合物を得た。

表２０ 参考例４２ 一チェノ　３．２−ｄ　　ピリミジン 参考例３９と同様に反応し目的化合物を収率１６％で得
た。

ｍｐ　　１８４　１８６℃ 参考例４３ ３−エトキシカルボニルアミノ−５−メチル−２−２−
クロロエチル　アミノカルボニルチオフェン ３−エトキシカルボニルアミノ−５−メチルチオフェン
カルボン酸１．７ｇと２−クロロエチルアミン塩酸塩０
．９ｇをジメチルボルムアミド２５ｍ１に加え、シアノ
リン酸ジエチル１゜４ｇとトリエチルアミン１．６ｇと
を追加し２０−２５℃で７時間攪拌した。減圧濃縮し残
留物に氷水を加え酢酸エチルで抽出して、目的化合物１
．５９ｇ　（７４％）を得た。

ｍｐ８７−９０℃ 参考例４４ ４−ジオン Ｈ ３−エトキシカルボニルアミノ−５−メチル−２−（２
−クロロエチル）アミノカルボニルチオフェン１．５５
ｇをジメチルホルムアミド７ｍｌ中で５時間加熱環流し
た。濃縮して得られた残留物をエタノールから再結晶し
て無色針状晶１．１ｇ　（８５％）を得た。

ｍｐ　　乙ＵＩ−乙りｄし 参考例４５ メチル　３−アミノ−２−チオフェンカルボン酸エステ
ル１０ｇと２−クロロエチルイソシアネート６．５５ｍ
１とを酢酸エチル７０　ｍ　ｌに加え、７時間加熱環流
した。冷却し析出する結晶を濾過し酢酸エチルより再結
晶して無色針状晶１４．５７ｇ　（８７％）を得た。

ｍｐ　　１４７−１５０℃ 参考例４６−５０ 参考例４５と同様にして表２１の化合物を得た。

表２１ 参考例５１−５９ 参考例４５と同様にして表２２の化合物を得た。

表２２ 参考例６０−６４ 参考例４５と同様にして表２３の化合物を得た。

表２３

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 式中、Ｘ、Ｙ及びＺのうちいずれかは、硫黄原子を示し
   、他は、炭素原子を示す。Ｒ＾１、Ｒ＾２Ｒ＾３及びＲ
   ＾４は同一又は異なって、水素原子又は低級アルキル基
   を示す。Ｒ＾５及びＲ＾６はＸ、Ｙ又はＺが炭素原子を
   示す場合の該原子上の置換基であり、同一又は異なって
   、水素原子又は低級アルキル基を示す。］を有するオキ
   サゾロチエノピリミジン誘導体。