CH675721A5 - - Google Patents
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- CH675721A5 CH675721A5 CH307/88A CH30788A CH675721A5 CH 675721 A5 CH675721 A5 CH 675721A5 CH 307/88 A CH307/88 A CH 307/88A CH 30788 A CH30788 A CH 30788A CH 675721 A5 CH675721 A5 CH 675721A5
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Description
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Beschreibung
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind neue Pilocarpinderivate und ihre Herstellung.
Pilocarpin ist die generische Bezeichnung von (3S-cis)-3-Ethyldihydro-4-[1-methyl-1H-imidazol-5-yl)methyl]-2(3H)-furanon. Diese Verbindung und seine cholinergische Wirkung sind aus der Literatur bekannt. Es wurde nun überraschenderweise gefunden, dass die durch Ersetzen des Furanrings durch einen Thiophenring erhaltene Verbindung sowie Derivate dieser Verbindung sich durch eine neue, besonders interessante therapeutische Wirkung auszeichnen.
Diese im folgenden als neue Verbindungen bezeichneten Pilocarpinderivate umfassen die Verbindungen der Formel I,
worin
Ri für Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht,
R2 und R3 unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten,
R4 und R5 zusammen für = O, = S oder = NR, wobei R mono- oder di-Alkyl(mit 1 bis 4 Kohlenstoffato-men)carbamoyloxy bedeutet, stehen, oder R4 Wasserstoff bedeutet und
Rs für Wasserstoff, Hydroxy oder -OR', wobei R' Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder mono- oder di-Alkyl(mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen)carbamoyl bedeutet, steht,
in Form der freien Basen oder von Säureadditionssalzen.
Die neuen Verbindungen können je nach den vorhandenen Substituenten asymmetrische Kohlenstoffatome in den Stellungen 2, 3 und 4 aufweisen. Die Erfindung beinhaltet alle daraus entstandenen cis/trans-lsomere und ganz allgemein alle Stereomere sowie ihre Gemische, beispielsweise die Racemate der Enantiomere.
Die in den Verbindungen der Formel I enthaltenen, vorstehend definierten Alkylgruppen enthalten vorzugsweise 1 oden&Kohlenstoffatome.
Ri steht vorzugsweise für Methyl.
Vorzugsweise steht"einer der Substituenten R2 und R3 für Wasserstoff und der andere für Ethyl.
R4 und R5 stehen vorzugsweise zusammen für = O.
Die Erfindung umfasst z.B. eine Gruppe von Verbindungen der Formel I, worin Ri obige Bedeutung besitzt, R2 Wasserstoff und R3 Ethyl bedeuten, und R4 und Rs zusammen für = O oder = S stehen, in Form der freien Basen oder von Säureadditionssalzen.
Es werden insbesondere jene Verbindungen der Formel I umfasst, worin Ri für Methyl steht, jene worin einer der Substituenten R2 und R3 für Wasserstoff und der andere für oben definiertes Alkyl (bevorzugt Ethyl) steht und jene worin R4 und Rs zusammen für = O oder =S (bevorzugt =0) stehen, in Form der freien Basen oder von Säureadditionssalzen.
Gemäss der vorliegenden Erfindung gelangt man zu den Verbindungen der Formel I und ihren Säureadditionssalzen über ein Verfahren, dadurch gekennzeichnet, dass man a) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R4 und Rs zusammen für =0 oder =S stehen, Verbindungen der Formel II,
worin Ri, R2 und R3 obige Bedeutung besitzen, mit einem Phosphorsulfid umsetzt, oder b) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R4 Wasserstoff bedeutet und Rs für Hydroxy steht, Verbindungen der Formel I, worin R4 und R5 zusammen für =0 stehen, reduziert, oder c) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R4 Wasserstoff bedeutet und R5 für -OR' steht, wobei R' Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, Verbindungen der Formel I, worin R4 Wasserstoff bedeutet und R5 für Hydroxy steht, mit einer Verbindung der Formel R'OH umsetzt, oder
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d) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R4 Wasserstoff bedeutet und R5 für -OR' steht, wobei R' mono- oder di-(Ci^)Alkylcarbamoyl bedeutet, Verbindungen der Formel I, worin R4 Wasserstoff bedeutet und R5 für Hydroxy steht, mit einer Verbindung der Formel R'CI umsetzt, oder e) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R4 und R5 zusammen für =NR stehen, Verbindungen der Formel I, worin R4 und R5 zusammen für =S stehen, mit Hydroxylamin-hydrochlorid umsetzt und die erhaltenen Verbindungen mit einem mono- oder di-Alkylaminocarbonsäurechlorid umsetzt,
und die so erhaltenen Verbindungen der Formel I in Form der freien Basen oder von Säureadditionssalzen gewinnt.
Die Umsetzung der Verbindung der Formel II mit dem Phosphorsulfid gemäss Verfahren a) kann auf an sich bekannte Weise erfolgen, wobei man als Phosphorsulfid z.B. P4S10 verwenden kann, vorzugsweise jedoch den Lawesson-Reagenz der Formel
Die Aufarbeitung des Reaktionsgemisches kann nach an sich bekannten Methoden durchgeführt werden. Man erhält ein Gemisch einer Verbindung der Formel I, worin R4 und R5 zusammen für Sauerstoff stehen, und einer Verbindung der Formel I, worin R4 und R5 zusammen für Schwefel stehen. Die Auftrennung kann z.B. chromatographisch erfolgen.
Verbindungen der Formel I, worin R4 und Rs zusammen für Sauerstoff stehen, können ebenfalls hergestellt werden, indem man Verbindungen der Formel II mit Thioessigsäure-Kaliumsalz auf an sich bekannte Weise umsetzt, z.B. wie im nachfolgenden Beispiel 2 beschrieben.
Die Überführung der Verbindungen der Formel I, worin R4 und R5 zusammen für Sauerstoff oder Schwefel stehen, in weitere Verbindungen der Formel I gemäss Verfahren b) bis e) kann nach an sich bekannten Methoden erfolgen.
Die Reduktion gemäss Verfahren b) kann z.B. mit Diisobutylaluminiumhydrid wie im nachstehenden Beispiel 4 beschrieben, durchgeführt werden.
Die Umsetzung gemäss Verfahren c), bzw. d), kann wie im nachstehenden Beispiel 5, bzw. 6, beschrieben, durchgeführt werden.
Die Umsetzungen gemäss Verfahren e) können wie im nachstehenden Beispiel 7, dann analog zu Beispiel 6, durchgeführt werden.
Die Verbindungen der Formel I können in freier Form oder in Form ihrer Additionssalze mit Säuren isoliert werden. Aus den freien Basen lassen sich in bekannter Weise Säureadditionssaize herstellen und umgekehrt.
Die Ausgangsverbindungen der Formel II sind bekannt oder nach an sich bekannten Verfahren herstellbar. So ist z.B. das (3S-cis)3-Ethyldihydro-4-[(1-methyi-1H-imidazol-5-yl)methyl]-2(3H)furanon[(+)-Pilocarpin] als Pharmazeutikum in der Literatur beschrieben und im Handel erhältlich.
Die 4-[(1H-lmidazol-5-yl)methyl]-tetrahydro-thiophene und ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssaize, im folgenden als erfindungsgemässe Verbindungen bezeichnet, weisen im Tierversuch interessante pharmakologische Eigenschaften auf und können daher als Heilmittel verwendet werden.
Insbesondere bewirken die erfindungsgemässen Verbindungen eine Zunahme der cholinergen Wirkung in den folgenden Versuchen:
Elektrisch hervorgerufene H-Acetvlcholin-Freisetzuna bei hippocampus Schnitten an der Ratte
Im Bereich von 10_6-10-4 M antagonisieren die Verbindungen die hemmenden Effekte von muskarini-schen Agonisten wie Oxotremorin an presynaptischen, muskarinischen Rezeptoren, wobei sich darauf schliessen lässt, dass die Verbindungen presynaptische, muskarinische Antagonisten sind. Überdies antagonisieren die Verbindungen den hemmenden Effekt von endogenem Acetylcholin, das sich nach Freisetzung aus Nervenenden in Gegenwart des Acetylcholinesterase-Hemmers Physostigmin ansammelt.
Wirkung auf die elektrische Aktivität von gezüchteten hippocampus pyramidalen Zellen
Im Bereich von 10_6-10-4 M haben die Verbindungen in einer experimentellen Situation, die durch Abwesenheit von cholinergen Zellen gekennzeichnet ist, keinen Einfluss auf die Aktivität von pyramidalen Zellen, währenddem die Verbindungen in Co-Kulturen (aus Septum und Hippocampus) mit funktionellen cholinergen Verknüpfungen excitatorische Effekte einleiten. Dies beweist, dass die Anwesenheit von
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cholinergen Zellen für die Ausübung der excitatorischen Effekte erforderlich ist. Die Daten sind kompatibel mit der Auffassung, dass die Verbindungen die Freisetzung von Acetylcholin aus cholinergen Nervenenden induzieren, ohne postsynaptische, muskarinische Rezeptoren zu blockieren.
Wirkung auf die Acetvicholin-Konzentration im Rattenhirn
Nach oraler Verabreichung von ca. 1-10 mg/kg bewirken die Verbindungen eine Dosen-abhängige, langanhaltende Abnahme des Acetylcholin-Gehaltes im Striatum, Hippocampous und Cortex. Mit dem (+)-(3S-cis)-3-Ethyldihydro-4-[1-methyl-1H-imidazol-5-yl)methyl]-2(3H)-thiophenon, z.B., wird eine signifikante Wirkung nach 3 mg/kg p.o. im Cortex und nach 1 mg/kg p.o. im Hippocampus und Striatum festgestellt. Diese Wirkung ist ähnlich, aber 10 mal schwächer als die Wirkung, die mit Scopolamin, einem pre-und postsynaptisch muskarinischen Antagonisten, erhalten wird. Die gleichzeitige Verabreichung der Verbindungen und eines Acetylcholinesterase-Hemmers zeigt deutlich verschiedene Effekte auf den Acetylcholin-Spiegel mit der Kombination mit dem klassischen Antagonisten Scopolamin. Davon kann entnommen werden, dass die erfindungsgemässen Verbindungen selektive, presynaptische Antagonisten ohne postsynaptisch antagonistische Eigenschaften sind.
Zusätzlich zum vorher beschriebenen präsynaptischen Antagonismus wirken die erfindungsgemässen Verbindungen mit cis-Konfiguration in C 3/C 4 als muscarinische Agonisten an postsynaptischen Rezeptoren. Dies wurde erhoben anhand der klassischen pharmakologischen Tests:
a) isoliertes Meerschweinchen lleum: es wird der Substanzeinfluss auf die Kontraktion des Muskels isotonisch gemessen und mit der Wirkung von Muscarin verglichen.
b) isoliertes cervikal Ganglion der Ratte: muscarinische Agonisten rufen eine Depolarisation des cer-vikal Ganglions hervor, das Ausmass wird mit der Wirkung des Muscarins verglichen.
[Methoden beschrieben in: Ü.M. Palacios et al., Europ. J. Pharmakol. 125,45-62, (1986)].
Die erwähnten Verbindungen zeigen pD2 Uerte zwischen 5 und 6,5 in diesen Tests und können ais volle oder partielle Agonisten auftreten.
Die obigen Ergebnisse weisen darauf hin, dass die Verbindungen überwiegend als presynaptisch muskarinische Antagonisten und z.T. als postsynaptisch muskarinische Agonisten wirken. Aufgrund ihrer Fähigkeit, durch Scopolamin abgebaute Gedächtnisfunktionen zu verbessern, können sie bei der Behandlung von senilen Geistesstörungen wie senile Demenz und Alzheimersche Krankheit Anwendung finden, insbesondere in den Frühstadien, wenn eine Anzahl von cholinergen Nervenenden noch unbeschädigt ist. Überdies können sie zur Behandlung von Verwirrtheitszuständen bei älteren Leuten, Myasthenia gravis, Schizophrenie und Manie, ferner zur Behandlung des Glaukoms verwendet werden.
Eine geeignete Tagesdosis liegt im Bereich von etwa 1 bis 250 mg der Substanz, geeignete Dosierungsformen für z.B. orale Anwendungen enthalten im allgemeinen ungefähr 0,25 bis 125 mg wirksame Substanz neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen oder Verdünnungsmitteln.
Als Heilmittel können die erfindungsgemässen Verbindungen allein oder in geeigneter Arzneiform mit pharmakologisch indifferenten Stoffen verabreicht werden.
Gegenstand der Erfindung sind auch pharmazeutische Zusammensetzungen, die die erfindungsgemässen Verbindungen als Wirkstoffe enthalten. Für ihre Herstellung können die in der Pharmazie gebräuchlichen Hilfs- und Trägerstoffe verwendet werden. Geeignete galenische Formen sind z.B. Tabletten, Kapseln und Tropflösungen.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Erfindung. Temperaturen erfolgen in Celsiusgraden und sind unkorrigiert.
BEISPIEL 1:
(+W3R-transV3-Ethvldihvdro-4iï1 -methvl-1 H-imidazol-5-vnmethvn-2(3HHhiophenon und {-W3R-trans)~3-Ethvldihvdro-4ff1-methvl-1H-imidazol-5-vl)methvll-2(3H)-thioDhen-1hion
10 g (+)-Pilocapin-hydrochlorid werden zusammen mit 24,8 g Lawesson-Reagenz in 600 ml Xylol suspendiert und 7 Stunden bei 135° unter Stickstoff in einem 1,5-Liter-Sulfierkolben mit Gaseinleitungsrohr und Rückflusskühler gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird das Xylol abdekantiert und der harzige, bräunliche Rückstand in 400 ml Methylenchlorid/Methanol (95:5) gelöst und zweimal mit 150 ml 2N Sodalösung extrahiert. Nach Trocknen der organischen Phase mit Natriumsulfat wird filtriert und eingedampft.
Den Rückstand chromatographiert man mit der 100fachen Menge Kieselgel mit Methylenchlorid/Methanol/Ammoniak (93:7:0,7) als Laufmittel.
Das (+)-(3R-trans)-3-Ethyldihydro-4-[(1-methyl-1H-imidazol-5-yl)methyl]-2(3H)-thiophenon-dihydro-gen-phosphat (aus Ethanol) schmilzt bei 189-192°. [a]2^ = + 20,2° (c = 1,0 in Wasser).
Das Hydrochlorid des (-)-(3R-trans)-3-Ethyldihydro-4-[(1 -methyl-1 H-imidazol-5-yl)methyl]-2(3H)-thiophen-thion (aus Methanol/Äther) schmilzt bei 158-161 [a]2^ = - 23,6° (c = 0,5 in Äthanol).
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BEISPIEL 2:
(+W3S-cisi-3-Ethvldihvdro-4-iï1-methvl-1H-imidazol-5-vn-methvn-2(3HÎ-thiophenon
39,7 g Thioessigsäurekaliumsalz werden zusammen mit 42,5 g (+)-Pilocarpin in 500 ml Dimethylform-amid 6 Stunden bei 150° gerührt. Nach Abkühlen und Eindampfen des Lösungsmittels wird der braune Rückstand in 1,5 Liter 95% Methylenchlorid/Methanol gelöst und mit zweimal 200 ml gesättigtem Natriumbikarbonat und einmal 200 ml Wasser gewaschen. Nach Trocknen der organischen Phase mit Natriumsulfat wird filtriert und eingedampft.
Der Rückstand chromatographiert mit mit der 100fachen Menge Kieselgel und Methylenchlorid/Methanol/Ammoniak (97,5:2,5:0,3) als Laufmittel.
Das Öl besteht aus einer Mischung 80:20 trans:cis.
26,3 ml Butyllithium (1,6 N in Hexan) werden zu einer Lösung von 6,55 ml Diisopropylamin in 250 ml absolutem Tetrahydrofuran bei 0° unter Argon getropft. Anschliessend tropft man zu dem auf -70° gekühlten Lithiumdiisopropylamid 7,0 g des trans-/cis-Gemisches, gelöst in 60 mi absolutem Tetrahydrofuran. Man rührt 1/2 Stunde bei - 70° nach und tropft anschliessend 15,6 g Di-t-butylhydroxytoluol, gelöst in 70 ml Tetrahydrofuran zu. Die kalte Lösung giesst man in 300 ml 2 N HCl und extrahiert die wässerige Phase noch zweimal mit 500 ml Methylenchlorid. Mit 2 N Natriumcarbonatlösung wird die wässerige Phase auf pH 8 gestellt und dreimal mit 250 ml Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet mit Natriumsulfat, filtriert und eingedampft.
Durch Umkristallisation des D(+)-Toluylweinsäuresalzes aus Ethanol erhält man stereoisomerenrei-nes eis.
Das (+)-(3S-cis)-3-Ethyldihydro-4-[(1 -methyl-1 H-imidazol-5-yl)methyl]-2(3H)-thiophenon-dihydrogenphosphat (aus Ethanol) schmilzt bei 193-196° (Zers.); [a]2° = + 37,4° (c = 0,65 in Wasser).
BEISPIEL 3:
Analog Beispiel 1 oder 2 werden folgende Verbindungen der Formel I hergestellt:
3a. (-)-Dihydro-4-[(1 -methyl-1 H-imidazol-5-yl)methyl]-2(3H)-thiophenon Smp.: 142-145° (Zers.). [a]2°—20,8° (c = 0,73 in H20)
3b. ( )-3-Ethyldihydro-3-methyl-4-[(1 -methyl-1 H-imidazol-5-yl)methyl]-2(3H)-thiophenon Smp.: 195-196° (Zers.).
BEISPIEL 4:
(+H3R-trans)-3-Ethvi-2-hvdroxv-4-r ( 1 -methvl-1 H-imidazol-5-vlìmethvll-tetrahvdrothiophen
17 ml (17 mmol) Diisobutylaluminium-hydrid (1,0 M in Hexan) werden zu einer Lösung von 2,7 g (12 mmol) trans-Thiopilocarpin in 30 ml Dichloromethan bei -70° unter Argon addiert. Man lässt die Lösung auf 0° erwärmen und gibt 2 ml gesättigte Natriumsulfatlösung zu, worauf ein weisser Niederschlag ausfällt. Die Lösung wird abgenutscht und bis auf ein oranges Öl eingeengt. Das Öl wird über eine 50fache Menge Kieselgel mit Methylenchlorid/Methanol/Ammoniak (89:10:1) als Laufmittel chromatographiert. Das Produkt wird mit einem Äquivalent Fumarsäure umgesetzt und das erhaltene Fumarat aus Ethanol-Ether umkristallisiert. Das 360 Mhz 1H NMR-Spektrum zeigt, dass das Produkt als 2:1 Diastereomerengemisch an der C2 Stelle vorliegt.
Das (+)-(3R-trans)-3-Ethyl-2-hydroxy-4-[1 -methyl-1 H-imidazol-5-yl)methyl]-tetrahydrothiophen-fumarat schmilzt bei 125-127°. [a]2^ = + 85,2° (c = 0,43 in H2O).
BEISPIEL 4a:
(+W3S-cisV3-Ethvl-2-hvdroxv-4-IY1 -methvl-1 H-imidazol-5-vn-methvn-tetrahvdrothiophen
Man verfährt analog zu Beispiel 4, unter Verwendung von cis-Thiopilocarpin. Das Hydrogenfumarat der Titelverbindung schmilzt bei 110-112° (Zers.). [a]2^ = + 38,3° (c = 0,35 in H2O).
BEISPIEL 5:
(+W3s-cisi-3-ethvl-4-IT1-methvl-1 H-imidazol-5-vn-methvn-2-methoxv-tetrahvdrothiophen
1,1 ml Methanol werden zu einer Lösung von 3,0 g (13,3 mmol) cis-Thiopilocarpin-Lactol in 40 ml Dichlor-methan bei 60° gegeben. Dazu gibt man 3,4 ml (27 mmol) Bortrifluoretherat-Lösung und lässt auf Raumtemperatur erwärmen. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht gerührt, dann gibt man 2 N Soda dazu und extrahiert mit Dichlormethan. Die gesamten organischen Phasen werden über Natriumsulfat ge5
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trocknet und bis auf ein gelbes Harz eingeengt. Das Harz wird über Kieselgel mit Dichlormethan : Methanol : Ammoniak (90:9:1 ) als Laufmittel chromatographiert. Das erhaltene Produkt (2,8 g; 11,6 mmol) wird mit einem Äquivalent Oxalsäure umgesetzt und das erhaltene Salz aus Ethanol-Ether umkristallisiert. NMR-Analyse zeigt, dass das Produkt als 90:10 Diastereomerengemisch am C2 vorliegt.
Das (+)-(3R-cis)-3-Ethyl-4-[(1 -methyl-1 H-imidazol-5-yl)methyl]-2-methoxy-tetrahydrothiophen-hydrogenoxalat (aus Ethanol-Ether) schmilzt bei 144-148°. [a]2° = + 112° (c = 0,47 in Ethanol).
BEISPIEL 5a:
f+H3R-trans)-3-Ethvl-4-iï 1 -methvl-1 H-imidazol-5-vDmethvl1-2-methoxv-tetrahvdrothiophen
Man verfährt analog zu Beispiel 5 unter Verwendung von trans-Thiopilocarpin-Lactol. Das Hydro-genoxalat der Titelverbindung schmilzt bei 87-89°. [a]2^ = +19,7° (c = 0,33 in Ethanol).
BEISPIEL 6:
(+W3R-transV3-Ethvl-4-IY1 -methvl-1 H-imidazol-5-vlimethvH-2-(N.N-dimethvlcarbamovloxvVtetra-hvdrothiophen
2,7 ml N,N-Dimethylcarbamoylchlorid werden zu einer Lösung von 2,7 g (12 mmol) der Verbindung des Beispiels 4, 0,4 ml (30 mmol) Triethylamin und 270 mg Dimethylaminopyridin in 25 ml Dichlormethan bei Raumtemperatur getropft. Die Lösung wird über Nacht gerührt und mit Natriumbikarbonat extrahiert. Die organische Phase wird abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und bis auf ein Öl eingeengt. Das Öl wird über Kieselgel mit Methylenchlorid-Methanol (97:3) als Laufmittel chromatographiert. Das erhaltene Produkt (1,4 g; 4,7 mmol) liegt gemäss NMR-Analyse als 70:30 Diastereomerengemisch am C2 vor.
Das (+)-(3R-trans)-3-Ethyl-4-[(1-methyl-1H-imidazoI-5-yl)methyl]-2-(N,N-dimethyicarbamoyloxy)-
tetrahydrothiophen-hydrogenfumarat (aus Ethanol-Essigester) schmilzt bei 134-137°. [a]2® = + 43,0° (c = 0,5 in H20).
(-W3R-transV3-Ethvldihvdro-4-IT1 -methvl-1 H-imidazol-5-vn-methvll-2-(N.N-dimethvlcarbamovl-oximi-noV3H-thioohen a) Zu einer Lösung von 1,0 g (4,2 mmol) (+)-(3R-trans)-3-Ethyldihydro-4-[(1-methyl-1 H-imidazol-5-y!)methyl]-2(3H)-thiophenthion und 420 mg (6,0 mmol) Hydroxylamin-hydrochlorid in 13 ml Methanol gibt man 5 ml 2N Natronlauge. Man lässt das Gemisch über Nacht rühren und addiert Dichlormethan und Natriumbikarbonat. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Das erhaltene Öl wird über Kieselgel mit Dichlormethan/Methanol/Ammoniak (90:9:1) als Laufmittel chromatographiert.
b) Das unter a) erhaltene (+)-(3R-trans)-3-Ethyldihydro-4-[(1 -methyl-1 H-imidazoi-5-yl)-methyl]-2-oxi-mino-3H-thiophen wird analog zu Beispiel 6 in die Titelverbindung überführt. Das Hydrogenfumarat schmilzt bei 123-127° (Zers.). [a]2° =-3,0° (c = 1,0 in H2O).
Claims (12)
1. Eine Verbindung der Formel I
worin
Ri für Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht,
R2 und R3 unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl miti bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten,
R4 und Rs zusammen für = O, = S oder = NR, wobei R mono-oder di-(Ci-4)Alkylcarbamoyloxy bedeutet, stehen, oder
BEISPIEL 7:
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FU Wasserstoff bedeutet und
Rs für Wasserstoff, Hydroxy oder -OR', wobei R' Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder mono- oder di-(Ci-4)Alkylcarbamoyl bedeutet, steht,
in Form der freien Base oder eines Säureadditionssalzes.
2. Eine Verbindung gemäss Anspruch 1, worin Ri für Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht,
R2 Wasserstoff bedeutet,
R3 Ethyl bedeutet, und
R4 und R5 zusammen für = O oder = S stehen.
3. Das (+)-(3S-cis)-3-Ethyldihydro-4-[(1 -methyl-1 H-imidazol-5-yl)methyl]-2(3H)-thiophenon in Form der freien Base oder eines Säureadditionssalzes, nach Anspruch 1.
4. Das (+)-(3R-trans)-3-Ethyldihydro-4-(1-methyl-1 H-imidazol-5-yl)methyl]-2(3H)-thiophenon in Form der freien Base oder eines Säureadditionssalzes, nach Anspruch 1.
5. Eine Verbindung gemäss einem der Ansprüche 1 bis 4, in freier oder pharmakologisch verträglicher Säureadditionssalzform, als Pharmazeutikum.
6. Eine Verbindung gemäss einem der Ansprüche 1 bis 4, in freier oder pharmakologisch verträglicher Säureadditionssalzform, als Mittel zur Behandlung von senilen Geistesstörungen wie senile Demenz und Alzheimersche Krankheit, Verwirrtheitszuständen bei älteren Leuten, Myasthenia gravis, Schizophrenie und Manie, und zur Behandlung des Glaukoms.
7. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I gemäss Anspruch 1, worin R4 und Rs zusammen für =0 oder =S stehen, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel II,
worin Ri, R2 und R3 wie im Anspruch 1 definiert sind, mit einem Phosphorsulfid umsetzt und die so erhaltenen Verbindungen der Formel I in Form der freien Basen oder von Säureadditionssalzen gewinnt.
8. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I gemäss Anspruch 1, worin R4 Wasserstoff bedeutet und Rs für Hydroxy steht, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I, worin R4 und Rs zusammen für =0 stehen, reduziert und die so erhaltenen Verbindungen der Formel I in Form der freien Basen oder von Säureadditionssalzen gewinnt.
9. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I gemäss Anspruch 1, worin R4 Wasserstoff bedeutet und Rs für -OR' steht, wobei R' Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I, worin R4 Wasserstoff bedeutet und R5 für Hydroxy steht, mit einer Verbindung der Formel R'OH umsetzt und die so erhaltenen Verbindungen der Formel I in Form der freien Basen oder von Säureadditionssalzen gewinnt.
10. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I gemäss Anspruch 1, worin R4 Wasserstoff bedeutet und Rs für -OR' steht, wobei R' mono- oder di-(Ci-4)Alkylcarbamoyl bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel i, worin R4 Wasserstoff bedeutet und Rs für Hydroxy steht, mit einer Verbindung der Formel R'CI umsetzt und die so erhaltenen Verbindungen der Formel I in Form der freien Basen oder von Säureadditionssalzen gewinnt.
11. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I gemäss Anspruch 1, worin R4 und Rs zusammen für =NR stehen, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I, worin R4 und Rs zusammen für =S stehen, mit Hydroxylaminhydrochlorid umsetzt und die erhaltenen Verbindungen mit einem mono- oder di-Alkylaminocarbonsäurechlorid umsetzt, und die so erhaltenen Verbindungen der Formel I in Form der freien Basen oder von Säureadditionssalzen gewinnt.
12. Eine pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend eine Verbindung gemäss einem der Ansprüche 1 bis 4, in freier oder pharmazeutisch verträglicher Säureadditionssalzform.
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