KR920003927B1 - 헤테로사이클릭구아니딘 5ht_3 길항물질 - Google Patents

헤테로사이클릭구아니딘 5ht_3 길항물질 Download PDF

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Abstract

내용 없음.

Description

헤테로사이클릭구아니딘 5HT3길항물질
본 발명은 세로토닌(serotonin) 5HT3수용체에서 길항물질이고, 온혈동물의 구토방지제, 특히 항암제 시스플라틴(cisplatin)을 투여하므로써 야기된 구토방지에 유용한 신규한 헤테로사이클릭구아니딘에 관한 것이다.
또한, 본 발명의 화합물들은 정신분열증, 불안증, 통증 및 위장질환의 치료에 유용하다.
세로토닌 5HT3수용체 부위에서 길항물질로의 작용능력이 인정된 화합물들이 미합중국 특허 제4,593,034호 및 제4,749,718호와 영국 특허원 제2,125,398A호, 제2,166,726,A호, 제2,166,727A호, 제2,166,728A호 및 제2,193,633A호에 기재되어 있다.
본 발명의 신규한 헤테로사이클릭구아니딘은 하기 일반식(Ⅰ) 또는 그의 약학적으로 허용되는 산부가염이다 :
Figure kpo00001
상기식에서, Ar은 나프틸, 인돌-3-일, 2-메틸인돌-3-일, 1-메틸인돌-3-일, 1-벤질인돌-3-일, 페닐 또는 일 또는 이치환된 페닐(치환기는 각각 저급알킬, 저급 알콕시, 클로로, 플루오로 또는 브로모이다)이고 ; Het는 티아졸릴, 푸릴, 티에닐, 또는 이속사졸이고 ; R1은 수소 또는 메틸이고 ; R2및 R3는 각각 독립적으로 수소, 하이드록시에틸, C1내지 C6의 알킬, C3내지 C6의 사이클로알킬 또는 아세틸이고, 함께 결합할 때는 C2내지 C3의 알킬렌이다.
바람직한 화합물 그룹은 Het가 티아졸릴이고, R1,R2및 R3가 각각 수소인 화합물이다. 이 그룹중에서 특히 바람직한 화합물은 2-(구아니디노메틸)-4-(1'-메틸인돌-3'-일)티아졸, 2-(구아니디노메틸)-4-(o-메톡시페닐)티아졸, 2-(구아니디노메틸)-4-(2'-메틸인돌-3'-일)티아졸, 2-(구아니디노메틸)-4-(인돌-3'-일)티아졸, 2-(구아니디노메틸)-4-페닐티아졸, 2-(인돌-3'-일)-4-(구아니디노메틸) 티아졸 및 2-(구아니디노멘틸)-4-(o-메톡시페닐)티아졸이다.
본 발명의 화합물들은 다음과 같이 아미노메틸헤테로사이클릭 출발물질과 S-메틸티오슈도 우레아의 반응에 의해 제조할 수 있다.
Figure kpo00002
실제적으로는 대략 동물량의 아민과 티오우레아(부가염으로)를 저급 알칸올과 같은 반응-불활성 용매중에서 배합시키고 메틸 머캅탄의 방출이 끝날 때까지 실온 내지 용매의 환류 온도에서 반응시킨다. 출발아민의 산부가염을 사용한다면, 반응 초기에 초산 나트륨과 같은 동몰량의 염기를 반응-불활성 용매중의 반응물에 첨가하는 것이 바람직하다.
반응시간은 반응온도 및 출발시약의 고유 반응도에 따라 변한다. 일반적으로, 실온에서의 반응은 12내지 24시간후에 종결되지만, 용매의 환류온도에서의 반응시간은 1 내지 6시간이다.
산부가염으로의 생성물은 생성물이 분리되기 시작할 때까지 반응용매를 농축시키므로써 단리할 수 있거나, 또는 반응 혼합물을 물에 첨가하고,염기성으로 만든 후 유리 염기로의 생성물을 수-불혼화성 용매(예 : 염화메틸렌 또는 초산 에틸)로 추출할 수 있다.
본 발명의 화합물을 합성하는 두번째 방법은 하기와 같이 나타내 R2( 또는 R3)-NH2와 N-시아노-S-메틸티오슈도우레아의 반응을 포함한다 :
Figure kpo00003
이어서 N-시아노구아니딘을 농염산중에서 환류시키므로써 가수분해하여 일반식(I)을 수득한다.
가수분해는 실온에서 6 내지 10시간 동안 수행한다. 반응 혼합물을 농축시켜 생성물을 산부가염으로 수득하거나 또는 잔류 생성물을 수성 염기로 처리하고 유리 염기(Ⅰ)를 수 -불혼화성 용매로 추출할 수 있다.
R2또는 R3가 아세틸인 본 발명의 화합물들을 디아실화하여 R2및 R3가 모두 아세틸인 화합물을 제공한다. 후속단계로 아세틸 그룹중 하나를 테트라하이드로푸란 또는 메탄올 과 같은 수-혼화성 용매중에서 수성 수산화나트륨을 사용하여 가수분해시킨다.
본 발명의 화합물들은 통상적인 수단으로 정제할 수 있다. 바람직한 방법은 적절한 용매로부터의 재결정 또는 플래쉬 컬럼 크로마토 그래피법이다.
본 발명의 유리 염기 생성물은 상기 생성물의 용액에 적어도 동몰량의 적절한 산을 처리하므로써 염으로 전환시킬 수 있다. 유리 염기 생성물 몰당 2몰의 산을 사용하여 Het의 성질에 따라 복염, 즉 디하이드로-클로라이드를 생성시킬 수 있다.
본 발명의 화합물을 합성시킬때 사용된 중간체들은 본 명세서에 기재되어 있거나 또는 이용할 수 있거나 또는 문헌에 제시된 공정에 의해 제조할 수 있다.
전술한 바와 같이, 본 발명의 화합물들은 5HT3수용체에서 5-하이드록시트립트아민(5HT)의 길항물질이다.
이러한 사실은 베졸드-자리쉬(Bezold-Jarisch)반사시 5HT의 작용과 길항작용하는 능력[리챠드슨등의 문헌(Nature 316, 126(1985)] 및 뇌조직에서 5HT 수용체에 결합하는 능력[와틀링(Watling)등의 문헌(European J. Pharmacol.149, 397(1988)]에 의해 입증된다.
본 발명의 화합물들은 백금 항암제의 투여에 의한 구토를 억제하는 데 특히 유용하다. 상기 화합물들을 시스플라시틴에 대한 구토억제제로 평가하는 방법은 문헌[Cylys, Res.Commun.Chem.Pathol. Pharmacol.,23,61(1979)]의 공정을 사용한다.
본 발명의 화합물들은 경구 또는 비경구 투여에 의해 구토억제제로 투여할 수 있으며, 환자의 편의와 안락함면에서 경구투여가 바람직하다. 일반적으로, 상기 구토억제 화합물들은 보통 경구투여할 때는 약 5㎎내지 약 10㎎/체중(㎏)/1일이고 비경구 투여할 때는 0.1 ㎎ 내지 약 1.0㎎/체중(㎏)/1일 범위이며, 치료할 환자의 상태 및 투여할 특정화합물에 따라 반드시 변화가 일어날 것이다. 치료는 적은 1일 투여량에서 시작하여 필요한 경우에만 의사가 증가시키는 것이 전형적이다. 주목할점은 상기 화합물들을 약학적으로 허용되는 담체와 함께 전술한 경보중 어떤 경로로 투여할 수 있으며 그러한 투여는 1회 투여 및 수회 투여 모두로 수행할 수 있다.
본 발명의 신규한 화합물들은 광범위한 범위의 상이한 투여형으로 경구투여할 수 있다. 즉, 이들은 약학적으로 허용되는 각종 불활성 담체와 함께 정제, 캅셀, 로젠지, 트로키, 경질 캔디, 분말, 분무형, 수성 현탁제,엘릭서, 시럽등의 형태로 제형화 할 수있다.
상기 담체들은 고형 희석제 또는 충진제, 멸균 수성 매질 및 각종 무독성 유기 용매를 포함한다. 더욱더, 감미목적에 통상적으로 사용되는 타입의 각종 약물들을 사용하여 상기 경구 약학 제형에 감미 및/또는 풍미를 적당히 제공할 수 있다. 일반적으로, 본 발명의 화합물들은 원하는 단위투여량을 제공하기에 충분한 양인 총 조성물의 약0.5 중량%내지 약 90중량% 범위의 농도수준으로 상기와 같은 경구 투여형에 존재한다.
경구 투여하기 위해, 구연산 나트륨, 탄산 칼슘 및 인산 칼슘과 같은 부형제 함유정제를 녹말 및 바람직하게는 감자 또는 타피오카 녹말, 알긴산 및 특정 규산염 복합체와 같은 각종 붕해제, 및 결합제(예 : 폴리비닐 피롤리돈, 슈크로즈, 젤라틴 및 아카시아)와 함께 사용할 수 있다. 또한, 스테아린산 마그네슘, 나트륨 라우릴 설페이트 및 활석과 같은 윤활제가 종종 타정 목적에 아주 유용하다. 유사한 타입의 고형 조성물도 또한 연질 및 경질 -충진 젤라틴 캅셀에서 충진제로 사용할 수도 있다.
이와 관련하여 바람직한 물질은 또한 락토즈 또는 유당 뿐아니라 고분자량 폴리에틸렌글리콜을 포함할 것이다. 수성 현탁액 및/또는 엘릭서가 경구 투여에 바람직하다면, 본 발명의 필수 활성성분을 각종 감미또는 풍미제, 착색물질 또는 염료 및, 원한다면, 희석제(예 : 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 글리세린 및 유사한 각종 그의 배합물)와 함께 유화제 및/ 또는 현탁제와 배합할 수 있다.
하기 실시예는 본 발명을 예시하지만 이는 본 발명을 제한하는 것으로 해석되지 않는다.
[실시예1]
2-(구아니디노메틸)-4-(인돌-3'-일)티아졸(Ar=인돌-3-일 ; Het= 티아졸릴 ; 및 R1,R2및 R3=H)
A, N-아세틸 아미노티오아세트아미드
에탄올 135ml중의 N-아세틸아미노아세토니트릴 34.6g 및 수산화 암모늄 45.5ml의 냉각(0℃) 용액에 황화수소 가스를 약 20분간 버블링(bubbling)한다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 하룻밤 교반시킨다. 용매는 진공중에서 제거하고 잔류 갈색 오일은 실리카겔 500g 상에서 메탄올-클로로포름(1 : 9-v/v)을 사용하여 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제한다. 이로부터 원하는 티오아미드 34.8g(75% 수율)이 오렌지색 고형물(융점 123 내지 124℃)로 수득된다.
B. 2-(N-아세틸아미노메틸)-4-(인돌-3'-일)티아졸
에탄올 150ml중의 실시예1A 화합물17.9g및 3-클로로아세틸인돌 26.3g의 용액을 하룻밤 가열 환류시킨다. 용매를 진공중에서 제거하고 잔류물은 메탄올-클로로포름(1 : 9-v/v)으로 연마하고 여과시킨다. 여액을 농축하고 불순한 잔류물을, 용출제로 메탄올-클로로포름(1 : 9-v/v)을 사용하여 실리카겔상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그라피 시켜 생성물19g(수율51%)을 수득한다.
C. 2-(아미노메틸)-4-(인돌-3'-일)티아졸 하이드로클로라이드
농염산 350ml중의 실시예 1B 생성물 19g의 혼합물을 3시간 동안 가열 환류시킨다. 반응 혼합물을 하룻밤 냉각시키고 침전된 생성물을 여과한다. 고형물을 에탄올40ml로 처리한 후 디에틸 에테르 350ml로 처리한다. 갈색 고형물을 여과하고 건조시킨다[12.5g(수율 67%), 융점〉250℃].
D. 2-(구아니디노메틸)-4-(인돌-3'-일)티아졸 하이드로 클로라이드
이소프로판올 300ml중의 실시예 1C 생성물 2.5g, 2-메틸-2-티오슈도우레아 설페이트 12.2g및 초산나트륨 7.71g의 혼합물을 하룻밤 가열 환류시킨다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 여과시키고 여과 덩어리를 이소프로판올로 세척한다. 여액과 세액을 합하여 농축시키고, 잔류물을, 용출제로 메탄올-클로로포름(3 : 1-v/v)을 사용하여 실리카겔 500g위에서 플래쉬 컬럼 크로마토그라피한다. 생성된 갈색 오일을 아세톤에 용해시키고 농염산 3ml로 처리한다. 생성된 침전물을 여과하고, 아세톤으로 세척하고 진공중에서 건조시켜 표제화합물 2.34g(수율 83%)[융점 231 내지 234℃(분해)]을 수득한다.
NMR스펙트럼(DMSO-d6)은 4.84(m,2H), 7.13(m,2H), 7.44(d, J=8.0Hz,1H), 7.74(s, 1H), 7.86(s, 1H) 및 8.10(d, J=8.0Hz, 1H)ppm에서 흡수를 나타낸다.
[실시예 2]
실시예 1의 공정을 사용하고 적절한 시약으로 출발하여 하기 생성물을 제조한다.
Figure kpo00004
[실시예3]
2-(2"-이미다졸리닐아미노메틸)-4-(인돌-3'-일)티아졸(Ar=인돌-3-일 ; Het= 티아졸릴 ; R1=H 및 R2R3=-CH2CH2-)
이소프로판올 5ml중의 실시예 1C 생성물133mg의 혼합물에 2-메틸티오이미다졸린 하이드로요오다이드 610mg 및 초산 나트륨 410mg을 첨가하고 생성된 반응혼합물을 90℃에서 2시간 동안 가열한다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 진공중에서 건조상태로 농축시키고 잔류물을 2N 수성 수산화 나트륨 및 클로로포름으로 연마시켜 경사분리시킨다. 남아있는 잔류물을 메탄올에 용해시킨다. 메탄올을 건조시키고 농축시켜 원하는 생성물 40mg을 갈색 고형물로 수득한다.
NMR 스펙트럼(DMSO-d6)은3.4(m,4H),4.65(bs,2H), 7.15(m,2H,), 7.42(d, J= 8Hz, 1H), 7.61(s, 1H), 7.84(s,1H) 및 8.09(d,J=8Hz, 1H)ppm에서 흡수를나타낸다.
[실시예 4]
2-(N3-하이드록시에틸구아니디노메틸)-4-(인돌-3'-일)-티아졸(Ar=인돌-3-일 ; Het= 티아졸릴 ; R1및 R2=H ; R3=HOCH2CH2-)
A. 2-(N2-시아노-S-메틸티오슈도우레이도)-4-(인돌-3'-일)티아졸
에탄올 10ml및 물 3ml중의 실시예 1C 생성물 1.0g 및 탄산 칼륨522 mg의 현탁액에 에탄올 10ml중의 디메틸 시아노디티오이미도카보네이트 613mg을 10분간 적가한다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반시키고 디에틸 에테르로 처리한다. 생성된 갈색 고형물을 여과하고, 물 및 디에틸 에테르로 세척하고 건조시킨다(710mg). 여액으로부터 용매를 제거하면 추가량 300mg의 생성물이 제공된다.
B. 2-(N2-시아노-N3-하이드록시에틸구아니디노메틸)-4-(인돌-3'-일)티아졸
에탄올1ml중의 실시예 4A 생성물 100mg의 현탁액에 아미노에탄올 0.98ml 을 가하고 생성된 반응 혼합물을 4시간 동안 50℃로 가열한다. 용매를 진공중에서 제거하고 잔류물을 디에틸에테르 및 초산 에틸로 연마하여 황색 오일 102mg을 수득한다.
C. 2-(N3-하이드록시에틸구아니디노메틸)-4-(인돌-3'-일)티아졸
실시예 4B의 생성물 (102mg)을 농염산 2ml에 가하고 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반한다. 용매를 진공중에서 제거하고 잔류물을 2N 수산화 나트륨, 이어서 물로 연마한다. 용매를 진공중에서 제거하고, 고형물을 오븐 온도에서 하룻밤 건조시킨다. 고형물을 디에틸 에테르로 연마시키고 여과시킨다(35mg, 융점〉250℃).
NMR 스펙트럼(DMSO-d6)은 3.22(m,2H), 3.52(t,J=4Hz,2H),4.57(s,2H), 7.14(m,2H), 7.45(d,J= 7Hz, 1H), 7.61(s, 1H), 7.83(s,1H) 및 8.10(d,J=7Hz,1 H)ppm에서 흡수를 나타낸다.
[실시예 5]
실시예 4의 공정을 사용하고 적절한 시약으로 출발하여 하기 유사체를 제조한다:
Figure kpo00005
[실시예 6]
2-(N1-메틸구아니디노메틸)-4-(인돌-3'-일)티아졸(Ar=인돌-3-일 ; Het= 티아졸릴 ; R1=CH3; R2,R3=H )
A. N-아세틸-N메틸아미노아세토니트릴
물 66ml중의 N-메틸아미노아세토니트릴 하이드로클로라이드 15g 및 수산화나트륨 5.63g의 차가운 (0℃) 용액에 초산 무수물 26.5ml을 20분간 적가한다. 빙욕을 제거하고 반응 혼합물을 실온에서 여러날 동안 교반한다. 용매를 진공중에서 제거하고 잔류물을 클로로포름으로 연마시킨다. 교형물을 여과시키고 여액을 농축시켜 원하는 생성물 18.03g을 황색오일로 수득한다.
B. N-아세틸-N-메틸아미노티오아세트아미드
염화수소 가스로 포화시킨 디메틸포름아미드 24ml에 실시예 6A 생성물 8.03g 및 티오아세트아미드 10.76g을 가하고 반응 혼합물을 125시간동안 가열 환류시킨다. 용매를 진공중에서 제거하고 잔류물을 디에틸 에테르로 연마시킨다. 에테르를 경사분리시키고 잔류 오일을, 처음에는 에틸 아세테이트-클로로포름(1 : 3-v : v), 이어서 메탄올-클로로포름(1 : 19-v/v)을 사용하여 실리카겔 400g 위에서 크로마토그라피하여 원하는 중간체1.71g을 수득한다.
C. 2-(N-아세틸-N-메틸아미노메틸)-4-(인돌-3'-일)티아졸
실시예 1B의 공정을 사용하여, 에탄올 150ml중의 3-클로로아세틸인돌 및 실시예 6B 생성물 2.56g으로부터 표제 생성물 870mg을 수득한다.
D. 2-(N-메틸아미노메틸)-4-(인돌-3'-일)티아졸 하이드로클로라이드
실시예 1C의 공정을 사용하여, 농염산 12ml중의 실시예 6C 생성물 870mg으로부터 표제 생성물 776mg을 수득한다.
E.(2-N1-메틸구아니디노메틸)-4-(인돌-3'-일)티아졸
실시예 1D의 공정을 사용하여, 이소프로판올 10ml중의 실시예 6D 생성물 152mg, 2-메틸-2-티오슈도우레아 777mg 및 초산 나트륨 550mg으로부터 최종 생성물 159mg을 유리 염기로 수득한다.
NMR 스펙트럼(DMSO-d6)은 2.89(m,3H), 4.80(s,2H), 7.11(m,2H), 7.42 (d,J= 7Hz, 1H), 7.64(s, 1H), 7.82(s,1H) 및 8.09(d,J=7Hz, 1H)ppm에서 흡수를 나타낸다.
[실시예 7]
3-(2'-나프틸)-5-(구아니디노메틸)이속사졸(Ar=2-나프틸 ; Het= 이속사졸릴 ; 및 R1,R2및 R3=H )
A. 2-나프탈알데하이드 옥심
염화메틸렌 100ml 중의 2-나프탈알데하이드 7.8g 및 트리에틸아민 7.1ml 혼합물에 하이드록시아민 하이드로 클로라이드 3.54g을 첨가하고 혼합물을 35℃에서 3시간 동안 가열한다. 유기 반응 용매를 물로 세척하고, 건조시키고 농축시켜 생성물 8.4g을 수득한다.
B. 2-나프토일 클로라이드 옥심
클로로포름 150ml중의 실시예 7A옥심 5g의 현탁액에 염소가스를 처음에 나타낸 청록색이 황색이 될 때 까지 (약 1시간 ) 버블링한다. 고형물을 여과시키고 여액을 50ml까지 농축시킨다. 석유 에테르를 첨가하여 생성물을 침전시키고 이를 여과 및 건조시킨다.(1.3g)
C. 3-(2'-나프틸)-5-아미노메틸이속사졸
10℃에서, 벤젠 50ml중의 실시예 7B 생성물 410mg 의 용액에 프로파길아민 0.68ml을 적가한 후 트리에틸아민 0.029ml을 적가한다. 반응 혼합물을 10℃에서 30분동안 교반한후 실온으로 가온시킨다. 반응물을 물에서 급냉시키고 수성 수산화 나트륨을 사용하여 pH를 9로 조절하고 벤젠층을 분리시키고 건조시킨다. 진공중에서 벤젠을 제거하여 조생성물 400mg을 수득하고, 이를, 용출제로 클로로포름-메탄올(10 : 1-v : v)을 사용하여 실리카겔 10g상에서 플래쉬 크로마토 그래피에 의해 정제한다(100mg).
D. 3-(2'-나프틸)-5-(구아니디노메틸)이속사졸
실시예 1D의 공정을 사용하고, 이소프로판을 5ml 중의 실시예 7C생성물 50mg, 티오우레아 280mg 및 초산 나트륨 180mg 으로부터 생성물 40mg을 수득한다.
NMR 스펙트럼(CDCl3)은 4.55(s,2H), 6.67(s,1H), 7.24(s,1H), 7.42(m,2H ), 7.75(m,3H), 및 8.1(s,1H) ppm에서 흡수를 나타낸다.
[실시예 8]
2-(구아니디노메틸)-5-(2'-나프틸)티오펜(Ar=2-나프틸 : Het= 티에닐 ; 및 R1,R2및 R3=H )
A. 2-(아미노메틸)-5-(2'-나프틸)티오펜
2N염산 6ml 중의 염화아연 680mg을 15분간 적가한다. 2시간 동안 교반시킨후 고형물을 여과시키고, 초산 에틸, 헥산 및 최종적으로 아세톤으로 세척한다. 디아조늄염 중간체를 건조시킨다.(600mg)
염화메틸렌 10ml중의 2-아미노메틸티오펜(0.36ml) 및 트리에틸아민(0.69ml)의 용액에 염화트리메틸실릴 0.39ml을 가하고 반응 혼합물을 실온에서 30분간 교반시킨다. 반응 혼합물에 수산화 나트륨 분말 50mg, 초산 나트륨 500mg 및 상기 에서동정한 디아조늄 염 600mg을 가하고 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 물에 급냉시키고 수성 수산화 나트륨을 사용하여 pH를 9로 조절하고 분리시킨다. 용매를 제거하여 조생성물 600mg을 수득하고, 이를 용출제로 클로로포름을 사용하여 실리카겔 15g 위에서 플래쉬 크로마토 그래피한다.(110mg)
B. 2-(구아니디노메틸)-5-(2'-나프틸)티오펜
실시예 1D의 공정을 사용하여, 이소프로판을 10ml중의 실시예 8A 생성물 70mg, 티오레아 400mg 및 초산나트륨 240mg으로부터 표제 생성물 30mg을 수득한다.
NMR 스펙트럼(CDCl3)은 4.65(s,2H), 6.7(m,1H), 6.75(m,1H), 6.75-7.15(m,2H), 7.25-7.45(m,1H), 7.52(m,1H), 7.7-7.9(m,2H), 및 8.2(d,1H)ppm에서 흡수를 나타낸다.
[실시예 9]
2-(구아니디노메틸)-5-(2'-나프틸)푸란(Ar=2-나프틸 ; Het= 푸릴 ; 및 R1,R2및 R3=H )
A. 2-(2'-나프틸)푸란-5-카복스알데하이드
차가운 디메틸포름아미드(5ml(5내지 10℃)에 옥시염화인 1.3ml을 가하고 , 온도를 15℃ 미만으로 유지하면서 디메틸포름아미드 5ml 중의 2-(2'-나프틸)푸란[J.Chem.Soc., (Perkin) 2327(1973)] 2.0g을 10분간 적가한다. 반응 혼합물을 40℃에서 30분간 가열한 후 실온에서 냉각시킨다. 반응 혼합물에 물과 얼음을 가하고 혼합물을 냉각시킨다. 황색 침전물을 여과하고 공기 건조시킨다.(1.58g).
B. 2-(2'-나프틸)푸란-5-카복스알데하이드 옥심
클로로포름 20ml중의 실시예 9A 생성물 800mg, 하이드록시아민 하이드로클로라이드280mg 및 트리에틸아민 55ml의 용액을 실온에서 18시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 물에 가하고 유기상을 분리하고 건조시키고 전조상태로 농축시킨다(700mg).
C.2-(2'-나프틸)-5-(아미노메틸)푸란
실시예 9B 생성물 700mg, 아연 가루 400mg 및 초산 10ml 의 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한다. 고형물을 여과시키고 여액을 진공중에서 오일로 농축시킨다. 잔류물을 초산 에틸과 물사이에 분배하고 탄산 나트륨을 사용하여 pH를 9.5로 조절한다. 유기상을 분리하고 물과 합하고 1N 염산을 사용하여 pH를 1.9로 조절한다. 수성층을 분리시키고, pH 10.0으로 염기성을 만든후 초산 에틸로 추출한다. 유기상을 분리시키고, 건조 및 농축시켜 표제 생성물 130mg을 수득한다.
D. 2-(구아니디노메틸)-5-(2'-나프틸)푸란 하이드로 클로라이드
실시예 1D의 공정을 사용하여, 이소프로판을 20ml중의 실시예 9 생성물130mg, 슈도티오우레아 800mg 및 초산 나트륨 480mg으로부터 원하는 생셩물 4mg을 수득한다.
NMR 스펙트럼(CDCl3)은 4.30(bs,2H), 6.30(d,1H), 6.40(d,1H), 7.30 (m ,2H), 7.45(d,1H), 7.55-7.70(m,3H), 및 7.8(s,1H)ppm에서 흡수를 나타낸다.
[실시예 10]
2-(인돌-3'-일)-4-(구아니디노메틸)티아졸 아이드로클로라이드(Ar=인돌-3-일 ; Het= 티아졸릴 ; 및 R1,R2및 R3=H)
A. 인돌-3-티오아미드 하이드로 클로라이드
초산 에틸 30ml중의 3-시아노인돌 1.0g 용액에 디에틸디티오포스폰산 1.1ml을 가한다. 이어서 용액을 수성 염화수소로 포화시키고 실온에서 18시간 동안 교반한다. 티오아미드를 반응 혼합물로 부터 갈색 침전물로 단리시키고 다음 반응에 직접 사용한다.
B. 2-(인돌-3'-일)-4-(프탈이미도메틸)티아졸 하이드로클로라이드
이소프로판을 25ml중의 프탈이미도메틸 클로로메틸케톤 0.4g및 실시예10A 티오아미드 0.3g의 현탁액을 4시간 동안 환류시킨다. 현탁액은 점점 투명한 용액으로 되고 새로운 고형물이 침전된다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 여과시켜 티아졸 하이드로클로라이드 염 0.41g을 수득한다.
C. 2-(인돌-3'-일)-4-(아미노메틸)티아졸
메탄올 30ml중의 실시예 10B 생성물 0.4g및 하이드라진 0.32ml의 용액을 실온에서 18시간 동안 교반한다. 흰색 침전물을 반응혼합물 로 부터 분리시킨다. 반응 혼합물을 여과시키고 여액을 증발시켜 조(粗)아민을 수득한다. 이민을 초산 에틸로 연마시켜 수순한 생성물 0.15g을 수득한다.
D. 2-(인돌-3'-일)-4-(구아니디노메틸)티아졸 하이드로클로라이드
이소프로판올 50ml중의 실시예10C 생성물 0.15g, 2-메틸-2-티오슈도우레아 설페이트 0.9g, 및 초산 나트륨 0.5g의 혼합물을 2.5시간동안 환류시킨다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 증발시킨다. 잔류물을 초산 에틸로 연마시키고 뜨거운 이소프로판올로 부터 재결정화하여 생성물 0.16g을 수득한다.
NMR 스펙트럼(DMSO-d6)은 8.15(d,1H), 8.10(s,1H), 7.50(d,1H), 7.38(s,1H), 7.20(m,2H) 및 4.55(br.s,2H) ppm에서 흡수를 나타낸다.
[실시예11]
4-(인돌-3'-일)-2-(N2,N3-디아세틸구아니디노메틸)티아졸(Ar=인돌-3-일 ; Het= 티아졸릴 ; R1=H ; 및 R2및 R3=CH3CO-)
피리딘 50ml 중의 실시예 1 생성물 300mg 및 초산 무수물 0.37ml의 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반한다.반응 혼합물을 염화메틸렌과 포화 중탄산 나트륨 수용액의 혼합물에 가한다. 유기상을 수집하고 추가량의 염화메틸렌을 사용하여 수성상을 더 추출한다. 유기상을 합하고 황산 나트륨상에서 건조시켜 농축시킨다. 잔류오일을 플래쉬 크로마토그라피하여 생성물 34mg(융점 175℃)을 수득한다.
NMR 스펙트럼(CDCl3)은 2.20(s,3H), 4.99(d,j=6Hz,2H), 7.23(m,2H), 7. 34(s,1H),7.40(m,1H),7.76(d,j=2Hz,1H) 및 8.02(m, 1H)ppm에서 흡수를 나타낸다
[실시예 12]
4-(인돌-3'-일)-2-(N2-아세틸구아니디노메틸)티아졸(Ar=인돌-3-일 ; Het=티아졸일 ; R1및 R3=H ; R2=CH3CO-)
2N 수성 수산화 나트륨 0.8ml 중의 실시예 11 생성물 및 테트라하이드로푸란 0.8ml 의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 생성물을 염화 메틸렌으로 추출한다. 추출물을 합하여 황산 나트륨상에서 건조시켜 농축시키면 생성물 25mg(융점 115 내지 117℃)이 수득된다.
NMR 스펙트럼(CDCl3)은 2.21(s,3H), 4.74(s,2H), 7.26(m,2H), 7.39 (s,1 H), 7.47(m,1H), 7.68(s,1H), 및 7.96(m,1H)ppm에서 흡수를 나타낸다.

Claims (9)

  1. 하기 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 산부가염 :
    Figure kpo00006
    상기식에서, Ar은 나프틸, 인돌-3-일, 2-메틸인돌-3-일, 1-메틸인돌-3-일, 1-벤질인돌-3-일, 페닐 또는 일 또는 이치환된 페닐(치환기는 각각 메틸, 메톡시, 클로로, 플루오로 또는 브로모이다)이고 ; Het는 티아졸릴, 푸릴, 티에닐, 또는 이속사졸릴이고 ; R1수소 또는메틸이고 ; R2및 R3는 각각 독립적으로 수소, 하이드록시에틸, C1내지 C6의 알킬, C3내지 C6의 사이클로알킬 또는 아세틸이고, 함께 결합할때는 C2내지 C3의 알킬렌이다.
  2. 제 1 항에 있어서, Het가 티아졸릴이고, R1,R2및 R3가 각각 수소인 화합물.
  3. 제 2 항에 있어서, 2-(구아니디노메틸)-4-(1'-메틸인돌-3'-일)티아졸인 화합물.
  4. 제 2 항에 있어서, 2-(구아니디노메틸)-4-(o-메톡시페닐)티아졸인 화합물.
  5. 제 2 항에 있어서, 2-(구아니디노메틸)-4-(2'-메틸인돌-3'-일)티아졸인 화합물.
  6. 제 2 항에 있어서, 2-(구아니디노메틸)-4-(인돌-3'-일)티아졸인 화합물.
  7. 제 2 항에 있어서, 2-(구아니디노메틸)-4-페닐티아졸인 화합물.
  8. 제 2 항에 있어서, 2-(인돌-3'-일)-4-(구아니디노메틸)티아졸인 화합물.
  9. 제 2 항에 있어서, 2-(구아니디노메틸)-4-(o-플루오르페닐)티아졸인 화합물.
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