CS411291A3

CS411291A3 - Pilocarpine derivatives, process of their preparation and a pharmaceutical comprising thereof

Info

Publication number: CS411291A3
Application number: CS914112A
Authority: CS
Inventors: Rene Amstutz; Georg Dr Bolliger; Gideon Dr Shapiro
Original assignee: Sandoz Ltd
Priority date: 1987-01-31
Filing date: 1991-12-27
Publication date: 1992-06-17
Also published as: US4835174A; BE1001005A3; PT86666B; IL85252A0; SE8800293D0; FI880430A0; GR880100042A; MY102415A; ATA18288A; FI90080C; FI880430A; AU1096088A; PT86666A; KR880009013A; IT1219827B; HU204047B; FR2610322A1; CH675721A5; AU607966B2; GB2200910B

Description

fat- -li- im>'>

Deriváty pilokarpinu, způsob jejich výroby a farmaceutickýprostředek, který je obsahuje

Oblast techniky

Vynález se týká nových derivátů pilokarpinu.

Dosavadní stav techniky

Pilokarpin je obecně používaný název pro (3S-cis)- 3-ethyldihydro-4-/ (1-metbyl-l H-imidazol-5-yl )methy 1/-2( 311)-furanon. Pilokarpin je znám z literatury jako cholinergníčinidlo.

Podstata vynálezu í 5 i (

Nyní bylo s překvapením zjištěno, že sloučenina, j která vznikne nahrazením furanového kruhu za thiofenový kruh, :í jakož i deriváty této sloučeniny, vykazují obzvláště zají- ? mavé farmaceutické vlastnosti. <

Tyto nové deriváty pilokarpinu, zde dále označová-ny jako nové sloučeniny, mají obecný vzorec I

R o? . νΛΐ·,, v. ťřAYíi ve kterém R^ je alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, R2 a R^ jsou nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkylová sku-pina s 1 až 4 atomy uhlíku, R^ a R^ spolu dohromady tvoří skupiny =0, =S nebo =NR, kde R je mono- nebo dialkylkarbamoyloxyskupina s 1 až 4 ato-my uhlíku v alkylech, nebo R^ je atom vodíku a R5 je atom vodíku, hydroxyskupina nebo skupina -0R', kde R’ je alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo mono-nebo dialkylkarbamoylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíkuv alkylech, a jsou ve formě volné base nebo ve formě adiční soli s kyse-linou . V závislosti na substituentech nové sloučeniny mo-hou obsahovat asymetrické atomy uhlíku v polohách 2, 5 nebo 4. Předložený vynález zahrnuje všechny vzniklé cis/trans iso-mery, zejména všechny stereoisomery, jakož i jejich směsi,například racemické směsi enantiomerů.

Jakýkoliv alkyl obsahuje s výhodou jeden nebo dvaatomy uhlíku. R^ je s výhodou methyl. S výhodou je jeden ze substituentů R£ a R^ atomvodíku a druhý je ethyl. S výhodou R^ a R^ spolu dohromady tvoří skupinu = 0.

Ve skupině sloučenin obecného vzorce I má R^ výšeuvedený význam, R£ je atom vodíku, Rje ethyl a R^ a R^spolu tvoří skupinu =0 nebo =S. SŮbteSlMMWM lí Výhodné jsou následující významy substituentů : R^ jo methyl, jeden ze substituentů R£ a R-j je atom vodíku a druhý jealkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, zejména ethyl, R^ a R^ spolu dohromady tvoří skupinu =0 nebo =S, zejména= 0.

Podstatou vynálezu je také způsob přípravy slou-čenin obecného vzorce I nebo jejich adičních solí s kyseli-nami, který se vyznačuje tím, že se nechá reagovat sloučeninaobecného vzorce II

:·< ve kterém R^, R£ a R-j mají výše uvedený význam, se sulfidemfosforu, popřípadě se převede takto získaná sloučenina obec-ného vzorce I, kdo R^ a R$ spolu dohromady tvoří skupinu =0nebo =S, na jinou sloučeninu obecného vzorce I a isoluje sesloučenina obecného vzorce I ve formě volné base nebo ve for-mě adiční soli s kyselinou.

Reakce sloučeniny obecného vzorce II se sulfidemfosforu se může provádět známým způsobem, například použi-tím jako sulfidu fosforu, nebo s výhodou použitím

Lawessonova reakčního činidla vzorce rvi/\_n

HjCO

\</ii \=

OGH. - 4 -

Zpracování reakční směsi se může provádět podleběžně známých postupů. Získá se směs sloučeniny obecnéhovzorce I, kde R^ a R^ spolu dohromady tvoří skupinu =0, asloučeniny obecného vzorce I, kde R^ a R^ spolu dohromadytvoří skupinu = S. Rozdělení této směsi se může provádět běž-ně známými postupy, například chromatograficky.

Sloučeniny obecného vzorce I, kde R^ a R^ spoludohromady tvoří skupinu =0, lze také připravit reakcí slou-čeniny obecného vzorce II s thioacetátem draselným známýmzpůsobem, jak je například dále popsáno v příkladu 2. Převádění sloučenin obecného vzorce I, kde R^ aR^ spolu dohromady tvoří skupinu =0 nebo =S, na další slou-čeniny obecného vzorce I se může provádět podle známých pos-tupů, například následujícím způsobem :

Sloučeniny obecného vzorce I, kde R^ je atom vodí-ku a R^ je hydroxyskupina, lze připravit redukcí sloučeninyobecného vzorce I, kde R^ a R^ spolu dohromady tvoří skupi-nu =0, například použitím diisobutylaluminiumhydridu, jakje popsáno v příkladu 4. Takto připravené sloučeniny lze pře-vést na sloučeniny obecného vzorce I, kde R^ je atom vodíkua R^ je skupina -0R\ reakcí se sloučeninou obecného vzorceR*0H (kde R' je výše definovaná alkylová skupina) nebo sesloučeninou obecného vzorce R*C1 (kde R* je výše definovanýalkylkarbamoyl), jak je popsáno v příkladech 5 a 6.

Sloučeniny obecného vzorce I, kde R^ a R^ tvoříspolu dohromady skupinu =NR, lze připravit reakcí sloučeniny,kde R^ a R^ spolu dohromady tvoří skupinu =S, s hydroxylamin-hydrochloridem, jak je popsáno v příkladu 7, a reakcí vznik-lé sloučeniny s chloridem mono- nebo dialkylaminokarboxylovékyseliny analogicky podle příkladu 6. 5

Sloučeniny obecného vzorce I lze isolovat ve for-mě volné base nebo ve formě jejich adičních solí s kyselina-mi. Adiční sole s kyselinami lze z volných basí připravovatznámým způsobem a naopak. Výchozí sloučeniny obecného vzorce II jsou známésloučeniny nebo je lze připravovat známými způsoby nebo ana-logicky podle známých způsobů. Například je v literatuře po-psán (3S-cis)-3-ethyldihydro-4-/(l-methyl-lH-imidazol-5-yl)-methy1/-2(3H)-furanon /(+)-pilokarpin/ jako farmaceutickýprostředek a je dostupný na trhu.

Sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceutic-ky přijatelné adiční soli s kyselinami, zde dále označovanéjako sloučeniny podle vynálezu, vykazují farmakologickouúčinnost a proto je lze použít jako farmaceutické prostředky

Zejména zvyšují sloučeniny podle vynálezu choli-hergní účinnost v následujících testech :

Elektricky vyvolané uvolňování acetylcholinu z proužků tká-ně z mozkové komory (krysy)

Sloučeniny podle vynálezu v koncentracích od asi-6 -4 10 M do asi 10 M antagonisují inhibiční účinky muskari-nových agonistů, jako je oxotremorin, na presynaptické mus-karinové receptory, což dokazuje, že sloučeniny jsou pre-synaptickými muskarinovými antagonisty. Dále sloučeniny an-tagonisují inhibiční účinek na endogenní acetylcholin, kte-rý se akumuluje po uvolňování z nervových zakončení v pří-tomnosti inhibitoru acetylcholinesterasy - fysostigminu. Účinky na elektroaktivitu kultivovaných pyramidálních buněkz proužků tkáně z mozkové komory ><ν·λϊ-·»Η-~ηίΛ»'-ίΧ>·Λ-/ *.\WCX»r;sVAW“í''.’C‘«’?íf,fío'·;

Sloučeniny podle vynálezu v koncentracích od asi10 ó M do asi 10 M přestávají ovlivňovat účinek pyrami-dálních buněk v experimentálních situacích, kdy nejsou pří-tomné žádné cholinergické buňky, zatímco indukují excitačníúčinky v souběžných kulturách, které obsahují funkční cho-linergické spoje (souběžná kultura se připraví ze septa az proužků tkáně z mozkové komory). Výsledky ukazují, že pří-tomnost cholinergických buněk je pro vyvolání exciťačníchúčinků sloučenin podle vynálezu žádoucí. Tyto údaje jsou vsouhlasu s tím, že sloučeniny podle vynálezu indukují uvol-ňování acetylcholinu z cholinergických zakončení bez bloka-ce postsynaptických muskarinových receptorů.

Pasivní vyvarování se nebezpečí u myší (skopolaminová am-nesie)

Jestliže se před jednopokusovým tréninkem na pasiv-ní vyvarování se nebezpečí myším injikuje skopolamin, proje-ví se u nich ztráta paměti na trénink, jak je patrné z prů-běhu následujících pamětových testů. Sloučeniny podle vyná-lezu, jestliže jsou podávány také před tréninkem, částečněruší toto zhoršení. Nejnižší dávka produkující po orální ap-likaci signifikantní zlepšení, je 153 /umol/kg (40 mg/kg).Tyto údaje ukazují, že sloučeniny podle vynálezu mohou zlep-šovat zhoršování zkušeností poznávání způsobené cholinergníhypofunkcí nejpravděpodobněji působením jako presynaptickéantagonisty na receptorech , kdy acetylcholin působí na inhi-bici svého vlastního uvolňování. Účinky na koncentraci acetylcholinu v mozku krys

Sloučeniny podle vynálezu po orální aplikaci dávekod asi 1 mg/kg do asi 10 mg/kg vyvolávají, v závislosti nadávce, dlouho trvající snížení obsahu acetylcholinu v žil-kách, proužcích tkáně z mozkové komory a v mozkové kůře. 7

Tyto účinky jsou podobné, ale desetkrát slabší, jako účinkyvyvolané skopolaminem, který je pře- a postsynaptickým mus-karinovým antagonistem. Současné podání sloučenin podle vyná-lezu s inhibitorem acetylcholinesterasy vykazuje zřetelně od-lišné účinky na hladiny acetylcholinu než při použití kombi-nace s klasickým antagonistem skopolaminem podle vynálezu. Tonaznačuje, že sloučeniny podle vynálezu jsou selektivními pre-synaptickými antagonisty bez postsynaptických antagonistickýchvlastností.

Kromě uvedeného presynaptického antagonismu působísloučeniny podle vynálezu s cis konfigurací na C 3/C 4 takéjako agonisty s muskarinovými roceptory působícími postsy-napticky. Toto lze demonstrovat na účincích dosažených přiklasických farmakologických testech : a) příprava isolovaného ilea morčete : kde se měří účinkysloučenin na kontrakci svalu isotonicky ve srovnání s ú-činky muskarinu, b) příprava isolovaného cervikálního ganglionu u krys :muskarinové agonisty indukují depolarisaci isolovanéhoganglionu, účinky se srovnávají s účinky získanými s mus-karinem.

Tyto metody jsou popsány v práci : J.H. Palaciosa j., Europ. 3. Pharmacol. 125, 45 až 62, (1906).

Uvedené látky vykazují při těchto testech hodnotypD2 mezi 5 a 6,5 a látky mohou tedy působit jako úplné nebočástečné agonisty. Výše uvedené výsledky ukazují, že sloučeniny po-dle vynálezu působí převážně jako presynaptické muskarinovéantagonisty a některé z nich jako postsynaptické muskarinovéagonisty. Jejich schopnost zlepšovat funkci paměti, kterábyla zhoršena působením skopolaminu, ukazuje, že sloučeninypodle vynálezu jsou použitelné při léčení senilního ubývání paměti, senilní demence a Alzheimerovy choroby, zejména vranných stadiích , kdy část cholinergických nervových zakon-čení je neporušena. Dále lze sloučeniny podle vynálezu pou-žít při léčení stavů pomatenosti ve stáří, myasthenie, schi-zofrenie, mánie a glaoukomu.

Doporučená denní dávka se pohybuje v rozmezí odasijl do as^250 mg, například asi 1 až asi 50 mg, sloučeninypodle vynálezu, spolu s pevnými nebo kapalnými nosiči neboředidly. Z výše uvedeného vyplývá, že předložený vynálezposkytuje sloučeniny pro použití jako léčiva, například proléčení senilního ubývání paměti, senilní demence, Alzheime-rovy choroby, stavů pomatenosti ve stáří, myasthenie, schi-zofrenie, mánie a glaukomu.

Podstatou předloženého vynálezu je dále farmaceu-tický prostředek, který se vyznačuje tím, že obsahuje slou-čeninu podle vynálezu spolu s alespoň jedním farmaceutickýmnosičem nebo ředidlem. Tyto prostředky je možno vyrábět ob-vyklým způsobem.

Pro léčení glaukomu je obzvláště vhodný způsob po-dávání sloučeniny podle vynálezu ve formě oftalmické směsiobsahující sloučeninu podle vynálezu spolu s oftalmickýmnosičem. V následujících příkladech jsou teploty nekorigo-vány a jsou uvedeny ve stupních Celsia. 9 Příklady provedeni vynálezu Příklad 1 (+)-(3R-trans)-3-ethyldihydro-4-/(l-methyl-lH-imidazol-5-yl)methyl/-2(3H)-thiofenon a (-)-(3R-trans)-3-ethyldihydro-4-/(l-methyl-lH-imiďazol-5-yl)methyl/-2(3H)-thiofenthion 10 g hydrochloridu (+)-pilokarpinu se suspenduje v 600 ml xylenu soqlu s, 24.0 g Lawessonova reakčního činid-yV ptmosTere dusiku> la a mícha sevpb dobu 7 hodin při teplotě 135 v 1,5 lit-rové sulfonační baňce opatřené trubicí pro přívod plynu azpětným chladičem. Po ochlazení na teplotu místnosti se xy-len oddekantuje a pryskyřicovítý hnědý zbytek se rozpustíve 400 ml směsi methylenchloridu a methanolu (95 : 5) aextrahuje se dvakrát 150 ml 2 N roztoku uhličitanu sodného.Po vysušení organické fáze síranem sodným se směs přefiltru-je a zahustí odpařením.

Zbytek se chromatografuje na stonásobném množstvísilikagelu za použití směsi methylenchloridu, methanolu aamoniaku (93 : 7 : 0,7) jako elučního činidla.

Oihydrogenfosfát (+)-(3R-trans)-3-ethyldihydro- 4-/(1-methyl-lH-imidazol-5-yl)methy1/-2(3H)-thiofenonumá ( z ethanolu)teplotu tání 109 až 192 °. 20

D /06/ +20,2 (c = 1,0, voda).

Hydrochlorid (-)-(3R-trans)-3-ethyldihydro-4- /(1-methyl-lH-imidazol-5-yl)methy1/-2(3H)-thiofenthionu, etheru. n má (z methanolu!) teplotu tání 150 až 161 . /oí/g° = - 23,6 0 (c = 0,5, ethanol). 10 Příklad 2 (+)-(3S-cis)-3-ethyldihydro-4-/(l-methyl-lH-imidazol-5-yl)- methyl/-2(3H)-thiofenon 39,7 g thioacetátu draselného se míchá po dobu 6hodin při teplotě 150 0 spolu s 42,5 g (+)-pilokarpinu v500 ml dimethylformamidu. Po ochlazení a odpaření rozpouš-tědla se hnědý zbytek rozpustí v 1,5 litru 95 sá methylen-chloridu v methanolu a promyje se dvakrát vždy 200 ml nasy-ceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a jednou 200 mlvody. Po vysušení organické fáze síranem sodným se směs pře-filtruje a zahustí odpařením.

Zbytek se chromatografuje na stonásobném množstvísilikagelu za použití směsi methylenchloridu, methanolu aamoniaku (97,5 : 2,5 : 0,3) jako elučního činidla.

Olej sestává ze směsi 30 : 20 trans : cis isomerů. K roztoku 6,55 ml diisopropylaminu v 250 ml abso-lutního tetrahydrofuranu se v atmosféře argonu přikape přiteplotě 0 0 26,3 ml butyllithia (1,6 N v hexanu). Potom sek lithiumdiisopropylamidu ochlazenému na - 70 0 přidá pokapkách 7,0 g směsi trans/cis isomerů rozpuštěné v 60 ml ab-solutního tetrahydrofuranu. Reakční směs se míchá při teplo-tě - 70 0 po dobu 0,5 hodiny a potom se po kapkách přidá 15,6 g di-terč. butylhydroxytoluenu rozpuštěného v 70 mltetrahydrofuranu. Tento studený roztok se naleje do 300 ml2 N HC1 a vodná fáze se extrahuje dvakrát 500 ml methylen-chloridu. Vodná fáze se upraví na pH 0 pomocí 2 N roztokuuhličitanu sodného a extrahuje se třikrát 250 ml methylen-chloridu. Organická fáze se vysuší síranem sodným, pře-filtruje se a zahustí odpařením.

Stereoisomericky čistý cis isomer se získá rekrys-talisací D(+)-tuluyltartrátu z ethanolu. 11

Dihydrogenfosfát (+)-(3S-cis)-3-ethyldihydro-4-/(1-methyl-lH-imidazol-5-y1)methyl/-2(3H)-thiofcnonu má(z ethanolu) teplotu tání 193 až 196 0 (rozklad), /cZ./2° = + 37,4 0 (c = 0,65, voda). Příklad 3

Analogicky podle příkladů 1 a 2 se připraví násle-dující sloučeniny obecného vzorce I : 3a. (-)-dihydro-4-/(l-methyl-lH-imidazol-5-yl)methyl/-2(3H)-thiofenon, teploty tání 142 až 145 0 (rozklad), /o<í/20 = _ 20,3 0 (c = 0,73, voda). 3b. (+)-3-ethyldihydro-3-methyl-4-/(1-methyl-lH-imidazol- 5-yl) methyl/-2(3H)-thiofenon,teploty tání 195 až 196 0 (rozklad). Příklad 4 (+)-(3R-trans)-3-ethyl-2-hydroxy-4-/(l-methyl-lH-imidazol- 5-yl)methyl/-tetrahydrothiofen K roztoku 2,7 g (12 mmol) trans-thiopilokarpinuv 30 ml methylenchloridu se v atmosféře argonu při teplotě- 70 0 přidá 17 ml (17 mmol) diisobutylaluminiumhydridu(1,0 M v hexanu). Roztok se nechá ohřát na 0 0 a přidají se2 ml nasyceného roztoku síranu sodného, načež se vytvoříbílá sraženina. Roztok se oddělí odsátím a zahustí se naoranžový olej. Tento olej se c/iromatografuje na 50tinásobnémmnožství silikagelu za použití směsi methylenchloridu, methanolu a amoniaku (09 : 10 : 1) jako elučního činidla. Pro-dukt se nechá reagovat s jedním ekvivalentem kyseliny fuma-rové a vzniklý fumarát se překrystaluje ze směsi ethanolu a - 12 - etheru. 360 MHz bl-NMR spektrum ukazuje, že produkt je pří-tomen ve směsi 2 : 1 diastereoisomerů na C2.

Fumarát sloučeniny uvedené v názvu má teplotu tá-ní 125 až 127 °, /cZ/g° = 1 05,2 0 (c = 0,43, voda). Příklad 4a (+)-(3S-cis)-3-ethyl-2-hydroxy-4-/(l-methyl-lH-imidazol-5- yl)methyl/-tetrahydrothiofen

Postup se provádí analogicky podle příkladu 4 zapoužití cis-thiopilokarpinu.

Hydrogenfumarát sloučeniny uvedené v názvu má te-plotu tání 110 až 112 u (rozklad), /ot/2° = + 30,3 U (c = 0,35, voda). Příklad 5 (+)-(3S-cis)-3-ethy1-4-/(l-methyl-lH-imidazol-5-yl)methyl/-2-methoxy-tetrahydrothiofen K roztoku 3,0 g (13,3 mmol) cis-thiopilokarpin-laktolu v 40 ml methy lenchlo.ridu se při teplotě 60 0 přidá 1,1 ml ethanolu. Potom se přidá 3,4 ml (27 mmol) bortri-fluoridetherátu a reakční směs se nechá ohřát na teplotumístnosti a míchá se přes noc. Přidá se 2 N roztok uhliči-tanu sodného a směs se extrahuje methylenchloridem. Organic-ká fáze se vysuší síranem sodným a zahustí se za vznikužlutého pryskyřicovitého produktu. Tento produkt se chro-matografuje na silikagelu za použití směsi methylenchloridu,methanolu a amoniaku (90 : 9 : 1) jako elučního činidla.Získaný produkt (2,0 g, 11,6 mmol) se nechá reagovat s jed-ním ekvivalentem kyseliny oxalové a vzniklá sůl se překrys-taluje ze směsi ethanolu a etheru. NMR analysa ukazuje, že i»

- 13 - produkt je přítomen ve směsi 90 : 10 diastereoisomerů na C2.

Hydrogenoxalát sloučeniny uvedené v názvu má teplo- tu tání 144 až 140 0 ( z ethanole a etheru), /o6/q0 = + 112 0 (c = 0,47, ethanol). Příklad 5a ( + )-(3R-trans)-3-ethyl-4-/(l-methyl-lll-imidazol-5-yl)methyl/-2-rnethoxy-tetrahydrothiofen

Postup so provádí analogicky podle příkladu 5 zapoužití trans-thiopilokarpin-laktolu.

Hydrogenoxalát sloučeniny uvedená v názvu má te-plotu tání 07 až 09 °, = + 19,7 0 (c = 0,33 ethanol). Příklad 6 (+)-(3R-trans)-3-ethyl-4-/(l-methyl-lH-imidazol-5-yl)methyl/- 2-(N,N-dimethylkarbamoyloxy)-tetrahydrothiofen 2,7 ml N,N-dimethylkarbamoylchloridu se přidá přiteplotě místnosti po kapkách k roztoku 2,7 g (12 mmol) slou-čeniny podle příkladu 4, 0,4 ml (30 mmol) triethylaminu a270 mg dimethylaminopyridinu v 25 ml methylenchloridu. Roz-tok se míchá přes noc a extrahuje se hydrogenuhličitanémsodným. Organická fáze se oddělí, vysuší se síranem sodnýma zahustí se na olej. Tento olej se chromatografuje na sili-kagelu za použití směsi methylenchloridu a methanolu (97 : 3)jako elučního činidla. Vzniklý produkt (1,4 g, 4,7 mmol) jepřítomen ve směsi 70 : 30 diastereoisomerů na C2, a to po-dle NMR analysy.

Hydrogenfumarát sloučeniny uvedená v názvu má( ze směsi ethanolu a ethylacetátu) teplotu tání 134 až '.i v v. (> A· - 14 - /οΖ/2θ = + 43,0 0 (c = 0,5, voda). P ř í k 1 a d 7 (-)-(3R-trans)-3-ethyldihydro-4-/(l-methyl-lH- imidazol-5-yl)methyl/-2-(N,N-dimethylkarbamoyloximino)-3H-thiofen a) K roztoku 1,0 g (4,2 mmol) (+)-(3R-ttans)-3-ethyldi-hydro-4-/(l-methyl-lH-imidazol-5-yl)methyl/-2(3H)-thiofen-thionu a 420 mg (6,0 mmol) hydroxylamin-hydrochloridu v 13ml methanolu se přidá 5 ml 2 N roztoku uhličitanu sodného.Reakční směs so míchá přes noc a přidá se methylcnchlorid a hydrogenuhličitan sodný. Organická fáze se vysuší síra-nem sodným a zahustí se. Vzniklý olej se chromatografujena silikagelu za použití směsi methylenchloridu, methanolua amoniaku (90 : 9 : 1) jako elučního činidla. b) (+)-(3R-trans)-3-ethyldihydro-4-/(l-methyl-lH-imidazol- 5-yl )methyl/-2-oximino-3H-thiofen získaný podle postupu po-de^L odstavce a) se převede na sloučeninu uvedenou v názvuanalogicky podle příkladu 6.

Hydrogenfumarát má teplotu tání 123 až 127 0 (rozklad), /<Z/2° = - 3,0 0 (c = 1,0, voda). /.Z. 3UDr. Jarmila Traplovó

Claims

Γ/Α /«ΎΙ«ηΐ - 15 -

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I

ve !<teréta R^ je alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, R2 a R-j jsou nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkylováskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, R^ a R^ spolu dohromady tvoří skupiny =0, =S nebo =NR, kde R je mono- nebo d i alky 1 kar baJSyloxy skupina s 1 až 4 ato-my uhlíku v alkylech, nebo R^ je atom vodíku a R,. je atom vodíku, hydroxyskupina nebo skupina -0R , kde R* je alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo mono-nebo dialkylkarbamtfoylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíkuv alkylech, nebo jejich adičních solí s kyselinami, vyznačený tím, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzor-ce II

R (n) 16 ve kterém Rp a ^3 mají výše uvedený význam, se sulfidem fosforu, popřípadě se převede takto získanásloučenina obecného vzorce I, kde R^ a R^ spolu dohromadytvoří skupinu =0 nebo =S, na jinou sloučeninu obecného vzor-ce I a isoluje se vzniklá sloučenina obecného vzorce I veformě volné base nebo ve formě adiční soli s kyselinou,
2. Způsob podle nároku 1, vyznačený tím, že se slou-čenina obecného vzorce II nechá reagovat s P^S.^ nebo sLawessonovým reakčním činidlem vzorce
3. Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce Idefinovaného v nároku 1, ale kde R^ a spolu dohromadytvoří skupinu =0, vyznačený tím, že se nechá reagovat slou-čenina obecného vzorce II definovaného v nároku 1,s thioacetátem draselným a isoluje se sloučenina obecnéhovzorce I ve formě volné base nebo ve formě adiční soli skyselinou.
4. Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I veformě volných basí nebo ve formě adičních solí s kyselinami,jak je v podstatě popsán v kterémkoliv z příkladů.
5. Sloučenina obecného vzorce I ve formě volnébase nebo ve formě adiční soli s kyselinou, jak je defino-vána v nároku 1. 17
6. Sloučenina podle nároku 5, ve kteréR^ je alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, R2 je atom vodíku, R-j je ethyl a R^ a R^ spolu dohromady tvoří skupinu =0 nebo =S.
7. Sloučenina podle nároku 5, ve které R^ je methyl, R^ je atom vodíku, R.j je alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, R^ a R^ tvoří spolu dohromady skupinu =0 nebo =S.

3. Sloučenina podle nároku 5, kterou je(+)-(3R-trans)-3-ethyldibydro-4-/(l-methyl-lH-imidazol-5-yl)methyl/-2(3H)-thiofenun ve formě volné base nebo ve for-mě adiční sole s kyselinou.
9. Sloučenina podle nároku 5, kterou je(-)-(3R-trans)-3-ethyldihydro-4-/(l-methyl-lH-imidazol-5-yl)methyl/-2(3ll)-thiofen-thion ve formě volné base nebove formě adiční sole s kyselinou.
10. Sloučenina podle nároku 5, kterou je (+)-(3S-cis)-3-ethyldihydro-4-/(l-methyl-lH-imidazol-5-yl)-methyl/-2(3tt)-thiof enon ve formě volné base nebo ve forměadiční sole s kyselinou.
11. Sloučenina podle nároku 5, kterou je(-)-dihydro-4-/(l-methyl-lH-imidazol-5-yl)methyl/-2(3tl)-thiofenon ve formě volné base nebo ve formě adiční soles kyselinou.
12. Sloučenina podle nároku 5, kterou je(+)-3-ethyldihydro-3-methyl-4-/(l-methyl-lH-imidazol-5-yl)- - 18 - methyl/-2(3H)-thiofenon ve formě volné base nebo ve forměadiční sole s kyselinou.
13. Sloučenina podle nároku 5, kterou je(+)-(3R-trans)-3-ethyl-2-hydroxy-4-/( 1-rnethyl-lH-imidazol- 5-yl)methy1/-tetrahydrothiofen ve formě volné base nebo veformě adiční sole s kyselinou.
14. Sloučenina podle nároku 5, kterou je(+)-(3S-cis)-3-ethyl-2-hydroxy-4-/(l-methyl-lH-imidazol-5-yl)metbyl/-tetrahydrothiofen ve formě volné base nebo ve f o & adiční sole s kyselinou.
15. Sloučenina podle nároku 5, kterou je(+)-(3S-cis)-3-ethyl-4-/(l-methyl-lll-imidazol-5-yl)methyl/- 2-methoxy-tetrahydrothiofen ve formě volné base nebo veformě adiční sole s kyselinou.
16. Sloučenina podle nároku 5, kterou je(+)-(3R-trans)-3-ethyl-4-/(l-methyl-lll-imidazol-5-yl)methyl/-2-methoxy-tetrahydrothiofen ve formě volné base nebo veformě adiční sole s kyselinou.
17. Sloučenina podle nároku 5, kterou je(+)-(3R-trans)-3-ethyl-4-/(l-methyl-lH-imidazol-5-yl)methyl/-2-(N,N-dimethylkarbamoyloxy)-tětrahydrothiofen ve formě vol-né base nebo ve formě adiční sole s kyselinou.

10. Sloučenina podle nároku 5, kterou je(-)-(3R-trans)-3-ethyldihydro-4-/(l-methyl-lH-imidazol-5-yl)methyl/-2-(N,N-dimethylkarbamoyloximino)-3H-thiofen veformě volné base nebo ve formě adiční sole s kyselinou.
19. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 5 až13 ve farmaceuticky přijatelné formě pro použití jakoléčivo. 19 r. r; v ς
20. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 5 až * í 10 ve farmaceuticky přijatelné formě pro použití klečení senilního ubývání paměti, senilní demence a Alzheimerovy S choroby. . í
21. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 5 až « ;- 10 ve farmaceuticky přijatelné formě pro použití k léčení stavů pomatenosti ve stáří, myasthenie, schizofrenie, mánie ý a glaukomu.
22. Farmaceutický prostředek, vyznačený tím, žeobsahuje sloučeninu podle kteréhokoliv z nároků 5 až 10ve farmaceuticky přijatelné formě, spolu s farmaceutickým nosičem nebo ředidlem. ΐ Zastupuje :ďUDr. Jarmib Traplová i .t. •i £ 170 532/JT