JPH0311070A - ５ｈｔ↓３アンタゴニストとしての複素環式グアニジン - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 Ｑν タボニスであり、温血動物忙おいて鎮吐剤として、特に
制癌剤シスプラチンの投与により引き起こされる嘔吐に
有用な新規複素環式グアニジ７に関する。加えて、本発
明の化合物は精神分裂病、不安症、疼痛および胃腸障害
の処置に有用である。

従来の技術 セロトニン５　ＨＴ、レセプタ一部位でアンタゴニスト
として作用する能力が認められている化合物は米国特許
第４５９３．０３４号および４７１　’４７１８号およ
び英国特許出願第２．１２ａ３９８Ａ。

２．１６ｆｉ７２６Ａ、　　ス１６へ７２７Ａ、　　′
２．１６へ７２８人および２．１９ａ６３３Ａ号に記載
されている。

本発明の新規複素環式グアニジンは式■：Ａｒ−Ｈｅｔ
　−ＣＨ２Ｎ−Ｃ−ＮＨＲｓ　　　　　　１〔式中、Ａ
ｒはナフチル、インドール−３−イル。

２−メチル−インドール−３−イル、１−メチルインド
ール−３−イル、１−ベンジルイ／ドール−３−イル、
フェニルまたは−または二置換７エ二ル（ここで前記置
換基は各々低級アルキル、低級アルコキシ、クロ０．７
ルオロまたはブロモである）であり：Ｈｅｔはチアゾリ
ル、フリル、チエニルまたはインオキサシリルであり；
Ｒ１は水素またはメチルであり；式およびＲ３が別々と
見なされる場合は各々水素、ヒドロキシエチル、炭素原
子数１から６のアルキル、炭素原子数３から６のシクロ
アルキルまたはアセチルであり；およびＲ１およびＲ３
が一緒になる場合は炭素原子数２から３のアルキレンで
ある〕 の化合物またはその医薬として適当な酸付加塩である。

化合物の好適な群はＨｅｔがチアゾリルであり、Ｒ１ｔ
　島およびＲ３が各々水素であるものである。

この群の中で％に好適であるのは２−（グアニジノメチ
ル）　−４−（１’−メチルインドール−３′−イル）
チアゾール。

２−（グアニジノメチル）−４−（ｏ−メトキシフエニ
ル）チアゾール。

２−（グアニジノメチル）−４−（２’−メチルインド
ール−３′−イル）チアゾール。

２−（グアニジノメチル）−４−（インドール−３′−
イル）チアゾール。

２−（グアニジノメチル）−４−７エニルチアゾール、
２−（インドール−３１−イル）−４−（グアニジノメ
チル）チアゾールおよび２−（グアニジノメチル）−４
−（２−フルオロフェニル）チアゾールの化合物群であ
る。

本発明の化合物は下記のごとくアミノメチル複素環式出
発物質およびＳ−メチルチオプソイド尿素との反応によ
り合成される。

実際に、約等モルのアミンおよびチオ尿素（付加塩とし
て）を低級アルカノールのごとき反応不活性溶媒中で混
合し、メチルメルカプタンの発生が止むまで室温から溶
媒の還流温度で反応させる。

もし、出発アミンの酸付加塩が使用されていたら、反応
の最初に反応不活性溶媒中の反応物に対して等モル量の
酢酸ナトリウムのごとき塩基を添加するのが良好である
。

反応時間は反応温度および出発試薬の固有の反応性に依
存している。−船釣に、室温では反応は１２−２４時間
後に完了するが、一方溶媒の還流温度では反応時間は１
−６時間である。

酸付加塩としての生成物は生成物が分離しはじめるまで
反応溶媒を濃縮することにより単離でき、または反応混
合物は水へ加えることができ、塩基性とすると遊離塩基
としての生成物がメチレンクロリドまたは酢酸エチルの
ごとき水と混和しない溶媒により抽出される。

本発明の化合物の合成の第２の方法は以下に示すとと＜
Ｒ１（またはＲ３）　−ＮＨ！　のＮ−シアノ−８−メ
チルチオプソイド尿素との反応を含んでいる： Ａｔ−Ｈｅｔ−ＣＨＩＮ　　Ｃ−ＮＨＲｚＮ−シアノグ
アニジ／は次に濃塩酸中で還流すること忙より加水分解
されＩを得る。

加水分解は室温で６から１０時間実施される。

反応混合物は濃縮でき、生成物を酸付加塩として得るか
、または残った生成物は水性塩基で処理でき、遊離塩基
ｉは水と混和しない溶媒で抽出される。

Ｒ２またはＲ３がアセチルである本発明の化合物はジア
シル化によりＲ２およびＲ３の両方がアセチルである化
合物を提供することにより合成される。

続いてアセチル基の１つがテトラヒドロフランまたはメ
タノールのごとき水と混和する溶媒中水酸化ナトリウム
水溶液を用いて加水分解される。

本発明の化合物は常法により精製できる。適切な溶媒か
らの再結晶またはフラッシュカラムクロマトグラフィー
が好適な方法である。

本発明の遊離塩基生成物は前記生成物のｆｌｊ液を少く
とも等モル量の適当な酸で処理することにより塩へ変換
できる。遊離塩基生成物のモル当り２モルの酸を使用す
るとＨｅｔの性質に依存して複塩（すなわち二塩酸塩）
が形成される。

本発明の化合物の合成に使用される中間体はここに記載
されているかまたは文献により得られるか示唆されてい
る方法により合成できる。

前に述べたごとく、本発明の化合物は５　ＨＴｓレセプ
ターでの５−ヒドロキシトリプタミン（５ＨＴ）のアン
タゴニストである。このことはベツオルトーヤリツシュ
反射における５ＨＴの効果に拮抗するそれらの能力（Ｒ
ｉｃｈａｒｄｓｏｎら、　Ｎａｔｕｒｅ３１６．１２６
（１９８５）］および脳組織における５ＨＴレセプター
に結合するそれらの能力（ＷａｔＪｉｎｇら、　　Ｅｕ
ｒｏｐｅａｎ　Ｊ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　１４９゜３
９７（１９８８））により示される。本発明の化合物は
特に白金制癌剤の投与による嘔吐の鎮静に有用である。

シスプラスチンに対する鎮吐剤としてのこれらの化合物
の評価はＣｙｌｙｓ、　Ｒｅｓ。

Ｃｏｍｍｕｎ、　Ｃｈｅｍ、　Ｐａｔｈｏｌ−Ｐｈａｒ
ｍａｃｏｌ、、　２３．　６１（１９７９）Ｋおける方
法を用いる。

本発明の化合物は鎮吐剤として経口または非経口の投与
経路の両方で投与できるが、患者の簡便さおよび気楽さ
の理由から前者が好適であろう。

一般に１これらの鎮吐化合物は経口で１日当り体重ゆ当
り約５町から約１０〜の範囲の用量でおよび非静口で与
える場合には１日当り体重ゆ当り約０、　Ｉ　Ｗから約
１．０　Ｗで通常投与される；処置されている患者の状
態および投与されている特定の化金物に依存して変更が
必然的に起こるであろ５゜典型的には、処置は低日用量
で始められ、必要な場合のみ医者により増量される。こ
れらの化合物は医薬として適当な担体と組合せて前に示
した両方の経路により投与でき、およびそのような投与
は一回の投薬または複数回の投薬の両方で実施できるこ
とが指摘される。

本発明の新規化合物は広範囲の異なった列形で経口投与
できる、すなわちそれらは種々の医薬として適当な不活
性担体と錠剤、カプセル、ロゼフジ。トローチ、ハード
キャンデー、粉剤、スプレー、水性懸濁液、エリキシル
、シロップおよびそれらの類似物の形に処方できる。そ
のような担体は固体希釈剤または賦形剤、無菌水性培地
および種々の無毒の有機溶剤その他を含んでいる。さら
に、そのような経口医薬処方は適当に甘みを付けおよび
／または芳香を加えることができる（そのような目的の
ため普通用いられる型の種々の試薬により）。一般に、
本発明の化合物はそのような経口剤形において全組成物
の重量で約α５％から約９０％の範囲の濃度で、所望の
単一剤を提供するのに十分な量で存在する。

経口投与の目的には、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシ
ウムおよびリン酸カルシウムのごとき種々の賦形剤を含
む錠剤が、澱粉および好適にはポテトまたはタピオカ澱
粉、アルギン酸およびある種の複合体ケイは塩のごとき
櫨々の崩解剤と共に、ポリビニルピロリドン、シヨ糖、
ゼラチンおよびアラビアゴムのごとき結合剤と一緒に用
いられる。

さらに、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナト
リウムおよびタルクのごとき潤滑剤もしばしば錠剤化の
目的には非常に有益である。軟および硬充填ゼラチンカ
プセル中の充填剤として同様の型の固体組成物をまた用
いることができよ５；これに関連した好適な物質として
は高分子量ポリエチレングリコール同様にラクトースま
たは乳糖が含まれるであろう。経口投与に水性忍濁液お
よび／またはエリキシルが望まれる場合、その中の必須
活性成分は水、エタノール、プロピレングリコール、グ
リセリンおよび七〇株々の類似の組合せのごとき希釈剤
と一緒にさらに種々の甘味または芳香剤、着色物質また
は色素および必要に応じ乳化剤および／または沈殿防止
剤とも混合できる。

以下の実施例は本発明の例示であり、それに制限される
と解釈されるべきではない。

実施例１ ２−（グアニジノメチル）−４−（インドール−３′−
イル）チアゾール （Ａｒ＝インドール−３−イル：Ｈｅｔ＝チアン３４、
６　ＦのＮ−アセチルアミノアセトニトリルおよび４５
．５　ｍｌの水酸化アンモニウムのエタノール（１３５
ｍ）冷溶液（０℃）に硫化水素を約２０分間通気する。

反応混合物は放置して室温まで暖め一夜攪拌する。真空
下溶媒を留去し、残った褐色油状物は５００Ｆのシリカ
ゲル上メタノール−クロロホルム（ｌ：９−ｖ：ｖ）を
用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製
する。

これにより所望のチオアミドを橙色固形物とじて得る、
３４．８Ｆ（収率７５％）、ｍ、ｐ、１２３−１２４℃
。

Ｂ、２−（Ｎ−アセチルアミノメチル）−４−濾過し乾
燥する、１２．５Ｆ（収率６７％）。

ｍ−ｐ−＞　２　ｓ　ｏ℃。

Ｄ、２−（グアニジノメチル）−４−（インド−２６、
３ｔの３−クロロアセチルインドールおよび１７．９９
の実施例１人の化合物を溶解した１５００−のエタノー
ル溶液を一夜加熱還流する。

溶媒を真空上除去し、残査をメタ−ルークロロホルム（
１：９−ｖ：ｖ）と摩砕した後濾過する。

戸板を＃給し、粗残査はシリカゲル上メタノール−クロ
ロホルム（１：９−ｖ：ｖ）を溶出液として用いるフラ
ッシュカラムクロマトグラフィーにかけると１９２（収
率５１％）の生成物を得る。

Ｃ，２−（アミノメチル）−４−（インドール−１９Ｆ
の実施例１Ｂの生成物を３５０−の濃塩酸に加えた混合
物を３時間加熱還流する。反応混合物は一夜冷却し、沈
殿してきた生成物を戸数する。固形物は４０−のエタノ
ール続いて３５〇−のジエチルエーテルで洗浄する。黄
褐色固形物を３００艷のインプロパツールに２．．５９
の実施例ＩＣの生成物、１Ｚ２Ｆの２−メチル−２−チ
オブンイドウレア硫酸塩および７．７１　ｔの酢酸ナト
リウムを加えた混合物を一夜加熱還流する。反応混合物
を冷却し、濾過し、フィルターケーキはインプロパツー
ルで洗浄する。戸板および洗液を合併して濃縮し、５０
０２のシリカゲル上、メタノール−クロロホルム（３：
１−ｖ：ｖ）を溶出液として用いるフラッシュカラムク
ロマトグラフィーに残査をかける。得られた褐色油状物
はアセトンに溶解させ３−の濃塩酸で処理する。生じる
沈殿は濾過し、アセトンで洗浄して真空下乾燥させる、
Ｚ３４Ｆ（収率８３　％　）、　ｍ−ｐ、２３１−２３
４℃（分解）。

ＮＭＲスペクトル（ＤＭｓｏ−ｄｓ）は４．８４　（ｍ
、　２Ｈ）、７．１３　（ｍ、　２Ｈ）、７．４４（ｄ
。

Ｊ＝８．０Ｈ２，ＩＨ）、７．７４（Ｓ、ＬＨ）、７．
８６（ｓ。

ＩＨ）および＆１０（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、ＬＨ）ｐｐ
ｍに吸収を示した。

実施例２ 実施例１の方法を用い、および適切な試薬から出発して
以下の生成物を製造した： 実施例３ ２−（２＃−イミダゾリニルアミノメチル）−４−（イ
ンドール−３′−イル）チアゾール（Ａｒ　＝インドー
ルー３−イル；ｕｅｔ＝＝チアゾリル：Ｒｔ＝：Ｈおよ
びＲ，、Ｒ３＝＝　−０ｆ（＊ＣＨ冨−）１３３岬の実
施例ＩＣの生成物を５艷のイソプｏパノールに加えた混
合物［６１０１１９の２−メチルチオイミダシリン塩酸
塩および４１０１９の酢酸ナトリウムを添加し、得られ
る反応混合物は９０℃にて２時間加熱する。反応混合物
を室温まで冷却し、真空下濃縮して乾固させ、残査は２
Ｎ水酸化ナトリウム水溶液およびクロロホルムと摩砕し
テテカントする。残った残査はメタノールにＩＮさせる
。メタノールを濃縮して乾固させると所望の生成物を黄
褐色固形物として得る、４０岬。

ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ＋ｓ）は３．４　（ｍ
、　４Ｈ）、４．６５　（ｂｓ、　２Ｈ）、７．１５（
ｍ。

２Ｈ）％　７−４２　（ｄ、　Ｊ　＝８Ｈｚ、ｌ　Ｈ）
％　７．６１　（ｓ。

Ｉ　Ｈ）　、７−８４　（ｓ　、　Ｉ　Ｈ）および＆０
９（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、ＩＨ）ｐｐｍＫ吸収を示した。

実施例４ ２−　（Ｎｓ−ヒドロキシエチルグアニジノメチル）４
−（インドール−３′−イル）チアゾール（Ａｒ＝イン
ドール−３−イル；Ｈｅｔ＝テアシリＡ、２−（ｔ’ｈ
−シアノ−８−メチルチオプンイドウレイド）−４−（
インドール−３′−イル）チ１、Ｏｆの実施例ＩＣの生
成物および５２：ｌ’ｗｑの炭酸カリウムを１０ｍのエ
タノールおよび３−の水に加えた懸濁液に６１３Ｎ９の
ジメチルシアノジチオイミノカルボナートを溶解した１
０−のエタノールを１０分以上かけて滴加する。反応混
合物は室温で一夜攪拌しジエチルエーテルで処理する。

得られる黄褐色固形物を一過し、水およびジエチルエー
テルで洗浄して乾燥する、７１（ＩＰ。Ｆ液から溶媒を
留去すると、さらに３００９の生成物を得る。

８．２−（Ｎｚ−シアノ−Ｎ３−ヒドロキシエチルグア
ニジノメチル）−４−（インドール−３′−イル）チア
ゾール １００■の実施例４Ａの生成物を１−のエタノールに懸
濁し、０．９８−のアミンエタノールを添加して得られ
る反応混合物を５０℃にて４時間加熱する。真空上溶媒
を除去し、残量をジエチルエーテルおよび酢酸エチルと
摩砕すると１０２１１Ｆの黄色油状物を得る。

０、　２〜（Ｎｓ−ヒドロキシエチルグアニジノメチル
）−４−（インドール−３１−イル）チアゾール 実施例４Ｂの生成物（１０２ａ＋ｒ）を２−の濃塩酸に
加え、反応混合物は室温にて一夜攪拌する。

真空上溶媒を除去し残置を２Ｎ水酸化ナトリウムおよび
続いて水で摩砕する。真空上溶媒を除去し、固形物は室
温にて一夜乾燥させる。固形物をジエチルエーテルと摩
砕し、濾過する、３５１１Ｐ。

ｍ−ｐ−＞２５ｏ℃。

ＮＭＲスペクトルは（ＤＭＳＯ−ｄ、）３．２２（ｍ、
２Ｈ）、３．５２　（ｔ、　Ｊ　＝４Ｈｚ、　２Ｈ）、
４．５７（Ｓ、２Ｈ）、７．１４（ｍ、２Ｈ）、７．４
５（ｄ。

Ｊ＝７Ｈｚ、ＬＨ）、７．６１（ｓ、ＩＨ）、７．８３
（ｓ。

ＩＨ）、および８．１０（ｄ、　Ｊ＝７Ｈｚ、　ＬＨ）
　ｐｐｔｎに吸収を示した。

実施例５ 実施例４の方法を用い、適切な試薬から出発して下記の
類似体を製造した： ＣＨ，− （ＤＭＳＯ−ｄｓ）１８０（ｓ、３Ｈ）、４．８２（ｓ
、２Ｈ）、７．１０（ｒｒｂ　２Ｈ）、７．３８（ｍ。

１）（）、７．４１（ｄ、　Ｊ　＝６Ｈｚ、　ＬＨ）、
７．７２（ｓ、ＩＨ）、７．８３（Ｓ、ＩＨ）、８．０
７　（ｄ。

Ｊ＝６Ｈｚ、ＩＨ）。

〈 （ＤＭＳＯ−ｄａ）０．６１（ｍ、２Ｈ）、０．８５（
ｍ、３Ｋ）、４．８７（Ｓ、　２）［）、７．１２（ｍ
。

２Ｈ）、７．４４（（Ｌ　Ｊ＝７Ｈｚ、ＩＨ）、７６６
３ ＮＭＲ（δ） （ｓ、ＩＨ）、７．８４（ｓ、ＩＨ）、８．１０（ｄ。

Ｊ＝７Ｈｚ、ＩＨ）。

−（ＣＨ，λＣＨ３ （ＤＭＳＯ−ｄａ）　０．８４　（ｍ、　３Ｈ）、１２
５（ｍ、６Ｈ）、１．４９（ｍ、２Ｈ）、３．１９　（
ｍ。

２Ｈ）、４．８４（Ｓ、２Ｈ）、７．１１　（ｍ、　２
Ｈ）、７．４２（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、ＬＨ）、７．７２（
ｓ。

Ｉ　Ｈ）、７．８３　（ｓ−Ｉ　Ｈ）、Ｒ０８（ｄ、Ｊ
＝７Ｈｚ、ＩＨ）。

−（ＣＨＩ　）３０Ｈｓ （ＤＭＳＯ−ｄｓ　）　０．８９　（ｔ、　Ｊ＝９Ｈｚ
、　３Ｈ）、１．３３（ｍ、２Ｈ）、１．５１　（ｍ、
　２Ｈ）、３，２２（ｍ、２Ｈ）、４．８８（ｍ、２Ｈ
）、７．１４（ｍ。

２Ｈ）、７．３７（（Ｌ　Ｊ　＝６Ｈｚ、　ＩＨ）、７
．４４（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、ＬＨ）、７．５４（ｄ、　Ｊ
＝６Ｈｚ、　ＩＨ）、７１３６（５，ＩＨ）、８．１１
（ｄ。

Ｊ＝６Ｈｚ、ＩＨ）。

実施例６ ２−　（Ｎｓ−メチルグアニジノメチル）−４−（イン
ドール−３′−イル）チアゾール （Ａｒ＝インドール−３−イル：Ｈｅｔ＝チアゾリル：
　Ｒ１＝ｃａｓ　：およびＲ，、Ｒ３＝Ｈ）Ａ、　　Ｎ
−アセチル−Ｎ−メチルアミノアセトニトリル １５　ｔｆ）Ｎ−メチルアミノアセトニトリル塩酸塩お
よび５．６３ｆの水酸化ナトリウムの冷水溶液（６６ｄ
、０℃）に２６．５ｍの無水酢酸を２０分以上かけて滴
加する。水浴を除き、反応混合物を室温にて数日間攪拌
する。真空上溶媒を除去し、残置をクロロホルムと摩砕
する。固形物を濾過しＦ液を濃縮すると使望の生成物を
黄色油状物として得る、１　＆０３　ｔ。

Ｂ、　　Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノチオアセト塩
化水素ガスで飽和した２４ｄのジメチルホルムアミドへ
＆０３Ｆの実施例６Ａの生成物および１０．７６Ｆのチ
オアセトアミドを加え、反応混合物は１２５時間加熱還
流する。真空下溶媒を除去し、残置をジエチルエーテル
と摩砕する。エーテルをデカントし、残った油状物は４
００２のシリカゲル上最初に酢酸エチル−クロロホルム
（１：３−ｖ：ｖ）次いでメタノール−クロロホルム（
１：１９−ｖ：ｖ）を用いるクロマトグラフィーを行う
と１．７１Ｆの所望の中間体を得る。

Ｃ，２−（Ｎ〜ルアセチルＮ−メチルアミノメチル）−
４−（インドール−３′−イル）チアゾール 実施例ＩＢの方法を用い、１５０Ｈのエタノールに溶解
した３−クロロアセチルインドールおよび２−５６Ｆの
実施例６Ｂの生成物から８７０■の表記化合物を得る。

Ｄ、２−（Ｎ−メチルアミノメチル）−４−（インドー
ル−３′−イル）チアゾール塩酸塩実施例ＩＣの方法を
用い、１２ＩＲｔの濃塩酸に加えた８７０”９の実施例
６Ｃの生成物から７７６１９の表記化合物を得る。

Ｅ、　　２−　（ＮＨ−メチルグアニジノメチル）−４
−（インドール−３′−イル）チアゾール実施例ＩＤの
方法を用い、ｌＯｄのインプロパツールに加えた１５２
岬の実施例６Ｄの生成物、７７７■の２−メチル−２−
チオプソイド尿素硫酸塩および５５０■の酢酸ナトリウ
ムから、１５９岬の最終生成物を遊離塩基として得る。

ＮＭＲスペクトル（ｐＭｓｏ−ａｓ）は２．８９（ｓ、
３Ｈ）、４．８０（ｓ、２Ｈ）、７．１１（ｍ。

２Ｈ）、７．４２（ｄ、　Ｊ　＝７Ｈｚ、　ＩＨ）、７
．６４（Ｓ。

ＬＨ）、７．８２（ｓ、ＩＨ）および８．０９（ｄ、Ｊ
＝７Ｈｚ、ＩＨ）ｐｐｍに吸収を示した。

実施例７ ３−（ｚ−す７チル）−５−（グアニジノメチル）イソ
オキサゾール （Ａｒ＝２−ナフチル：Ｈｅｔ＝イソオキサシリル；Ａ
、　　２−ナックルアルデヒドオキシム７．８ｔの２−
ナフタルアルデヒドおよび７，１ｄのトリエチルアミン
を１００ｄのメチン／クロリドに溶解した混合物に３．
５４ｔのヒドロキシルアミン塩酸塩を加え、混合物は３
５℃に３時間加熱する。有機反応溶媒を水で洗浄し、乾
燥して濃縮すると＆４２の生成物を得る。

５２の実施例７Ａのオキシムを１５０−のクロロホルム
に懸濁し、最初の青緑色が黄色に変わるまで塩素ガスを
通気する（約１時間）。固形物を濾過し、戸板を５０−
まで濃縮する。石油エーテルの添加により沈殿した生成
物を戸数し乾燥する、１３２゜ Ｃ，３−（τ−ナフチル）−５−アミノメチルイ４１０
”ｌＦの実施例７Ｂの生成物のベンゼン（５ゴ）溶液に
１０℃にて０．６８１ｄのプロパルギルアミン続いて０
．０２９−のトリエチルアミンを部側する。反応混合物
は１０℃にて３０分間攪拌し、次に室温まで放置して暖
゛める。水に注いで反応を停止させ、水酸化す）　ＩＪ
ウム水溶液にてｐＨを９に調整し、ベンゼン層を分離し
乾燥する。真空下ベンゼンを除去すると４００９の粗生
成物を得、それは１０グラムのシリカゲル上クロロホル
ム−メタノール（１０：１−Ｙ：Ｖ）を溶出液として用
いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製する、１
００”９゜ Ｄ、３−（２’−ナフチル）−５−（グアニジツメ実施
例ＩＤの方法を用い、５ｍｔのイソプロパツールに加え
た５０〜の実施例７Ｃの生成物、２８０〜のチオ尿素お
よび１ｓｏｑの酢酸ナトリウムから４０■の生成物を得
る。

ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣ２３）は ４．５５（ｓ、２Ｈ）、６．６７（ｓ、ＩＨ）、７．２
４（ｓ。

ＩＨ）、７．４２（ｍ、２Ｈ）、７．７５（ｍ、３Ｈ）
および１１　（ｓ、ＩＨ）ｐｐｍに吸収を示した。

＊流側８ ２−（グアニジノメチル）　−５−（２’−ナフチル）
チオフェン （Ａｒ　＝　２−ナフチル：Ｈｅｔ＝チエニル；および
Ａ、２−（アミノメチル）　−５−（２’−ナフチル）
チオフェン ２−アミノナフタレンを溶解した６　ｔｒｌの２Ｎ塩酸
の冷溶液（５℃）Ｋｌ−の水に溶解した３５０■の亜硝
酸ナトリウムの溶液を１０分以上かけて滴加し、続いて
５−の水に溶解した６８０１９の塩化亜鉛を１５分以上
かけて滴加する。２時間攪拌後、固形物を一過し、酢酸
エチル、ヘキサンおよび最後にア七トンで洗浄する。中
間体ジアゾニウム塩を乾燥させる、６００■。

２−アミノメチルチオフェン（０，３６ｄ）およびトリ
エチルアミン（０，６９ｓ／）のメチレンクロリド（１
０１Ｒ１）溶液に０．３９　ａｇの塩化トリメチルシリ
ルを添加し、反応混合物は室温で３０分間攪拌する。反
応混合物に５０１１ｑの粉末化水酸化ナトリウム、５０
０■の酢酸ナトリウムおよび６００岬の先に同定された
ジアゾニウム塩を加え、混合物は室温にて１８時間攪拌
する。水に注いで反応混合物の反応を停止し、水酸化ナ
トリウム水溶液にてｐＨな９に調整し、有機層を分離す
る。溶媒を除去すると６００’９の粗生成物を得、それ
は１５２のシリカゲル上クロロホルムを溶出液とするフ
ラッシュクロマトグラフィーにより精製される、１１０
■。

８．２−（グアニジノメチル）　−５−（２’−ナフチ
ル）チオフェン 実施例ＩＤの方法を用い、１０ｍ１のインプロパツール
に加えた７０１１ｉの実施例８Ａの生成物、４００■の
チオ尿素および２４０■の酢酸ナトリウムから３０■の
表記化合物を得る。

ＮＭＲスペクトル（ｃＤｃｔ、　）は ４．６５（ｓ、２Ｈ）、６．７（ｍ、ｉＨ）、６．７５
（ｍ。

ＩＨ）、６．７５−７．１５（ｍ、２Ｈ）、７．２５−
７．４５（ｍ、ＩＨ）、７．５２（ｍ、ＩＨ）、７．７
−７．９（ｍ。

２Ｈ）および＆２　（ｄ、　　）、Ｈ）　ｐｐｍに吸収
を示した。

実施例９ ２−（グアニジノメチル）　−５−（２’−ナフチル）
フラン （Ａｒ＝２−ナフチル；Ｈｅｔ＝フリル；およびＲ１゜
Ａ、２−（２’−ナフチル）フラン−５−カルボキシア
ルデヒド 冷ジメチルホルムアミド（５ｍ、５−１００）Ｋ温度を
１５℃以下に保ちながら１．３２のオキシ塩化リンを加
え、続いてｚｏ？の２−　（２’−ナフチル）７ラン（
Ｊ、　Ｃｈｅｍ−Ｓｏｃ、、　（Ｐｅｒｋｉｎ）２３２
７（１９７３））のジメチルホルムアミド（５ｄ）溶液
を１０分以上かけて滴加する。反応混合物を４０℃に３
０分間加熱した後放置して室温まで冷却する。反応混合
物に水および氷を加え混合物を冷却する。黄色沈殿を戸
数し風乾する、１．５８ｒ０ Ｂ、２−（２’−ナフチル）７ランー５−カルホキフラ
ン ７０１１９の実施例９Ｂの生成物、４００■の亜鉛末お
よび１５ｒｎｌの酢酸の混合物を室温にて１８時間攪拌
する。固形物を濾過し、Ｐｉ’［［を真空下濃縮すると
油状物を得る。残置を酢酸エチルおよび水に分配し、炭
酸ナトリウムでｐＨをｐＨ９，ｓに調整する。有機相を
分離し、水を加えＩＮ塩酸でｐＨを１．９に調整する。

水層を分離し、ｐＨ１０，０の塩基性となし、酢酸エチ
ルで抽出する。有機相を分離し、乾燥して濃縮すると１
３０■の表記生成物を与える。

Ｄ、２−（グアニジノメチル）−５−（２’−ナフ８０
０ｔの実施例９Ａ（７）生成物、２８０１１Ｆのヒドロ
キシルアミン塩酸塩および５５ｍのトリエチルアミンの
クロロホルム（２０ｍ）溶液を室温にて１８時間攪拌す
る。反応混合物を水に注ぎ、有機相を分離し、乾燥して
濃縮乾固させる、７ｏ。

ＩＦＯ Ｃ，２−（２’−ナフチル）−５−（アミノメチル）実
施例１Ｏの方法を用い、２０−のインプロパツールに添
加した１３０ηの実施例９Ｃの生成物。

８００ｊＩＦのプソイドチオ尿素および４８０１１ＳＦ
の酢酸ナトリウムから４岬の所望の生成物を得る。

ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣ４，）は ４．３０（ｂｓ、２Ｈ）、６．３０（ｄ、ＩＨ）、６．
４０（ｄ。

ＩＨ）、７．３０（ｍ、２Ｈ）、７．４５（ｄ、ＬＨ）
、７．５５−７．７０（ｍ、３Ｈ）および７．８（ｓ、
ＩＨ）ｐｐｍに吸収を示した。

実施例１０ ２−（インドール−３′−イル）−４−（グアニジノメ
チル）チアゾール塩酸塩 （Ａｒ＝インドール−３−イル：Ｈｅｔ＝チアゾリル；
およびＲ１＋　Ｒ２およびＲ，＝）Ｉ）Ａ、インドール
−３−チオアミド塩酸塩１．０２の３−シアンインドー
ルの酢酸エチル（３０ｄ）ｌ液にＬｉｍのジエチルジチ
オホスホン酸を添加する。次にこの溶液を塩化水素ガス
で飽和させ室温にて１８時間攪拌する。チオアミドは反
応混合物から黄褐色沈殿として分離され以下の反応にそ
のま〜使用される。

Ｂ、２−（インドール−３′−イル）−４−（フタ０．
４ｔの７タルイミドメチルクロロメチルケトンおよび０
．３２の実施例１０Ａのチオアミドを２５−のインプロ
パツールに懸濁し、４時間還流する。悪濁液は徐々に透
明な溶液となり、続いて新しい固形物が沈殿する。反応
混合物を室温まで冷却し、濾過すると０．４１Ｐのチア
ゾール塩酸塩を得る。

Ｃ，２−（インドール−３′−イル）−４−（アミ０．
４ｙの実施例１０Ｂの生成物および０．３２　＃／のヒ
ドラジンのメタノール（３Ｑｍ／）ｌ液を室温にて１８
時間攪拌する。白色沈殿が反応混合物から分離してくる
。反応混合物を濾過し、Ｐ′／ｙ、を濃縮すると粗アミ
ンを得る。アミンを酢酸エチルで摩砕すると０．１５　
ｆの純粋な生成物を得る。

Ｄ、２−（インドール−３′−イル）−４−（グアニジ
ノメチル）チアゾール塩酸塩 ０、１５　Ｆの実施例１０Ｃの生成物、０．９Ｆの２−
メチル−２−チオプソイド尿素４Ａ酸塩および０．５２
の酢酸ナトリウムを５０＃ｔ／のインプロパツールに加
えた混合物を２．５時間還流する。反応混合物は室温ま
で冷却し蒸発させる。残量を酢酸エチルと摩砕し、熱イ
ンプロパツールから再結晶すると０．１６９の生成物を
得る。

ＮＭＲスペクトル（ｎＭｓｏ−ｄｓ）は＆１５（ｄ、Ｉ
Ｈ）、８．１０（ｓ、ＬＨ）、７．５０（ｄ。

ＩＨ）、７．３８（ｓ、ＩＨ）、７．２０（ｍ、２Ｈ）
および４．５５　（ｂｒ、ｓ、　２　Ｈ）　ｐｐｍに吸
収を示シタ。

実施例１１ ４−（インドール−３′−イル）　−２−（Ｎｍｌ　Ｎ
ｓ−ジアセチルグアニジノメチル）チアゾール（Ａｒ＝
インドール−３−イル：Ｈｅｔ＝チアシリ３００１９の
実施例１の生成物および０．３７　ｍｌの無水酢酸を５
−のピリジンに加えた混合物を室温くて一夜攪拌する。

反応混合物はメチレンクロリドおよび飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液の混合物に加える。有機相を集め、新しい
メチレンクロリドを水相からのさらなる抽出に使用する
。有機抽出液を合併し、硫酸ナトリウムで乾燥した後濃
縮する。残量の油状物のフラッシュクロマトグラフィー
な行うと３４Ｍｇの生成物を得る、ｍ、ｐ。

１７５℃。

ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｔ、　）は ２−２０（ｓ、３Ｈ）、 Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ）、 ＩＨ）、７．４０（ｍ。

ＩＨ）および＆０ま た。

Ｚ２２（ｓ、３Ｈ）、４．９９（ｄ。

７．２４（ｍ、２１（）、７．３４（Ｓ。

ＬＨ）、７．７６　（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ。

（ｍ、　Ｉ　Ｈ）　ｐｐｍに吸収を示し実施例１２ ４−（インドール−３′−イル）　−２−（Ｎｓ−アセ
チルグアニジノメチル）チアゾール （Ａｒ＝インドール−３−イル；Ｈｅｔ＝チアゾリル実
施例１１の生成物および０．８　ｍｌのテトラヒドロフ
ランを０．８　ｍの２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液に加え
た混合物を室温にて２時間攪拌する。反応混合物を水で
希釈し、生成物をメチレンクロリドで抽出する。抽出液
を合併し、硫酸ナトリウムで乾燥した後濃縮すると２５
ｊ’９の生成物を得る、ｍ、ｐ、１１５−１１７℃。

ＮＭＲスペクトル（ｃＤｃｔ、　）は ２．２１（ｓ、３Ｈ）、４．７４（ｓ、２Ｈ）、７．２
６（ｍ。

２Ｈ）、７．３９（ｓ、ＩＨ）、７．４７（ｍ、ＩＨ）
、７．６８（ｓ。

ＩＨ）および７．９６（ｍ。

ＬＨ） ｐｐｍに 吸収を示した。

（外４名〕

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ａｒはナフチル、インドール−３−イル、２−
   メチル−インドール−３−イル、１−メチルインドール
   −３−イル、１−ベンジルインドール−３−イル、フェ
   ニル、一または二置換フェニル（ここで前記置換基は各
   々メチル、メトキシ、クロロ、フルオロまたはプロモで
   ある）であり；Ｈｅｔはチアゾリル、フリル、チエニル
   またはイソオキサゾリルであり；Ｒ＿１は水素またはメ
   チルであり；Ｒ＿２およびＲ＿３が別々と見なされる場
   合は各々水素、ヒドロキシエチル、炭素原子数１から６
   のアルキル、炭素原子数３から６のシクロアルキルまた
   はアセチルであり：およびＲ＿２およびＲ＿３が一緒に
   なる場合は炭素原子数２から３のアルキレンである〕 の化合物またはその医薬として適当な酸付加塩。 ２、Ｈｅｔがチアゾリルであり、およびＲ＿１、Ｒ＿２
   およびＲ＿３が各々水素である特許請求の範囲第１項記
   載の化合物。 ３、２−（グアニジノメチル）−４−（１′−メチルイ
   ンドール−３′−イル）チアゾールである特許請求の範
   囲第２項記載の化合物。 ４、２−（グアニジノメチル）−４−（￥ｏ￥−メトキ
   シフエニル）チアゾールである特許請求の範囲第２項記
   載の化合物。 ５、２−（グアニジノメチル）−４−（２′−メチルイ
   ンドール−３′−イル）チアゾールである特許請求の範
   囲第２項記載の化合物。 ６、２−（グアニジノメチル）−４−（インドール−３
   ′−イル）チアゾールである特許請求の範囲第２項記載
   の化合物。 ７、２−（グアニジノメチル）−４−フエニルチアゾー
   ルである特許請求の範囲第２項記載の化合物。 ８、２−（インドール−３′−イル）−４−（グアニジ
   ノメチル）チアゾールである特許請求の範囲第２項記載
   の化合物。 ９、２−（グアニジノメチル）−４−（￥ｏ￥−フルオ
   ロフェニル）チアゾールである特許請求の範囲第２項記
   載の化合物。