JPH01156918A - 制癌剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は４　（ＬＨ）−ビリジノン誘導体を含有する制
癌剤に関するものである。

（従来の技術） 癌化学療法剤として、癌細胞の代謝を阻害するアルキル
他剤１伐謝拮抗物質、抗生物質、ポルフィリン錯塩等の
種々の薬剤が提案され開発されている。また薬剤の効果
増強等を目的として他の薬剤を併用する療法も行われて
いる。

（発明が解決しようとする課題） しかしながら、何れの制癌剤も効果が認められるものの
副作用があり薬剤を長期間使用することはできない、こ
の為、既存の制癌剤とは異なる構造を有し、望ましくは
副作用の少ない薬剤の開発が強く要望されている。

（ａＭを解決するための手段） 本発明者等は新規な骨格を有する＃鉄剤を開発すべく、
鋭意研究を重ねた結果、下記一般式（１）で表される化
合物及びその塩が、制癌剤として優れ、かつ安全性も高
いことを見い出し１本発明を完成した。

本発明の制癌剤は 一般式 〔式中、　Ｒ”、　Ｒ″及びＲ１は、同一又は相異なり
、水素原子、シクロアルキル基、チエニル基又はフェニ
ル基（数基は同一又は相異なる１〜３個のハロゲン原子
、低級アルキル基。

低級アルコキシ基、フェノキシ基、アルケニル基、アル
キニルオキシ基、アルコキシアルキル基、ニトロ基又は
アミノ基で置換されてもよい、）を示し　Ｒ４は水素原
子、低級アルキル基、ハロゲン原子、ヒドロキシメチル
基又はシアノ基を示し、Ａは酸素原子又は硫黄原子を示
す、〕で表される４（ＩＨ）−ビリジノン誘導体又はそ
の塩を有効成分として含有してなる。

上記一般式（１）中のＲ”、Ｒ”及びＲ３において、好
適なシクロアルキル基としてはシクロペンチル基及びシ
クロヘキシル基等が挙げられる。前記一般式〔！〕中の
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３において、フェニル基の置換基とし
てのハロゲン原子及びＲ４で示されるハロゲン原子とし
てはフッＭＭ子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素が挙げ
られる。前記一般式（１〕中のＲ″、Ｒ１及びＲｊにお
いて、フェニル基の置換基としての低級アルキル基及び
Ｒ４で示される低級アルキル基としては炭素数１〜４の
直鎖又は枝分れしたアルキル基、例えばメチル基、エチ
ル基、ｎ−プロピル基、１ｓｏ−プロピル基、ｎ−ブチ
ル基、　１ｓｏ−ブチル基、　５ｅｃ−ブチル基及びｔ
ａｒｔ−ブチル基が挙げられる。前記一般式（１）中の
Ｒ″　ａｍ及びＲ″において、フェニル基の置換基とし
ての低級アルコキシ基としては炭素数１〜４の直鎖又は
枝分れしたアルコキシ基１例えば、メトキシ基、エトキ
シ基、ｎ−プロポキシ基、　１ｓｏ−プロポキシ基、ｎ
−ブトキシ基、１ｓｏ−ブトキシ基、　５ｅｅ−ブトキ
シ基及びｔａｒｔ−ブトキシ基が挙げられる。前記一般
式（１）中のＲ１、Ｒ２及びＲ３において、フェニル基
の置換基としてのアルケニル基としては炭素数３〜４の
直鎖又は枝分れしたアルケニル基、例えば１−メチル−
１−エチニル基及び２−プロペニル基等が挙げられる。

前記一般式［１］中のＲ１゜Ｒ″及びＲ３において、フ
ェニル基の置換基としてのアルキニルオキシ基としては
炭素数３〜４の直鎖又は枝分れしたアルキニルオキシ基
、例えば２−プロピニルオキシ基等が挙げられる。前記
一般式（１）中のＲ”、　Ｒ″及びＲ３において、フェ
ニル基の置換基としての低級アルコキシアルキル基とし
ては炭素数１〜４の直鎖又は枝分れしたアルコキシ炭素
数１〜４の直鎖又は枝分れしたアルキル基、例えばメト
キシメチル基、エトキシメチル基、ｎ−プロポキシメチ
ル基、１ｓＯ−プロポキシメチル基及びエトキシエチル
基等が挙げられる。

前記一般式（１）中、下記一般式 （式中、ｘ、ｙ及びＺは、同一又は相異なり、ハロゲン
原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、フェノキシ
基、アルケニル基、アルキニルオキシ基、アルコキシア
ルキル基、ニトロ基又はアミノ基を示し、＋２はＯ又は
１〜３の整数を示し１ｍ及びｎは０又は１，２の整数を
示し、Ｒ４は水素原子。

低級アルキル基、ハロゲン原子、ヒドロキシメチル基又
はシアノ基を示し、Ａは酸素原子又は硫黄原子を示す、
）で表される４（ＩＨ）−ビリジノン誘導体及びその塩
が制癌剤として好適である。

上記一般式〔■〕中、又は、同一又は相異なり、ハロゲ
ン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基又はニトロ
基を示し、Ｙは、同一又は相異なり、ハロゲン原子、低
級アルキル基、低級アルコキシ基、フェノキシ基、アル
ケニル基、アルキニルオキシ基、ニトロ基又はアミノ基
を示し、Ｚは、同一又は相異なり、ハロゲン原子、低級
アルキル基又はアルコキシアルキル基を示す４（ＩＨ）
−ビリジノン誘導体及びその塩が制癌剤として更に好適
である。前記一般式（Ｉｆ）中、Ｘ。

Ｙ及びＺは、同一又は相異なり、ハロゲン原子又は低級
アルコキシ基を示し、Ｑは２又は３の整数を示し、ｍ及
びｎはＯ又は１〜２の整数を示し、Ｒ４はハロゲン原子
又は低級アルキル基を示し、Ａは酸ＭＭ子を示す４（Ｉ
Ｈ）−ビリジノン誘導体及びその塩が制癌剤として特に
好適である。中でも。

Ｘ、Ｙ及びＺで示されるハロゲン原子としてはフッ素原
子。

塩素原子、臭素原子が、低級アルコキシ基としてはメト
キシ基が、Ｑは２又は３が１ｍ及びｎは０又は１〜２の
整数が。

Ｒ４で示されるハロゲン原子としては塩素原子が、低級
アルキル基としてはメチル基が各々好適な置換基である
。

本発明において、４　（ＩＨ）−ビリジノン誘導体の塩
類としては薬学的に許容される塩、例えば塩酸塩、硫酸
塩、炭酸塩、スルホン酸塩等の無機酸塩又は有機酸塩が
挙げられる。

又１本発明で使用する化合物は、結晶水を持っていても
よく、これらの水和物は何れも本発明の範囲に含まれる
ものである０本発明で使用する化合物は次のような互変
異性体を取り得る。

本発明で使用する化合物は例えば次の（イ）〜（ホ）の
各方法に従って製造することができる。

（イ）一般式 Ｃ式中、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は前記と同一の意味を示す
、）で示されるペンタントリオン誘導体又はその互変異
性体と一般式 ％式％（） （式中、Ｒ″は前記と同一の意味を示す、）で示される
アミン誘導体とを反応させることによって製造すること
ができる。

ここで示した化合物ＣＩ［Ｉ］の互変異性体は次の一般
式で表されるものである。

一般式（ＩＩＩ）で示されるペンタントリオン誘導体は
一般に１−アシル−１−メチルアセトン誘導体とカルボ
ン酸エステル誘導体とを適切な溶媒、何人ばテトラヒド
ロフラン、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン等の中
で、水素化ナトリウム又はナトリウムメチラートのよう
な塩基を加え縮合することによって製造することができ
る。

ここで↑りられた一般式（ｍ）で示されるペンタントリ
オン誘導体又はその互変異性体と一般式（ｒＶ）で示さ
れるアミン誘導体との反応は一般に適当な溶媒、例えば
ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素類、クロロ
ベンゼン、塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン化
炭化水素類、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフ
ラン、ジオキサン等のエーテル類、アセトン、メチルエ
チルケトン、シクロヘキサノン等のケトン類、酢酸エチ
ル等のエステル類、アセトニトリル等のニトリル類、Ｎ
、Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセト
アミド、Ｎ−メチルピロリドン等のアミド類。

更には、ジメチルスルホキシド、酢酸等に溶解もしくは
懸濁するか、又は無溶媒で行う。

好ましくはキシレン又はクロロベンゼンに溶解して反応
させる。この場合、適当な反応助剤を加えるか、又は加
えないで反応させることができる。使用する反応助剤と
して、適当な酸、例えば硫酸、塩酸等の鉱酸、ｐ−トル
エンスルホン酸。

トリフルオロメタンスルホン酸等の有機酸、三フッ化ホ
ウ素。

塩化アルミニウム、四塩化チタン等のルイス酸を挙げる
ことができろ、更には生成してきた水をディーンスター
クトラップにて捕集しつつ反応させることも好ましい、
又使用する酸と溶媒に応じてモレキュラーシーブスのよ
うな脱水剤の存在下に反応させることもできる０例えば
ジメチルスルホキシド中、Ｐ−トルエンスルホン酸を使
用する場合にはモレキュラーシーブス５Ａが使用できる
。モレキュラーシーブスの使用量は通常ペンタントリオ
ン誘導体（ｍ）の０．１モルに対して２〜２００ｇの範
囲で使用されるが、好ましくは５０〜２００ｇで使用さ
れる０反応は溶媒の凝固点から沸点の任意の温度、好ま
しくは１０℃から溶媒の沸点までの温度で行うことがで
きる。

反応終了後は酸又はモレキュラーシーブスを水及びアル
カリ溶液で洗浄するか、濾過等により除去し１反応生成
物をクロロホルムで抽出した後、溶媒を留去すれば１本
発明で使用する化合物を得ることができる。必要ならば
アセトン、メタノール、エタノール、ベンゼン、トルエ
ン、ジイソプロピルエーテル、酢酸エチル、クロロホル
ム、ヘキサン等で再結晶することにより、又はシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーにより精製する。

（ロ）一般式 ％式％（） （式中、Ｒ３は前記と同一の意味を示す、）で示される
プロピン酸エステル誘導体と一般式 （式中　Ｒ１、Ｒ２及びＲ４は前記と同一の意味を示す
、）で示されるイミン誘導体とを反応させることによっ
て製造することができる。

反応は一般式（Ｖ）で示されるフェニルプロピン酸エス
テル誘導体と一般式（Ｖ［］で示されるＮ−フェニル−
１−フェニルエタンイミン誘導体とを適当な溶媒、例え
ばベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ジ
メチルスルホキシド等に溶解もしくは懸濁させるか、又
は無溶媒で行う、好ましくは、トルエンに溶解して行う
、この場合１反応助剤として、０．５〜５当景のルイス
酸を加えることが望ましい、ルイス酸としては、塩化ア
ルミニウム、四塩化チタン、三フッ化ホウ素、三塩化ホ
ウ素等を使用することができ、好ましくは、１当量の塩
化アルミニウムを加える。

反応終了後、＊酸水溶液、水、更にアルカリ水溶液で洗
浄し、クロロホルムで抽出後、乾燥し、溶媒を留去すれ
ば本発明で使用する化合物を製造することができる。必
要ならば、アセトン、メタノール、ベンゼン、酢酸エチ
ル、クロロホルム等で再結晶することにより精衷するこ
とができる。

又反応終了後、硫酸水溶液及び水だけで洗浄し、アルカ
リ水溶液で洗浄しない場合は塩酸塩のかたちで本発明で
使用する化合物を収得することができる。

（ハ）前記のようにして製造された４（ＩＨ）−ビリジ
ノン誘導体を原料として他の４（ＩＨ）−ビリジノン誘
導体を製造することができる。

例えば１−　（３，５−ジメトキシフェニル）−２，６
−ジフェニル−４（ＬＨ）−ビリジノンを適当な溶媒１
例えば塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、クロ
ロベンゼン又は酢酸等に溶解又は懸濁させながらハロゲ
ン化剤１例えば臭素、塩素、Ｎ−クロロコハク酸イミド
、Ｎ−ブロムコハク酸イミド等を加えて反応させると、
３−クロロ又はブロム−１−（３，５−ジメトキシフェ
ニル）−２，６−ジフェニル−４（ＩＨ）−ビリジノン
が得られる。

ここで得られた３−ハロゲン置換化合物を原料として更
に他の４　（ＬＨ）−ビリジノン誘導体を製造すること
もできる。

（ニ）４　（ＩＨ）−ピリジンチオン誘導体は対応する
前記４（ＩＨ）−ビリジノン誘導体を適当な溶媒１例え
ばピリジン。

キシレン、トルエン等に溶解もしくは懸濁させ、溶媒が
還流する温度条件下で五硫化リン、二硫化ケイ素、硫化
ホウ素等と反応させることにより得ることができる。

（ホ）一般式 （式中、Ｒ１，ｐ、ｍ、Ｒ′、Ｒ４及びＡは前記と同一
の意味を示す、）で示される５、６−シヒドロー４（Ｌ
Ｈ）−ビリジノン誘導体を適当な脱水素剤により脱水素
することによっても製造することができる。

例えば３−クロロ−１−（２−クロロ−３，５−ジメト
キシフェニル）−６−（２−フルオロフェニル）−２−
（４−メトキシフェニル）−５，６−シヒドロー４（Ｉ
Ｈ）−ビリジノンを適当な溶媒１例えばジオキサン、テ
トラヒドロフランスは１，２−ジメトキシエタン等に溶
解又はＩ！！濁させながら、適当な脱水素剤、例えば、
パラクロラニル、オルトクロラニル又はジクロロジシア
ノキノン等を加え、還流下で反応させると、３−クロロ
−１−（２−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−
６−（２−フルオロフェニル）−２−（４−メトキシフ
ェニル）−４（ＩＨ）−ビリジノンが得られる。

尚前記のようにして製造された化合物の中で１位、２位
。

６位にある３個のフェニル基のうち、少なくとも１個以
上のフェニル基が、オルト位又はメタ位に、少なくとも
１個ずつ以上の置換基を有する場合はアトロプアイソマ
ーが存在する。

このアトロプアイソマーは鏡像異性体を除いて、それぞ
れシリカゲルカラムクロマトグラフィーで単離すること
ができる。

また本発明化合物には、同一の化学組成を持ちながら、
異なる結晶構造を持ち、異なる結晶形を示す現象即ち、
結晶多形が見られる。そのために同一化合物で複数の融
点が認められる場合がある。

次に本発明で使用する化合物の製造方法を製造例を挙げ
て説明する。

以下余白 ！！１造例１ １−　（３，５−ジメトキシフェニル）−３−メチル−
２，６−ジフェニル−４（ＩＨ）−ビリジノンの合成（
化合物４６）２−メチル−１，５−ジフェニル−１，３
，５−ペンタントリオン４．２　ｇ　（０，０１５モル
）、３．５−ジメトキシアニリン１１．５　ｇ　（０，
０７５モル）、Ｐ−ｈルエンスルホン酸５．２ｇ　（０
，０２７モル）及びモレキュラーシーブス５Ａ３５．０
ｇをクロロベンゼン１７０ｍＭに加え２時間還流した。

冷却後反応混液より固形物を除きクロロホルム２００ｍ
Ωを加えた。有機層は１０％塩酸２００ｍ１１．次いで
１０％水酸化ナトリウム水溶液で洗い、更に水洗した後
無水？ｉ！酸ナトリウムで乾燥した。無水硫酸ナトリウ
ムを除去した後、溶媒を留去し得られた残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー＜ｍ出演ｒｔｃ：酢酸エチ
ル）によりＷＩ製した。溶媒除去後、得られた結晶をア
セトンとヘキサンの混合溶媒（２：　ｌ）より再結晶化
すると融点２３２〜２３６℃を示す１−（３，５−ジメ
トキシフェニル）−３−メチル−２，６−ジフェニル−
４（ＩＨ）−ビリジノン２．０ｇが得られた。

製造例２ ２−　（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（２−フ
ルオロフェニル）−１−（３，５−ジメトキシフェニル
）−３−メチル−４（ＩＨ）−ビリジノンの合成（化合
物５８）Ｎ−（３，５−ジメトキシフェニル）−１−（
２，４−ジフルオロフェニル）プロパンイミン５４．９
ｇ　（０，１８モル）と（２−フルオロフェニル）プロ
ピン酸エチル２７．！５ｇ（０，１４モル）をトルエン
３Ｑに溶解後、反応系内を窒素置換し、これに塩化アル
ミニウム２３．８ｇ　（０，１８モル）を加え、１６時
間加熱還流した。その後、反応混液を、氷冷した２規定
硫酸に注ぎクロロホルムで抽出し、５％の水酸化ナトリ
ウム溶液で洗浄後、水洗した。これを無水酸化ナトリウ
ムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去し、残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル：ｎ
−ヘキサン＝１　：　１）により精製した。溶媒除去後
、得られた結晶は酢酸エチルから再結晶化し融点１７０
〜１７１℃を示す２−（２，４−ジフルオロフェニル）
−６−（２−フルオロフェニル）−１−（３，５−ジメ
トキシフェニル）−３−メチル−４（ＩＨ）−ビリジノ
ン７．３ｇを得た。

製造例３ ３−クロロ−２，６−ビス（２−フルオロフェニル）−
１−（３，５−ジメトキシフェニル）−４（ＩＨ）−ビ
リジノンの合成（化合物６４） １．３ｇの２，６−ビス（２−フルオロフェニル）−１
−（３，５−ジメトキシフェニル）−４（ＬＨ）−ビリ
ジノンをクロロベンゼンに溶解後、０．４１　ｇのＮ−
クロロコハク酸イミドを加え、３時間加熱還流させて反
応終了とした０反応液を室温まで冷却し、クロロホルム
５０ｍ１２を加えた後水洗した。有！！！暦は更に飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥した。無水硫酸ナトリウムを除去した後、溶媒
を留去し、得られた結晶をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（溶出溶媒：クロロホルム／ｎ−へキサン）に
より精製して融点２３６〜２３８℃を示す３−クロロ−
２，６−ビス（２−フルオロフェニル）−１−（３，５
−ジメトキシフェニル）−４（ＩＨ）−ビリジノン０．
７ｇを得た。

製造例４ ３−クロロ−１−（２−クロロ−３，５−ジメトキシフ
ェニル）−６−（２−フルオロフェニル）　−２−（４
−メトキシフェニル）−４−（ＩＨ）−ビリジノンの合
成（化合物９３−クロロ−１−（２−クロロ−３，５−
ジメトキシフェニル）−６−（２−フルオロフェニル）
−２−（４−メトキシフェニル）−５，６−シヒドロー
４（ＩＨ）−ビリジノン０．５ｇを２０ｍ（１のジオキ
サンに溶解後、パラクロラニル０．５ｇを加え、８時間
還流させて反応終了とした。減圧下でジオキサンを留去
後、クロロホルムを加え、ＩＮ苛性ソーダ溶液で洗浄し
、更に水洗後、有機層は無水ぼう硝で乾燥した。無水ぼ
う硝を除去し、濾液を濃縮すると粗結晶が得られた。得
られた結晶をカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ
−へキサン／酢酸エチル）により精製して融点２７４〜
２７５℃を示す３−クロロ−１−（２−クロロ−３，５
−ジメトキシフェニル）−６−（２−フルオロフェニル
）−２−（４−メトキシフェニル）−４（ＩＨ）−ビリ
ジノン２．４ｇを得た。

製造例５ １−　（３，５−ジメトキシフェニル）　−２，６−ビ
ス（２−フルオロフェニル リジノンの合成（化合物７２） ３−ベンゾイルオキシメチル−１−　（３．５−ジメト
キシフェニル）−２．６ービス（２−フルオロフェニル
）　−４　（１）りビリジノン１．１ｇをエタノール３
０ｍｆｌに溶解し、２０％苛性ソーダ水溶液３ｍ１１を
加えた．３０分間還流した後、反応混液を氷水中にあけ
，クロロホルム１５０ｍ１２で抽出した．抽出液を１０
％塩酸５０ｍ１１ついで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
５０ｍ１１で洗浄し、更に水洗した後、無水ぼう硝で乾
燥した．ぼう硝を除去し、溶媒を留去すると残渣として
粗結晶が得られた．得られた粗結晶を酢酸エチルとｎ−
ヘキサン（２：１）の混合溶媒で再結晶化すると融点１
６２〜１６４℃を示す１−　（３．５−ジメトキシフェ
ニル）−２、６ービス（２−フルオロフェニル）−３−
ヒドロキシメチル−４（ＬＨ）−ビリジノン０．９　ｇ
を得た。

製造例６ ３−シアノ−１−（２−クロロ−３．５−ジメトキシフ
ェニル）−２．６−ジフェニル−４　（ＩＨ）−ビリジ
ノンの合成（化合物１１１） ３−ブロム−１−（２−クロロ−３，５−ジメトキシフ
ェニル）−２．６−ジフェニル−４（ＬＨ）−ビリジノ
ン３．４ｇをＮ−メチルピロリドン３　０　ｍ　Ｑに溶
が後，シアン化銅（１）ｌｏｇを加え、撹拌下，Ｊ＠濁
させながら１６０℃で３時間反応させ反応終了とした．
反応液は、塩化第２鉄５。

０ｇを溶かした１０％塩酸水溶液１００ｍｆｆ中にあけ
１０分間撹拌後、クロロホルム２　０　０　ｍ　ｍで抽
出し，水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した．硫酸
マグネシウムを除去し。

溶媒を留去すると残渣として粗結晶が得られた．得られ
た粗結晶をカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸
エチル：ｎ−ヘキサン＝１：１）でＷＩ製すると融点２
８０−２８１を示す、３−シアノ−１−（２−クロロ−
３，５−ジメトキシフェニル）　−２．６−ジフェニル
−４（ＩＨ）−ビリジノン１、８ｇが得られた。

上記Ｉ２造法及び製造例に準じて製造される本発明で使
泪する化合物を例示すれば第１表及び第２表に記載の通
りである。

尚化合物番号は以後の記載において参照される。

第１表 以下余白 竺１力１づき ？＋！１男つづき 笛１：ｊ３１づを 第１表中化合物６５はｐ−トルエンスルホン酸塩である
。

第２表 一般式（１）で示される化合物又はその塩を制癌剤とし
て使用するには化合物そのまま又はこれに希釈剤を配合
して種々の剤型で経口的又は非経口的に投与することが
できる。

その剤型には通常ル１瘍剤として使われる剤型、例えば
散剤、顆粒１錠剤、糖衣錠、カプセル、粉剤、生薬、懸
濁剤、液体、乳剤、アンプル、注射液、軟膏等がある。

製剤化に際して使用される希釈剤としては固体、液体或
は半固体でもよく５例えば次のものが使用できる。

すなわち賦形剤、増量剤、結合剤、湿潤化剤、崩解剤、
界面活性剤、滑沢剤、分散剤、緩衝剤、香料、保存料、
溶解補助剤、溶剤などである。更にこれらの１種又は１
種以上を混合して使用し得る。

また本発明の制癌剤はアルキル化剤、代謝拮抗剤、ホル
モン類、抗生物質、免疫賦活剤及びその他の制癌剤と併
用しても良い。

本発明の制癌剤は既知のいかなる方法でも製剤し得る６
本発明において用いられる製剤中の活性成分は一般に０
．０１〜１００重量％、好ましくは１〜８０重量％含ま
れる。

本発明の制癌剤を人に使用する場合の投与量は症状、投
与経路、剤型、投与回数によって変わるが、成人の治療
に用いる場合は通常経口投与剤で１日当り０．００５〜
５００■／体ｍｖの範囲で、好ましくは０．０５〜２５
０■／体重聴。

更に好ましくは０．５〜１００■／体重−が適当である
。非経口投与剤では１日当りｏ、ｏ　ｏ　ｉ〜２００■
／体重−の範囲で、好ましくは０．０１〜１００■／体
！！ｉｋｇ、更に好ましくは０．１〜５０■／体重−が
適当である。必要により１日肖り１〜３回に分けて投与
することも可能である。また年令。

体重、疾患の種類、症状の程度等により前記投与量以下
又は以上であってもよい。

本発明の制癌剤は人間及び動物に経口的又は非経口的に
投与されるが経口投与が好ましい、経口投与は舌下投与
を包含する。非経口的投与は注射１例えば皮下、筋肉、
＃脈注射、点滴等を含む。

次に本発明の制癌剤の製剤例を示す。

製剤例 化合物（２３）２０重量部、沈降炭酸カルシウム２０重
量部）、マグネシアアルミナハイドレイト３５重量部、
デンプン２５部を均一に混合しで様相後、破砕、造粒し
、乾燥後篩別し顆粒剤とする。

（５！明の効果） 本発明の制癌剤はマウスのリンパ性白血病細胞（Ｌ１２
１０）、ザルコーマ脱水Ｉａ瘍細胞（５１８０）に強い
ｖＪ癌作泪を示し、また固形癌であるメラノーマ細胞（
Ｂ１６）、ルイス肺癌細胞に対しても制癌作用を示し、
人、家畜、犬、猫等の温血動物に対する癌の治療、癌の
転移に伴う疾患の治療及び再発予防に使用できる６次に
本発明の制癌剤の薬理効果について試發例を挙げて説明
する。

試験例１　マウスのリンパ性白血病細胞（Ｌ　１２１０
）に対する増殖抑制活性 マウスのリンパ性白血病細胞を直径３５ｍのプラスチッ
クシャーレを用いて牛脂仔血ＷＩＩＯ％含むＲＰＭＩ培
地中で培養した。このシャーレに供試化合物を最終濃度
が１０μｇ／ｍ　Ｏ，になるようにジメチルスルホキシ
ドに溶解して１０μｉずつ滴下した。これを３７℃で５
％のＣＯ□を吸入したインキュベーター内で４８時間培
養した後、ビルケル・チルク血球計算盤を用いて胴胞数
を計数した。対照群にはジメチルスルホキシドを処理し
た。

細胞増殖抑制率（％）は対照群（２７Ｘ　１０’個）と
供試化合物処理群の細胞数から次式に従って算出した。

処理群細胞数 細胞増殖抑制率（％）　＝　（１−−）　Ｘ　１００対
照群細胞数 結果を第３表及び第４表に示した。

尚、化合物１０．１６．２２．２５及び９０は低融点化
合物と高融点化合物との混合物の結果である。

坑３表　　　　　　　　　　　　　第３表つづき笛３男
つづき　　　　　　　　　　ｆｐ、４男試験例２　マウ
スのリンパ性白血病細胞（Ｌ１２１０）及びメラノーマ
細胞（Ｂ　１６）に対する増殖抑制濃度 Ｌ　１２１０Ｊ［ｌＩ胞に対する試験は試験ｇ４１に準
じて行った。

またＢ１６細胞に対する試験は次の方法で行った６Ｂ１
６細胞を直径３５ｍのプラスチックシャーレに入れた牛
脂住血ｆｆｌ１ｏ％を含むＥａｇｌｅ’　ｓ　　Ｍ　Ｅ
　Ｍ培地を用いて、３７℃で５％のＣＯ□を吸入したイ
ンキュベーター内で３日間前培養した。その後、供試化
合物を所定濃度にｉ！１１１１Ｌシャーレに１０μΩず
つ滴下し、更に４８時間インキュベーター内で培養した
後、培地を捨て、１０％ホルマリン水で細胞を固定し、
０．１％クリスタル・バイオレット液で１ｏ分間染色し
た。

細胞増殖抑制率はシャーレを水洗し風乾した後、モノセ
レーターを用いて細胞数を測定して求めた。

ＬＬ２１０細胞及びＢ１６細胞の細胞増殖抑制率をもと
に対数確率紙を用いて作図法でＩＣ５０を求めた。結果
を第５表及び第６表に示す。

以後の試験例についても同様である。

第６表 に対する抗！ｌ瘍活性 ５１８０細胞を移植したＩＣＲ雌マウマウス移植７日後
に腹水を注射器で採取した。この腹水から滅菌生理食塩
水を用いてＩ　Ｘ　１０７個７ｍｌの８１８０細胞浮遊
液を調製し、この０．１ｍＱをＩＣＲマウス雌５週齢（
体重２２±２ｇ）の腹腔内に注射器を眉いて移植した。

移植２４時間後より、供試化合物をツイーン（Ｔｗｅａ
ｎ）８０を０．５％添加した滅菌生理食塩水に懸濁させ
、５日間、１日１回腹腔内に体重１０ｇＷｌす０．１ｍ
１１投与した。１群６頭のマウスを用い、また対照には
ツイーン８０を０．５％添加した滅菌生理食塩水を投与
した。腫瘍細胞移植７日後、マウスの腹水量を計量し、
１２．０ＯＯｒ、ｐ、ｍで５分間遠心し、腫瘍細胞比を
認定した。腹水量とＲ癌細胞比から次式によって総細胞
容積を求めた。

総細胞容積（ｍ１１）＝腹水量（ｍＱ）Ｘ腫瘍細胞比腫
瘍成長率（％）は対照群の総細胞容積（０，８７ｍＡ）
と投与群の総細胞容積から次式によって求めた。結果を
第７表に示す。

試験例４　マウスのリンパ性白血病細胞（Ｌ１２１０）
に対する抗腫瘍活性 Ｌ１２１０細胞を移植したＢＤＦ、雌マウスから移植７
日後に腹水を注射器で採取した。この腹水から滅菌生理
食塩水を用い、ｌＸ１０″′個／ｍ１２のＬ１２１０，
１［［１Ｍ浮遊液を調製し、この０．１ｍＱをＣＤＦ、
マウス雌５週齢（体重２０±１ｇ）の腹腔内に注射器を
用いて移植した。移植２４時間後より、供試化合物をツ
イーン８０を０．５％添加した滅菌生理食塩水に懸濁さ
せ、５日間、１日１回腹腔内に１体重Ｌｏｇ当り０．１
ｍＧ投与した。１群６頭のマウスを用い、また対照には
ツイーン８ｏを０．５％添加した滅菌生理食塩水を投与
した。Ｊ［ｌ＋胞移植後、対照群及び供試化合物投与群
のマウスの生存日数を３０日間ＩＱし、各群毎に平均生
存日数を求めた。投与群の平均生存日数及び対照群の平
均生存日数（８゜６日）より下記の式に従い延命率（％
）を算出した。結果を第８表に示す。

投与群の平均生存日数 延命率（％）＝（−１）Ｘ１００ 対照群の平均生存日数 試験例５　ルイス（Ｌａｗｉｓ）肺癌細胞に対する抗Ｍ
瘍活性 ルイス肺癌細胞を移植したＣ５７ＢＬ／６雌マウスの皮
下から移植１力月後にｍ癌細胞を採取した。滅菌生理食
塩水を用い、４　Ｘ　１０’個７ｍ１ｌのルイス肺癌細
胞浮遊液を調製し、この０．０５ｍ１！をＣ５７ＢＬ／
６マウス雌５週齢（体重１７±Ｉｇ）の背部皮下に注射
器を用いて移植した。移植２４時間後より、供試化合物
をツイーン８０を０．５％添加した滅菌生理食塩水にＳ
濁させ、９日間、１日１＠背部皮下に。

体重Ｌｏｇ当り０．１ｍΩ投与した。１群６頭のマウス
を用い、また対照にはツイーン８０を０．５％添加した
滅菌生理食塩水を投与した。

細胞移植後、対照群及び供試化合物投与群のマウスの生
存日数を３０日間観察し、各群毎に平均生存日数を求め
た。投与群の平均生存日数及び対照群の平均生存日数（
１６日）より、試験例４と同様にして延命率（％）を算
出した。結果を第９表に示す。

試験例６　マウスに対する急性腹腔的毒性供試化合物を
ツイーン８０を０．５％添加した滅菌生理食塩水に２濁
させ、ＩＣＲマウス雄雌５週齢（体重：＠７２６±Ｉｇ
、雌：２０±Ｉｇ）の腹腟内に注射器を用いて１体重ｌ
ｏｇ当り０．１ｍＭ投与した。１群５頭のマウスを用い
。

各供試化合物３〜４薬盆群を設け、投与後１４日間の生
死を観格した。５０％致死薬量ＬＤ５０（■／ｋｇ）は
投与後１４日日の死亡率を基準にしてリッチフィールド
・ウイルコックソン（Ｌｉｔｃｈｆｉｅｌｄ　　Ｖｉｌ
ｃｏｘｏｎ）法に準じて求めた。結果を第１Ｏ表に示す
。

Claims (7)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２及びＲ＾３は、同一又は相異な
   り、水素原子、シクロアルキル基、チエニル基又はフェ
   ニル基（該基は同一又は相異なる１〜３個のハロゲン原
   子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、フェノキシ基
   、アルケニル基、アルキニルオキシ基、アルコキシアル
   キル基、ニトロ基又はアミノ基で置換されてもよい。）
   を示し、Ｒ＾４は水素原子、低級アルキル基、ハロゲン
   原子、ヒドロキシメチル基又はシアノ基を示し、Ａは酸
   素原子又は硫黄原子を示す。〕で表される４（１Ｈ）−
   ピリジノン誘導体又はその塩を有効成分として含有する
   ことを特徴とする制癌剤。
2. （２）Ｒ＾２及びＲ＾３の何れかがシクロアルキル基で
   ある特許請求の範囲第１項記載の制癌剤。
3. （３）Ｒ＾３がチエニル基である特許請求の範囲第１項
   記載の制癌剤。
4. （４）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｘ、Ｙ及びＺは、同一又は相異なり、ハロゲン
   原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、フェノキシ
   基、アルケニル基、アルキニルオキシ基、アルコキシア
   ルキル基、ニトロ基又はアミノ基を示し、ｌは０又は１
   〜３の整数を示し、ｍ及びｎは０又は１、２の整数を示
   し、Ｒ＾４は水素原子、低級アルキル基、ハロゲン原子
   、ヒドロキシメチル基又はシアノ基を示し、Ａは酸素原
   子又は硫黄原子を示す。）で表される特許請求の範囲第
   １項記載の制癌剤。
5. （５）Ｘは、同一又は相異なり、ハロゲン原子、低級ア
   ルキル基、低級アルコキシ基又はニトロ基を示し、Ｙは
   同一又は相異なり、ハロゲン原子、低級アルキル基、低
   級アルコキシ基、フェノキシ基、アルケニル基、アルキ
   ニルオキシ基、ニトロ基又はアミノ基を示し、Ｚは、同
   一又は相異なり、ハロゲン原子、低級アルキル基又は低
   級アルコキシアルキル基を示す特許請求の範囲第４項記
   載の制癌剤。
6. （６）Ｘ、Ｙ及びＺは、同一又は相異なり、ハロゲン原
   子、又は低級アルコキシ基を示す特許請求の範囲第４項
   記載の制癌剤。
7. （７）Ｘ、Ｙ及びＺは、同一又は相異なり、ハロゲン原
   子又は低級アルコキシ基を示し、ｎは２又は３の整数を
   示し、ｍ及びｎは０又は１〜２の整数を示し、Ｒ＾４は
   ハロゲン原子又は低級アルキル基を示し、Ａは酸素原子
   を示す特許請求の範囲第４項記載の制癌剤。