UA58589C2 - Тієнілазолілалкоксіетанаміни, спосіб їх одержання, проміжні продукти для їх одержання та фармацевтична композиція - Google Patents
Тієнілазолілалкоксіетанаміни, спосіб їх одержання, проміжні продукти для їх одержання та фармацевтична композиція Download PDFInfo
- Publication number
- UA58589C2 UA58589C2 UA2000105809A UA00105809A UA58589C2 UA 58589 C2 UA58589 C2 UA 58589C2 UA 2000105809 A UA2000105809 A UA 2000105809A UA 00105809 A UA00105809 A UA 00105809A UA 58589 C2 UA58589 C2 UA 58589C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- methyl
- general formula
- pyrazole
- thienylmethyl
- dimethylamino
- Prior art date
Links
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title abstract description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title abstract description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 63
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 11
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 claims abstract description 6
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims abstract description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims abstract 2
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 38
- -1 2-(dimethylamino)ethoxy Chemical group 0.000 claims description 24
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 22
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 17
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N toluene Substances CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 11
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 11
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 9
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 claims description 7
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 5
- 150000001728 carbonyl compounds Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 4
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 claims description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 3
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 claims description 3
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000002641 lithium Chemical group 0.000 claims description 3
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 3
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 claims 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L L-tartrate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L 0.000 claims 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 1
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 claims 1
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 claims 1
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 8
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 3
- CQJWCJSXVVREST-UHFFFAOYSA-N 2-thiophen-2-yl-1h-pyrrol-3-ol Chemical class C1=CNC(C=2SC=CC=2)=C1O CQJWCJSXVVREST-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 3
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 abstract 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N monoethyl amine Natural products CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 abstract 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 13
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 6
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 5
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 5
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 5
- RLQZIECDMISZHS-UHFFFAOYSA-N 2-phenylcyclohexa-2,5-diene-1,4-dione Chemical compound O=C1C=CC(=O)C(C=2C=CC=CC=2)=C1 RLQZIECDMISZHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical group C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229950005499 carbon tetrachloride Drugs 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 3
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 3
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 3
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 3
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000008035 Back Pain Diseases 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N N-dimethylaminoethanol Chemical compound CN(C)CCO UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M benzyl(triethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CC[N+](CC)(CC)CC1=CC=CC=C1 HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910010277 boron hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 150000003983 crown ethers Chemical class 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- TUJKJAMUKRIRHC-UHFFFAOYSA-N hydroxyl Chemical compound [OH] TUJKJAMUKRIRHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000016507 interphase Effects 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 125000005905 mesyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COXVTLYNGOIATD-HVMBLDELSA-N CC1=C(C=CC(=C1)C1=CC(C)=C(C=C1)\N=N\C1=C(O)C2=C(N)C(=CC(=C2C=C1)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O)\N=N\C1=CC=C2C(=CC(=C(N)C2=C1O)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O Chemical compound CC1=C(C=CC(=C1)C1=CC(C)=C(C=C1)\N=N\C1=C(O)C2=C(N)C(=CC(=C2C=C1)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O)\N=N\C1=CC=C2C(=CC(=C(N)C2=C1O)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O COXVTLYNGOIATD-HVMBLDELSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YASYEJJMZJALEJ-UHFFFAOYSA-N Citric acid monohydrate Chemical compound O.OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O YASYEJJMZJALEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 206010024453 Ligament sprain Diseases 0.000 description 1
- 208000008930 Low Back Pain Diseases 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- UQFQONCQIQEYPJ-UHFFFAOYSA-N N-methylpyrazole Chemical compound CN1C=CC=N1 UQFQONCQIQEYPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004550 Postoperative Pain Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003082 Povidone K 90 Polymers 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008765 Sciatica Diseases 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010040 Sprains and Strains Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical compound [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 239000001045 blue dye Substances 0.000 description 1
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005251 capillar electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 238000004850 capillary HPLC Methods 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000001311 chemical methods and process Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229960002303 citric acid monohydrate Drugs 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000003821 enantio-separation Methods 0.000 description 1
- 229960003699 evans blue Drugs 0.000 description 1
- CNUDBTRUORMMPA-UHFFFAOYSA-N formylthiophene Chemical compound O=CC1=CC=CS1 CNUDBTRUORMMPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- SIAPCJWMELPYOE-UHFFFAOYSA-N lithium hydride Chemical compound [LiH] SIAPCJWMELPYOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000103 lithium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 150000002902 organometallic compounds Chemical class 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- CPEXMLRNLBFIHJ-UHFFFAOYSA-N phenyl(1h-pyrazol-5-yl)methanol Chemical class C=1C=CC=CC=1C(O)C1=CC=NN1 CPEXMLRNLBFIHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000011182 sodium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- 208000004371 toothache Diseases 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/415—1,2-Diazoles
- A61K31/4155—1,2-Diazoles non condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Тієнілазолілалкоксіетанаміни (І), де R1 - атом водню, галоген або нижчий алкільний радикал; R2, R3 та R4 незалежно - атом водню або нижчий алкільний радикал; та Az являє собою 5-членний азотвмісний ароматичний N-метилзаміщений гетероцикл, до складу якого входять від одного до трьох атомів азоту, мають аналгетичну активність у ссавців, у тому числі людей. Згадані сполуки (І) можна одержати, наприклад, шляхом реагування похідної гідрокситієнілазолу (IV) з похідною відповідного N-етиламіну. Згадані сполуки (IV) є придатними проміжними продуктами для синтезу згаданих сполук (І). Згадані сполуки (І) можна використовувати у медицині та/або ветеринарії.
Description
Опис винаходу
Цей винахід має відношення до нових тієнілазолілалкоксіетанамінів загальної формули (І), а також до їх 2 фізіологічно прийнятних солей, до способів їх одержання, їх застосування як лікарських препаратів у медицині та/або ветеринарії, та до фармацевтичних композицій, до складу яких вони входять.
Кк «-Е ф-я 70 з б в3 М-ва / 4 15 ()
Нові сполуки, які є предметом цього винаходу, можна використовувати у фармацевтичній промисловості як проміжні продукти, а також для одержання лікарських засобів. 20 Цей винахід має також відношення до нових похідних тієнілазолілкарбінолів загальної формули (ІМ), які є придатними як вихідні матеріали або похідні у синтезі згаданих сполук загальної формули (1).
У заявці авторів цього винаходу на європатент ЕР 289380 було наведено опис різних похідних фенілпіразолілкарбінолів загальної формули (ІІ):
Ві 25 Неє о
У
2 де К1 - атом водню або алкільна група; К2 - аміноалкільний радикал та Неї - азол. Ге»! 30 Автори винаходу відкрили, що наслідком заміщення бензольного кільця тіофеновим кільцем є одержання нових сполук загальної формули (І), які демонструють деякі цікаві біологічні властивості. Завдяки цим со властивостям згадані нові сполуки виявляються особливо придатними для використання у медицині та/або ю ветеринарії. Згадані сполуки, які є предметом цього патенту, є придатними як агенти з аналгетичною активністю.
Цей винахід надає нові сполуки з високою аналгетичною активністю. со 35 Згадані сполуки, які є предметом цього винаходу, відповідають загальній формулі (1): ою 2 1 Ах
З
З « - - с яз М-ва ц / "з вя
Ф
1 де: со КІ - атом водню, атом галогену або нижчий алкільний радикал; К2, КЗ та К4 - атом водню або нижчий алкільний радикал; та А представляє собою азотвмісне гетероциклічне ароматичне п'ятичленне о М-метил-заміщене кільце, до складу якого входять від одного до трьох атомів азоту, загальної формули (ІП):
Ге» ШИН «в
Кг (че; СИ сн, де 71, 72 та 73, незалежно, представляють собою атом азоту або СН, за умови, що як мінімум один з 21, 272 або 73 є СН. іФ) Згаданий термін "нижчий алкіл" означає нерозгалужений або розгалужений вуглецевий ланцюг, який включає ко від 1 атому до 4 атомів вуглецю, наприклад, метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, ізобутил, втор-бутил та трет-бутил. во Згадані нові сполуки загальної формули (І) мають як мінімум один асиметричний атом вуглецю, завдяки чому їх можна одержати у енантіомерно чистому вигляді або у вигляді рацематів. Рацемати згаданих сполук (І) можна розділяти на оптичні ізомери за допомогою традиційних методів, наприклад, шляхом відокремлення засобами хіральної хроматографії або фракціонованої кристалізації їх діастереоїзомерних солей, які можна одержати шляхом реагування згаданих сполук (І) з енантіомерно чистими кислотами. Подібним же чином їх можна 65 одержати також шляхом енантіоселективного синтезу з використанням хіральних попередників, за переважним варіантом енантіомерно чистих тієнілазолілкарбінолів.
Цей винахід також має відношення до фізіологічно прийнятних солей згаданих сполук загальної формули (І), зокрема, до солей, які одержують шляхом додання мінеральних кислот, наприклад, хлористоводневої, бромистоводневої, фосфорної, сірчаної, азотної та органічних кислот, наприклад, лимонної, яблучної, фумарової, винної або їх похідних, наприклад, р-толуолсульфонової, метансульфонової, камфарсульфонової і подібних кислот.
За одним з варіантів втілення цей винахід надає сполуки формули (І), де КІ - атом галогену, де згаданий атом галогену представляє собою атом фтору, хлору або брому.
За конкретним варіантом втілення цей винахід надає сполуку формули (І), яку вибирають з групи, яку /о наведено далі: 1) 5-(4-(2-(диметиламіно)етокси|-2-тієнілметил)-1-метил-1Н-піразол; (2) цитрат 5-(9-(2-(диметиламіно)етокси|-2-тієнілметил)-1-метил-1Н-піразолу;
ІЗ) 5-(0-(2-(диметиламіно)етокси|-3-тієнілметил)-1-метил-1Н-піразол;
І) 2-(4-(2-(диметиламіно)етокси|-2-тієнілметил)-1-метил-1Н-імідазол;
ІБ) 5-(о-(2-(диметиламіно)етокси|-З-метил-2-тієнілметил)-1-метил-1Н-піразол;
ІЄ) 5-(4-(2-(диметиламіно)етокси|-5-метил-2-тієнілметил)-1-метил-1Н-піразол;
ГЛ 5-(о0-(2-(диметиламіно)етокси|-5-бром-2-тієнілметил)-1-метил-1Н-піразол;
ІВІ 5-(о-12-(диметиламіно)етокси|-4-бром-2-тієнілметил)-1-метил-1Н-піразол;
ІЗ) 5-(4-(2-(диметиламіно)етокси|-1-(2-тієніл)етил)-1-метил-1Н-піразол; (191 (-)-5-(0-(2-(диметиламіно)етокси|-2-тієнілметил)-1-метил-1Н-піразол; (111 )-5-20-(2-(диметиламіно)етокси|-2-тієнілметил)-1-метил-1Н-піразол; (121)| цитрат (т)-5-9-(2-(диметиламіно)етокси|-2-тієнілметил)-1-метил-1Н-піразолу; (13) цитрат (-)-5--9-(2-(диметиламіно)етокси)|-2-тієнілметил)-1-метил-1Н-піразолу; сч (14) О-толуоїлтартрат (ї)-5--9-(2-(диметиламіно)етокси|-2-тієнілметил)-1-метил-1Н-піразолу; та (15) О-толуоїлтартрат (-)-5--9-(2-(диметиламіно)етокси|-2-тієнілметил)-1-метил-1Н-піразолу. о
Згадані нові похідні загальної формули (І), де КІ, К2, КЗ, К4 та А7 мають значення, які було згадано перед тим, можна одержати за способами, опис яких наведено далі:
Спосіб А Ге»!
Шляхом реагування сполуки загальної формули ІМ: п2 с «я ю 5 он со (М) ю зі сполукою загальної формули У: 4 3 к4 8 с (м з» де К1-К4 та А7 мають значення, які було згадано перед тим, та Х представляє собою атом галогену, за переважним варіантом хлору, або відщеплювану групу, наприклад, тозилокси або мезилокси.
Реакція згаданої сполуки загальної формули ІМ зі сполукою загальної формули М у формі основи або солі здійснюється у присутності відповідного розчиннику, наприклад, вуглеводню, наприклад, бензолу або толуолу,
Мн або у галогенізованих розчинниках, наприклад, хлорметані або тетрахлорметані або у простих ефірах, о наприклад, тетрагідрофурані, або у апротонних біполярних розчинниках, наприклад, диметилсульфоксиді або диметилформаміді. і-й Згадану реакцію за переважним варіантом здійснюють у присутності відповідної основи, наприклад,
Ге | 20 мінеральних основ, наприклад, гідроксиду натрію або гідроксиду калію, або, наприклад, карбонатів або бікарбонатів натрію або калію. с Згадану реакцію за переважним варіантом здійснюють у присутності міжфазного каталізатору, наприклад, тетрабутиламонійброміду, триетилбензиламонійхлориду або краун-ефірів, при температурах у діапазоні від кімнатної температури до температури перегонки згаданого розчинника. 25 Спосіб В
ГФ) Шляхом реагування сполуки загальної формули МІ: т н2 60
З Ху
МО зі сполукою загальної формули МІЇ: б5 но ва р тра
І кА у де К1-К4 та А7 мають значення, які було згадано перед тим, та ХУ представляє собою атом галогену, за переважним варіантом хлору, відщеплювану групу, наприклад, тозилокси або мезилокси, або гідроксильний радикал. 70 Реакція згаданої сполуки загальної формули МІ зі сполукою загальної формули МІ! у формі основи або солі здійснюється у присутності відповідного розчиннику, наприклад, вуглеводню, наприклад, бензолу або толуолу, або у галогенізованих розчинниках, наприклад, хлорметані або тетрахлорметані або у простих ефірах, наприклад, тетрагідрофурані, або у апротонних біполярних розчинниках, наприклад, диметилсульфоксиді або диметилформаміді.
Згадану реакцію за переважним варіантом здійснюють у присутності відповідної основи, наприклад, мінеральних основ, наприклад, гідроксиду натрію або гідроксиду калію, або, наприклад, карбонатів або бікарбонатів натрію або калію.
Згадану реакцію здійснюють у присутності міжфазного каталізатору, наприклад, тетрабутиламонійброміду, триетилбензиламонійхлориду або краун-ефірів, при температурах у діапазоні від кімнатної температури до температури перегонки згаданого розчинника.
У разі, коли М представляє собою гідроксильний радикал, згадану реакцію за переважним варіантом здійснюють у присутності сильної кислоти, наприклад, сірчаної кислоти, або у присутності/за відсутності відповідного розчиннику, наприклад, бензолу, при температурах у діапазоні від кімнатної температури до температури перегонки згаданого розчинника. с
Спосіб С о
Шляхом відновлення сполуки загальної формули МІ: шк бли 5 зо в) (о)
МІ) (ее) де КІ та А? мають значення, які було згадано перед тим, ІФ) причому одержують проміжну сполуку загальної формули ІМ, де К1 та А? мають значення, які було згадано со перед тим, та К2 представляє собою атом водню.
Згадане відновлення здійснюють за допомогою гідридів, наприклад, гідриду алюмінію та гідриду літію у ІС о) відповідному розчиннику, наприклад, простому ефірі, наприклад, тетрагідрофурані, диметиловому ефірі або діоксані, або, крім того, за допомогою гідриду бору та натрію у спирті, наприклад, метанолі або етанолі, або, крім того, за допомогою водню у відповідному розчиннику, наприклад, спирті, вуглеводні або простому ефірі, з « відповідним каталізатором, наприклад, нікелем Ренея, оксидом платини або паладієм. У разі гідрогенізації тиск водню за переважним варіантом знаходиться у межах від 1,01 бар до 20,2 бар (1-20 атмосфер), температура - с коливається між 20"7С та 1007С і тривалість реакції дорівнює 1-24 годинам. а Спосіб О ,» Шляхом додання металоорганічних сполук до карбонільних сполук, наприклад, шляхом реагування карбонільної сполуки загальної формули ІХ: т -Зрге (ее) З о 1 бе 72 (о с з металоорганічними реактивами загальної формули А2-М (Спосіб 0-1) або, також, (Спосіб 0-2), шляхом реагування карбонільної сполуки загальної формули Х: яр
Ге!
Ф) х ка з металоорганічними реактивами загальної формули Хі:
Кк М 60
З
Хі де К1, К2 та А7 мають значення, які згадувались перед тим, та М представляє собою атом літію або функціональну групу МоаоХ реактивів Гріньяру, де Х - атом галогену, за переважним варіантом атом брому, з бо одержанням проміжної сполуки загальної формули ІМ, де Б, В2 та А? мають значення, які було згадано перед тим.
Спосіб Е
Солі згаданих сполук загальної формули (І) одержують шляхом реагування сполуки згаданої формули (І) з
Неорганічною кислотою, наприклад, хлористоводневою кислотою, бромистоводневою кислотою, фосфорною кислотою, сірчаною кислотою, азотною кислотою, або з органічними кислотами, наприклад, лимонною, яблучною, фумаровою, винною або їх похідними, р-толуолсульфоновою, метансульфоновою і подібними кислотами, у відповідному розчиннику, наприклад, метанолі, етанолі, етиловому ефірі, етилацетаті, ацетонітрилі або ацетоні, з одержанням відповідних солей за допомогою звичайних методів осадження або 7/о кристалізації.
Спосіб Є
Одержання згаданих сполук загальної формули (І) у енантіомерно чистій формі за цим винаходом засновується на оптичному розділенні рацемічного аміну за допомогою оптично активної кислоти, де як мінімум один зі згаданих енантіомерів є здатним до утворення діастереоізомерної солі між енантіомером згаданої 7/5 бполуки загальної формули (І) та енантіомером хіральної кислоти, наприклад, винної кислоти, та її дибензоїлвинними, дитолуїлвинними та іншими похідними, яблучної кислоти, мигдалевої кислоти та їх похідними, камфарсульфонової кислоти та її похідними, серед інших. Згадана хіральна кислота може застосовуватись самостійно або у складі сумішей з іншими неорганічними та органічними кислотами, хіральними або нехіральними, наприклад, хлористоводневою кислотою, р-толуолсульфоновою, метансульфоновою го Кислотою, у мольних співвідношеннях, які становлять від 0,595 до 50906. За переважним варіантом згадану хіральну кислоту вибирають з групи, до складу якої входять (-)-дитолуоїл-Ї-винна кислота та (ї)-дитолуоїл-О-винна кислота, самостійно або у суміші, поодинці, з р-толуолсульфокислотою.
Згадану процедуру здійснюють у відповідному розчиннику, наприклад, воді, ацетоні, ацетонітрилі, метанолі, етанолі, ізопропанолі, трет-бутанолі, дихлорметані, хлороформі, тетрахлориді вуглецю, диметилформаміді, сч диметилсульфоксиді, етилацетаті, тетрагідрофурані, 1,4-діоксані, етиленгліколі, 1,2-диметоксіетані та, взагалі, у будь-якому розчиннику, придатному до використання у хімічному процесі. Згадана процедура може і) здійснюватись при температурах, які знаходяться у діапазоні від -20"С до температури перегонки згаданої реакційної суміші. Згадана діастереоізомерна сіль, після одержання, може відокремлюватись за допомогою традиційних способів, наприклад, шляхом фракціонованої кристалізації, хроматографування та інших способів. Ге!
Зо Ця процедура розділення може застосовуватись для розділення рацемічних сумішей сполуки загальної формули (І) (тобто таких сумішей, де співвідношення двох згаданих енантіомерів дорівнює 1:1) або розділення со нерацемічних сумішей сполуки загальної формули (І) (сумішей, у складі яких один зі згаданих енантіомерів є ю головним компонентом), які було одержано за допомогою будь-якого фізичного або хімічного способу.
Цей винахід надає фармацевтичні композиції, до складу яких, разом з прийнятним фармацевтичним со
Зз5 наповнювачем, входить як мінімум одна сполука загальної формули (І) або одна з її фізіологічно прийнятних ю солей. Цей винахід також має відношення до використання сполуки загальної формули (І) та її фізіологічно прийнятних солей для виготовлення лікарських засобів з аналгетичною активністю.
Цей винахід також має відношення до нових похідних тієнілазолілкарбінолів загальної формули (ІМ): во « «-» т с З он ;» вм де:
К1 - атом водню або атом галогену, або алкільний радикал з 1-4 атомів вуглецю; 1 К2 - атом водню або алкільний радикал з 1-4 атомів вуглецю; та Аг - М-метилпіразол. бо Сполуки формули (ІМ) є придатними до використання як вихідних матеріалів або проміжних продуктів у синтезі згаданих сполук загальної формули (1). 1 За конкретним варіантом втілення цей винахід надає сполуки формули (ІМ), які вибирають з групи, яку наведено далі: (16) 5-(о-гідрокси-2-тієнілметил)-1-метил-1Н-піразол; і3е) (171 5-(о-гідрокси-3-метил-2-тієнілметил)-1-метил-1Н-піразол; (181 5-(о-гідрокси-5-метил-2-тієнілметил)-1-метил-1Н-піразол; 191 5-(с-гідрокси-5-бром-2-тієнілметил)-1-метил-1Н-піразол; 52 І201 5-(о-гідрокси-4-бром-2-тієнілметил)-1-метил-1Н-піразол; та
ГФ) (211 5-(1-гідрокси-1-(2-тієніл)етил|-1-метил-ІН-піразол.
У подальших прикладах наведено опис одержання нових сполук за цим винаходом. Наведено також опис по деяких шляхів використання, типових для різноманітних галузей застосування, а також рецептур галенових препаратів, придатних для сполук, які є предметом цього винаходу. бо Згадані приклади, які представлено далі, наведено з ілюстративною метою і вони ні у якому разі не обмежують обсягу цього винаходу.
Спосіб А
Приклад 1. Одержання 5-(9-(2-(диметиламіно)етокси)|-2-тієнілметил)-1-метил-1Н-піразолу
Суміш 18г 5-(о-гідрокси-2-тієнілметил)-1-метил-1Н-піразолу, 26,7г М-(2-хлоретил)диметиламінхлоргідрату, 65 150мл Маон 50595, ЗООмл толуолу та 1г тетрабутиламонійброміду збовтували з нагріванням у колбі зі зворотним холодильником при температурі перегонки впродовж 24 годин. Після охолодження одержану органічну фазу відокремлювали, промивали водою, сушили над сульфатом натрію та випарювали до сухості. Було одержано 21,4г (8796) 5-(9-(2-(диметиламіно)етокси)|-2-тієнілметил)-1-метил-1Н-піразолу у формі масла.
Сполуки прикладів 3-9 одержують за допомогою того ж самого способу, опис якого наведено для прикладу 1; дані для ідентифікування згаданих продуктів представлено у Таблиці 1.
Спосіб В
Приклад 1. Одержання 5-(9-(2-(диметиламіно)етокси)|-2-тієнілметил)-1-метил-1Н-піразолу
Суміш 8,7г 5-(о-гідрокси-2-тієнілметил)-1-метил-1Н-піразолу, 6,23г 2-(диметиламіно)етанолу та 0,5мл 70 сірчаної кислоти, яку було сконцентровано у 8О0мл толуолу, збовтували з нагріванням у колбі зі зворотним холодильником та краплевловлювачем Діна-Старка при температурі перегонки впродовж 8 годин. Після охолодження одержану органічну фазу відокремлювали, промивали бікарбонатом натрію та водою, сушили над сульфатом натрію та випарювали до сухості. Було одержано 4 7г (4095) 5-(0-(2-(диметиламіно)етокси|-2-тієнілметил)-1-метил-1Н-піразолу.
Сполуки прикладів 3-9 одержують за допомогою того ж самого способу, опис якого наведено для прикладу 1; дані для ідентифікування згаданих продуктів представлено у Таблиці 1.
Спосіб С
Приклад 16. Одержання 5-(о-гідрокси-2-тієнілметил)-1-метил-1Н-піразолу 3,2г гідриду бору та натрію додають до розчину 3,2г 5-(54-оксо-2-тієнілметил)-1-метил-1Н-піразолу у 100мл метанолу. Одержану суміш збовтують впродовж 1 години та додають воду. Після цього одержаний розчин екстрагують хлороформом, промивають водою, висушують над сульфатом натрію та випарюють до сухості.
Одержують 2,9г (90965) масла, яке представляє собою 5-(у-оксо-2-тієнілметил)-1-метил-1Н-піразол.
Сполуки прикладів 17-20 одержують за допомогою того ж самого способу, опис якого наведено для прикладу 16; дані для ідентифікування згаданих продуктів представлено у Таблиці 3. с 29 Спосіб О о
Приклад 16. Одержання 5-(о-гідрокси-2-тієнілметил)-1-метил-1Н-піразолу 10О0мл розчину 1,6М бутиліту у гексані додавали крапля за краплею до розчину 11,6бг М-метилпіразолу у 100мл ангідриду тетрагідрофурану, охолоджували до температури -5"С та витримували у атмосфері азоту. До одержаної суспензії при температурі -78"С додавали крапля за краплею розчин 15,9г 2-тіофенокарбоксальдегіду б у ангідриді тетрагідрофурану. Одержану реакційну суміш збовтували впродовж 4 годин і перед гідролізом 00мл с води температуру згаданої суміші підвищували до -20"С. Тетрагідрофуран випарювали, одержану водну фазу екстрагували хлороформом. Одержану органічну фазу промивали водою, сушили над сульфатом натрію та о випарювали до сухості. Одержаний неочищений продукт суспендували у петролейному ефірі та декантували. с
Одержали 23,5г (8595) масла; згадане масло представляло собою : НА й ІС в) 5-(о-гідрокси-2-тієнілметил)-1-метил-1Н-піразол.
Сполуки прикладів 17-21 одержують за допомогою того ж самого способу, опис якого наведено для прикладу 16; дані для ідентифікування згаданих продуктів представлено у Таблиці 3.
Спосіб Е « 20 Приклад 2. Одержання цитрату 5-(9-І(2-(диметиламіно)етокси|-2-тієнілметил)-1-метил-1Н-піразолу -в с Розчин 16,2г моногідрату лимонної кислоти у 4Омл етанолу додають до розчину 20,5г 5-(0-(2-(диметиламіно)етокси|-2-тієнілметил)-1-метил-1Н-піразолу у 5ОмМл етанолу. З1г (8895) ;» 5-Та-(2-(диметиламіно)етокси|-2-тієнілметил)-1-метил-1Н-піразолу випадає до осаду у вигляді твердої речовини білого кольору з температурою розтоплення 115-1167"С. Дані для ідентифікування згаданого продукту представлено у Таблиці 1. ос Сполуки прикладів 12 та 13 одержують за допомогою того ж самого способу, опис якого наведено для прикладу 2; дані для ідентифікування згаданих продуктів представлено у Таблиці 2. со Спосіб Є ос Приклад 11. Одержання (-)-5-(0-(2-(диметиламіно)етокси|-2-тієнілметил)-1-метил-1Н-піразолу со 50 12,09г (-)-ди-О,О'-р-толуоіїл-І -винної Кислоти додають до розчину 16,6г (5)-5-(3-(2-(диметиламіно)етокси|-2-тієнілметил)-1-метил-1Н-піразолу у бЗмл ізопропанолу. Одержаний розчин
Ме) нагрівають та додають 5,95г моногідрату р--олуолсульфокислоти. Після цього одержаний розчин витримують до охолодження та додають 158мл етилового ефіру. До осаду випадає 9,4г І -дитолуоїлтартрату у вигляді твердої речовини білого кольору, діастереоїзомерне співвідношення якого, за результатами визначень за допомогою "Н-ЯМР, капілярного електрофорезу та високоефективної рідинної хроматографії на хіральній
Ф! колонці з АСР (од-глікопротеїном), становить (94:6). 9,2г згаданої твердої речовини обробляють 0,16бг (0,06 еквіваленту) моногідрату р-толуолсульфокислоти та рекристалізацію здійснюють у 44мл |ізопропанолу. о Одержують 6,8г І -дитолуоїлтартрату (95,4:4,6). Шляхом подальшої рекристалізації у ЗОмл ізопропанолу за допомогою 91,3мг (0,046 еквіваленту) моногідрату р-толуолсульфокислоти одержують 5,55г солі (97,7:2,3). 60 Шляхом завершувальної рекристалізації у ізопропанолі за допомогою 38,1мг (0,023 еквіваленту) моногідрату р-толуолсульфокислоти одержують 4,34г Ї-дитолуоїлтартрату (-)-5-(39-(2-(диметиламіно)етокси)|-2-тієнілметил)-1-метил-1Н-піразолу (приклад 15) у вигляді твердої речовини білого кольору з температурою розтоплення 130-131"; енантіомерна чистота, за результатами визначення засобами високоефективної рідинної хроматографії на хіральній колонці з АСР (о-глікопротеїном), становить 65 98,595 (9795 енантіомерний надлишок); (одр0--84,5 (с-2,0Меон). Шляхом алканізації І -дитолуоїлтартратної солі
(-)-5-(ж-(2-(диметиламіно)етокси)|-2-тієнілметил)-1-метил-1Н-піразолу одержують кількісний вихід продукту, (-)-5-(а4-(2-(диметиламіно)етокси)|-2-тієнілметил)-1-метил-1Н-піразолу («10--31,8 (с-2,0мМеон).
Сполуки прикладів 10 та 14 одержують за допомогою того ж самого способу, опис якого наведено для прикладів 11 та 15; дані для ідентифікування згаданих продуктів представлено у Таблиці 2.
Таблиця кг
Та Як о у 3 Мм-ка / ва
При- А? Тіофено кю кА Основа | Темпсратура ІН-ЯМР (МГц) (розчинник) 5 ІЧ (см!) клад або сіль | розтоплення ес) 1 НН СНз | Основа | Масло (300 МГи) (СОСІ) 2,24 (5, 6Н), 2,54 | (плівка) 2944, у. ГУ. й, 1-6 Ги, 2Н), 3,58 (т, 2Н), 3,79 (5, | 2864, 2821, 2771,
М. З3Н), 5,76 (5, ІН), 6,17 (а, 1-1,8 Гц, | 1457, 1100, 1092, т 5 ІН), 6,83 (тв, 1Н), 6,93 (т, 1), 7,28 | 1066, 1056, 1042, (т, 1Н), 7,38 (4, 3-8 ГИ, 18) 705, 651 сн. ? НІНО СН, | Цитрат (300 МГ) (0М50-4ю 2,51 (система | (КБ) 3300-2300 /х. ГУ. АВ, 1-15 Гц, 2Н), 2,71 (система АВ, | (широка), 1732,
М. в 1-15 Гц, 2Н), 2.66 (з, 6НУ, 3,18 (т, 1589, 1475, 1398, ї 2Н). 3,70-3,80 (Б, 5Н, (5-3,74, 5), | 1380, 1356, 1220, сн 6,07 (5, ІН), 6,16 (5, ІН), 7,01 (т, | 1203, 1183 з 1Н), 7,0 (т, ІН), 7,34 (5. 1Н), 7,57
Й (п. 1Н) 3 Н н СН» | Основа | Масло (300 МГ) (СОСІ») 2,24 (5, БН), 2,54 | (плівка) 2942, с кр (і, 3-6 Гц, 2Н), 3,56 (т, 2Н), 3,77 (в, | 2819, 2769, 1456,
М ЛИХ ЗНО, 5,59 (5, 1Н). 6,08 (4, 3-1,8 ГЦ, 1103, 783, 753 о т ІН), 6,99 (44, 2-5 Гц, 7-3 Гц, ІН), сн, з 7,37 (8, 3-48 гц, 1Н)
М н н СН) | Основа | Масло (300 МГи) (СОС) 2,24 (5, 6Н), 2,56 | (пліпка) 2943, Ге»! / Х ГУ. (т, 2Н), 3,54 (т, 1Н), 3,56 (5, ЗН), | 2864, 2820, 2770, зо 3,67 (т, ІН), 5,90 (5, 1Н), 6,77 (т, | 1496, 1456, 1278,
ГІ з ІН), 6,85 (48, 1-1,2 Гі, ІН), 6,93 (лі, 1103, 1056, 772, ее) ! ІН), 6,98 (4, 1--1,2 Гц, ІН), 7,27 (т, 702 сн, 19) юю
ІЗ сн, нн нн сн, | Основа | Масло (300 МГі) «СОСІз) 2,14 (5, УН), 2,23 | (плівка) 2944, гу. (в, 6Н), 2,54 (й, 1-6 Гц, 2Н), 3,59 (т, 2865, 2821, 2772,
М ЛЕ 2Н), 3,84 (5, ЗН), 5,74 (5, ІН), 6,04 | 1455, 1100, 1092, (ее) т (в, ІН), 6,80 (4, 1-5,0 Гц, ІН), 7,18 | 1067, 1055, 1042, 4, 3-5,0 Гц, ІН), 7,33 (8, ІН) 782, 715 сн, 8 у юю
НН н СНу | Основа | Масло 4300 МГц) (СОСІз) 2,24 (5, ОН), 2,43 | (плівка) 2944,
У. У. (в, ЗН), 2,53 (2, 7-6 Гн, 2Н), 3,56 (т, | 2863, 2820, 2772,
М. не 2Н), 3,80 (5, ЗИ), 5,65 (5, 1Н), 6,17 | 1456, 1286, 101, т з З (4, 1-1,5 Гн, 18), 6,62 (4, 1-2,4 Гц, | 1092, 1067, 1055, сн ІН), 7,37 (4, 1-1,5 Гц, 1Н) 1042, 798, 783, « з 762, 652 7 нн н СН»з | Основа | Масло (300 МГц) «СОСІ») 2,25 (5, 0Н), 2,55 | (плівка) 2943, гу ра (3-6 Гц, 2Н), 3,57 (т, 2Н), 3,80 (5, | 2864, 2821, 2772, -
М. Ве ЗН), 5,68 (5, ІН), 6,20 (4, 7-21 Гц, | 1441, 1101, 1093, с ї з ІН), 6.56 (4, 1-4 Гц, 1Н), 6,90 (4, | 1066, 1055, 1042, дн 1-4 Гц, 1), 7,40 (4,3-2,1 Гц, ІН) | 968, 793, 761, 651 . з и » Ве Нн СН» Основа | Масло (300 МГц) (СОСІ5) 2,23 (5, 69), 2,53 | (плівка) 2994, гу. (б 1-5,7 Гц, 2Н), 3,57 (т, 2Н)), 3,78 | 2864, 2821, 2772,
М ЛЕ (8, З3Н), 5,72 (5, 1Н), 618 (4, 1456, 1344, ЦО, ї 1-21 Гц, ІН), 6,74 (4, 7-1,5 Гц, ) 1093, 1056, 1042,
Сн 5 1НУ, 7,9 (4, 721,5 Гн, 1Н), 7,39 (4, | 780 «сл з 1-2,1 Гц, ІН)
СН СН» || Основа | Масло (300 МГц) (СОСІ») 1,91 (5, ЗН), 2,26 | (плівка) 2940, гу ГА. (5, 6), 2,52 (т, 2Н), 3,17 (т, 18), | 2819, 2770, 1456, со М з 3,59 (т, 1Н), 3,63 (5, ЗН), 6,31 (й, | 1369, 1235, 1108, г З 1-1,5 Гц, ІН), 6,58 (т, ІН), 6,88 (т, | 1041, 930, 699 1, 7,21 (т, 1Н), 7,41 (0, 3-1,5 Гц, 4! сн, що с ) ( ц що (ее) (Че) ко бо б5
Таблиця 72 к2
Тт ї- Ах
Ка м-св то ню
При- А7 Тіофено ко Основа або | Оптичний Енантіомерна чистота | Питоме Температура клад сіль ізомер бо обертання розтоплення (2) у ГК н Основа С) 31,8 Масло
М с-2,0 СНоСІ;) ти 5 с з сн, 11 / х / Х н Основа с) 98,5 -31,8 Масло
М. м в (с-2,0 СНСі») сн. 12 / ї лю н Цитрах ГЕ 38 121-225
Мом 8 (с-2,0 СНІСЬ) сн, с 13 / Х / Х н Цизрат (-) 98,5 -2,3 121-122 о
М. (с-2,0 СНоС») " З сн, 14 ле лк н (- (У 99 87,5 30-13 Ге)
М дитолуоїлтарт (с-2,0 СНоСІ»)
КК; 5 рат (ее) сн, ІФ) 15 Л н 0- По 985 -85,4 130-13ї
М у І х ї - (ее) к дитолуоїлтарт (с-2,0 СНОСІ;) у з рат
Зо сн, ів)
Таблиця 3 г «
Тіп Ах - с п п При- А Тіофено Ю Основа Температура ІН-ЯМР (МГ) (розчинник) 5 ЇЧ (см-ї) п » клад або сіль розтоплення (ес) 16 / н Основа Масло (300 МГи) «СОСІ»5) 3,67 (5, ЗН), 5,00 | (плівка) 3210 (широка),
ТУ х / х (8, 4-4,5 Гц, 1Н), 6,06 (4, 1-4,5 Гц, | 1433, 1400, 1254, І201, 1 Зм 8 1Н), 6,16 (5, ІН). 6,84 (т, ІН), 6,94 | 1055, 1037, 1003, 781,
Ї (т, 18), 7,23 (5, 113), 7,27 (й, | 760, 706 о сн, 1-51 Гн, ІН) 17 / сн. нн Основа 109-111 (300 МГи) (СОС) 2,19 (5, ЗН), 2,63 | (Кг) 3199 (широка), 4! М Х (а, 1-4,5 Гц, 1Н), 3,82 (5, ЗН), 6,13 | 1400, 1282, 1200, 1060, зи Й Їх (4, 1-4,5 Ги, ІН), 6,16 (4, 1-51,5 Гн, | 998, 940, 796, 776, 732 бо о | ІН). 63 (а; л-5М Пи, ІН), 7,20 (4, сн, 8 1-51 Гц, 1Н), 7,37 (а, 2-1,5 Гі, 1Н) (Че) 18 Л х нн Основа 131-132 (300 МГц) (СОСІ5) 2,46 (5, ЗН), 2,79 | (КВі) 3163 (широка),
М их (а, 3-4,6 Ги, 1Н), 3,80 (5, ЗН), 6,04 3100, 1282, 1206, 1025,
Зм не з (а, 3-46 Гц, 1), 6,25 (й, 421,8 Гц, ) 1010, 801, 788
ІН), 6,62 (а, 7-3,3 Гу, 1Н), 6,70 (а, 3-33 Гц, ІН), 7,39 (й, 751,8 Гц, ІН) дн, г 29 19 Й нн Основа 107-109 (300 МГц) (СОС) 3,76 (5, ЗН), 3,86 | (КВг) 3170 (широка),
М Х рф (г, ІН), 6,02 (5, ІН), 6,20 (й, 3104, 1440, 1395, 1205, (Ф) г Ве 8 1-18Гц, 1Н), 6,61 (4, 1-40 Гц,| 1181, 1025, 1011, 966,
Ї 1), 6,91 (а, 4-4,0 Гц, ІН), 7,32 (а, | 800, 791 ка сн, 3-1,8 Гн, 1Н) 60 б5
ЛИШ гу Бе НО ТОснова 1 95-96 бо мг (сВеБУ зв оон» ГЕЙ зо пдио 7 0000 НМ Й Що 7 й 19), 7,35 (4, 3-1,8 Гц, 1Н) сн. З і г х Щі
М (Б, НУ 36 8 (5. ЗНО), 696 (4, 1384, 1221, 1159, 114
Зм в 1-20 ги, 1Н), 6,68 (т, 1Н), 6,98 (т, " " " "
ІН), 7,23 (т, 1Н), 7,32 (4, 7-2,0 Ги, | 802, 779, 707 сн, ІН) 70 Аналгетична активність: Пригнічення судом у мишей, які було викликано за допомогою фенілбензохінону
Було використано метод, опис якого було наведено Зигмундом (Е. Зигмунд (Е. Зіедтипа) та інші; Ргос. Ехр.
Віої. Мед., 1957, 95, 729). Було використано мишей-самців лінії Зм/ізз масою від 17 г до 22г у групах, які складались як мінімум з чотирьох тварин.
Судоми викликали шляхом внутрішньоочеревинного впорскування феніл-р-бензохінону (25мл/кг розчину 7/5 9,027о суміші етанолу/води (595 у об'ємному відношенні) з барвником евансом синім у відношенні концентрації компонентів суміші 0,01950 (у відношенні маси до об'єму)). Судоми підраховували впродовж 15 хвилин після моменту впорскування. Продукти, призначені для випробування, суспендували у аравійській камеді (595 у відношенні маси до об'єму) та дистильованій воді, та вводили пероральним шляхом у дозі 1бОмг/кг за 60 хвилин до впорскування фенілбензохінону. Пригнічення судом, яке викликалось кожним продуктом, визначали шляхом прийняття за еталонне значення кількості судом У групі тварин, яку було прийнято за контроль. Цим тваринам перорально вводили лише носій за 60 хвилин до введення фенілбензохінону.
У таблиці 4 як приклад, наведено результати, які було одержано з деякими зі згаданих продуктів. сч зв о
Ф зо со ю со ю
Прийнявши до уваги добрі фармакодинамічні властивості, згадані похідні тієнілазолілалкоксіетанаміну за цим винаходом можна застосовувати задовільним чином у медицині та ветеринарії, зокрема, для лікування болю від помірної до великої інтенсивності, наприклад, ішіалгії люмбаго, болю у спині, болю при розтягненнях, « 20 болю при переломах, болю при вивихах, післяопераційного болю, зубного болю тощо. - с При лікуванні людей доза сполук за цим винаходом, призначена до введення, змінюється у залежності від . серйозності ураження до лікування. За нормальних обставин, ця доза становить від 10Омг/день до 40Омг/день. ит Згадані сполуки за цим винаходом вводяться, наприклад, у формі капсул, таблеток, розчинів до впорскування або суспензій.
Далі як приклад, буде наведено дві конкретні рецептури галенових препаратів зі сполуками, які становлять г предмет цього винаходу.
Фармацевтичні лікарські форми бо Приклад складу лікарської форми для впорскування (внутрішньом'язово, інтравенозно): 1
Приклад 2 20мг (ее) 50 Хлорид натрію достатня кількість
Ге НСІО,1М або Масоно,ї1М достатня кількість
Вода для впорскувань, до мл ря Приклад складу таблетованої лікарської форми:
ГФ) Приклад 2 ЗОмг
Кукурудзяний крохмаль Абмг о Колоїдний діоксид кремнію 1,15мМг
Стеарат магнію 1,15Бмг 60 Повідон К-90 А, бомг
Клейстеризований крохмаль 4,6бО0мг
Мікрокристалічна целюлоза 2З3мг
Лактоза, до 230мг б5
Claims (15)
1. Похідна тієнілазолілалкоксіетанаміну загальної формули (1): в? що) 1 -й -» 5 70 (9) ВЗ К- ва ва де К1 - атом водню або атом галогену, або алкільний радикал з 1-4 атомами вуглецю; К2, КЗ та К4, незалежно, - атом водню або алкільний радикал з 1-4 атомами вуглецю; та А7 являє собою азотвмісне гетероциклічне ароматичне п'ятичленне М-метил-заміщене кільце, до складу якого входять від одного до трьох атомів азоту, загальної формули (11): ; (І) 21 їз Муз ся М о І сн, де 21, 72 та 73, незалежно, являють собою атом азоту або СН, та її фізіологічно прийнятні солі. Ме.
2. Сполука за п. 1, де атом галогену являє собою атом фтору, хлору або брому. с
3. Сполука за п. 1, яку вибирають з групи, яку наведено далі: (11 5-42-(2-(диметиламіно)етокси|-2-тієнілметил)-1-метил-1Н-піразол; о (2) цитрат 5-12 -(2-(диметиламіно)етокси|-2-тієнілметил)-1-метил-1Н-піразолу; с ІЗ) 5-42 -(2-(диметиламіно)етокси|-3-тієнілметил)-1-метил-1Н-піразол; 3о І 2-2 -(2-(диметиламіно)етокси|-2-тієнілметил)-1-метил-1Н-імідазол; о І5) 5-42 -(2-(диметиламіно)етокси|-З-метил-2-тієнілметил)-1-метил-1Н-піразол; ІЄ) 5-12 -(2--(диметиламіно)етокси|-5-метил-2-тієнілметил)-1-метил-1Н-піразол; ГТ 5-2 -І(2-(диметиламіно)етокси|-5-бром-2-тієнілметил)-1-метил-1Н-піразол; « ІВІ 5-12 -І(2-(диметиламіно)етокси|-4-бром-2-тієнілметил)-1-метил-1Н-піразол; З 50 ІЗ) 5-11-(2-(диметиламіно)етокси|-1-(2-тієніл)етил)-1-метил-1Н-піразол; с (191 С4)-5-12-(2-(диметиламіно)етокси|-2-тієнілметил)-1-метил-1Н-піразол; "з І (-)-5-12 -(2-(диметиламіно)етокси|-2-тієнілметил)-1-метил-1Н-піразол; " (121| цитрат (ж)-5-1: -(2-(диметиламіно)етокси|-2-тієнілметил)-1-метил-1Н-піразолу; (13) цитрат (-)-5-1 2 -(2-(диметиламіно)етокси)|-2-тієнілметил)-1-метил-1Н-піразолу; (14) О-толуоїлтартрат ()-5-1 2 -(2-(диметиламіно)етокси|-2-тієнілметил)-1-метил-1Н-піразолу; та і-й (15) О-толуоїлтартрат (-)-5-- с -І2-(диметиламіно)етокси|-2-тієнілметил)-1-метил-1Н-піразолу. Ге |
4. Спосіб одержання похідної тієнілазолілалкоксіетанаміну загальної формули (І) за п. 1, який включає реагування сполуки загальної формули (ІМ): й М со н2 (че) П зв З он ГФ) де К1, К2 та А? мають значення, які наведено у п. 1, 7 зі сполукою загальної формули (М): Х на ; (М) бо тот 7 б5 й й де КЗ та К4 мають значення, які наведено у п. 1, та Х являє собою атом галогену або відщеплювану групу.
5. Спосіб одержання похідної тієнілазолілалкоксіетанаміну загальної формули (І) за п. 1, який включає реагування сполуки загальної формули (МІ): в2 ; (М) - ; З Я де КІ та К2 мають значення, які наведено у п. 1, та М являє собою атом галогену, відщеплювану групу або гідроксильну групу, зі сполукою загальної формули (МІ): ва (МІ) г а де КЗ та К4 мають значення, які наведено у п. 1.
6. Спосіб одержання енантіомерно чистої похідної тієнілазолілалкоксіетанаміну загальної формули (І) за п. 1, який включає здійснення розділення рацемічних сумішей загальної формули (І) шляхом утворення солі з сч ов енантіомерно чистою кислотою.
7. Спосіб одержання фізіологічно прийнятної солі похідної тієнілазолілалкоксіетанаміну загальної формули і) (І) за п. 1, який включає реагування сполуки загальної формули (І) з неорганічною кислотою або з органічною кислотою у присутності розчинника.
8. Фармацевтична композиція, яка характеризується тим, що вона містить щонайменше одну з похідних б Зо тієнілазолілалкоксіетанаміну загальної формули (І) за будь-яким з пп. 1-3 або одну з їх фізіологічно прийнятних солей, та фармацевтично прийнятний наповнювач. со
9. Активний інгредієнт лікарського засобу з аналгетичною активністю щодо ссавців, у тому числі людей, ю який є тієнілазолілалкоксіетанаміном за будь-яким з пп. 1-3 або однією з його фізіологічно прийнятних солей.
10. Сполука загальної формули (ІМ) як проміжний продукт для одержання сполуки загальної формули (І) за п. со зв: ю в2 ; (М) Ї в р | - с он . и"? де КІ та К2 мають значення, які наведено у п. 1, та А? являє собою М-метилпіразол.
11. Сполука за п. 10, яку вибирають з групи, яку наведено далі: (161 5-( 2: -гідрокси-2-тієнілметил)-1-метил-1Н-піразол; ос (171 5-( с: -гідрокси-3-метил-2-тієнілметил)-1-метил-1Н-піразол; (181 5-( с: -гідрокси-5-метил-2-тієнілметил)-1-метил-1Н-піразол; со (191 5-( ес -гідрокси-5-бром-2-тієнілметил)-1-метил-1Н-піразол; ос І201 5-( с -гідрокси-4-бром-2-тієнілметил)-1-метил-1Н-піразол; та (211 5-П-гідрокси-1-(2-тієніл)етил|-1-метил-1Н-піразол. со
12. Спосіб одержання сполуки загальної формули (ІМ) за п. 10, де К2 являє собою атом водню, який включає (Че) відновлення сполуки загальної формули (МІ): ; МІ!) зв 1 -й Яр т о) де КІ має значення, яке наведено у п. 1, та А? являє собою М-метилпіразол. 60
13. Спосіб за п. 12, де згадане відновлення здійснюють шляхом застосування відновника, який вибирають з групи, до складу якої входять гідриди металів, або за допомогою водню у присутності каталізатора.
14. Спосіб одержання сполуки загальної формули (ІМ) за п. 10, який включає додавання до карбонільної сполуки загальної формули (ІХ): б5
; (х) де КІ та К2 мають значення, які наведено у п. 1, металоорганічного реактиву загальної формули А2-М, де А? являє собою М-метилпіразол та М являє собою атом літію або функціональну групу МОХ реактиву Гріньяра, де Х являє собою галоген.
15. Спосіб одержання сполуки загальної формули (ІМ) за п. 10, який включає додавання до карбонільної сполуки загальної формули (Х): то ;) ми и (в) де К2 має значення, яке наведено у п. 1, та А? являє собою М-метилпіразол, металоорганічного реактиву загальної формули (ХІІ): ; (Хі) г А с 5 (о) де КІ має значення, яке наведено у п. 1, та М являє собою атом літію або функціональну групу МОХ реактиву Гріньяра, де Х являє собою галоген. Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних /Ф3 мікросхем", 2003, М 8, 15.08.2003. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і со науки України. ІС) с ІС в) ші с ;» 1 (ее) 1 о 50 іЧе) Ф) іме) 60 б5
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ES009800793A ES2150353B1 (es) | 1998-04-15 | 1998-04-15 | Tienilazolilalcoxietanaminas, su preparacion y su aplicacion como medicamentos. |
| PCT/ES1999/000098 WO1999052525A1 (es) | 1998-04-15 | 1999-04-15 | Tienilazolilalcoxietanaminas, su preparacion y su aplicacion como medicamentos |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA58589C2 true UA58589C2 (uk) | 2003-08-15 |
Family
ID=8303465
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA2000105809A UA58589C2 (uk) | 1998-04-15 | 1999-04-15 | Тієнілазолілалкоксіетанаміни, спосіб їх одержання, проміжні продукти для їх одержання та фармацевтична композиція |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US6410582B1 (uk) |
| EP (1) | EP1072266B8 (uk) |
| JP (1) | JP2002511412A (uk) |
| KR (1) | KR100523366B1 (uk) |
| CN (1) | CN1189170C (uk) |
| AR (1) | AR016210A1 (uk) |
| AT (1) | ATE302604T1 (uk) |
| AU (1) | AU754705B2 (uk) |
| BG (1) | BG64891B1 (uk) |
| BR (1) | BR9910124A (uk) |
| CA (1) | CA2328878A1 (uk) |
| CO (1) | CO5011045A1 (uk) |
| CU (1) | CU22960A3 (uk) |
| CZ (1) | CZ298222B6 (uk) |
| EE (1) | EE04739B1 (uk) |
| ES (1) | ES2150353B1 (uk) |
| GE (1) | GEP20032913B (uk) |
| HU (1) | HUP0102585A3 (uk) |
| IS (1) | IS5662A (uk) |
| LT (1) | LT4830B (uk) |
| LV (1) | LV12624B (uk) |
| NO (1) | NO320313B1 (uk) |
| NZ (1) | NZ507573A (uk) |
| PL (1) | PL343512A1 (uk) |
| RO (1) | RO121690B1 (uk) |
| RU (1) | RU2213743C2 (uk) |
| SI (1) | SI20473A (uk) |
| SK (1) | SK285039B6 (uk) |
| TW (1) | TW528756B (uk) |
| UA (1) | UA58589C2 (uk) |
| WO (1) | WO1999052525A1 (uk) |
Families Citing this family (27)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2150353B1 (es) * | 1998-04-15 | 2001-07-01 | Esteve Labor Dr | Tienilazolilalcoxietanaminas, su preparacion y su aplicacion como medicamentos. |
| ES2137136B1 (es) * | 1998-05-18 | 2000-07-01 | Esteve Labor Dr | Empleo de derivados de aril (o heteroaril) azolilcarbinoles en la elaboracion de un medicamento para el tratamiento de la inflamacion neurogenica. |
| ES2150378B1 (es) * | 1998-08-07 | 2001-07-01 | Esteve Labor Dr | Empleo de derivados de aril(o heteroaril)azolilcarbinoles en la elaboracion de un medicamento para el tratamiento de los trastornos mediados por un exceso de substancia p. |
| US6432954B1 (en) * | 2000-07-14 | 2002-08-13 | Targacept, Inc. | Pharmaceutical compositions and methods for use |
| ES2174756B2 (es) * | 2001-04-06 | 2003-11-16 | Esteve Labor Dr | Derivados de aril (o heteroaril) azolilcarbinoles para el tratamiento de enfermedades respiratorias. |
| ES2180449B1 (es) * | 2001-07-06 | 2004-01-16 | Esteve Labor Dr | Derivados de aril (o heteroaril) azolilcarbinoles para el tratamiento de la incontinencia urinaria. |
| US20040142929A1 (en) * | 2001-07-06 | 2004-07-22 | Ramon Merce-Vidal | Derivatives of aryl (or heteroaryl) azolylcarbinoles for the treatment of urinary incontinence |
| CL2004001034A1 (es) | 2003-05-14 | 2005-03-28 | Teijin Pharma Ltd | Formas cristalinas de acido 4-(1-((,etilbenzotiofen-3-il)me til)benzimidazol-2-iltio)butanoico; procedimiento de preparacion de las formas cristalinas; composicion farmaceutica; y su uso para el tratamiento de enfermedades inflamatorias, alergicas, r |
| TW200533657A (en) * | 2004-02-17 | 2005-10-16 | Esteve Labor Dr | Substituted pyrazoline compounds, their preparation and use as medicaments |
| EP1584335A3 (en) * | 2004-04-05 | 2006-02-22 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | Active substance combination comprising a carbinol composition and an opioid |
| US20060040924A1 (en) * | 2004-06-22 | 2006-02-23 | Laboratorios Dr. Esteve S.A. | Derivatives of aryl (or heteroaryl) azolylcarbinols for the treatment of renal colic |
| WO2006010627A1 (en) * | 2004-07-30 | 2006-02-02 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | Aryl (or heteroaryl) azolylcarbinols |
| EP1632227A1 (en) * | 2004-09-07 | 2006-03-08 | Laboratorios del Dr. Esteve S.A. | Derivatives of aryl (or heteroaryl) azolylcarbinols (in particular cizolirtin citrate) for the treatment of opioid addiction |
| EP1671968A1 (en) | 2004-12-17 | 2006-06-21 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | Process for obtaining enantiomers of thienylazolylalcoxyethanamines |
| EP1828175A2 (en) * | 2004-12-17 | 2007-09-05 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | Process for obtaining enantiomers of thienylazolylalcoxyethanamines |
| ES2303795B1 (es) * | 2004-12-27 | 2009-06-12 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | Procedimiento para obtener enantiomeros de tienilazolilalcoxietanaminas. |
| WO2006069767A1 (en) * | 2004-12-27 | 2006-07-06 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | Process for obtaining enantiomers of thienylazolylalcoxyethanamines |
| EP1674465A1 (en) | 2004-12-27 | 2006-06-28 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | Process for obtaining enantiomers of thienylazolylalcoxyethanamines |
| EP1743890A1 (en) | 2005-07-15 | 2007-01-17 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | 4,5-Dihydro-1H-pyrazole derivatives, their preparation and use as medicaments |
| EP1743892A1 (en) * | 2005-07-15 | 2007-01-17 | Laboratorios del Dr. Esteve S.A. | Substituted pyrazoline compounds, their preparation and use as medicaments |
| US7897589B2 (en) * | 2005-07-15 | 2011-03-01 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | Substituted pyrazoline compounds, their preparation and use as medicaments |
| EP1757587A1 (en) * | 2005-07-15 | 2007-02-28 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | Substituted pyrazoline compounds, their preparation and use as medicaments |
| US20070149590A1 (en) * | 2005-08-05 | 2007-06-28 | Garcia Francisco J L | Controlled release dosage form of pirazole compounds |
| EP1820502A1 (en) | 2006-02-10 | 2007-08-22 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | Active substance combination comprising azolylcarbinol compounds |
| EP2151234A1 (en) * | 2008-07-28 | 2010-02-10 | Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. | Pharmaceutical formulation comprising a CB1-receptor compound in a solid solution and/or solid dispersion |
| CN102432845B (zh) * | 2011-08-22 | 2013-03-13 | 电子科技大学 | 聚3,4-双乙基羟基噻吩气敏材料及其制备方法 |
| EP3233805B1 (en) | 2014-12-15 | 2019-02-06 | Esteve Pharmaceuticals, S.A. | Methyl-1h-pyrazole-alkylamine compounds having multimodal activity against pain |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2613720B1 (fr) * | 1987-04-10 | 1990-01-19 | Esteve Labor Dr | Derives d'aryl-heteroaryl carbinols avec activite analgesique |
| ES2150353B1 (es) * | 1998-04-15 | 2001-07-01 | Esteve Labor Dr | Tienilazolilalcoxietanaminas, su preparacion y su aplicacion como medicamentos. |
| ES2137136B1 (es) * | 1998-05-18 | 2000-07-01 | Esteve Labor Dr | Empleo de derivados de aril (o heteroaril) azolilcarbinoles en la elaboracion de un medicamento para el tratamiento de la inflamacion neurogenica. |
-
1998
- 1998-04-15 ES ES009800793A patent/ES2150353B1/es not_active Expired - Fee Related
-
1999
- 1999-04-14 CO CO99022015A patent/CO5011045A1/es unknown
- 1999-04-14 AR ARP990101712A patent/AR016210A1/es unknown
- 1999-04-15 EE EEP200000596A patent/EE04739B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-04-15 PL PL99343512A patent/PL343512A1/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-04-15 JP JP2000543135A patent/JP2002511412A/ja active Pending
- 1999-04-15 KR KR10-2000-7011466A patent/KR100523366B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-04-15 SI SI9920030A patent/SI20473A/sl not_active IP Right Cessation
- 1999-04-15 HU HU0102585A patent/HUP0102585A3/hu unknown
- 1999-04-15 SK SK1528-2000A patent/SK285039B6/sk unknown
- 1999-04-15 CZ CZ20003764A patent/CZ298222B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-04-15 CA CA002328878A patent/CA2328878A1/en not_active Abandoned
- 1999-04-15 RO ROA200000995A patent/RO121690B1/ro unknown
- 1999-04-15 GE GEAP19995625A patent/GEP20032913B/en unknown
- 1999-04-15 EP EP99913321A patent/EP1072266B8/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-15 US US09/673,186 patent/US6410582B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-04-15 NZ NZ507573A patent/NZ507573A/en unknown
- 1999-04-15 AT AT99913321T patent/ATE302604T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-04-15 UA UA2000105809A patent/UA58589C2/uk unknown
- 1999-04-15 RU RU2000128658/04A patent/RU2213743C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-04-15 BR BR9910124-6A patent/BR9910124A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-04-15 CN CNB998068098A patent/CN1189170C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-04-15 AU AU31483/99A patent/AU754705B2/en not_active Ceased
- 1999-04-15 WO PCT/ES1999/000098 patent/WO1999052525A1/es active IP Right Grant
- 1999-04-19 TW TW088106199A patent/TW528756B/zh not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-10-09 CU CU20000215A patent/CU22960A3/es unknown
- 2000-10-12 LT LT2000097A patent/LT4830B/lt unknown
- 2000-10-13 NO NO20005146A patent/NO320313B1/no not_active IP Right Cessation
- 2000-10-13 IS IS5662A patent/IS5662A/is unknown
- 2000-10-13 BG BG104853A patent/BG64891B1/bg unknown
- 2000-11-03 LV LV000135A patent/LV12624B/xx unknown
-
2002
- 2002-05-06 US US10/139,674 patent/US20020188017A1/en not_active Abandoned
-
2004
- 2004-02-13 US US10/779,287 patent/US7129361B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA58589C2 (uk) | Тієнілазолілалкоксіетанаміни, спосіб їх одержання, проміжні продукти для їх одержання та фармацевтична композиція | |
| KR101855471B1 (ko) | 다환형 화합물 및 이의 사용 방법 | |
| TWI529171B (zh) | １，７－萘啶衍生物 | |
| JPS6253504B2 (uk) | ||
| KR0162637B1 (ko) | 단백질 키나아제 c 억제제로서 유용한 신규 퀴놀릴옥사졸-2-온 | |
| US5861394A (en) | Use of N-substituted phenothiazines | |
| US7132541B2 (en) | Crystalline fluoroquinolone arginine salt form | |
| EA015974B1 (ru) | Производные пирролизина, индолизина и хинолизина, их получение и их применение в терапии | |
| EP2643307B1 (fr) | Derives de nitrobenzothiazoles et leur utilisation pour le traitment de la tubercolose | |
| WO2006077320A1 (fr) | Derives de n-[(4,5-diphenyl-2-thienyl)methyl]sulfonamide, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| FR2995605A1 (fr) | Derives de macrolides, leur preparation et leur application therapeutique. | |
| AU2014361794A1 (en) | Solid forms of an alpha, omega di-substituted dihydroxy cyclopentyl compound and methods for the preparation and use thereof | |
| JPH09508917A (ja) | フェニルピロール誘導体およびそのドーパミンｄ▲下３▼アンタゴニストとしての使用 | |
| JPH09508404A (ja) | フェニルピロール誘導体およびそのドーパミンｄ▲下３▼アンタゴニストとしての使用 | |
| JPH02236A (ja) | 選択的セロトニン摂取抑制剤 | |
| WO2016019588A1 (en) | Oxacazone compounds to treat clostridium difficile | |
| AU687414B2 (en) | Piperidinyl substituted methanoanthracenes as D1/D2-antagonists and 5HT2-serotanin-antagonists | |
| NO852616L (no) | Fenylaminopropiofenon-derivater og fremgangsmaate til fremstilling derav. | |
| MXPA00010055A (en) | Thienylazolylalcoxyethanamines, their preparation and their application as medicaments |