SE466150B - Pilokarpinderivat, foerfarande foer framstaellning av detta och en farmaceutisk komposition - Google Patents

Description

466 150 10 15 20 25 2 andra för etyl.

Ru och Rj står företrädesvis tillsammans för =O.

Uppfinningen omfattar t.ex. en grupp av föreningar med formeln I, där R l har den ovan angivna betydelsen, Rz betecknar väte och R3 etyl, och Ra och R 5 tillsammans står för =O eller =S, i form av de fria baserna eller av syraadditionssalter.

I synnerhet omfattas de föreningar med formeln I, där R I står för metyl, de där den ena av substituenterna Rz och R3 står för väte och den andra för ovan definierad alkyl (föredraget etyl) och de där R4 och R 5 tillsammans står för =O eller =S (föredraget =O), i form av de fria baserna eller av syraadditionssalter.

Enligt föreliggande uppfinning framställer man föreningarna med formeln I och deras syraadditionssalter via ett förfarande, som innefattar steget att man omsätter föreningar med formeln II, II där RI, Rz och RB har den ovan--angivnasbetydelsemf _ rned~ en fosforsulfid,ffï*eventuelltëöverföräidëfšerhållhäïäföretiihgarnaïfmedšfozšmeftffliät - där RL; och Rs tillsammans står för =O eller =S, till ytterligare föreningar med formeln I, och utvinner de så erhållna föreningarna med formeln I i form av de fria baserna eller av syraadditionssalter.

Omsättningen av föreningen med formeln II med fosforsulfiden kan ske på i och för sig känt sätt, varvid man som fosforsulfid kan använda t.ex. PuSw, företrädesvis dock Lawesson-reagenset med formeln ä' s uaco v/ \ \S/'@ Upparbetningen av reaktionsblandningen kan utföras enligt i och för sig kända metoder. Man får en blandning av en förening med formeln I, där RQ och Rj tillsammans står för syre, och en förening med formeln I, där Rl* och R tillsammans står för svavel. Separationen kan t.ex. ske kromatografiskt.

Föreningar med formeln I, där Rn och R5 tillsammans står för syre, kan 5 10 15 20 25 30 35 4 6 6 'l 5 0 3 likaså framställas genom att man omsätter föreningar med formeln II med tioättiksyra-kaliumsalt på i och för sig känt sätt, t.ex. som beskrivs i det efterföljande Exempel 2. _ Överföringen av de föreningar med formeln I, där Ra och R5 tillsammans står för syre eller svavel, till ytterligare föreningarmed formeln I kan ske enligt i och för sig kända metoder, t.ex. som följer: För framställning av föreningar med formeln I, där Ru betecknar väte och R5 står för hydroxi, kan man reducera föreningar med formeln I, där R4 och R5 tillsammans står för =O, t.ex. med diisobutylaluminiumhydrid såsom beskrivs i det nedanstående Exempel 4. De så erhållna föreningarna kan genom omsättning med en förening med formeln R'Ol-I (om R' står för ovan definierad alkyl) eller genom omsättning med en förening med formeln R'Cl (om R' står för ovan definierad alkylkarbamoyl) överföras till föreningar med formeln I, där Rä betecknar väte och R 5 står för -OR', såsom beskrivs i de nedanstående Exemplen 5 och 6.

Föreningar med formeln I, där R4 och Rs tillsammans står för =NR, kan framställas genom att man som i det nedanstående Exempel 7 omsätter föreningar med formeln l, där Ru och Rj tillsammans står för =S, med hydroxylamin-hydroklorid och omsätter de erhållna föreningarna analogt med Exempel 6 med en mono- eller di-alkylaminokarbonsyraklorid.

Füeningfirflšïí.nredl.;formeln"'lrïkan'isoleras i friïformeller' iforrmï= -. i additionssaiter med syror. 'Av de friä baserna kan på känt sätt syraadditionssalter framställas och omvänt.

Utgångsföreningarna med formeln II är kända eller kan framställas enligt i och för sig kända förfaranden. Sålunda finns t.ex. (BS-ciQ-B-etyldihydro-lß-((1- metyl-lH-imidazol-ß-yßmetyl ]-2(3l-l)-furanon[(+)-pilokarpin) beskrivet som far- maceutikum i litteraturen och finns tillgängligt i handeln. 4- [(1H-lmidazol-5-yl)metyl j-tetrahydro-tiofen och dess fysiologiskt för- dragbara syraadditionssalter, i det följande betecknade föreningar enligt uppfin- ningen, uppvisar intressanta farmakologiska egenskaper vid djurförsök och kan därför användas som läkemedel.

Särskilt åstadkommer föreningarna enligt uppfinningen en ökning av den kolinerga effekten vid följande försök: Elektriskt framkallad H-acetylkolin-frisättning vid hippocampus-snitt på råtta Iomfadet m* -1o"* terna av muskarinagonister, såsom oxotremorin, på presynaptiska muskarin- receptorer, varvid man kan sluta sig till att föreningarna är presynaptiska M antagoniserar föreningarna de hämmande effek- muskarinantagonister. Dessutom antagoniserar föreningarna den hämmande 466 150 10 15 20 25 30 35 4 'effekten av endogent acetylkolin, som ansamlas efter frisättning från nervändar i 'närvaro av acetylkolinesteras-hämmaren fysostigmin.

Verkan på den elektriska aktiviteten av odlade hippocampus-pyramidceller I området 10' - lO'4M har föreningarna i en experimentell situation, _som kännetecknas av frånvaro av kolinerga celler, inte något inflytande på aktiviteten av pyramidceller, medan däremot föreningarna i samkulturer (av septum och hippocampus) med funktionella kolinerga kombinationer inleder excitatoriska effekter. Detta bevisar, att närvaron av kolinerga celler är nödvändig för utövandet av de excitatoriska effekterna. Dessa fakta är förenliga med uppfattningen, att föreningarna inducerar frisättning av acetylkolin från kolinerga nervändar utan att blockera postsynaptiska muskarinreceptorer.

Verkan på acetylkolin-koncentrationen i råtthjärna ' Efter oral tillförsel av ca l-l0 mg/kg åstadkommer föreningarna en dosberoende, långvarig sänkning av acetylkolin-halten i striatum, hippocampus och cortex. Med (+)-(3S-cis)-3-etyldihydro-4- ((l-metyl-lH-imidazol-5-yl)-metyl]- 2(3l-l)-tiofenon, t.ex. konstateras en signifikant verkan efter 3 mg/kg p.o. i cortex och efter l mg/kg p.o. i hippocampus och striatum. Denna verkan är likartad, men 10 gånger svagare än den verkan som erhålls med skopolamin, en pre- och postsynaptisk muskarinantagonist. Samtidig tillförsel av föreningarna och en acetylkolinesteras-.hämmare visa: klart.. skildar...L.e.ff.ekter.»-.påaacetylkolin-riivån. -. jämförtr-rmed kombinationerrïïmed "den ldassiskaantagonistén "skopol-'ämínï Dätav* kan man sluta sig till att föreningarna enligt uppfinningen är selektiva, presynaptiska antagonister utan postsynaptiskt antagonistiska egenskaper.

Förutom den tidigare beskrivna presynaptiska antagonismen verkar föreningarna enligt uppfinningen med cis-konfiguration i C 3/C 4 som muskarin- agonisfer på postsynaptiska receptorer. Detta fastställdes med hjälp av klassiska farmakologiska tester: I' a) isolerat marsvinsileum: substansinflytandet på kontraktionen av muskeln mäts isotoniskt och jämförs med verkan av muskarin. b) isolerat cervikalt ganglion hos råtta: muskarinagonister framkallar en depolarisation av det cervikala gangliet, och utsträckningen jämförs med verkan av muskarin.

(Metoder beskrivna i: ILM. Palacios et al., Europ. J. Pharmakol. 125, 45- sz, (1926)).

De angivna föreningarna visar pD2-värden mellan 5 och 6,5 vid dessa tester och kan uppträda som fullständiga eller partiella agonister.

De ovannämnda resultaten antyder att föreningarna övervägande verkar 10 15 20 25 30 35 466 150 5 'som presynaptiskt muskariniska antagonister och delvis som postsynaptiskt 'muskariniska agonister. På grund av sin förmåga att förbättra av skopolamin reducerade minnesfunktioner kan de finna användning vid behandling av senila sinnesrubbningar, såsom senil demens och Alzheimers sjukdom, särskilt i de tidiga .stadierna, när ett antal kolinerga nervändar fortfarande är oskadade. Dessutom kan de användas för behandling av virrighetstillstånd hos äldre personer, myasthenia gravis, schizofreni och mani, och vidare för behandling av glaukom.

En lämplig dagsdos ligger i omrâdet från ca l till 250 mg av substansen, :och lämpliga doseringsformer för t.ex. orala användningar innehåller i allmänhet 'ungefär 0,25 till 125 mg verksam substans vid sidan av fasta eller flytande bärarsubstanser eller spädningsmedel.

Som läkemedel kan föreningarna enligt uppfinningen tillföras separat Éeller i lämplig läkemedelsform med farmakologiskt indifferenta substanser.

Föremål för uppfinningen är även farmaceutiska kompositioner, som innehåller föreningarna enligt uppfinningen som aktiva substanser. För deras framställning kan man använda sedvanliga hjälp- och bärarsubstanser inom farmacien. Lämpliga galeniska former är Lex. tabletter, kapslar och dropp- lösningar.

De efterföljande exemplen belyser uppfinningen. Temperaturangivelser sker i Celsius-grader och är okorrigerade.

EXEMPEL fl: '_'(+)«(3R-trans)4B-etyldihydro-li-éfiêlfmetylaßl H-'imidazol-ß-yß-f “7 metyl J-ZBIfl-tiofenon och (-)-(3R-trans)-3-etyldihydro-a-[(1- metyi-iH-imidazoi-s-ylnnefyl )-2(3H)-u°fen-u°n 10 g (+)-pilokarpin-hydroklorid suspenderas tillsammans med 24,8 g Lawesson-reagens i 600 ml xylen och omrörs 7 timmar vid l35° under kväve i en 1,5 liters sulfateringskolv med gasinledningsrör och återloppskylare. Efter kylning till rumstemperatur avdekanteras xylenen, och den hartsartade, brunak- tiga återstoden löses i #00 ml metylenklorid/metanol (95:5) och extraheras tvâ gånger med 150 ml 2 N sodalösning. Efter torkning av den organiska fasen med natriumsulfat filtrerar man och indunstar. Återstoden kromatograferar man med 100-faldiga mängden kiselgel med metylenklorid/metanol/ammoniak (93:7:0,7) som elueringsmedel. (+)-(3R-trans)-B-etyldihydro-lß- [(1-metyl-ll-I-imidazol-5-yl)metyl ]-2(3l-l)- tiofenon-divätefosfatet (ur etanol) smälter vid l89-l92°. [o )âo= +20,2° (c=1,0 i vatten). g Hydrokloriden av (-)-(3R-trans)-B-etyldihydro-li-(U-metyl-IH-imidazol- 5-yl)metyl ]-2(3H)-tiofen-tion (ur metanol/eter) smälter vid 158-1610. [a ]â°= -23,s° (c=o,51 etanol). 466 10 15 20 25 30 35 1 5 0 6 .

Exempel. z: (+)-(3s-cin-ß-eryldinydrn-a-((1-me-:y1-1H-1rn1dazo1-5-y1hnery1)- 2(3H)~tiofenon ' 39,7 g tioättiksyrakaliumsalt omrörs tillsammans med 42,5 g (+)- pilokarpin i 500 ml dimetylformamid 6 timmar vid 1500. Efter kylning och avdunstning av lösningsmedlet löses den bruna återstoden i 1,5 liter 9596 metylenklorid/metanol och tvättas med tvâ gånger; 200 ml mättat natriumväte- karbonat och en gång med 200 ml vatten. Efter torkning av den organiska fasen med natriumsulfat filtrerar man och indunstar. Återstoden kromatograferas med IOO-faldiga mängden kiselgel och metylenklorid/metanol/ammoniak (97,5:2,5:0,3) som elueringsmedel Oljan består av en blandning 80:20 trans:cis. 26,3 ml butyllitium (1,6 N i hexan) droppas till en lösning av 6,55 ml diisopropylamin i 250 ml absolut tetrahydrofuran vid 0° under argon. Därefter droppar man till den till -70° kylda litiumdiisopropylamiden 7,0 g av trans-/cís- blandningen, löst i 60 ml absolut tetrahydrofuran. Man efteromrör 1/2 timme vid -700 och tilldroppar sedan 15,6 g di-t-butylhydroxitoluen, löst i 70 ml tetrahydrofuran. Den kalla lösningen häller man i 300 ml 2 N HC] och extraherar vattenfasen ytterligare två gånger med 500 ml metylenklorid. Med 2 N natriumkarbonatlösning justerar man vattenfasen till pH 8 och extraherar tre gånger med 250 ml metylenklorid. Den organiska fasen torkas med natriumsulfat, filtreras-ochindcznstas-.z i. f; .

Genom omkristallisatíon av' DMA-toluylvinsyrasaltet ur etanol får man stereoisomer-ren cis. (+)-(3s-<;1s)-3-e1y1dinydro-zr- ( (1 -fnetyl-1H-imidazoi-s-ylhwleryl )-2(3H)-fi°.- fenon-divätefosfatet (ur etanol) smälter vid l93-l96° (sönd.); [a lš°= + 37,1? (c = 0,65 1 vanan).

EXEMPEL 3: Analogt med Exempel l eller 2 framställs följande föreningar med formeln I: 3a. (-)-Dihydro-l1- ((1-metyl-1H-imidazol-5-yl)metyl )-2(3H)-tiofenon smp: 1112-149 (sand). (n JÉ°= -2ø,s° (c = 0,73 1 1-120). ab. (f)-z-Eryidinydrn-a-mefyl-u- [(1-fneryl-lH-imidazoi-s-ylhnefyl )-z(3H)- tiofenon smp: 195-19? (sand).

EXEMPEL 4: (+)-(3R-trans)-3-etyl-Z-hydroxi-lß- f(l-metyl-lI-l-imidazol-5-yl)- metyl ]-tetrahydrotiofen 17 ml (17 mmol) diisobutylaluminiumhydrid (1,0 M i hexan) sätts till en 10 15 20 25 30 35 466 150 7 lösning av 2,7 g (12 mmol) trans-tiopilokarpin i 30 ml diklormetan vid -70° under argon. Man låter lösningen värmas till 0° och tillsätter 2 ml mättad natrium- sulfatlösning, varpå en vit fällning faller ut. Lösningen avsugs och koncentreras till en orange olja. Oljan kromatograferas över en 50-faldig mängd kiselgel med metylenklorid/metanol[ammoniak (89:l0:1) som elueringsmedel. Produkten omsätts med en ekvivalent fumarsyra, och det erhållna fumaratet omkristallise- ras ur etanol-eter. 360 MHz IH-NMR-spektrum visar, att produkten föreligger som 2:1-diastereomerblandning i C2-ställningen. (+)-(3R-trans)-B-etyl-Z-hydroxi-lß- ( (l-metyl-lI-I-imidazol-S-yfimetyl ]- tetrahydrotiofen-fumaratet smälter vid 125-1270. [a )2°= +ss,z° (c = 0,431 Hzo).

EXEMPEL 482 (+)-(3S-cis)-3-etyl-2-hydroxi-4- [(1-metyl-1H-imidazol-j-yfi- metyl ]-tetrahydrotiofen Man förfar analogt med Exempel ll med användning av cis-tiopilokarpin.

Vätefumaratet av titelföreningen smälter vid l10-ll2° (sönd.). [a )â°= +3s,3° (c = 0,351 Hzo).

EXEMPEL 5: (+)-(3S-cis)-3-etyl-4- ((1-metyl-lH-imidazol-5-yl)metyl ]- 2-metoxi-tetrahydrotiofen 1,1 ml metanol sätts till en lösning av 3,0 g (l3,3 mmol) cis-tiopilokarpin- lamm 1 ao m1 dammen» vid eo°. rm dem 3,4 :fuzz .mmøllh bortriíluorideterat-Iösnirvg och. låter det hela till Reaktionsblandningen omrörs över natten, varefter man tillsätter 2 N soda och extraherar med diklormetan. Hela de organiska faserna torkas över natriumsulfat och koncentreras till ett gult harts. Hartset kromatograíeras över kiselgel med diklormetan-metanol-ammoniak (90:9:l) som elueringsmedel. Den erhållna pro- dukten (2,8 g; 11,6 mmol) omsätts med en ekvivalent oxalsyra, och det erhållna saltet omkristalliseras ur etanol-eter; NMR-analys visar, att produkten föreligger som 90:10-diastereomerblandning vid C2. (+)-(3R-cis)-3-etyl-4- [(1 -metyl-l H-imidazol-S-yßmetyl ]-2-metoxi- tetra- hydrotiofen-väteoxalatet (ur etanol-eter) smälter vid lflli-lllßo. for ]l2)0= +1l2° (c = 0,47 i etanol).

EXEMPEL 5a: (+)-(3R-trans)-3-etyl-l+-[U-metyl-lH-imidazol-5-yl)metyl )- Z-metoxi-tetrahydrotiofen Man förfar analogt med Exempel 5 med användning av trans-tiopilokar- pin-laktol. Väteoxalatet av titelföreningen smälter vid 87-89°. (a )â°= +19,7° (c = 0,33 1 etanol). 466 10 15 20 25 150 8 EXEMPEL s: (+)-(3R-rrans)-3-e:y1-a-[(1-metyl-m-imidazoi-s-yinnetyiJ- 2-(N,N-dimetylkarbamoyloxD-tetrahydrotiofen 2,7 ml N,Nßdimetylkarbamoylklorid droppas till en lösning av 2,7 g (12 mmol) av föreningen i Exempel 4, 0,4 ml (30 mmol) trietylamin och 270 mg dimetylaminopyridin i 25 ml diklormetan vid rumstemperatur. Lösningen omrörs över natten och extraheras med natriumvätekarbonat. Den organiska fasen avsepareras, torkas över natriumsulfat och koncentreras till en olja. Oljan kromatograferas över kiselgel med metylenklorid-metanol (97:3) som eluerings- medel. Den erhållna produkten (1,4 g; 4,7 mmol) föreligger enligt NMR-analys som 70:BO-diastereomerblandning vid C2. (+)-(3R-trans)-3-etyl-4- [(1-metyl-1H-imidazo1-5-yl)metyl )-2-(N,N-dime- tylkarbamoyloxi)-tetrahydrotiofen-vätefumaratet (ur etanol-etylacetat) smälter vid 134-137°. (a )2°= +43,o° (c = om nzo).

EXEMPEL 7: (-)-(3R-trans)-3-etyldihydro-4-f (l-metyl-1H-imidazol-5-yl)- metyl )-2-(N,N-dimetylkarbamoyloximino)-3l-l-tiofen a) Till en lösning av 1,0 g (4,2 mmol) (+)-(3R-trans)-3-etyldihydro-4-[(1- meryl-lH-imidazol-ß-yihnetyl)-2(3H)-1;i<>fenr1°n och uzo mg (6,0 mmol) hydro- xylamin-hydroklorid i 13 ml metanol sätter man 5 ml 2N natronlut. Man låter blandningen ornröras över natten och tillsätter diklormetan och natriurnväte- karbonat; organiskašífasení'torkasiïöverrtnarítlnlsulfatšêlloctiffkohcentrerass*zi.. erhållna oljan kromatograferas över kiselgel med diklormetan/metanol/ammoniak (90:9:l) som elueringsmedel. b) Den under a) erhållna (+)-(3R-trans)-3-etyldihydro-4-[U-metyl-ll-l-imi- dazol-5-yl)metyl )-2-oximino-3l-l-tiofenen överförs analogt med Exempel 6 till titelföreningen. Vätefumaratet smälter vid l23-l27° (sönd.). (a )2°= -3,o° (c = 1,0 1 H20).

Claims (8)

10 15 20 25 466 150 9 PATENTKRAV

1. l. Förening med formeln l J R3 R R / 1 z | /1 I R4_ s s N/ där R l står för alkyl med l till l+ kolatomer, Rz och R3 oberoende av varandra betecknar väte eller alkyl med 1 till 4 kolatomer, R” och Rj tillsammans står för =O, =S eller =NR, varvid R betecknar mono- eller di-alkyl(med l till 4 kolatomer)karbamoyloxi, eller Ra betecknar väte och R5 står för väte, hydroxi eller -OR', varvid R' betecknar alkyl med 1 till 4 kolatomer eller mono- eller di-alkyKmed 1 till 4 kolatomer)- karbamoyl, i form. av denlfriaabasen-eller -ettsyraadditiorassalta

2. Förening enligt patentkravet 1, kännetecknad avatt R 1 står för alkyl med l till 4 kolatomer, Rz betecknar väte, R3 betecknar etyl, och R¿ och R5 tillsammans står för =O-eller =S.

3. (+)-(3s-c1s)-3-e:y1dihydr°-4-((1-metyi-iH-imidazol-s-ylhneryi )-2(3H)-t1o- ' fenon i form av den fria basen eller ett syraadditionssalt.

4. (+)-(3R-transl-B-etyldihydro-li- ((1-metyl-lH-imidazol-5-yl)metyl ]-2(3H)- tiofenon i form av den fria basen eller ett syraadditionssalt.

5. Förfarande för framställning av en förening enligt patentkravet l, k ä n n e t e c k n a t av att det innefattar steget att man omsätter föreningar med formeln II, 466 150 10 15” 10 där RI, Rz och RB är definierade som i patentkravet l, med en fosforsulfid, eventuellt överför de erhållna föreningarna med formeln I, där Ru och R5 tillsammans står för =O eller =S, till ytterligare föreningar med formeln I, och utvinner de så erhållna föreningarna med formeln I i form av de fria baserna eller av syraadditionssalter.

6. Förening enligt något av patentkraven l till 4, i fri eller farmakologiskt fördragbar syraadditionssaltform, till användning som farmaceutikum.

7. Förening enligt något av patentkraven 1 till 4, i fri eller farmakologiskt fördragbar syraadditionssaltform, för behandling av senila sinnesrubbningar, såsom senil demens och Alzheimers sjukdom, virrighetstillstånd hos äldre personer, myastenia gravis, schizofreni och mani, och för behandling av glaukom.

8. Farmaceutisk komposition, k är n n e .to e-.cfk rr- a. d.a-amffau~denr' innehâlatenzenzff f”. "' 'i patentkravenl tilflß i frfeller 'färmaceutiskt fördragbar syraadditionssaltform.