CS411291A3 - Pilocarpine derivatives, process of their preparation and a pharmaceutical comprising thereof - Google Patents
Pilocarpine derivatives, process of their preparation and a pharmaceutical comprising thereof Download PDFInfo
- Publication number
- CS411291A3 CS411291A3 CS914112A CS411291A CS411291A3 CS 411291 A3 CS411291 A3 CS 411291A3 CS 914112 A CS914112 A CS 914112A CS 411291 A CS411291 A CS 411291A CS 411291 A3 CS411291 A3 CS 411291A3
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- methyl
- acid addition
- compound
- formula
- imidazol
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 7
- QCHFTSOMWOSFHM-WPRPVWTQSA-N (+)-Pilocarpine Chemical class C1OC(=O)[C@@H](CC)[C@H]1CC1=CN=CN1C QCHFTSOMWOSFHM-WPRPVWTQSA-N 0.000 title description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 82
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 23
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 22
- -1 1-methyl-1H-imidazol-5-yl Chemical group 0.000 claims description 18
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 17
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 14
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 7
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 208000000044 Amnesia Diseases 0.000 claims description 4
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 claims description 4
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 claims description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 230000006984 memory degeneration Effects 0.000 claims description 4
- 208000023060 memory loss Diseases 0.000 claims description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 4
- JYWKEVKEKOTYEX-UHFFFAOYSA-N 2,6-dibromo-4-chloroiminocyclohexa-2,5-dien-1-one Chemical compound ClN=C1C=C(Br)C(=O)C(Br)=C1 JYWKEVKEKOTYEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 206010026749 Mania Diseases 0.000 claims description 3
- 206010028372 Muscular weakness Diseases 0.000 claims description 3
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 claims description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 3
- 230000036473 myasthenia Effects 0.000 claims description 3
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 claims description 3
- JEKWFJIPBJGBJT-WPRPVWTQSA-N (3s,4r)-3-ethyl-4-[(3-methylimidazol-4-yl)methyl]thiolan-2-one Chemical compound C1SC(=O)[C@@H](CC)[C@H]1CC1=CN=CN1C JEKWFJIPBJGBJT-WPRPVWTQSA-N 0.000 claims description 2
- YHIOTRNEAPZWIZ-UHFFFAOYSA-N 4-[(3-methylimidazol-4-yl)methyl]thiolan-2-one Chemical compound CN1C=NC=C1CC1CC(=O)SC1 YHIOTRNEAPZWIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VKCLPVFDVVKEKU-UHFFFAOYSA-N S=[P] Chemical compound S=[P] VKCLPVFDVVKEKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 2
- 125000005117 dialkylcarbamoyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 claims description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 14
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 230000001713 cholinergic effect Effects 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 7
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 7
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 7
- 230000003518 presynaptic effect Effects 0.000 description 7
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 6
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 6
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 6
- 229930000680 A04AD01 - Scopolamine Natural products 0.000 description 5
- STECJAGHUSJQJN-GAUPFVANSA-N Hyoscine Natural products C1([C@H](CO)C(=O)OC2C[C@@H]3N([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)C)=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-GAUPFVANSA-N 0.000 description 5
- STECJAGHUSJQJN-UHFFFAOYSA-N N-Methyl-scopolamin Natural products C1C(C2C3O2)N(C)C3CC1OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 5
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 5
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 5
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 5
- 229960002646 scopolamine Drugs 0.000 description 5
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical group C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QCHFTSOMWOSFHM-UHFFFAOYSA-N SJ000285536 Natural products C1OC(=O)C(CC)C1CC1=CN=CN1C QCHFTSOMWOSFHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 4
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 239000000472 muscarinic agonist Substances 0.000 description 4
- 229960001416 pilocarpine Drugs 0.000 description 4
- 230000001242 postsynaptic effect Effects 0.000 description 4
- STECJAGHUSJQJN-FWXGHANASA-N scopolamine Chemical compound C1([C@@H](CO)C(=O)O[C@H]2C[C@@H]3N([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)C)=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-FWXGHANASA-N 0.000 description 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940121948 Muscarinic receptor antagonist Drugs 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003149 muscarinic antagonist Substances 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JEKWFJIPBJGBJT-WCBMZHEXSA-N (3r,4r)-3-ethyl-4-[(3-methylimidazol-4-yl)methyl]thiolan-2-one Chemical compound C1SC(=O)[C@H](CC)[C@H]1CC1=CN=CN1C JEKWFJIPBJGBJT-WCBMZHEXSA-N 0.000 description 2
- 229940100578 Acetylcholinesterase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 102000014415 Muscarinic acetylcholine receptor Human genes 0.000 description 2
- 108050003473 Muscarinic acetylcholine receptor Proteins 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000544 cholinesterase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 230000002964 excitative effect Effects 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- CFHGBZLNZZVTAY-UHFFFAOYSA-N lawesson's reagent Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1P1(=S)SP(=S)(C=2C=CC(OC)=CC=2)S1 CFHGBZLNZZVTAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001640 nerve ending Anatomy 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 2
- 210000002763 pyramidal cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- HIAWOOPBUBXZSZ-UHFFFAOYSA-N 1-sulfanylidene-2,3-dihydrothiophene Chemical compound S=S1CCC=C1 HIAWOOPBUBXZSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXFISGUPSYAFPW-UHFFFAOYSA-N 3-ethyl-3-methyl-4-[(3-methylimidazol-4-yl)methyl]thiolan-2-one Chemical compound C1SC(=O)C(CC)(C)C1CC1=CN=CN1C PXFISGUPSYAFPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QLIGUFZPUCEOSB-WCBMZHEXSA-N C(C)[C@H]1C(SC[C@@H]1CC1=CN=CN1C)=NO Chemical compound C(C)[C@H]1C(SC[C@@H]1CC1=CN=CN1C)=NO QLIGUFZPUCEOSB-WCBMZHEXSA-N 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- 206010008674 Cholinergic syndrome Diseases 0.000 description 1
- YIIMEMSDCNDGTB-UHFFFAOYSA-N Dimethylcarbamoyl chloride Chemical compound CN(C)C(Cl)=O YIIMEMSDCNDGTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003098 Ganglion Cysts Diseases 0.000 description 1
- UQOFGTXDASPNLL-XHNCKOQMSA-N Muscarine Chemical compound C[C@@H]1O[C@H](C[N+](C)(C)C)C[C@H]1O UQOFGTXDASPNLL-XHNCKOQMSA-N 0.000 description 1
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 1
- RSDOPYMFZBJHRL-UHFFFAOYSA-N Oxotremorine Chemical compound O=C1CCCN1CC#CCN1CCCC1 RSDOPYMFZBJHRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- PIJVFDBKTWXHHD-UHFFFAOYSA-N Physostigmine Natural products C12=CC(OC(=O)NC)=CC=C2N(C)C2C1(C)CCN2C PIJVFDBKTWXHHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005400 Synovial Cyst Diseases 0.000 description 1
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical group C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 125000005115 alkyl carbamoyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 210000003710 cerebral cortex Anatomy 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000019771 cognition Effects 0.000 description 1
- 230000001149 cognitive effect Effects 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- LBAQSKZHMLAFHH-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCOCC LBAQSKZHMLAFHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-M fumarate(1-) Chemical compound OC(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-M 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 210000003405 ileum Anatomy 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 230000006386 memory function Effects 0.000 description 1
- 229940050176 methyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 230000003551 muscarinic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004118 muscle contraction Effects 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-M oxalate(1-) Chemical compound OC(=O)C([O-])=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004031 partial agonist Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 229960001697 physostigmine Drugs 0.000 description 1
- RNAICSBVACLLGM-GNAZCLTHSA-N pilocarpine hydrochloride Chemical compound Cl.C1OC(=O)[C@@H](CC)[C@H]1CC1=CN=CN1C RNAICSBVACLLGM-GNAZCLTHSA-N 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 239000012262 resinous product Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006277 sulfonation reaction Methods 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
fat- -li- im>'>
Deriváty pilokarpinu, způsob jejich výroby a farmaceutickýprostředek, který je obsahuje
Oblast techniky
Vynález se týká nových derivátů pilokarpinu.
Dosavadní stav techniky
Pilokarpin je obecně používaný název pro (3S-cis)- 3-ethyldihydro-4-/ (1-metbyl-l H-imidazol-5-yl )methy 1/-2( 311)-furanon. Pilokarpin je znám z literatury jako cholinergníčinidlo.
Podstata vynálezu í 5 i (
Nyní bylo s překvapením zjištěno, že sloučenina, j která vznikne nahrazením furanového kruhu za thiofenový kruh, :í jakož i deriváty této sloučeniny, vykazují obzvláště zají- ? mavé farmaceutické vlastnosti. <
Tyto nové deriváty pilokarpinu, zde dále označová-ny jako nové sloučeniny, mají obecný vzorec I
R o? . νΛΐ·,, v. ťřAYíi ve kterém R^ je alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, R2 a R^ jsou nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkylová sku-pina s 1 až 4 atomy uhlíku, R^ a R^ spolu dohromady tvoří skupiny =0, =S nebo =NR, kde R je mono- nebo dialkylkarbamoyloxyskupina s 1 až 4 ato-my uhlíku v alkylech, nebo R^ je atom vodíku a R5 je atom vodíku, hydroxyskupina nebo skupina -0R', kde R’ je alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo mono-nebo dialkylkarbamoylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíkuv alkylech, a jsou ve formě volné base nebo ve formě adiční soli s kyse-linou . V závislosti na substituentech nové sloučeniny mo-hou obsahovat asymetrické atomy uhlíku v polohách 2, 5 nebo 4. Předložený vynález zahrnuje všechny vzniklé cis/trans iso-mery, zejména všechny stereoisomery, jakož i jejich směsi,například racemické směsi enantiomerů.
Jakýkoliv alkyl obsahuje s výhodou jeden nebo dvaatomy uhlíku. R^ je s výhodou methyl. S výhodou je jeden ze substituentů R£ a R^ atomvodíku a druhý je ethyl. S výhodou R^ a R^ spolu dohromady tvoří skupinu = 0.
Ve skupině sloučenin obecného vzorce I má R^ výšeuvedený význam, R£ je atom vodíku, Rje ethyl a R^ a R^spolu tvoří skupinu =0 nebo =S. SŮbteSlMMWM lí Výhodné jsou následující významy substituentů : R^ jo methyl, jeden ze substituentů R£ a R-j je atom vodíku a druhý jealkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, zejména ethyl, R^ a R^ spolu dohromady tvoří skupinu =0 nebo =S, zejména= 0.
Podstatou vynálezu je také způsob přípravy slou-čenin obecného vzorce I nebo jejich adičních solí s kyseli-nami, který se vyznačuje tím, že se nechá reagovat sloučeninaobecného vzorce II
:·< ve kterém R^, R£ a R-j mají výše uvedený význam, se sulfidemfosforu, popřípadě se převede takto získaná sloučenina obec-ného vzorce I, kdo R^ a R$ spolu dohromady tvoří skupinu =0nebo =S, na jinou sloučeninu obecného vzorce I a isoluje sesloučenina obecného vzorce I ve formě volné base nebo ve for-mě adiční soli s kyselinou.
Reakce sloučeniny obecného vzorce II se sulfidemfosforu se může provádět známým způsobem, například použi-tím jako sulfidu fosforu, nebo s výhodou použitím
Lawessonova reakčního činidla vzorce rvi/\_n
HjCO
\</ii \=
OGH. - 4 -
Zpracování reakční směsi se může provádět podleběžně známých postupů. Získá se směs sloučeniny obecnéhovzorce I, kde R^ a R^ spolu dohromady tvoří skupinu =0, asloučeniny obecného vzorce I, kde R^ a R^ spolu dohromadytvoří skupinu = S. Rozdělení této směsi se může provádět běž-ně známými postupy, například chromatograficky.
Sloučeniny obecného vzorce I, kde R^ a R^ spoludohromady tvoří skupinu =0, lze také připravit reakcí slou-čeniny obecného vzorce II s thioacetátem draselným známýmzpůsobem, jak je například dále popsáno v příkladu 2. Převádění sloučenin obecného vzorce I, kde R^ aR^ spolu dohromady tvoří skupinu =0 nebo =S, na další slou-čeniny obecného vzorce I se může provádět podle známých pos-tupů, například následujícím způsobem :
Sloučeniny obecného vzorce I, kde R^ je atom vodí-ku a R^ je hydroxyskupina, lze připravit redukcí sloučeninyobecného vzorce I, kde R^ a R^ spolu dohromady tvoří skupi-nu =0, například použitím diisobutylaluminiumhydridu, jakje popsáno v příkladu 4. Takto připravené sloučeniny lze pře-vést na sloučeniny obecného vzorce I, kde R^ je atom vodíkua R^ je skupina -0R\ reakcí se sloučeninou obecného vzorceR*0H (kde R' je výše definovaná alkylová skupina) nebo sesloučeninou obecného vzorce R*C1 (kde R* je výše definovanýalkylkarbamoyl), jak je popsáno v příkladech 5 a 6.
Sloučeniny obecného vzorce I, kde R^ a R^ tvoříspolu dohromady skupinu =NR, lze připravit reakcí sloučeniny,kde R^ a R^ spolu dohromady tvoří skupinu =S, s hydroxylamin-hydrochloridem, jak je popsáno v příkladu 7, a reakcí vznik-lé sloučeniny s chloridem mono- nebo dialkylaminokarboxylovékyseliny analogicky podle příkladu 6. 5
Sloučeniny obecného vzorce I lze isolovat ve for-mě volné base nebo ve formě jejich adičních solí s kyselina-mi. Adiční sole s kyselinami lze z volných basí připravovatznámým způsobem a naopak. Výchozí sloučeniny obecného vzorce II jsou známésloučeniny nebo je lze připravovat známými způsoby nebo ana-logicky podle známých způsobů. Například je v literatuře po-psán (3S-cis)-3-ethyldihydro-4-/(l-methyl-lH-imidazol-5-yl)-methy1/-2(3H)-furanon /(+)-pilokarpin/ jako farmaceutickýprostředek a je dostupný na trhu.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceutic-ky přijatelné adiční soli s kyselinami, zde dále označovanéjako sloučeniny podle vynálezu, vykazují farmakologickouúčinnost a proto je lze použít jako farmaceutické prostředky
Zejména zvyšují sloučeniny podle vynálezu choli-hergní účinnost v následujících testech :
Elektricky vyvolané uvolňování acetylcholinu z proužků tká-ně z mozkové komory (krysy)
Sloučeniny podle vynálezu v koncentracích od asi-6 -4 10 M do asi 10 M antagonisují inhibiční účinky muskari-nových agonistů, jako je oxotremorin, na presynaptické mus-karinové receptory, což dokazuje, že sloučeniny jsou pre-synaptickými muskarinovými antagonisty. Dále sloučeniny an-tagonisují inhibiční účinek na endogenní acetylcholin, kte-rý se akumuluje po uvolňování z nervových zakončení v pří-tomnosti inhibitoru acetylcholinesterasy - fysostigminu. Účinky na elektroaktivitu kultivovaných pyramidálních buněkz proužků tkáně z mozkové komory ><ν·λϊ-·»Η-~ηίΛ»'-ίΧ>·Λ-/ *.\WCX»r;sVAW“í''.’C‘«’?íf,fío'·;
Sloučeniny podle vynálezu v koncentracích od asi10 ó M do asi 10 M přestávají ovlivňovat účinek pyrami-dálních buněk v experimentálních situacích, kdy nejsou pří-tomné žádné cholinergické buňky, zatímco indukují excitačníúčinky v souběžných kulturách, které obsahují funkční cho-linergické spoje (souběžná kultura se připraví ze septa az proužků tkáně z mozkové komory). Výsledky ukazují, že pří-tomnost cholinergických buněk je pro vyvolání exciťačníchúčinků sloučenin podle vynálezu žádoucí. Tyto údaje jsou vsouhlasu s tím, že sloučeniny podle vynálezu indukují uvol-ňování acetylcholinu z cholinergických zakončení bez bloka-ce postsynaptických muskarinových receptorů.
Pasivní vyvarování se nebezpečí u myší (skopolaminová am-nesie)
Jestliže se před jednopokusovým tréninkem na pasiv-ní vyvarování se nebezpečí myším injikuje skopolamin, proje-ví se u nich ztráta paměti na trénink, jak je patrné z prů-běhu následujících pamětových testů. Sloučeniny podle vyná-lezu, jestliže jsou podávány také před tréninkem, částečněruší toto zhoršení. Nejnižší dávka produkující po orální ap-likaci signifikantní zlepšení, je 153 /umol/kg (40 mg/kg).Tyto údaje ukazují, že sloučeniny podle vynálezu mohou zlep-šovat zhoršování zkušeností poznávání způsobené cholinergníhypofunkcí nejpravděpodobněji působením jako presynaptickéantagonisty na receptorech , kdy acetylcholin působí na inhi-bici svého vlastního uvolňování. Účinky na koncentraci acetylcholinu v mozku krys
Sloučeniny podle vynálezu po orální aplikaci dávekod asi 1 mg/kg do asi 10 mg/kg vyvolávají, v závislosti nadávce, dlouho trvající snížení obsahu acetylcholinu v žil-kách, proužcích tkáně z mozkové komory a v mozkové kůře. 7
Tyto účinky jsou podobné, ale desetkrát slabší, jako účinkyvyvolané skopolaminem, který je pře- a postsynaptickým mus-karinovým antagonistem. Současné podání sloučenin podle vyná-lezu s inhibitorem acetylcholinesterasy vykazuje zřetelně od-lišné účinky na hladiny acetylcholinu než při použití kombi-nace s klasickým antagonistem skopolaminem podle vynálezu. Tonaznačuje, že sloučeniny podle vynálezu jsou selektivními pre-synaptickými antagonisty bez postsynaptických antagonistickýchvlastností.
Kromě uvedeného presynaptického antagonismu působísloučeniny podle vynálezu s cis konfigurací na C 3/C 4 takéjako agonisty s muskarinovými roceptory působícími postsy-napticky. Toto lze demonstrovat na účincích dosažených přiklasických farmakologických testech : a) příprava isolovaného ilea morčete : kde se měří účinkysloučenin na kontrakci svalu isotonicky ve srovnání s ú-činky muskarinu, b) příprava isolovaného cervikálního ganglionu u krys :muskarinové agonisty indukují depolarisaci isolovanéhoganglionu, účinky se srovnávají s účinky získanými s mus-karinem.
Tyto metody jsou popsány v práci : J.H. Palaciosa j., Europ. 3. Pharmacol. 125, 45 až 62, (1906).
Uvedené látky vykazují při těchto testech hodnotypD2 mezi 5 a 6,5 a látky mohou tedy působit jako úplné nebočástečné agonisty. Výše uvedené výsledky ukazují, že sloučeniny po-dle vynálezu působí převážně jako presynaptické muskarinovéantagonisty a některé z nich jako postsynaptické muskarinovéagonisty. Jejich schopnost zlepšovat funkci paměti, kterábyla zhoršena působením skopolaminu, ukazuje, že sloučeninypodle vynálezu jsou použitelné při léčení senilního ubývání paměti, senilní demence a Alzheimerovy choroby, zejména vranných stadiích , kdy část cholinergických nervových zakon-čení je neporušena. Dále lze sloučeniny podle vynálezu pou-žít při léčení stavů pomatenosti ve stáří, myasthenie, schi-zofrenie, mánie a glaoukomu.
Doporučená denní dávka se pohybuje v rozmezí odasijl do as^250 mg, například asi 1 až asi 50 mg, sloučeninypodle vynálezu, spolu s pevnými nebo kapalnými nosiči neboředidly. Z výše uvedeného vyplývá, že předložený vynálezposkytuje sloučeniny pro použití jako léčiva, například proléčení senilního ubývání paměti, senilní demence, Alzheime-rovy choroby, stavů pomatenosti ve stáří, myasthenie, schi-zofrenie, mánie a glaukomu.
Podstatou předloženého vynálezu je dále farmaceu-tický prostředek, který se vyznačuje tím, že obsahuje slou-čeninu podle vynálezu spolu s alespoň jedním farmaceutickýmnosičem nebo ředidlem. Tyto prostředky je možno vyrábět ob-vyklým způsobem.
Pro léčení glaukomu je obzvláště vhodný způsob po-dávání sloučeniny podle vynálezu ve formě oftalmické směsiobsahující sloučeninu podle vynálezu spolu s oftalmickýmnosičem. V následujících příkladech jsou teploty nekorigo-vány a jsou uvedeny ve stupních Celsia. 9 Příklady provedeni vynálezu Příklad 1 (+)-(3R-trans)-3-ethyldihydro-4-/(l-methyl-lH-imidazol-5-yl)methyl/-2(3H)-thiofenon a (-)-(3R-trans)-3-ethyldihydro-4-/(l-methyl-lH-imiďazol-5-yl)methyl/-2(3H)-thiofenthion 10 g hydrochloridu (+)-pilokarpinu se suspenduje v 600 ml xylenu soqlu s, 24.0 g Lawessonova reakčního činid-yV ptmosTere dusiku> la a mícha sevpb dobu 7 hodin při teplotě 135 v 1,5 lit-rové sulfonační baňce opatřené trubicí pro přívod plynu azpětným chladičem. Po ochlazení na teplotu místnosti se xy-len oddekantuje a pryskyřicovítý hnědý zbytek se rozpustíve 400 ml směsi methylenchloridu a methanolu (95 : 5) aextrahuje se dvakrát 150 ml 2 N roztoku uhličitanu sodného.Po vysušení organické fáze síranem sodným se směs přefiltru-je a zahustí odpařením.
Zbytek se chromatografuje na stonásobném množstvísilikagelu za použití směsi methylenchloridu, methanolu aamoniaku (93 : 7 : 0,7) jako elučního činidla.
Oihydrogenfosfát (+)-(3R-trans)-3-ethyldihydro- 4-/(1-methyl-lH-imidazol-5-yl)methy1/-2(3H)-thiofenonumá ( z ethanolu)teplotu tání 109 až 192 °. 20
D /06/ +20,2 (c = 1,0, voda).
Hydrochlorid (-)-(3R-trans)-3-ethyldihydro-4- /(1-methyl-lH-imidazol-5-yl)methy1/-2(3H)-thiofenthionu, etheru. n má (z methanolu!) teplotu tání 150 až 161 . /oí/g° = - 23,6 0 (c = 0,5, ethanol). 10 Příklad 2 (+)-(3S-cis)-3-ethyldihydro-4-/(l-methyl-lH-imidazol-5-yl)- methyl/-2(3H)-thiofenon 39,7 g thioacetátu draselného se míchá po dobu 6hodin při teplotě 150 0 spolu s 42,5 g (+)-pilokarpinu v500 ml dimethylformamidu. Po ochlazení a odpaření rozpouš-tědla se hnědý zbytek rozpustí v 1,5 litru 95 sá methylen-chloridu v methanolu a promyje se dvakrát vždy 200 ml nasy-ceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a jednou 200 mlvody. Po vysušení organické fáze síranem sodným se směs pře-filtruje a zahustí odpařením.
Zbytek se chromatografuje na stonásobném množstvísilikagelu za použití směsi methylenchloridu, methanolu aamoniaku (97,5 : 2,5 : 0,3) jako elučního činidla.
Olej sestává ze směsi 30 : 20 trans : cis isomerů. K roztoku 6,55 ml diisopropylaminu v 250 ml abso-lutního tetrahydrofuranu se v atmosféře argonu přikape přiteplotě 0 0 26,3 ml butyllithia (1,6 N v hexanu). Potom sek lithiumdiisopropylamidu ochlazenému na - 70 0 přidá pokapkách 7,0 g směsi trans/cis isomerů rozpuštěné v 60 ml ab-solutního tetrahydrofuranu. Reakční směs se míchá při teplo-tě - 70 0 po dobu 0,5 hodiny a potom se po kapkách přidá 15,6 g di-terč. butylhydroxytoluenu rozpuštěného v 70 mltetrahydrofuranu. Tento studený roztok se naleje do 300 ml2 N HC1 a vodná fáze se extrahuje dvakrát 500 ml methylen-chloridu. Vodná fáze se upraví na pH 0 pomocí 2 N roztokuuhličitanu sodného a extrahuje se třikrát 250 ml methylen-chloridu. Organická fáze se vysuší síranem sodným, pře-filtruje se a zahustí odpařením.
Stereoisomericky čistý cis isomer se získá rekrys-talisací D(+)-tuluyltartrátu z ethanolu. 11
Dihydrogenfosfát (+)-(3S-cis)-3-ethyldihydro-4-/(1-methyl-lH-imidazol-5-y1)methyl/-2(3H)-thiofcnonu má(z ethanolu) teplotu tání 193 až 196 0 (rozklad), /cZ./2° = + 37,4 0 (c = 0,65, voda). Příklad 3
Analogicky podle příkladů 1 a 2 se připraví násle-dující sloučeniny obecného vzorce I : 3a. (-)-dihydro-4-/(l-methyl-lH-imidazol-5-yl)methyl/-2(3H)-thiofenon, teploty tání 142 až 145 0 (rozklad), /o<í/20 = _ 20,3 0 (c = 0,73, voda). 3b. (+)-3-ethyldihydro-3-methyl-4-/(1-methyl-lH-imidazol- 5-yl) methyl/-2(3H)-thiofenon,teploty tání 195 až 196 0 (rozklad). Příklad 4 (+)-(3R-trans)-3-ethyl-2-hydroxy-4-/(l-methyl-lH-imidazol- 5-yl)methyl/-tetrahydrothiofen K roztoku 2,7 g (12 mmol) trans-thiopilokarpinuv 30 ml methylenchloridu se v atmosféře argonu při teplotě- 70 0 přidá 17 ml (17 mmol) diisobutylaluminiumhydridu(1,0 M v hexanu). Roztok se nechá ohřát na 0 0 a přidají se2 ml nasyceného roztoku síranu sodného, načež se vytvoříbílá sraženina. Roztok se oddělí odsátím a zahustí se naoranžový olej. Tento olej se c/iromatografuje na 50tinásobnémmnožství silikagelu za použití směsi methylenchloridu, methanolu a amoniaku (09 : 10 : 1) jako elučního činidla. Pro-dukt se nechá reagovat s jedním ekvivalentem kyseliny fuma-rové a vzniklý fumarát se překrystaluje ze směsi ethanolu a - 12 - etheru. 360 MHz bl-NMR spektrum ukazuje, že produkt je pří-tomen ve směsi 2 : 1 diastereoisomerů na C2.
Fumarát sloučeniny uvedené v názvu má teplotu tá-ní 125 až 127 °, /cZ/g° = 1 05,2 0 (c = 0,43, voda). Příklad 4a (+)-(3S-cis)-3-ethyl-2-hydroxy-4-/(l-methyl-lH-imidazol-5- yl)methyl/-tetrahydrothiofen
Postup se provádí analogicky podle příkladu 4 zapoužití cis-thiopilokarpinu.
Hydrogenfumarát sloučeniny uvedené v názvu má te-plotu tání 110 až 112 u (rozklad), /ot/2° = + 30,3 U (c = 0,35, voda). Příklad 5 (+)-(3S-cis)-3-ethy1-4-/(l-methyl-lH-imidazol-5-yl)methyl/-2-methoxy-tetrahydrothiofen K roztoku 3,0 g (13,3 mmol) cis-thiopilokarpin-laktolu v 40 ml methy lenchlo.ridu se při teplotě 60 0 přidá 1,1 ml ethanolu. Potom se přidá 3,4 ml (27 mmol) bortri-fluoridetherátu a reakční směs se nechá ohřát na teplotumístnosti a míchá se přes noc. Přidá se 2 N roztok uhliči-tanu sodného a směs se extrahuje methylenchloridem. Organic-ká fáze se vysuší síranem sodným a zahustí se za vznikužlutého pryskyřicovitého produktu. Tento produkt se chro-matografuje na silikagelu za použití směsi methylenchloridu,methanolu a amoniaku (90 : 9 : 1) jako elučního činidla.Získaný produkt (2,0 g, 11,6 mmol) se nechá reagovat s jed-ním ekvivalentem kyseliny oxalové a vzniklá sůl se překrys-taluje ze směsi ethanolu a etheru. NMR analysa ukazuje, že i»
- 13 - produkt je přítomen ve směsi 90 : 10 diastereoisomerů na C2.
Hydrogenoxalát sloučeniny uvedené v názvu má teplo- tu tání 144 až 140 0 ( z ethanole a etheru), /o6/q0 = + 112 0 (c = 0,47, ethanol). Příklad 5a ( + )-(3R-trans)-3-ethyl-4-/(l-methyl-lll-imidazol-5-yl)methyl/-2-rnethoxy-tetrahydrothiofen
Postup so provádí analogicky podle příkladu 5 zapoužití trans-thiopilokarpin-laktolu.
Hydrogenoxalát sloučeniny uvedená v názvu má te-plotu tání 07 až 09 °, = + 19,7 0 (c = 0,33 ethanol). Příklad 6 (+)-(3R-trans)-3-ethyl-4-/(l-methyl-lH-imidazol-5-yl)methyl/- 2-(N,N-dimethylkarbamoyloxy)-tetrahydrothiofen 2,7 ml N,N-dimethylkarbamoylchloridu se přidá přiteplotě místnosti po kapkách k roztoku 2,7 g (12 mmol) slou-čeniny podle příkladu 4, 0,4 ml (30 mmol) triethylaminu a270 mg dimethylaminopyridinu v 25 ml methylenchloridu. Roz-tok se míchá přes noc a extrahuje se hydrogenuhličitanémsodným. Organická fáze se oddělí, vysuší se síranem sodnýma zahustí se na olej. Tento olej se chromatografuje na sili-kagelu za použití směsi methylenchloridu a methanolu (97 : 3)jako elučního činidla. Vzniklý produkt (1,4 g, 4,7 mmol) jepřítomen ve směsi 70 : 30 diastereoisomerů na C2, a to po-dle NMR analysy.
Hydrogenfumarát sloučeniny uvedená v názvu má( ze směsi ethanolu a ethylacetátu) teplotu tání 134 až '.i v v. (> A· - 14 - /οΖ/2θ = + 43,0 0 (c = 0,5, voda). P ř í k 1 a d 7 (-)-(3R-trans)-3-ethyldihydro-4-/(l-methyl-lH- imidazol-5-yl)methyl/-2-(N,N-dimethylkarbamoyloximino)-3H-thiofen a) K roztoku 1,0 g (4,2 mmol) (+)-(3R-ttans)-3-ethyldi-hydro-4-/(l-methyl-lH-imidazol-5-yl)methyl/-2(3H)-thiofen-thionu a 420 mg (6,0 mmol) hydroxylamin-hydrochloridu v 13ml methanolu se přidá 5 ml 2 N roztoku uhličitanu sodného.Reakční směs so míchá přes noc a přidá se methylcnchlorid a hydrogenuhličitan sodný. Organická fáze se vysuší síra-nem sodným a zahustí se. Vzniklý olej se chromatografujena silikagelu za použití směsi methylenchloridu, methanolua amoniaku (90 : 9 : 1) jako elučního činidla. b) (+)-(3R-trans)-3-ethyldihydro-4-/(l-methyl-lH-imidazol- 5-yl )methyl/-2-oximino-3H-thiofen získaný podle postupu po-de^L odstavce a) se převede na sloučeninu uvedenou v názvuanalogicky podle příkladu 6.
Hydrogenfumarát má teplotu tání 123 až 127 0 (rozklad), /<Z/2° = - 3,0 0 (c = 1,0, voda). /.Z. 3UDr. Jarmila Traplovó
Claims (20)
- Γ/Α /«ΎΙ«ηΐ - 15 -PATENTOVÉ NÁROKY1. Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce Ive !<teréta R^ je alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, R2 a R-j jsou nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkylováskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, R^ a R^ spolu dohromady tvoří skupiny =0, =S nebo =NR, kde R je mono- nebo d i alky 1 kar baJSyloxy skupina s 1 až 4 ato-my uhlíku v alkylech, nebo R^ je atom vodíku a R,. je atom vodíku, hydroxyskupina nebo skupina -0R , kde R* je alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo mono-nebo dialkylkarbamtfoylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíkuv alkylech, nebo jejich adičních solí s kyselinami, vyznačený tím, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzor-ce IIR (n) 16 ve kterém Rp a ^3 mají výše uvedený význam, se sulfidem fosforu, popřípadě se převede takto získanásloučenina obecného vzorce I, kde R^ a R^ spolu dohromadytvoří skupinu =0 nebo =S, na jinou sloučeninu obecného vzor-ce I a isoluje se vzniklá sloučenina obecného vzorce I veformě volné base nebo ve formě adiční soli s kyselinou,
- 2. Způsob podle nároku 1, vyznačený tím, že se slou-čenina obecného vzorce II nechá reagovat s P^S.^ nebo sLawessonovým reakčním činidlem vzorce
- 3. Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce Idefinovaného v nároku 1, ale kde R^ a spolu dohromadytvoří skupinu =0, vyznačený tím, že se nechá reagovat slou-čenina obecného vzorce II definovaného v nároku 1,s thioacetátem draselným a isoluje se sloučenina obecnéhovzorce I ve formě volné base nebo ve formě adiční soli skyselinou.
- 4. Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I veformě volných basí nebo ve formě adičních solí s kyselinami,jak je v podstatě popsán v kterémkoliv z příkladů.
- 5. Sloučenina obecného vzorce I ve formě volnébase nebo ve formě adiční soli s kyselinou, jak je defino-vána v nároku 1. 17
- 6. Sloučenina podle nároku 5, ve kteréR^ je alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, R2 je atom vodíku, R-j je ethyl a R^ a R^ spolu dohromady tvoří skupinu =0 nebo =S.
- 7. Sloučenina podle nároku 5, ve které R^ je methyl, R^ je atom vodíku, R.j je alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, R^ a R^ tvoří spolu dohromady skupinu =0 nebo =S.3. Sloučenina podle nároku 5, kterou je(+)-(3R-trans)-3-ethyldibydro-4-/(l-methyl-lH-imidazol-5-yl)methyl/-2(3H)-thiofenun ve formě volné base nebo ve for-mě adiční sole s kyselinou.
- 9. Sloučenina podle nároku 5, kterou je(-)-(3R-trans)-3-ethyldihydro-4-/(l-methyl-lH-imidazol-5-yl)methyl/-2(3ll)-thiofen-thion ve formě volné base nebove formě adiční sole s kyselinou.
- 10. Sloučenina podle nároku 5, kterou je (+)-(3S-cis)-3-ethyldihydro-4-/(l-methyl-lH-imidazol-5-yl)-methyl/-2(3tt)-thiof enon ve formě volné base nebo ve forměadiční sole s kyselinou.
- 11. Sloučenina podle nároku 5, kterou je(-)-dihydro-4-/(l-methyl-lH-imidazol-5-yl)methyl/-2(3tl)-thiofenon ve formě volné base nebo ve formě adiční soles kyselinou.
- 12. Sloučenina podle nároku 5, kterou je(+)-3-ethyldihydro-3-methyl-4-/(l-methyl-lH-imidazol-5-yl)- - 18 - methyl/-2(3H)-thiofenon ve formě volné base nebo ve forměadiční sole s kyselinou.
- 13. Sloučenina podle nároku 5, kterou je(+)-(3R-trans)-3-ethyl-2-hydroxy-4-/( 1-rnethyl-lH-imidazol- 5-yl)methy1/-tetrahydrothiofen ve formě volné base nebo veformě adiční sole s kyselinou.
- 14. Sloučenina podle nároku 5, kterou je(+)-(3S-cis)-3-ethyl-2-hydroxy-4-/(l-methyl-lH-imidazol-5-yl)metbyl/-tetrahydrothiofen ve formě volné base nebo ve f o & adiční sole s kyselinou.
- 15. Sloučenina podle nároku 5, kterou je(+)-(3S-cis)-3-ethyl-4-/(l-methyl-lll-imidazol-5-yl)methyl/- 2-methoxy-tetrahydrothiofen ve formě volné base nebo veformě adiční sole s kyselinou.
- 16. Sloučenina podle nároku 5, kterou je(+)-(3R-trans)-3-ethyl-4-/(l-methyl-lll-imidazol-5-yl)methyl/-2-methoxy-tetrahydrothiofen ve formě volné base nebo veformě adiční sole s kyselinou.
- 17. Sloučenina podle nároku 5, kterou je(+)-(3R-trans)-3-ethyl-4-/(l-methyl-lH-imidazol-5-yl)methyl/-2-(N,N-dimethylkarbamoyloxy)-tětrahydrothiofen ve formě vol-né base nebo ve formě adiční sole s kyselinou.10. Sloučenina podle nároku 5, kterou je(-)-(3R-trans)-3-ethyldihydro-4-/(l-methyl-lH-imidazol-5-yl)methyl/-2-(N,N-dimethylkarbamoyloximino)-3H-thiofen veformě volné base nebo ve formě adiční sole s kyselinou.
- 19. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 5 až13 ve farmaceuticky přijatelné formě pro použití jakoléčivo. 19 r. r; v ς
- 20. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 5 až * í 10 ve farmaceuticky přijatelné formě pro použití klečení senilního ubývání paměti, senilní demence a Alzheimerovy S choroby. . í
- 21. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 5 až « ;- 10 ve farmaceuticky přijatelné formě pro použití k léčení stavů pomatenosti ve stáří, myasthenie, schizofrenie, mánie ý a glaukomu.
- 22. Farmaceutický prostředek, vyznačený tím, žeobsahuje sloučeninu podle kteréhokoliv z nároků 5 až 10ve farmaceuticky přijatelné formě, spolu s farmaceutickým nosičem nebo ředidlem. ΐ Zastupuje :ďUDr. Jarmib Traplová i .t. •i £ 170 532/JT
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3702940 | 1987-01-31 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS411291A3 true CS411291A3 (en) | 1992-06-17 |
Family
ID=6319976
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS914112A CS411291A3 (en) | 1987-01-31 | 1991-12-27 | Pilocarpine derivatives, process of their preparation and a pharmaceutical comprising thereof |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4835174A (cs) |
| JP (1) | JPS63201185A (cs) |
| KR (1) | KR880009013A (cs) |
| AT (1) | AT395852B (cs) |
| AU (1) | AU607966B2 (cs) |
| BE (1) | BE1001005A3 (cs) |
| CA (1) | CA1327805C (cs) |
| CH (1) | CH675721A5 (cs) |
| CS (1) | CS411291A3 (cs) |
| DK (1) | DK46288A (cs) |
| ES (1) | ES2008421A6 (cs) |
| FI (1) | FI90080C (cs) |
| FR (1) | FR2610322B1 (cs) |
| GB (1) | GB2200910B (cs) |
| GR (1) | GR880100042A (cs) |
| HU (1) | HU204047B (cs) |
| IE (1) | IE61989B1 (cs) |
| IL (1) | IL85252A (cs) |
| IT (1) | IT1219827B (cs) |
| LU (1) | LU87122A1 (cs) |
| MY (1) | MY102415A (cs) |
| NL (1) | NL8800099A (cs) |
| NZ (1) | NZ223359A (cs) |
| PH (1) | PH24837A (cs) |
| PT (1) | PT86666B (cs) |
| SE (1) | SE466150B (cs) |
| ZA (1) | ZA88665B (cs) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4882343A (en) * | 1987-08-28 | 1989-11-21 | G. D. Searle & Co. | Biarylalkylimidazole derivatives as anti-depressants |
| US5861431A (en) * | 1995-06-07 | 1999-01-19 | Iotek, Inc. | Incontinence treatment |
| BR112020009361A2 (pt) | 2017-11-17 | 2020-10-13 | Cellix Bio Private Limited | composto de fórmula i, composição farmacêutica para tratar um distúrbio ocular ou complicações do mesmo, método de síntese de composto, método de tratamento de um distúrbio ocular ou complicações do mesmo em um indivíduo que precisa do mesmo e uso de um composto |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2457047A (en) * | 1946-02-13 | 1948-12-21 | Monsanto Chemicals | 2-(2'-thenyl)-4, 5-dihydroimidazoles and process for making the same |
| GB1601310A (en) * | 1978-05-23 | 1981-10-28 | Lilly Industries Ltd | Aryl hydantoins |
| JPS56131579A (en) * | 1980-03-17 | 1981-10-15 | Kissei Pharmaceut Co Ltd | Novel 1-substituted imidazole derivative |
| JPS58150566A (ja) * | 1982-03-03 | 1983-09-07 | Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd | 新規イミダゾ−ル誘導体 |
| DE3228266A1 (de) * | 1982-07-29 | 1984-02-02 | A. Nattermann & Cie GmbH, 5000 Köln | Imidazolylalkylthiophene, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate |
| DE3329028A1 (de) * | 1983-08-11 | 1985-02-28 | Cassella Ag, 6000 Frankfurt | Substituierte (2-amino-2-imidazolin-1-yl)-essigsaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung und sie enthaltende pharmazeutische zubereitungen |
-
1988
- 1988-01-18 HU HU88177A patent/HU204047B/hu not_active IP Right Cessation
- 1988-01-18 NL NL8800099A patent/NL8800099A/nl not_active Application Discontinuation
- 1988-01-26 BE BE8800091A patent/BE1001005A3/fr not_active IP Right Cessation
- 1988-01-27 GB GB8801804A patent/GB2200910B/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-01-27 FR FR888801019A patent/FR2610322B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1988-01-28 CH CH307/88A patent/CH675721A5/de not_active IP Right Cessation
- 1988-01-28 LU LU87122A patent/LU87122A1/fr unknown
- 1988-01-28 CA CA000557576A patent/CA1327805C/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-01-29 SE SE8800293A patent/SE466150B/sv not_active IP Right Cessation
- 1988-01-29 ES ES8800263A patent/ES2008421A6/es not_active Expired
- 1988-01-29 US US07/149,812 patent/US4835174A/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-01-29 AT AT0018288A patent/AT395852B/de not_active IP Right Cessation
- 1988-01-29 IL IL85252A patent/IL85252A/xx not_active IP Right Cessation
- 1988-01-29 PH PH36423A patent/PH24837A/en unknown
- 1988-01-29 IE IE24488A patent/IE61989B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-01-29 GR GR880100042A patent/GR880100042A/el unknown
- 1988-01-29 JP JP63021136A patent/JPS63201185A/ja active Pending
- 1988-01-29 PT PT86666A patent/PT86666B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-01-29 DK DK046288A patent/DK46288A/da not_active Application Discontinuation
- 1988-01-29 ZA ZA88665A patent/ZA88665B/xx unknown
- 1988-01-29 NZ NZ223359A patent/NZ223359A/en unknown
- 1988-01-29 IT IT47578/88A patent/IT1219827B/it active
- 1988-01-29 FI FI880430A patent/FI90080C/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-01-29 AU AU10960/88A patent/AU607966B2/en not_active Ceased
- 1988-01-29 MY MYPI88000081A patent/MY102415A/en unknown
- 1988-01-30 KR KR1019880000895A patent/KR880009013A/ko not_active Ceased
-
1991
- 1991-12-27 CS CS914112A patent/CS411291A3/cs unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE60020994T2 (de) | Neue verwendung sowie neue n-azabicycloamid-verbindungen | |
| FI91401B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten substituoitujen 9-aminotetrahydroakriinien ja niille läheisten yhdisteiden valmistamiseksi | |
| AU743929B2 (en) | Morphinane derivatives and medicinal use thereof | |
| NZ221060A (en) | 1,2,3,3a,8,8a-hexahydro-1,3a,8-trimethylpyrrolo(2,3-b)indol-5-ol derivatives and pharmaceutical compositions thereof | |
| UA58589C2 (uk) | Тієнілазолілалкоксіетанаміни, спосіб їх одержання, проміжні продукти для їх одержання та фармацевтична композиція | |
| US5187165A (en) | Memory enhancing and analgesic 1,2,3a,8,8a-hexahydro-3a,8(and 1,3a,8)-di(and tri)methylpyrrolo[2,3-b]indoles | |
| US5519131A (en) | Synthesis of pyridooxazinyl-indoles | |
| CZ282002B6 (cs) | Substituované 4-amino-3-pyridinoly, způsob jejich přípravy a jejich použití jako léčiv | |
| DE60309349T2 (de) | Propanamine derivate als serotonin und norepinephrin reuptake-inhibitoren | |
| HUT54151A (en) | Process fopr producing new (r)-(-)-3-quinuclidinone derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds | |
| US4977176A (en) | Pilocarpine compounds which are used as pharmaceutical agents | |
| CS411291A3 (en) | Pilocarpine derivatives, process of their preparation and a pharmaceutical comprising thereof | |
| FI88162C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara sulfonyldekahydro-8h-isokino/2,1-g//1,6/naftyridiner, deras optiska isomerer samt farmaceutiskt godtagbara salter | |
| US4218454A (en) | N-αMethylcyclopropylmethyl derivatives of normorphine and noroodeine, and analgesic compositions and methods employing the normorphine derivatives | |
| EP0690850A1 (en) | 2-substituted morpholine and thiomorpholine derivatives as gaba-b antagonists | |
| DE69811520T2 (de) | 5,11-DIHYDROBENZ[b,e][1,4]OXAZEPIN-DERIVATE UND DIESE ENTHALTENDE MEDIZINISCHE ZUBEREITUNGEN | |
| US4269843A (en) | N-Sec-alkyl analogs of norcodeine and normorphine and analgesic compositions and methods employing the normorphine derivatives | |
| JP2025525370A (ja) | Ｔａａｒ１リガンドアゴニストとしての複素環式化合物 | |
| DE60305717T2 (de) | Benzylmorpholinderivate | |
| RU2026288C1 (ru) | ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРРОЛО(2,1-b)ТИАЗОЛА И ПРОИЗВОДНЫЕ 2-ТИОКСОПИРРОЛИДИНА В КАЧЕСТВЕ ПРОМЕЖУТОЧНЫХ ПРОДУКТОВ ДЛЯ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ПИРРОЛО(2,1-b)ТИАЗОЛА | |
| CZ280922B6 (cs) | Kyseliny alfa-oxopyrrolo/2,3-b/indoloctové a jejich estery, amidy a analogy, způsob jejich přípravy a jejich použití jako léčiva | |
| EP0440145A1 (en) | Hexahydropyrrolo[2,3-b]indole carbamates,-ureas,-amides and related compounds, a process for their preparation and their use as medicaments | |
| WO2020012245A1 (en) | Thienothiophene-naltrexone prodrugs for long-acting injectable compositions | |
| JP3034556B2 (ja) | 医薬用化合物類 | |
| AU634004B2 (en) | Intermediates for substituted 9-amino-tetrahydro-acridines, a process for their preparation and their use as medicaments |