JPH0635454B2 - ５ｈｔ▲下３▼アンタゴニストとしての複素環式グアニジン - Google Patents
５ｈｔ▲下３▼アンタゴニストとしての複素環式グアニジンInfo
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- JPH0635454B2 JPH0635454B2 JP2119635A JP11963590A JPH0635454B2 JP H0635454 B2 JPH0635454 B2 JP H0635454B2 JP 2119635 A JP2119635 A JP 2119635A JP 11963590 A JP11963590 A JP 11963590A JP H0635454 B2 JPH0635454 B2 JP H0635454B2
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- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
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- C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
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Description
【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明はセロトニン５ＨT3レセプターでのアンタゴニス
トであり、温血動物において鎮吐剤として、特に制癌剤
シスプラチンの投与により引き起こされる嘔吐に有用な
新規複素環式グアニジンに関する。加えて、本発明の化
合物は精神分裂病，不安症，疼痛および胃腸障害の処置
に有用である。
トであり、温血動物において鎮吐剤として、特に制癌剤
シスプラチンの投与により引き起こされる嘔吐に有用な
新規複素環式グアニジンに関する。加えて、本発明の化
合物は精神分裂病，不安症，疼痛および胃腸障害の処置
に有用である。
従来の技術 セロトニン５ＨT3レセプター部位でアンタゴニストとし
て作用する能力が認められている化合物は米国特許第4,
５９3,０３４号および4,７１9,７１８号および英国特許
出願第2,１２5,３９８Ａ，2,１６6,７２６Ａ，2,１６6,
７２７Ａ，2,１６6,７２８Ａおよび2,１９3,６３３Ａ号
に記載されている。
て作用する能力が認められている化合物は米国特許第4,
５９3,０３４号および4,７１9,７１８号および英国特許
出願第2,１２5,３９８Ａ，2,１６6,７２６Ａ，2,１６6,
７２７Ａ，2,１６6,７２８Ａおよび2,１９3,６３３Ａ号
に記載されている。
問題を解決するための手段 本発明の新規複素環式グアニジンは式Ｉ： 〔式中、Ａｒはナフチル，インドール−３−イル，２−
メチル−インドール−３−イル，１−メチルインドール
−３−イル，１−ベンジルインドール−３−イル，フエ
ニルまたは一または二置換フエニル（ここで前記置換基
は各々低級アルキル，低級アルコキシ，クロロ，フルオ
ロまたはブロモである）であり；Hetはチアゾリル，フ
リル，チエニルまたはイソオキサゾリルであり；R1は水
素またはメチルであり；R2およびR3が別々と見なされる
場合は各々水素，ヒドロキシエチル，炭素原子数１から
６のアルキル，炭素原子数３から６のシクロアルキルま
たはアセチルであり；およびR2およびR3が一緒になる場
合は炭素原子数２から３のアルキレンである〕 の化合物またはその医薬として適当な酸付加塩である。
メチル−インドール−３−イル，１−メチルインドール
−３−イル，１−ベンジルインドール−３−イル，フエ
ニルまたは一または二置換フエニル（ここで前記置換基
は各々低級アルキル，低級アルコキシ，クロロ，フルオ
ロまたはブロモである）であり；Hetはチアゾリル，フ
リル，チエニルまたはイソオキサゾリルであり；R1は水
素またはメチルであり；R2およびR3が別々と見なされる
場合は各々水素，ヒドロキシエチル，炭素原子数１から
６のアルキル，炭素原子数３から６のシクロアルキルま
たはアセチルであり；およびR2およびR3が一緒になる場
合は炭素原子数２から３のアルキレンである〕 の化合物またはその医薬として適当な酸付加塩である。
化合物の好適な群はHetがチアゾリルであり、R1，R2お
よびR3が各々水素であるものである。この群の中で特に
好適であるのは２−（グアニジノメチル）−４−（1′
−メチルインドール−3′−イル）チアゾール， ２−（グアニジノメチル）−４−（ｏ−メトキシフエニ
ル）チアゾール， ２−（グアニジノメチル）−４−（2′−メチルインド
ール−3′−イル）チアゾール， ２−（グアニジノメチル）−４−（インドール−3′−
イル）チアゾール， ２−（グアニジノメチル）−４−フエニルチアゾール，
２−（インドール−3′−イル）−４−（グアニジノメ
チル）チアゾールおよび２−（グアニジノメチル）−４
−（ｏ−フルオロフエニル）チアゾールの化合物群であ
る。
よびR3が各々水素であるものである。この群の中で特に
好適であるのは２−（グアニジノメチル）−４−（1′
−メチルインドール−3′−イル）チアゾール， ２−（グアニジノメチル）−４−（ｏ−メトキシフエニ
ル）チアゾール， ２−（グアニジノメチル）−４−（2′−メチルインド
ール−3′−イル）チアゾール， ２−（グアニジノメチル）−４−（インドール−3′−
イル）チアゾール， ２−（グアニジノメチル）−４−フエニルチアゾール，
２−（インドール−3′−イル）−４−（グアニジノメ
チル）チアゾールおよび２−（グアニジノメチル）−４
−（ｏ−フルオロフエニル）チアゾールの化合物群であ
る。
本発明の化合物は下記のごとくアミノメチル複素環式出
発物質およびＳ−メチルチオプソイド尿素との反応によ
り合成される。
発物質およびＳ−メチルチオプソイド尿素との反応によ
り合成される。
実際に、約等モルのアミンおよびチオ尿素（付加塩とし
て）を低級アルカノールのごとき反応不活性溶媒中で混
合し、メチルメルカプタンの発生が止むまで室温から溶
媒の環流温度で反応させる。もし、出発アミンの酸付加
塩が使用されていたら、反応の最初に反応不活性溶媒中
の反応物に対して等モル量の酢酸ナトリウムのごとき塩
基を添加するのが良好である。
て）を低級アルカノールのごとき反応不活性溶媒中で混
合し、メチルメルカプタンの発生が止むまで室温から溶
媒の環流温度で反応させる。もし、出発アミンの酸付加
塩が使用されていたら、反応の最初に反応不活性溶媒中
の反応物に対して等モル量の酢酸ナトリウムのごとき塩
基を添加するのが良好である。
反応時間は反応温度および出発試薬の固有の反応性に依
存している。一般的に、室温では反応は１２−２４時間
後に完了するが、一方溶媒の環流温度では反応時間は１
−６時間である。
存している。一般的に、室温では反応は１２−２４時間
後に完了するが、一方溶媒の環流温度では反応時間は１
−６時間である。
酸付加塩としての生成物は生成物が分離しはじめるまで
反応溶媒を濃縮することにより単離でき、または反応混
合物は水へ加えることができ、塩基性とすると遊離塩基
としての生成物がメチレンクロリドまたは酢酸エチルの
ごとき水と混和しない溶媒により抽出される。
反応溶媒を濃縮することにより単離でき、または反応混
合物は水へ加えることができ、塩基性とすると遊離塩基
としての生成物がメチレンクロリドまたは酢酸エチルの
ごとき水と混和しない溶媒により抽出される。
本発明の化合物の合成の第２の方法は以下に示すごとく
R2（またはR3）−NH2のＮ−シアノ−Ｓ−メチルチオプ
ソイド尿素との反応を含んでいる： Ｎ−シアノグアニジンは次に濃塩酸中で環流することに
より加水分解されＩを得る。
R2（またはR3）−NH2のＮ−シアノ−Ｓ−メチルチオプ
ソイド尿素との反応を含んでいる： Ｎ−シアノグアニジンは次に濃塩酸中で環流することに
より加水分解されＩを得る。
加水分解は室温で６から１０時間実施される。反応混合
物は濃縮でき、生成物を酸付加塩として得るか、または
残つた生成物は水性塩基で処理でき、遊離塩基Ｉは水と
混和しない溶媒で抽出される。
物は濃縮でき、生成物を酸付加塩として得るか、または
残つた生成物は水性塩基で処理でき、遊離塩基Ｉは水と
混和しない溶媒で抽出される。
R2またはR3がアセチルである本発明の化合物はジアシル
化によりR2およびR3の両方がアセチルである化合物を提
供することにより合成される。続いてアセチル基の１つ
がテトラヒドロフランまたはメタノールのごとき水と混
和する溶媒中水酸化ナトリウム水溶液を用いて加水分解
される。
化によりR2およびR3の両方がアセチルである化合物を提
供することにより合成される。続いてアセチル基の１つ
がテトラヒドロフランまたはメタノールのごとき水と混
和する溶媒中水酸化ナトリウム水溶液を用いて加水分解
される。
本発明の化合物は常法により精製できる。適切な溶媒か
らの再結晶またはフラツシユカラムクロマトグラフイー
が好適な方法である。
らの再結晶またはフラツシユカラムクロマトグラフイー
が好適な方法である。
本発明の遊離塩基生成物は前記生成物の溶液を少くとも
等モル量の適当な酸で処理することにより塩へ変換でき
る。遊離塩基生成物のモル当り２モルの酸を使用すると
Hetの性質に依存して複塩（すなわち二塩酸塩）が形成
される。
等モル量の適当な酸で処理することにより塩へ変換でき
る。遊離塩基生成物のモル当り２モルの酸を使用すると
Hetの性質に依存して複塩（すなわち二塩酸塩）が形成
される。
本発明の化合物の合成に使用される中間体はここに記載
されているかまたは文献により得られるか示唆されてい
る方法により合成できる。
されているかまたは文献により得られるか示唆されてい
る方法により合成できる。
前に述べたごとく、本発明の化合物は５ＨT3レセプター
での５−ヒドロキシトリプタミン（５ＨＴ）のアンタゴ
ニストである。このことはベツオルト−ヤリツシユ反射
における５ＨＴの効果に拮抗するそれらの能力〔Richar
dsonら，Nature３１６，１２６（１９８５）〕および脳
組織における５ＨＴレセプターに結合するそれらの能力
〔Watlingら，European J.Pharmacol.１４９，３９７
（１９８８）〕により示される。本発明の化合物は特に
白金制癌剤の投与による嘔吐の鎮静に有用である。シス
プラスチンに対する鎮吐剤としてのこれらの化合物の評
価はCylys.Res.Commun.Chem.Pathol.Pharmacol.，２
３，６１（１９７９）における方法を用いる。
での５−ヒドロキシトリプタミン（５ＨＴ）のアンタゴ
ニストである。このことはベツオルト−ヤリツシユ反射
における５ＨＴの効果に拮抗するそれらの能力〔Richar
dsonら，Nature３１６，１２６（１９８５）〕および脳
組織における５ＨＴレセプターに結合するそれらの能力
〔Watlingら，European J.Pharmacol.１４９，３９７
（１９８８）〕により示される。本発明の化合物は特に
白金制癌剤の投与による嘔吐の鎮静に有用である。シス
プラスチンに対する鎮吐剤としてのこれらの化合物の評
価はCylys.Res.Commun.Chem.Pathol.Pharmacol.，２
３，６１（１９７９）における方法を用いる。
本発明の化合物は鎮吐剤として経口または非経口の投与
経路の両方で投与できるが、患者の簡便さおよび気楽さ
の理由から前者が好適であろう。一般に、これらの鎮吐
化合物は経口で１日当り体重kg当り約５mgから約１０mg
の範囲の用量でおよび非経口で与える場合には１日当り
体重kg当り約0.1mgから約1.0mgで通常投与される；処置
されている患者の状態および投与されている特定の化合
物に依存して変更が必然的に起こるであろう。典型的に
は、処置は低日用量で始められ、必要な場合のみ医者に
より増量される。これらの化合物は医薬として適当な担
体と組合せて前に示した両方の経路により投与でき、お
よびそのような投与は一回の投薬または複数回の投薬の
両方で実施できることが指摘される。
経路の両方で投与できるが、患者の簡便さおよび気楽さ
の理由から前者が好適であろう。一般に、これらの鎮吐
化合物は経口で１日当り体重kg当り約５mgから約１０mg
の範囲の用量でおよび非経口で与える場合には１日当り
体重kg当り約0.1mgから約1.0mgで通常投与される；処置
されている患者の状態および投与されている特定の化合
物に依存して変更が必然的に起こるであろう。典型的に
は、処置は低日用量で始められ、必要な場合のみ医者に
より増量される。これらの化合物は医薬として適当な担
体と組合せて前に示した両方の経路により投与でき、お
よびそのような投与は一回の投薬または複数回の投薬の
両方で実施できることが指摘される。
本発明の新規化合物は広範囲の異なつた剤形で経口投与
できる、すなわちそれらは種々の医薬として適当な不活
性担体と錠剤，カプセル，ロゼンジ，トローチ，ハード
キヤンデー，粉剤，スプレー，水性懸濁液，エリキシ
ル，シロツプおよびそれらの類似物の形に処方できる。
そのような担体は固体希釈剤または賦形剤、無菌水性培
地および種々の無毒の有機溶剤その他を含んでいる。さ
らに、そのような経口医薬処方は適当に甘みを付けおよ
び／または芳香を加えることができる（そのような目的
のため普通用いられる型の種々の試薬により）。一般
に、本発明の化合物はそのような経口剤形において全組
成物の重量で約0.5％から約９０％の範囲の濃度で、所
望の単一剤を提供するのに十分な量で存在する。
できる、すなわちそれらは種々の医薬として適当な不活
性担体と錠剤，カプセル，ロゼンジ，トローチ，ハード
キヤンデー，粉剤，スプレー，水性懸濁液，エリキシ
ル，シロツプおよびそれらの類似物の形に処方できる。
そのような担体は固体希釈剤または賦形剤、無菌水性培
地および種々の無毒の有機溶剤その他を含んでいる。さ
らに、そのような経口医薬処方は適当に甘みを付けおよ
び／または芳香を加えることができる（そのような目的
のため普通用いられる型の種々の試薬により）。一般
に、本発明の化合物はそのような経口剤形において全組
成物の重量で約0.5％から約９０％の範囲の濃度で、所
望の単一剤を提供するのに十分な量で存在する。
経口投与の目的には、クエン酸ナトリウム，炭酸カルシ
ウムおよびリン酸カルシウムのごとき種々の賦形剤を含
む錠剤が、澱粉および好適にはポテトまたはタピオカ澱
粉、アルギン酸およびある種の複合体ケイ酸塩のごとき
種々の崩解剤と共に、ポリビニルピロリドン，シヨ糖，
ゼラチンおよびアラビアゴムのごとき結合剤と一緒に用
いられる。さらに、ステアリン酸マグネシウム，ラウリ
ル硫酸ナトリウムおよびタルクのごとき潤滑剤もしばし
ば錠剤化の目的には非常に有益である。軟および硬充填
ゼラチンカプセル中の充填剤として同様の型の固体組成
物をまた用いることができよう；これに関連した好適な
物質としては高分子量ポリエチレングリコール同様にラ
クトースまたは乳糖が含まれるであろう。経口投与に水
性懸濁液および／またはエリキシルが望まれる場合、そ
の中の必須活性成分は水，エタノール，プロピレングリ
コール，グリセリンおよびその種々の類似の組合せのご
とき希釈剤と一緒にさらに種々の甘味または芳香剤、着
色物質または色素および必要に応じ乳化剤および／また
は沈殿防止剤とも混合できる。
ウムおよびリン酸カルシウムのごとき種々の賦形剤を含
む錠剤が、澱粉および好適にはポテトまたはタピオカ澱
粉、アルギン酸およびある種の複合体ケイ酸塩のごとき
種々の崩解剤と共に、ポリビニルピロリドン，シヨ糖，
ゼラチンおよびアラビアゴムのごとき結合剤と一緒に用
いられる。さらに、ステアリン酸マグネシウム，ラウリ
ル硫酸ナトリウムおよびタルクのごとき潤滑剤もしばし
ば錠剤化の目的には非常に有益である。軟および硬充填
ゼラチンカプセル中の充填剤として同様の型の固体組成
物をまた用いることができよう；これに関連した好適な
物質としては高分子量ポリエチレングリコール同様にラ
クトースまたは乳糖が含まれるであろう。経口投与に水
性懸濁液および／またはエリキシルが望まれる場合、そ
の中の必須活性成分は水，エタノール，プロピレングリ
コール，グリセリンおよびその種々の類似の組合せのご
とき希釈剤と一緒にさらに種々の甘味または芳香剤、着
色物質または色素および必要に応じ乳化剤および／また
は沈殿防止剤とも混合できる。
以下の実施例は本発明の例示であり、それに制限される
と解釈されるべきではない。
と解釈されるべきではない。
実施例１ ２−（グアニジノメチル）−４−（インドール−3′−
イル）チアゾール （Ａｒ＝インドール−３−イル；Het＝チアゾリル；お
よびR1，R2およびR3＝Ｈ） Ａ．Ｎ−アセチルアミノチオアセトアミド ３4.６ｇのＮ−アセチルアミノアセトニトリルおよび４
5.５mの水酸化アンモニウムのエタノール（135m）
冷溶液（０℃）に硫化水素を約２０分間通気する。反応
混合物は放置して室温まで暖め一夜攪拌する。真空下溶
媒を留去し、残つた褐色油状物は５００ｇのシリカゲル
上メタノール−クロロホルム（１：９−ｖ：ｖ）を用い
るフラツシユカラムクロマトグラフイーにより精製す
る。これにより所望のチオアミドを橙色固形物として得
る、３4.８ｇ（収率７５％），m.p.１２３−１２４℃。
イル）チアゾール （Ａｒ＝インドール−３−イル；Het＝チアゾリル；お
よびR1，R2およびR3＝Ｈ） Ａ．Ｎ−アセチルアミノチオアセトアミド ３4.６ｇのＮ−アセチルアミノアセトニトリルおよび４
5.５mの水酸化アンモニウムのエタノール（135m）
冷溶液（０℃）に硫化水素を約２０分間通気する。反応
混合物は放置して室温まで暖め一夜攪拌する。真空下溶
媒を留去し、残つた褐色油状物は５００ｇのシリカゲル
上メタノール−クロロホルム（１：９−ｖ：ｖ）を用い
るフラツシユカラムクロマトグラフイーにより精製す
る。これにより所望のチオアミドを橙色固形物として得
る、３4.８ｇ（収率７５％），m.p.１２３−１２４℃。
Ｂ．２−（Ｎ−アセチルアミノメチル）−４−（インド
ール−3′−イル）チアゾール ２6.３ｇの３−クロロアセチルインドールおよび１7.９
ｇの実施例１Ａの化合物を溶解した１５００mのエタ
ノール溶液を一夜加熱還流する。溶媒を真空下除去し、
残査をメタノール−クロロホルム（１：９−ｖ：ｖ）と
摩砕した後過する。液を濃縮し、粗残査はシリカゲ
ル上メタノール−クロロホルム（１：９−ｖ：ｖ）を溶
出液として用いるフラツシユカラムクロマトグラフイー
にかけると１９ｇ（収率５１％）の生成物を得る。
ール−3′−イル）チアゾール ２6.３ｇの３−クロロアセチルインドールおよび１7.９
ｇの実施例１Ａの化合物を溶解した１５００mのエタ
ノール溶液を一夜加熱還流する。溶媒を真空下除去し、
残査をメタノール−クロロホルム（１：９−ｖ：ｖ）と
摩砕した後過する。液を濃縮し、粗残査はシリカゲ
ル上メタノール−クロロホルム（１：９−ｖ：ｖ）を溶
出液として用いるフラツシユカラムクロマトグラフイー
にかけると１９ｇ（収率５１％）の生成物を得る。
Ｃ．２−（アミノメチル）−４−（インドール−3′−
イル）チアゾール塩酸塩 １９ｇの実施例１Ｂの生成物を３５０mの濃塩酸に加
えた混合物を３時間加熱還流する。反応混合物は一夜冷
却し、沈殿してきた生成物を取する。固形物は４０m
のエタノール続いて３５０mのジエチルエーテルで
洗浄する。黄褐色固形物を過し乾燥する、１２５ｇ
（収率６７％），m.p.＞２５０℃。
イル）チアゾール塩酸塩 １９ｇの実施例１Ｂの生成物を３５０mの濃塩酸に加
えた混合物を３時間加熱還流する。反応混合物は一夜冷
却し、沈殿してきた生成物を取する。固形物は４０m
のエタノール続いて３５０mのジエチルエーテルで
洗浄する。黄褐色固形物を過し乾燥する、１２５ｇ
（収率６７％），m.p.＞２５０℃。
Ｄ．２−（グアニジノメチル）−４−（インドール−
3′−イル）チアゾール塩酸塩 ３００mのイソプロパノールに2.５ｇの実施例１Ｃの
生成物、１2.２ｇの２−メチル−２−チオプソイドウレ
ア硫酸塩および7.７１ｇの酢酸ナトリウムを加えた混合
物を一夜加熱還流する。反応混合物を冷却し、過し、
フイルターケーキはイソプロパノールで洗浄する。液
および洗液を合併して濃縮し、５００ｇのシリカゲル
上、メタノール−クロロホルム（３：１−ｖ：ｖ）を溶
出液として用いるフラツシユカラムクロマトグラフイー
に残査をかける。得られた褐色油状物はアセトンに溶解
させ３mの濃塩酸で処理する。生じる沈殿は過し、
アセトンで洗浄して真空下乾燥させる、2.３４ｇ（収率
８３％），m.p.２３１−２３４℃（分解）。
3′−イル）チアゾール塩酸塩 ３００mのイソプロパノールに2.５ｇの実施例１Ｃの
生成物、１2.２ｇの２−メチル−２−チオプソイドウレ
ア硫酸塩および7.７１ｇの酢酸ナトリウムを加えた混合
物を一夜加熱還流する。反応混合物を冷却し、過し、
フイルターケーキはイソプロパノールで洗浄する。液
および洗液を合併して濃縮し、５００ｇのシリカゲル
上、メタノール−クロロホルム（３：１−ｖ：ｖ）を溶
出液として用いるフラツシユカラムクロマトグラフイー
に残査をかける。得られた褐色油状物はアセトンに溶解
させ３mの濃塩酸で処理する。生じる沈殿は過し、
アセトンで洗浄して真空下乾燥させる、2.３４ｇ（収率
８３％），m.p.２３１−２３４℃（分解）。
ＮＭＲスペクトル（DMSO-d6）は4.８４（ｍ，２Ｈ）、
7.１３（ｍ，２Ｈ）、7.４４（ｄ，Ｊ＝8.０Hz，１
Ｈ）、7.７４（ｓ，１Ｈ）、7.８６（ｓ，１Ｈ）および
8.１０（ｄ，Ｊ＝8.０Hz，１Ｈ）ppmに吸収を示した。
7.１３（ｍ，２Ｈ）、7.４４（ｄ，Ｊ＝8.０Hz，１
Ｈ）、7.７４（ｓ，１Ｈ）、7.８６（ｓ，１Ｈ）および
8.１０（ｄ，Ｊ＝8.０Hz，１Ｈ）ppmに吸収を示した。
実施例２ 実施例１の方法を用い、および適切な試薬から出発して
以下の生成物を製造した： 実施例３ ２−（2″−イミダゾリニルアミノメチル）−４−（イ
ンドール−3′−イル）チアゾール （Ａｒ＝インドール−３−イル；Het＝チアゾリル；R1
＝ＨおよびR2，R3＝−CH2CH2−） １３３mgの実施例１Ｃの生成物を５mのイソプロパノ
ールに加えた混合物に６１０mgの２−メチルチオイミダ
ゾリン塩酸塩および４１０mgの酢酸ナトリウムを添加
し、得られる反応混合物は９０℃にて２時間加熱する。
反応混合物を室温まで冷却し、真空下濃縮して乾固さ
せ、残査は２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液およびクロロホ
ルムと摩砕してデカントする。残つた残査はメタノール
に溶解させる。メタノールを濃縮して乾固させると所望
の生成物を黄褐色固形物として得る、４０mg。
以下の生成物を製造した： 実施例３ ２−（2″−イミダゾリニルアミノメチル）−４−（イ
ンドール−3′−イル）チアゾール （Ａｒ＝インドール−３−イル；Het＝チアゾリル；R1
＝ＨおよびR2，R3＝−CH2CH2−） １３３mgの実施例１Ｃの生成物を５mのイソプロパノ
ールに加えた混合物に６１０mgの２−メチルチオイミダ
ゾリン塩酸塩および４１０mgの酢酸ナトリウムを添加
し、得られる反応混合物は９０℃にて２時間加熱する。
反応混合物を室温まで冷却し、真空下濃縮して乾固さ
せ、残査は２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液およびクロロホ
ルムと摩砕してデカントする。残つた残査はメタノール
に溶解させる。メタノールを濃縮して乾固させると所望
の生成物を黄褐色固形物として得る、４０mg。
ＮＭＲスペクトル（DMSO-d6）は 3.４（ｍ，４Ｈ）、4.６５（bs，２Ｈ）、7.１５（ｍ，
２Ｈ）、7.４２（ｄ，Ｊ＝８Hz，１Ｈ），7.６１（ｓ，
１Ｈ）、7.８４（ｓ，１Ｈ）および8.０９（ｄ，Ｊ＝８
Hz，１Ｈ）ppmに吸収を示した。
２Ｈ）、7.４２（ｄ，Ｊ＝８Hz，１Ｈ），7.６１（ｓ，
１Ｈ）、7.８４（ｓ，１Ｈ）および8.０９（ｄ，Ｊ＝８
Hz，１Ｈ）ppmに吸収を示した。
実施例４ ２−（N3−ヒドロキシエチルグアニジノメチル）−４−
（インドール−3′−イル）チアゾール （Ａｒ＝インドール−３−イル；Het＝チアゾリル；R1
およびR2＝Ｈ；およびR3＝HOCH2CH2-） Ａ．２−（N2−シアノ−Ｓ−メチルチオプソイドウレイ
ド）−４−（インドール−3′−イル）チアゾール 1.０ｇの実施例１Ｃの生成物および５２２mgの炭酸カリ
ウムを１０mのエタノールおよび３mの水に加えた懸
濁液に６１３mgのジメチルシアノジチオイミノカルボナ
ートを溶解した１０mのエタノールを１０分以上かけ
て滴加する。反応混合物は室温で一夜攪拌しジエチルエ
ーテルで処理する。得られる黄褐色固形物を過し、水
およびジエチルエーテルで洗浄して乾燥する、７１０m
g。液から溶媒を留去すると、さらに３００mgの生成
物を得る。
（インドール−3′−イル）チアゾール （Ａｒ＝インドール−３−イル；Het＝チアゾリル；R1
およびR2＝Ｈ；およびR3＝HOCH2CH2-） Ａ．２−（N2−シアノ−Ｓ−メチルチオプソイドウレイ
ド）−４−（インドール−3′−イル）チアゾール 1.０ｇの実施例１Ｃの生成物および５２２mgの炭酸カリ
ウムを１０mのエタノールおよび３mの水に加えた懸
濁液に６１３mgのジメチルシアノジチオイミノカルボナ
ートを溶解した１０mのエタノールを１０分以上かけ
て滴加する。反応混合物は室温で一夜攪拌しジエチルエ
ーテルで処理する。得られる黄褐色固形物を過し、水
およびジエチルエーテルで洗浄して乾燥する、７１０m
g。液から溶媒を留去すると、さらに３００mgの生成
物を得る。
Ｂ．２−（N2−シアノ−N3−ヒドロキシエチルグアニジ
ノメチル）−４−（インドール−3′−イル）チアゾー
ル １００mgの実施例４Ａの生成物を１mのエタノールに
懸濁し、0.９８mのアミノエタノールを添加して得ら
れる反応混合物を５０℃にて４時間加熱する。真空下溶
媒を除去し、残査をジエチルエーテルおよび酢酸エチル
と摩砕すると１０２mgの黄色油状物を得る。
ノメチル）−４−（インドール−3′−イル）チアゾー
ル １００mgの実施例４Ａの生成物を１mのエタノールに
懸濁し、0.９８mのアミノエタノールを添加して得ら
れる反応混合物を５０℃にて４時間加熱する。真空下溶
媒を除去し、残査をジエチルエーテルおよび酢酸エチル
と摩砕すると１０２mgの黄色油状物を得る。
Ｃ．２−（N3−ヒドロキシエチルグアニジノメチル）−
４−（インドール−3′−イル）チアゾール 実施例４Ｂの生成物（１０２mg）を２mの濃塩酸に加
え、反応混合物は室温にて一夜攪拌する。真空下溶媒を
除去し残査を２Ｎ水酸化ナトリウムおよび続いて水で摩
砕する。真空下溶媒を除去し、固形物は室温にて一夜乾
燥させる。固形物をジエチルエーテルと摩砕し、過す
る、３５mg， m.p.＞２５０℃。
４−（インドール−3′−イル）チアゾール 実施例４Ｂの生成物（１０２mg）を２mの濃塩酸に加
え、反応混合物は室温にて一夜攪拌する。真空下溶媒を
除去し残査を２Ｎ水酸化ナトリウムおよび続いて水で摩
砕する。真空下溶媒を除去し、固形物は室温にて一夜乾
燥させる。固形物をジエチルエーテルと摩砕し、過す
る、３５mg， m.p.＞２５０℃。
ＮＭＲスペクトルは（DMSO-d6） 3.２２（ｍ，２Ｈ）、3.５２（ｔ，Ｊ＝４Hz，２Ｈ）、
4.５７（ｓ，２Ｈ）、7.１４（ｍ，２Ｈ）、7.４５
（ｄ，Ｊ＝７Hz，１Ｈ）、7.６１（ｓ，１Ｈ）、7.８３
（ｓ，１Ｈ）、および8.１０（ｄ，Ｊ＝７Hz，１Ｈ）pp
mに吸収を示した。
4.５７（ｓ，２Ｈ）、7.１４（ｍ，２Ｈ）、7.４５
（ｄ，Ｊ＝７Hz，１Ｈ）、7.６１（ｓ，１Ｈ）、7.８３
（ｓ，１Ｈ）、および8.１０（ｄ，Ｊ＝７Hz，１Ｈ）pp
mに吸収を示した。
実施例５ 実施例４の方法を用い、適切な試薬から出発して下記の
類似体を製造した： 実施例６ ２−（N1−メチルグアニジノメチル）−４−（インドー
ル−3′−イル）チアゾール （Ａｒ＝インドール−３−イル；Het＝チアゾリル；R1
＝CH3；およびR2，R3＝Ｈ） Ａ．Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノアセトニトリル １５ｇのＮ−メチルアミノアセトニトリル塩酸塩および
5.６３ｇの水酸化ナトリウムの冷水溶液（６６m，０
℃）に２6.５mの無水酢酸を２０分以上かけて滴加す
る。氷浴を除き、反応混合物を室温にて数日間攪拌す
る。真空下溶媒を除去し、残査をクロロホルムと摩砕す
る。固形物を過し液を濃縮すると使望の生成物を黄
色油状物として得る、１8.０３ｇ。
類似体を製造した： 実施例６ ２−（N1−メチルグアニジノメチル）−４−（インドー
ル−3′−イル）チアゾール （Ａｒ＝インドール−３−イル；Het＝チアゾリル；R1
＝CH3；およびR2，R3＝Ｈ） Ａ．Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノアセトニトリル １５ｇのＮ−メチルアミノアセトニトリル塩酸塩および
5.６３ｇの水酸化ナトリウムの冷水溶液（６６m，０
℃）に２6.５mの無水酢酸を２０分以上かけて滴加す
る。氷浴を除き、反応混合物を室温にて数日間攪拌す
る。真空下溶媒を除去し、残査をクロロホルムと摩砕す
る。固形物を過し液を濃縮すると使望の生成物を黄
色油状物として得る、１8.０３ｇ。
Ｂ．Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノチオアセトアミド 塩化水素ガスで飽和した２４mのジメチルホルムアミ
ドへ8.０３ｇの実施例６Ａの生成物および１0.７６ｇの
チオアセトアミドを加え、反応混合物は１２５時間加熱
還流する。真空下溶媒を除去し、残査をジエチルエーテ
ルと摩砕する。エーテルをデカントし、残つた油状物は
４００ｇのシリカゲル上最初に酢酸エチル−クロロホル
ム（１：３−ｖ：ｖ）次いでメタノール−クロロホルム
（１：１９−ｖ：ｖ）を用いるクロマトグラフイーを行
うと1.７１ｇの所望の中間体を得る。
ドへ8.０３ｇの実施例６Ａの生成物および１0.７６ｇの
チオアセトアミドを加え、反応混合物は１２５時間加熱
還流する。真空下溶媒を除去し、残査をジエチルエーテ
ルと摩砕する。エーテルをデカントし、残つた油状物は
４００ｇのシリカゲル上最初に酢酸エチル−クロロホル
ム（１：３−ｖ：ｖ）次いでメタノール−クロロホルム
（１：１９−ｖ：ｖ）を用いるクロマトグラフイーを行
うと1.７１ｇの所望の中間体を得る。
Ｃ．２−（Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノメチル）−
４−（インドール−3′−イル）チアゾール 実施例１Ｂの方法を用い、１５０mのエタノールに溶
解した３−クロロアセチルインドールおよび2.５６ｇの
実施例６Ｂの生成物から８７０mgの表記化合物を得る。
４−（インドール−3′−イル）チアゾール 実施例１Ｂの方法を用い、１５０mのエタノールに溶
解した３−クロロアセチルインドールおよび2.５６ｇの
実施例６Ｂの生成物から８７０mgの表記化合物を得る。
Ｄ．２−（Ｎ−メチルアミノメチル）−４−（インドー
ル−3′−イル）チアゾール塩酸塩 実施例１Ｃの方法を用い、１２mの濃塩酸に加えた８
７０mgの実施例６Ｃの生成物から７７６mgの表記化合物
を得る。
ル−3′−イル）チアゾール塩酸塩 実施例１Ｃの方法を用い、１２mの濃塩酸に加えた８
７０mgの実施例６Ｃの生成物から７７６mgの表記化合物
を得る。
Ｅ．２−（N1−メチルグアニジノメチル）−４−（イン
ドール−3′−イル）チアゾール 実施例１Ｄの方法を用い、１０mのイソプロパノール
に加えた１５２mgの実施例６Ｄの生成物、７７７mgの２
−メチル−２−チオプソイド尿素硫酸塩および５５０mg
の酢酸ナトリウムから、１５９mgの最終生成物を遊離塩
基として得る。
ドール−3′−イル）チアゾール 実施例１Ｄの方法を用い、１０mのイソプロパノール
に加えた１５２mgの実施例６Ｄの生成物、７７７mgの２
−メチル−２−チオプソイド尿素硫酸塩および５５０mg
の酢酸ナトリウムから、１５９mgの最終生成物を遊離塩
基として得る。
ＮＭＲスペクトル（DMSO-d6）は 2.８９（ｓ，３Ｈ）、4.８０（ｓ，２Ｈ）、7.１１
（ｍ，２Ｈ）、7.４２（ｄ，Ｊ＝７Hz，１Ｈ）、7.６４
（ｓ，１Ｈ）、7.８２（ｓ，１Ｈ）および8.０９（ｄ，
Ｊ＝７Hz，１Ｈ）ppmに吸収を示した。
（ｍ，２Ｈ）、7.４２（ｄ，Ｊ＝７Hz，１Ｈ）、7.６４
（ｓ，１Ｈ）、7.８２（ｓ，１Ｈ）および8.０９（ｄ，
Ｊ＝７Hz，１Ｈ）ppmに吸収を示した。
実施例７ ３−（2′−ナフチル）−５−（グアニジノメチル）イ
ソオキサゾール （Ａｒ＝２−ナフチル；Het＝イソオキサゾリル；およ
びR1，R2およびR3＝Ｈ） Ａ．２−ナフタルアルデヒドオキシム 7.８ｇの２−ナフタルアルデヒドおよび7.１mのトリ
エチルアミンを１００mのメチレンクロリドに溶解し
た混合物に3.５４ｇのヒドロキシルアミン塩酸塩を加
え、混合物は３５℃に３時間加熱する。有機反応溶媒を
水で洗浄し、乾燥して濃縮すると8.４ｇの生成物を得
る。
ソオキサゾール （Ａｒ＝２−ナフチル；Het＝イソオキサゾリル；およ
びR1，R2およびR3＝Ｈ） Ａ．２−ナフタルアルデヒドオキシム 7.８ｇの２−ナフタルアルデヒドおよび7.１mのトリ
エチルアミンを１００mのメチレンクロリドに溶解し
た混合物に3.５４ｇのヒドロキシルアミン塩酸塩を加
え、混合物は３５℃に３時間加熱する。有機反応溶媒を
水で洗浄し、乾燥して濃縮すると8.４ｇの生成物を得
る。
Ｂ．２−ナフトイルクロリドオキシム ５ｇの実施例７Ａのオキシムを１５０mのクロロホル
ムに懸濁し、最初の青緑色が黄色に変わるまで塩素ガス
を通気する（約１時間）。固形物を過し、液を５０
mまで濃縮する。石油エーテルの添加により沈殿した
生成物を取し乾燥する、1.３ｇ。
ムに懸濁し、最初の青緑色が黄色に変わるまで塩素ガス
を通気する（約１時間）。固形物を過し、液を５０
mまで濃縮する。石油エーテルの添加により沈殿した
生成物を取し乾燥する、1.３ｇ。
Ｃ．３−（2′−ナフチル）−５−アミノメチルイソオ
キサゾール ４１０mgの実施例７Ｂの生成物のベンゼン（５m）溶
液に１０℃にて0.６８mのプロパルギルアミン続いて
0.０２９mのトリエチルアミンを滴加する。反応混合
物は１０℃にて３０分間攪拌し、次に室温まで放置して
暖める。水に注いで反応を停止させ、水酸化ナトリウム
水溶液にてｐＨを９に調整し、ベンゼン層を分離し乾燥
する。真空下ベンゼンを除去すると４００mgの粗生成物
を得、それは１０グラムのシリカゲル上クロロホルム−
メタノール（１０：１−ｖ：ｖ）を溶出液として用いる
フラツシユクロマトグラフイーにより精製する、１００
mg。
キサゾール ４１０mgの実施例７Ｂの生成物のベンゼン（５m）溶
液に１０℃にて0.６８mのプロパルギルアミン続いて
0.０２９mのトリエチルアミンを滴加する。反応混合
物は１０℃にて３０分間攪拌し、次に室温まで放置して
暖める。水に注いで反応を停止させ、水酸化ナトリウム
水溶液にてｐＨを９に調整し、ベンゼン層を分離し乾燥
する。真空下ベンゼンを除去すると４００mgの粗生成物
を得、それは１０グラムのシリカゲル上クロロホルム−
メタノール（１０：１−ｖ：ｖ）を溶出液として用いる
フラツシユクロマトグラフイーにより精製する、１００
mg。
Ｄ．３−（2′−ナフチル）−５−（グアニジノメチ
ル）イソオキサゾール 実施例１Ｄの方法を用い、５mのイソプロパノールに
加えた５０mgの実施例７Ｃの生成物、２８０mgのチオ尿
素および１８０mgの酢酸ナトリウムから４０mgの生成物
を得る。
ル）イソオキサゾール 実施例１Ｄの方法を用い、５mのイソプロパノールに
加えた５０mgの実施例７Ｃの生成物、２８０mgのチオ尿
素および１８０mgの酢酸ナトリウムから４０mgの生成物
を得る。
ＮＭＲスペクトル（CDCl3）は 4.５５（ｓ，２Ｈ）、6.６７（ｓ，１Ｈ）、7.２４
（ｓ，１Ｈ）、7.４２（ｍ，２Ｈ）、7.７５（ｍ，３
Ｈ）および8.１（ｓ，１Ｈ）ppmに吸収を示した。
（ｓ，１Ｈ）、7.４２（ｍ，２Ｈ）、7.７５（ｍ，３
Ｈ）および8.１（ｓ，１Ｈ）ppmに吸収を示した。
実施例８ ２−（グアニジノメチル）−５−（2′−ナフチル）チ
オフエン （Ａｒ＝２−ナフチル；Het＝チエニル；およびR1，R2
およびR3＝Ｈ） Ａ．２−（アミノメチル）−５−（2′−ナフチル）チ
オフエン ２−アミノナフタレンを溶解した６mの２Ｎ塩酸の冷
溶液（５℃）に１mの水に溶解した３５０mgの亜硝酸
ナトリウムの溶液を１０分以上かけて滴加し、続いて５
mの水に溶解した６８０mgの塩化亜鉛を１５分以上か
けて滴加する。２時間攪拌後、固形物を過し、酢酸エ
チル，ヘキサンおよび最後にアセトンで洗浄する。中間
体ジアゾニウム塩を乾燥させる、６００mg。
オフエン （Ａｒ＝２−ナフチル；Het＝チエニル；およびR1，R2
およびR3＝Ｈ） Ａ．２−（アミノメチル）−５−（2′−ナフチル）チ
オフエン ２−アミノナフタレンを溶解した６mの２Ｎ塩酸の冷
溶液（５℃）に１mの水に溶解した３５０mgの亜硝酸
ナトリウムの溶液を１０分以上かけて滴加し、続いて５
mの水に溶解した６８０mgの塩化亜鉛を１５分以上か
けて滴加する。２時間攪拌後、固形物を過し、酢酸エ
チル，ヘキサンおよび最後にアセトンで洗浄する。中間
体ジアゾニウム塩を乾燥させる、６００mg。
２−アミノメチルチオフエン（0.３６m）およびトリ
エチルアミン（0.６９m）のメチレンクロリド（１０m
）溶液に0.３９mの塩化トリメチルシリルを添加
し、反応混合物は室温で３０分間攪拌する。反応混合物
に５０mgの粉末化水酸化ナトリウム，５００mgの酢酸ナ
トリウムおよび６００mgの先に同定されたジアゾニウム
塩を加え、混合物は室温にて１８時間攪拌する。水に注
いで反応混合物の反応を停止し、水酸化ナトリウム水溶
液にてｐＨを９に調整し、有機層を分離する。溶媒を除
去すると６００mgの粗生成物を得、それは１５ｇのシリ
カゲル上クロロホルムを溶出液とするフラツシユクロマ
トグラフイーにより精製される、１１０mg。
エチルアミン（0.６９m）のメチレンクロリド（１０m
）溶液に0.３９mの塩化トリメチルシリルを添加
し、反応混合物は室温で３０分間攪拌する。反応混合物
に５０mgの粉末化水酸化ナトリウム，５００mgの酢酸ナ
トリウムおよび６００mgの先に同定されたジアゾニウム
塩を加え、混合物は室温にて１８時間攪拌する。水に注
いで反応混合物の反応を停止し、水酸化ナトリウム水溶
液にてｐＨを９に調整し、有機層を分離する。溶媒を除
去すると６００mgの粗生成物を得、それは１５ｇのシリ
カゲル上クロロホルムを溶出液とするフラツシユクロマ
トグラフイーにより精製される、１１０mg。
Ｂ．２−（グアニジノメチル）−５−（2′−ナフチ
ル）チオフエン 実施例１Ｄの方法を用い、１０mのイソプロパノール
に加えた７０mgの実施例８Ａの生成物、４００mgのチオ
尿素および２４０mgの酢酸ナトリウムから３０mgの表記
化合物を得る。
ル）チオフエン 実施例１Ｄの方法を用い、１０mのイソプロパノール
に加えた７０mgの実施例８Ａの生成物、４００mgのチオ
尿素および２４０mgの酢酸ナトリウムから３０mgの表記
化合物を得る。
ＮＭＲスペクトル（CDCl3）は 4.６５（ｓ，２Ｈ）、6.７（ｍ，１Ｈ）、6.７５（ｍ，
１Ｈ）、6.７５−7.１５（ｍ，２Ｈ）、7.２５−7.４５
（ｍ，１Ｈ）、7.５２（ｍ，１Ｈ）、7.７−7.９（ｍ，
２Ｈ）および8.２（ｄ，１Ｈ）ppmに吸収を示した。
１Ｈ）、6.７５−7.１５（ｍ，２Ｈ）、7.２５−7.４５
（ｍ，１Ｈ）、7.５２（ｍ，１Ｈ）、7.７−7.９（ｍ，
２Ｈ）および8.２（ｄ，１Ｈ）ppmに吸収を示した。
実施例９ ２−（グアニジノメチル）−５−（2′−ナフチル）フ
ラン （Ａｒ＝２−ナフチル；Het＝フリル；およびR1，R2お
よびR3＝Ｈ） Ａ．２−（2′−ナフチル）フラン−５−カルボキシア
ルデヒド 冷ジメチルホルムアミド（５m，５−１０℃）に温度
を１５℃以下に保ちながら1.３mのオキシ塩化リンを
加え、続いて2.０ｇの２−（2′−ナフチル）フラン
〔J.Chem.Soc.,(Perkin）２３２７（１９７３）〕のジ
メチルホルムアミド（５m）溶液を１０分以上かけて
滴加する。反応混合物を４０℃に３０分間加熱した後放
置して室温まで冷却する。反応混合物に水および氷を加
え混合物を冷却する。黄色沈殿を取し風乾する、1.５
８ｇ。
ラン （Ａｒ＝２−ナフチル；Het＝フリル；およびR1，R2お
よびR3＝Ｈ） Ａ．２−（2′−ナフチル）フラン−５−カルボキシア
ルデヒド 冷ジメチルホルムアミド（５m，５−１０℃）に温度
を１５℃以下に保ちながら1.３mのオキシ塩化リンを
加え、続いて2.０ｇの２−（2′−ナフチル）フラン
〔J.Chem.Soc.,(Perkin）２３２７（１９７３）〕のジ
メチルホルムアミド（５m）溶液を１０分以上かけて
滴加する。反応混合物を４０℃に３０分間加熱した後放
置して室温まで冷却する。反応混合物に水および氷を加
え混合物を冷却する。黄色沈殿を取し風乾する、1.５
８ｇ。
Ｂ．２−（2′−ナフチル）フラン−５−カルボキシア
ルデヒドオキシム ８００mgの実施例９Ａの生成物，２８０mgのヒドロキシ
ルアミン塩酸塩および５５mのトリエチルアミンのク
ロロホルム（２０m）溶液を室温にて１８時間攪拌す
る。反応混合物を水に注ぎ、有機相を分離し、乾燥して
濃縮乾固させる、７００mg。
ルデヒドオキシム ８００mgの実施例９Ａの生成物，２８０mgのヒドロキシ
ルアミン塩酸塩および５５mのトリエチルアミンのク
ロロホルム（２０m）溶液を室温にて１８時間攪拌す
る。反応混合物を水に注ぎ、有機相を分離し、乾燥して
濃縮乾固させる、７００mg。
Ｃ．２−（2′−ナフチル）−５−（アミノメチル）フ
ラン ７００mgの実施例９Ｂの生成物，４００mgの亜鉛末およ
び１５mの酢酸の混合物を室温にて１８時間攪拌す
る。固形物を過し、液を真空下濃縮すると油状物を
得る。残査を酢酸エチルおよび水に分配し、炭酸ナトリ
ウムでｐＨをｐＨ9.５に調整する。有機相を分離し、水
を加え１Ｎ塩酸でｐＨを1.９に調整する。水層を分離
し、ｐＨ１0.０の塩基性となし、酢酸エチルで抽出す
る。有機相を分離し、乾燥して濃縮すると１３０mgの表
記生成物を与える。
ラン ７００mgの実施例９Ｂの生成物，４００mgの亜鉛末およ
び１５mの酢酸の混合物を室温にて１８時間攪拌す
る。固形物を過し、液を真空下濃縮すると油状物を
得る。残査を酢酸エチルおよび水に分配し、炭酸ナトリ
ウムでｐＨをｐＨ9.５に調整する。有機相を分離し、水
を加え１Ｎ塩酸でｐＨを1.９に調整する。水層を分離
し、ｐＨ１0.０の塩基性となし、酢酸エチルで抽出す
る。有機相を分離し、乾燥して濃縮すると１３０mgの表
記生成物を与える。
Ｄ．２−（グアニジノメチル）−５−（2′−ナフチ
ル）フラン塩酸塩 実施例１０の方法を用い、２０mのイソプロパノール
に添加した１３０mgの実施例９Ｃの生成物，８００mgの
プソイドチオ尿素および４８０mgの酢酸ナトリウムから
４mgの所望の生成物を得る。
ル）フラン塩酸塩 実施例１０の方法を用い、２０mのイソプロパノール
に添加した１３０mgの実施例９Ｃの生成物，８００mgの
プソイドチオ尿素および４８０mgの酢酸ナトリウムから
４mgの所望の生成物を得る。
ＮＭＲスペクトル（CDCl3）は 4.３０（bs，２Ｈ）、6.３０（ｄ，１Ｈ）、6.４０
（ｄ，１Ｈ）、7.３０（ｍ，２Ｈ）、7.４５（ｄ，１
Ｈ）、7.５５−7.７０（ｍ，３Ｈ）および7.８（ｓ，１
Ｈ）ppmに吸収を示した。
（ｄ，１Ｈ）、7.３０（ｍ，２Ｈ）、7.４５（ｄ，１
Ｈ）、7.５５−7.７０（ｍ，３Ｈ）および7.８（ｓ，１
Ｈ）ppmに吸収を示した。
実施例１０ ２−（インドール−3′−イル）−４−（グアニジノメ
チル）チアゾール塩酸塩 （Ａｒ＝インドール−３−イル；Het＝チアゾリル；お
よびR1，R2およびR3＝Ｈ） Ａ．インドール−３−チオアミド塩酸塩 1.０ｇの３−シアノインドールの酢酸エチル（３０m
）溶液に1.１mのジエチルジチオホスホン酸を添加
する。次にこの溶液を塩化水素ガスで飽和させ室温にて
１８時間攪拌する。チオアミドは反応混合物から黄褐色
沈殿として分離され以下の反応にそのまゝ使用される。
チル）チアゾール塩酸塩 （Ａｒ＝インドール−３−イル；Het＝チアゾリル；お
よびR1，R2およびR3＝Ｈ） Ａ．インドール−３−チオアミド塩酸塩 1.０ｇの３−シアノインドールの酢酸エチル（３０m
）溶液に1.１mのジエチルジチオホスホン酸を添加
する。次にこの溶液を塩化水素ガスで飽和させ室温にて
１８時間攪拌する。チオアミドは反応混合物から黄褐色
沈殿として分離され以下の反応にそのまゝ使用される。
Ｂ．２−（インドール−3′−イル）−４−（フタルイ
ミドメチル）チアゾール塩酸塩 0.４ｇのフタルイミドメチルクロロメチルケトンおよび
0.３ｇの実施例１０Ａのチオアミドを２５mのイソプ
ロパノールに懸濁し、４時間還流する。懸濁液は徐々に
透明な溶液となり、続いて新しい固形物が沈殿する。反
応混合物を室温まで冷却し、過すると0.４１ｇのチア
ゾール塩酸塩を得る。
ミドメチル）チアゾール塩酸塩 0.４ｇのフタルイミドメチルクロロメチルケトンおよび
0.３ｇの実施例１０Ａのチオアミドを２５mのイソプ
ロパノールに懸濁し、４時間還流する。懸濁液は徐々に
透明な溶液となり、続いて新しい固形物が沈殿する。反
応混合物を室温まで冷却し、過すると0.４１ｇのチア
ゾール塩酸塩を得る。
Ｃ．２−（インドール−3′−イル）−４−（アミノメ
チル）チアゾール 0.４ｇの実施例１０Ｂの生成物および0.３２mのヒド
ラジンのメタノール（３０m）溶液を室温にて１８時
間攪拌する。白色沈殿が反応混合物から分離してくる。
反応混合物を過し、液を濃縮すると粗アミンを得
る。アミンを酢酸エチルで摩砕すると0.１５ｇの純粋な
生成物を得る。
チル）チアゾール 0.４ｇの実施例１０Ｂの生成物および0.３２mのヒド
ラジンのメタノール（３０m）溶液を室温にて１８時
間攪拌する。白色沈殿が反応混合物から分離してくる。
反応混合物を過し、液を濃縮すると粗アミンを得
る。アミンを酢酸エチルで摩砕すると0.１５ｇの純粋な
生成物を得る。
Ｄ．２−（インドール−3′−イル）−４−（グアニジ
ノメチル）チアゾール塩酸塩 0.１５ｇの実施例１０Ｃの生成物，0.９ｇの２−メチル
−２−チオプソイド尿素硫酸塩および0.５ｇの酢酸ナト
リウムを５０mのイソプロパノールに加えた混合物を
2.５時間還流する。反応混合物は室温まで冷却し蒸発さ
せる。残査を酢酸エチルと摩砕し、熱イソプロパノール
から再結晶すると0.１６ｇの生成物を得る。
ノメチル）チアゾール塩酸塩 0.１５ｇの実施例１０Ｃの生成物，0.９ｇの２−メチル
−２−チオプソイド尿素硫酸塩および0.５ｇの酢酸ナト
リウムを５０mのイソプロパノールに加えた混合物を
2.５時間還流する。反応混合物は室温まで冷却し蒸発さ
せる。残査を酢酸エチルと摩砕し、熱イソプロパノール
から再結晶すると0.１６ｇの生成物を得る。
ＮＭＲスペクトル（DMSO-d6）は 8.１５（ｄ，１Ｈ）、8.１０（ｓ，１Ｈ）、7.５０
（ｄ，１Ｈ）、7.３８（ｓ，１Ｈ）、7.２０（ｍ，２
Ｈ）および4.５５（br.s,２Ｈ）ppmに吸収を示した。
（ｄ，１Ｈ）、7.３８（ｓ，１Ｈ）、7.２０（ｍ，２
Ｈ）および4.５５（br.s,２Ｈ）ppmに吸収を示した。
実施例１１ ４−（インドール−3′−イル）−２−（N2，N3−ジア
セチルグアニジノメチル）チアゾール （Ａｒ＝インドール−３−イル；Het＝チアゾリル；R1
＝Ｈ；およびR2およびR3＝CH3CO-） ３００mgの実施例１の生成物および0.３７mの無水酢
酸を５mのピリジンに加えた混合物を室温にて一夜攪
拌する。反応混合物はメチレンクロリドおよび飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液の混合物に加える。有機相を集
め、新しいメチレンクロリドを水相からのさらなる抽出
に使用する。有機抽出液を合併し、硫酸ナトリウムで乾
燥した後濃縮する。残査の抽状物のフラツシユクロマト
グラフイーを行うと３４mgの生成物を得る、m.p.１７５
℃。
セチルグアニジノメチル）チアゾール （Ａｒ＝インドール−３−イル；Het＝チアゾリル；R1
＝Ｈ；およびR2およびR3＝CH3CO-） ３００mgの実施例１の生成物および0.３７mの無水酢
酸を５mのピリジンに加えた混合物を室温にて一夜攪
拌する。反応混合物はメチレンクロリドおよび飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液の混合物に加える。有機相を集
め、新しいメチレンクロリドを水相からのさらなる抽出
に使用する。有機抽出液を合併し、硫酸ナトリウムで乾
燥した後濃縮する。残査の抽状物のフラツシユクロマト
グラフイーを行うと３４mgの生成物を得る、m.p.１７５
℃。
ＮＭＲスペクトル（CDCl3）は 2.２０（ｓ，３Ｈ）、2.２２（ｓ，３Ｈ）、4.９９
（ｄ，Ｊ＝６Hz，２Ｈ）、7.２４（ｍ，２Ｈ）、7.３４
（ｓ，１Ｈ）、7.４０（ｍ，１Ｈ）、7.７６（ｄ，Ｊ＝
２Hz，１Ｈ）および8.０２（ｍ，１Ｈ）ppmに吸収を示
した。
（ｄ，Ｊ＝６Hz，２Ｈ）、7.２４（ｍ，２Ｈ）、7.３４
（ｓ，１Ｈ）、7.４０（ｍ，１Ｈ）、7.７６（ｄ，Ｊ＝
２Hz，１Ｈ）および8.０２（ｍ，１Ｈ）ppmに吸収を示
した。
実施例１２ ４−（インドール−3′−イル）−２−（N2−アセチル
グアニジノメチル）チアゾール （Ａｒ＝インドール−３−イル；Het＝チアゾリル；R1
およびR3＝Ｈ；およびR2＝CH3CO-） 実施例１１の生成物および0.８mのテトラヒドロフラ
ンを0.８mの２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液に加えた混
合物を室温にて２時間攪拌する。反応混合物を水で希釈
し、生成物をメチレンクロリドで抽出する。抽出液を合
併し、硫酸ナトリウムで乾燥した後濃縮すると２５mgの
生成物を得る、m.p.１１５−１１７℃。
グアニジノメチル）チアゾール （Ａｒ＝インドール−３−イル；Het＝チアゾリル；R1
およびR3＝Ｈ；およびR2＝CH3CO-） 実施例１１の生成物および0.８mのテトラヒドロフラ
ンを0.８mの２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液に加えた混
合物を室温にて２時間攪拌する。反応混合物を水で希釈
し、生成物をメチレンクロリドで抽出する。抽出液を合
併し、硫酸ナトリウムで乾燥した後濃縮すると２５mgの
生成物を得る、m.p.１１５−１１７℃。
ＮＭＲスペクトル（CDCl3）は 2.２１（ｓ，３Ｈ）、4.７４（ｓ，２Ｈ）、7.２６
（ｍ，２Ｈ）、7.３９（ｓ，１Ｈ）、7.４７（ｍ，１
Ｈ）、7.６８（ｓ，１Ｈ）および7.９６（ｍ，１Ｈ）pp
mに吸収を示した。
（ｍ，２Ｈ）、7.３９（ｓ，１Ｈ）、7.４７（ｍ，１
Ｈ）、7.６８（ｓ，１Ｈ）および7.９６（ｍ，１Ｈ）pp
mに吸収を示した。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 405/04 ２０９ 8829−4Ｃ 405/12 ２３３ 8829−4Ｃ ２３９ 8829−4Ｃ 405/14 ２０９ 8829−4Ｃ 409/04 ２０９ 8829−4Ｃ 409/12 ２３３ 8829−4Ｃ ２３９ 8829−4Ｃ 409/14 ２０９ 8829−4Ｃ 413/04 ２０９ 8829−4Ｃ 413/12 ２３３ 8829−4Ｃ ２３９ 8829−4Ｃ 413/14 ２０９ 8829−4Ｃ 417/04 ２０９ 9051−4Ｃ 417/12 ２３３ 9051−4Ｃ ２３９ 9051−4Ｃ 417/14 ２０９ 9051−4Ｃ // Ａ６１Ｋ 31/34 ＡＣＰ 9360−4Ｃ 31/38 ＡＥＮ 9360−4Ｃ 31/40 ＡＡＮ 9360−4Ｃ 31/415 ＡＡＥ 9360−4Ｃ 31/42 ＡＣＪ 9360−4Ｃ 31/425 ＡＡＨ 9360−4Ｃ
Claims (9)
- 【請求項１】式 〔式中、Ａｒはナフチル，インドール−３−イル，２−
メチル−インドール−３−イル，１−メチルインドール
−３−イル，１−ベンジルインドール−３−イル，フエ
ニル，一または二置換フエニル（ここで前記置換基は各
々メチル，メトキシ，クロロ，フルオロまたはブロモで
ある）であり；Hetはチアゾリル，フリル，チエニルま
たはイソオキサゾリルであり；R1は水素またはメチルで
あり；R2およびR3が別々と見なされる場合は各々水素，
ヒドロキシエチル，炭素原子数１から６のアルキル，炭
素原子数３から６のシクロアルキルまたはアセチルであ
り；およびR2およびR3が一緒になる場合は炭素原子数２
から３のアルキレンである〕 の化合物またはその医薬として適当な酸付加塩。 - 【請求項２】Hetがチアゾリルであり、およびR1，R2お
よびR3が各々水素である特許請求の範囲第１項記載の化
合物。 - 【請求項３】２−（グアニジノメチル）−４−（１′−
メチルインドール−３′−イル）チアゾールである特許
請求の範囲第２項記載の化合物。 - 【請求項４】２−（グアニジノメチル）−４−（ｏ−メ
トキシフエニル）チアゾールである特許請求の範囲第２
項記載の化合物。 - 【請求項５】２−（グアニジノメチル）−４−（２′−
メチルインドール−３′−イル）チアゾールである特許
請求の範囲第２項記載の化合物。 - 【請求項６】２−（グアニジノメチル）−４−（インド
ール−３′−イル）チアゾールである特許請求の範囲第
２項記載の化合物。 - 【請求項７】２−（グアニジノメチル）−４−フエニル
チアゾールである特許請求の範囲第２項記載の化合物。 - 【請求項８】２−（インドール−３′−イル）−４−
（グアニジノメチル）チアゾールである特許請求の範囲
第２項記載の化合物。 - 【請求項９】２−（グアニジノメチル）−４−（ｏ−フ
ルオロフエニル）チアゾールである特許請求の範囲第２
項記載の化合物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US349189 | 1989-05-09 | ||
| US07/349,189 US4963689A (en) | 1989-05-19 | 1989-05-19 | Heterocyclicguanidines as 5HT3 antagonists |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0311070A JPH0311070A (ja) | 1991-01-18 |
| JPH0635454B2 true JPH0635454B2 (ja) | 1994-05-11 |
Family
ID=23371270
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2119635A Expired - Lifetime JPH0635454B2 (ja) | 1989-05-09 | 1990-05-09 | ５ｈｔ▲下３▼アンタゴニストとしての複素環式グアニジン |
Country Status (19)
| Country | Link |
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| EP (1) | EP0397364B1 (ja) |
| JP (1) | JPH0635454B2 (ja) |
| KR (1) | KR920003927B1 (ja) |
| AT (1) | ATE92062T1 (ja) |
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| CA (1) | CA2016182C (ja) |
| DE (1) | DE69002384T2 (ja) |
| DK (1) | DK0397364T3 (ja) |
| ES (1) | ES2058795T3 (ja) |
| FI (1) | FI902291A0 (ja) |
| HU (1) | HUT58063A (ja) |
| IE (1) | IE62935B1 (ja) |
| IL (1) | IL94254A (ja) |
| MY (1) | MY105555A (ja) |
| NO (1) | NO902029L (ja) |
| NZ (1) | NZ233576A (ja) |
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| ZA (1) | ZA903478B (ja) |
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| RU2098418C1 (ru) * | 1992-09-14 | 1997-12-10 | Яманоути Фармасьютикал Ко., Лтд. | Конденсированное производное тиазола или его фармацевтически приемлемая соль, фармацевтическая композиция, проявляющая активность агониста 5-нт*003-рецептора на его основе |
| WO1995024399A1 (fr) * | 1994-03-11 | 1995-09-14 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Agoniste de recepteur 5-ht3, nouveau derive de thiazole et intermediaire destine a son obtention |
| US5887415A (en) * | 1995-05-11 | 1999-03-30 | Bernard Matthews Plc | Cooked, extruded meat product comprising additive |
| US5811425A (en) * | 1997-03-04 | 1998-09-22 | Abbott Laboratories | Heterocyclic compounds as COX-2 inhibitors |
| DE102005027193A1 (de) * | 2005-06-06 | 2006-12-07 | Wilhelm Stahlecker Gmbh | Zwillingseinheit mit zwei Streckwerken für eine Spinnmaschine |
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| DE2739723A1 (de) * | 1977-09-03 | 1979-03-08 | Merck Patent Gmbh | 2-guanidinomethyl-indoline und verfahren zu ihrer herstellung |
| US4220654A (en) * | 1979-06-04 | 1980-09-02 | Merck & Co., Inc. | Cyclic imidazole cyanoguanidines |
| US4563527A (en) * | 1984-07-19 | 1986-01-07 | Torii & Co., Ltd. | Amidine compounds |
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