SK285039B6

SK285039B6 - Deriváty tienylazolylalkoxyetánamínu, spôsob ich prípravy a ich použitie na výrobu liečiv, farmaceutický prostriedok s ich obsahom, medziprodukty na ich prípravu a spôsob prípravy medziproduktov

Info

Publication number: SK285039B6
Application number: SK1528-2000A
Authority: SK
Inventors: Ramon Merce-Vidal; Blas Andaluz-Mataro; Jordi Frigola-Constansa
Original assignee: Laboratorios Del Dr. Esteve, S. A.
Priority date: 1998-04-15
Filing date: 1999-04-15
Publication date: 2006-05-04
Also published as: NO320313B1; US7129361B2; LT2000097A; CA2328878A1; HUP0102585A3; CN1189170C; SK15282000A3; KR100523366B1; ES2150353B1; US20020188017A1; EP1072266B1; US20040162324A1; US6410582B1; CO5011045A1; PL343512A1; CN1303283A; AR016210A1; EE04739B1; KR20010042739A; LT4830B

Abstract

Tienylazolylalkoxyetánamíny všeobecného vzorca (I), v ktorom je skupina R1 atóm vodíka, atóm halogénu alebo alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka; R2, R3 a R4 sú nezávisle atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka; a Az je dusíkatý N-metylsubstituovaný heterocyklický aromatický päťčlenný kruh, ktorý obsahuje 1 až 3 atómy dusíka. Tieto zlúčeniny majú u cicavcov vrátane človeka analgetické účinky. Opísaný je aj spôsob ich prípravy, medziprodukt všeobecného vzorca (IV), v ktorom R1 a R2 majú ten istý význam ako vo všeobecnom vzorci (I) a Az je N-metylpyrazol, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie na prípravu liečiv s analgetickou aktivitou.

Description

Oblasť techniky

Predkladaný vynález sa týka derivátov tienylazolylalkoxyetanamínu všeobecného vzorca (I), ich fyziologicky prijateľných solí, spôsobov ich prípravy, ich použitia na výrobu liečiv a farmaceutických prostriedkov, ktoré ich obsahujú.

R2

W—fr- +-—Al ⁸ l

R3 ýl—R4 ^w (I)

Zlúčeniny, ktoré sú predmetom vynálezu, možno použiť vo farmaceutickom priemysle ako medziprodukty prípravy liečiv. Vynález sa týka aj nových derivátov tienylazolylkarbinolov všeobecného vzorca (IV) vhodných ako východiskové látky alebo medziprodukty syntézy zlúčenín všeobecného vzorca (I).

Doterajší stav techniky

V našej patentovej prihláške EP 289380 sme opísali rôzne deriváty fenylpyrazolylkarbinolov všeobecného vzorca (II),

kde je R1 atóm vodíka alebo alkylová skupina; R2 je aminoalkylový zvyšok a Het je azol.

Podstata vynálezu

Teraz sme objavili, že nahradenie benzénového kruhu tiofénovým kruhom poskytuje zlúčeniny všeobecného vzorca (I), ktoré majú niektoré zaujímavé biologické vlastnosti. Tieto vlastnosti spôsobujú, že nové zlúčeniny sú vhodné najmä na použitie v ľudskej a/alebo veterinárnej medicíne. Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu sú vhodné ako činidlá s analgetickou aktivitou.

Predkladaný vynález poskytuje nové zlúčeniny s potenciálnou analgetickou aktivitou.

Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu zodpovedajú všeobecnému vzorcu (I),

R2

v ktorom skupina R1 je atóm vodíka, atóm halogénu alebo nižšia alkylová skupina; R2, R3 a R4 je atóm vodíka alebo nižšia alkylová skupina; a Az dusíkatý N-metylsubstituovaný heterocyklický aromatický päťčlenný kruh, ktorý obsahuje 1 až 3 atómy dusíka všeobecného vzorca (III),

I

CH, (III), kde Zl, Z2 a Z3 je nezávisle atóm dusíka alebo CH-skupina s podmienkou, že aspoň jedna zo skupín Zl, Z2 alebo Z3 je CH-skupina.

Termín „nižšia alkylová skupina“ predstavuje lineárny alebo rozvetvený uhlíkový reťazec obsahujúci 1 až 4 atómy uhlíka ako je napríklad metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, izobutyl, sek-butyl a terc-butyl.

Nové zlúčeniny všeobecného vzorca (I) majú aspoň 1 asymetrický uhlík, a tak ich možno pripraviť enantioméme čisté alebo ako racemáty. Racemáty zlúčenín I možno rozdeliť na ich optické izoméry konvenčnými metódami, ako je napríklad chirálna chromatografía alebo frakčná kryštalizácia ich diastereoizomémych solí, ktoré možno pripraviť reakciou zlúčenín I s eniantioméme čistými kyselinami. Podobne ich možno získať aj enantioselektívnou syntézou použitím chirálnych prekurzorov, najmä enantioméme čistých tienylazolylkarbinolov.

Predkladaný vynález sa ďalej týka fyziologicky upotrebiteľných solí zlúčenín všeobecného vzorca (I) a najmä adičných solí minerálnych kyselín, ako je kyselina chlorovodíková, bromovodíková, fosforečná, sírová, dusičná, a organických kyselín, ako je citrónová, jablčná, vínna a ich deriváty, kyselina p-toluénsulfónová, metánsulfónová, gáforsulfónová atď.

Vynález ďalej poskytuje zlúčeninu vzorca (I), kde R1 je atóm halogénu, pričom uvedený atóm halogénu je atóm fluóru, chlóru alebo brómu.

Konkrétne vynález poskytuje zlúčeniny vzorca (I) zo skupiny, ktorú tvoria:

1. 5- {(a-[2-(dimetylamino)etoxy]-2-tienylmetyl} -1 -metyl-lH-pyrazol;

2. citrát 5-{a-(2-(dimetylamino)etoxy]-2-tienylmetyl}-l-metyl-1 H-pyrazolu;

3. 5- {a-[2-(dimetylamino)etoxy]-3-tienylmetyl} -1 -metyl-lH-pyrazol;

4. 2- {a-[2-(dimetylamino)etoxy]-2-tienylmetyl} -1 -metyl-lH-imidazol;

5. 5- {a-[2-(dimetylammo)etoxy]-3-metyl-2-tienylmetyl} -1 -metyl-lH-pyrazol;

6. 5-{a-[2-(dimetylamino)etoxy]-5-metyl-2-tienylmetyl}-1 -metyl-lH-pyrazol;

7. 5-{a-[2-(dimetylamino)etoxy]-5-bróm-2-tienylmetyl} -1-metyl-lH-pyrazol;

8. 5- {a-[2-(dimetylamino)etoxy]-4-bróm-2-tienylmetyl} -1 -metyl-lH-pyrazol;

9. 5- {1 -[2-(dimetylamino)etoxy] -1 -(2-tienyl)etyl) -1 -metyl -lH-pyrazol;

10. (+)-5- {a-[2-(dimetylamino)etoxy]-2-tienylmetyl} -1 -metyl-lH-pyrazol;

11. (-)-5-{a-[2-(dimetylamino)etoxy]-2-tienylmetyl}-l-mctyl-lH-pyrazol;

12. citrát (+)-5-{a-[2-(dimetylamino)etoxy-2-tienylmetyl}-1 -metyl-lH-pyrazolu;

13. citrát (-)-5-{a-[2-(dimctylamino)etoxy]-2-tienylmetyl)-1-metyl-lH-pyrazolu;

14. D-tolyltartarát (+)-5-{a-[2-(dimetylamino)etoxy]-2-tienyl-metyl}-l-metyl-1H-pyrazolu; a

15. D-tolyltartarát (-)-5-{a-[2-(dimetylamino)etoxy]-2-tienyl-metyl) -1 -metyl-1 H-pyrazolu.

Nové deriváty všeobecného vzorca (1), v ktorých majú Rl, R2, R3, R4 a Az uvedený význam, možno pripraviť uvedenými postupmi:

Spôsob A

Reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (IV)

R2

so zlúčeninou všeobecného vzorca (V)

kde R3 a R4 a majú význam uvedený a X je atóm halogénu, najmä chlóru alebo odstupujúca skupina, ako tosyloxyskupina alebo mesyloxyskupina.

Reakcia zlúčeniny všeobecného vzorca (IV) so zlúčeninou všeobecného vzorca (V) vo forme zásady alebo soli sa uskutočňuje v prítomnosti vhodného rozpúšťadla, ako je uhľovodík, ako benzén alebo toluén, alebo v prítomnosti halogenovaného rozpúšťadla, ako je chlórmetán alebo tetrachlórmetán, alebo v éteroch, ako je tetrahydrofurán, alebo v aprotónových dipolámych rozpúšťadlách, ako je dimetylsulfoxid alebo dimetylformamid.

Reakcia sa vhodne uskutočňuje v prítomnosti vhodnej zásady, ako je anorganická zásada, ako hydroxid sodný alebo draselný, alebo napríklad uhličitan alebo hydrogenuhličitan sodný alebo draselný.

Reakcia sa vhodne uskutočňuje v prítomnosti katalyzátora fázového prenosu, ako je tetrabutylamóniumbromid, trietylbenzylamóniumchlorid alebo crown-étery, pri teplotách od teploty miestnosti do teploty varu rozpúšťadla.

Spôsob B

Reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (VI)

(VI) so zlúčeninou všeobecného vzorca (VII)

R3 R4 (VII)!

kde Rl až R4 a Az majú význam uvedený a Y je atóm halogénu, najmä chlóru, odstupujúca skupina, ako tosyloxyskupina alebo mesyloxyskupina, alebo hydroxylový zvyšok. Reakcia zlúčeniny všeobecného vzorca (VI) so zlúčeninou všeobecného vzorca (VII) vo forme zásady alebo soli sa uskutočňuje v prítomnosti príslušného rozpúšťadla, ako je uhľovodík, ako benzén alebo toluén, alebo v halogenovanom rozpúšťadle, ako je chlórmetán alebo tetrachlórmetán, alebo v éteroch, ako je tetrahydrofurán, alebo v aprotónovom dipolámom rozpúšťadle, ako je dimetylsulfoxid alebo dimetylformamid.

Reakcia sa vhodne uskutočňuje v prítomnosti vhodnej zásady, ako je minerálna zásady, ako hydroxid sodný alebo draselný alebo uhličitan, alebo hydrogenuhličitan sodný alebo draselný. Reakciu možno uskutočniť v prítomnosti katalyzátora fázového prenosu, ako je tetrabutylamóniumbromid, trietylbenzylamónium-chlorid alebo crown-étery, pri teplote od teploty miestnosti do teploty varu rozpúšťadla.

Ak je Y hydroxylový zvyšok, reakcia sa vhodne uskutočňuje v prítomnosti silnej kyseliny, ako je sírová, v prítomnosti alebo bez prítomnosti vhodného rozpúšťadla, ako je benzén, a pri teplote od teploty miestnosti do teploty varu rozpúšťadla.

Spôsoby prípravy medziproduktov C a D Spôsob C

Redukciou zlúčeniny všeobecného vzorca (VIII) ⁸ tí (VIII)!

kde Rl a Az majú uvedený význam, sa potom získa medziprodukt všeobecného vzorca (IV), kde Rl a Az majú uvedený význam a R2 je atóm vodíka.

Redukcia sa uskutočňuje hydridmi, ako je lítiumalumíniumhydrid, vo vhodnom rozpúšťadle, ako napríklad éteri, ako je tetrahydrofurán, dimetyléter alebo dioxán; alebo ako je nátriumboro-hydrid v alkohole, ako je metanol alebo etanol; alebo vodíkom vo vhodnom rozpúšťadle, ako je alkohol, uhľovodík alebo éter, v prítomnosti katalyzátora, ako je Raneyho nikel, oxid platičitý alebo paládium. V prípade hydrogenácie je tlak vodíka vhodne od 10⁵ Pa do 20*10⁵ Pa (od 1,01 do 20,2 barov; 1 až 20 atmosfér) , teplota od 20 do 100 °C a reakčný čas od 1 do 24 hodín.

Spôsob D

Pridaním organokovovej zlúčeniny ku karbonylovej zlúčenine, napríklad reakciou karbonylovej zlúčeniny všeobecného vzorca (IX) ^R1~F j| II R2

II ⁰ (ix) s organokovovým činidlom všeobecného vzorca Az-M (spôsob D-l) alebo (spôsob D-2), reakciou karbonylovej zlúčeniny všeobecného vzorca (X)

s organokovovým činidlom všeobecného vzorca (XI)

kde Rl, R2 a Az majú uvedený význam a M je atóm lítia alebo skupina MgX Grignardovho činidla, pričom X je atóm halogénu, vhodne brómu, a potom sa získa medziprodukt všeobecného vzorca (IV), kde Rl, R2 a Az majú uvedený význam.

Spôsob E

Soli zlúčenín všeobecného vzorca (I) sa pripravia reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (I) s anorganickou kyselinou, ako je kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina fosforečná, kyselina sírová, kyselina dusičná, alebo s organickou kyselinou, ako je kyselina cit rónová, jablčná, fumarová, vínna alebo ich deriváty, p-toluénsulfónová, metánsulfónová a pod., vo vhodnom rozpúšťadle, ako je metanol, etanol, etyléter, etylacetát, acetonitril alebo acetón, za získania príslušnej soli obvyklými zrážacími alebo kryštalizačnými technikami.

Spôsob F

Príprava zlúčenín všeobecného vzorca (I) podľa predkladaného vynálezu v enantioméme čistej forme je založená na rozdelení racemického amínu použitím opticky aktívnej kyseliny, ktorej aspoň jeden enantiomér je schopný tvoriť diastereoizomému soľ s enantiomérom zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a enantiomérom chirálnej kyseliny, ako je kyselina vínna, dibenzoylvínna, ditolylvínna a jej ďalšie deriváty, kyselina jablčná, kyselina mandľová a jej deriváty, kyselina gáforsulfónová a jej deriváty a ďalší. Chirálnu kyselinu možno použiť samostatne alebo ako súčasť zmesi s inými anorganickými a organickými kyselinami, buď chirálnymi, alebo nechirálnymi, ako je kyselina chlorovodíková, kyselina p-toluénsulfónová, kyselina metánsulfónová, v molových pomeroch od 0,5 % do 50 %. Chirálna kyselina je výhodne vybraná zo skupiny, ktorú tvorí kyselina (-)-ditolyl-L-vínna a kyselina (+)-ditolyl-D-vínna, buď samostatne, alebo v zmesi s kyselinou p-toluénsulfónovou.

Postup sa uskutočňuje vo vhodnom rozpúšťadle, ako je voda, acetón, acetonitril, metanol, etanol, izopropanol, terc-butanol, dichlórmetán, chloroform, chlorid uhličitý, dimetylformamid, dimetylsulfoxid, etylacetát, tetrahydrofurán, 1,4-dioxán, etylénglykol, 1,2-dimetoxyetán a všeobecne v ľubovoľnom rozpúšťadle používanom pri chemických procesoch. Postup možno uskutočniť pri teplote od -20 °C až po teplotu varu reakčnej zmesi. Diastereoizomému soľ možno po jej vzniku oddeliť konvenčnými metódami, ako je frakčná kryštalizácia, chromatografía a ďalšie metódy. Toto rozdelenie možno použiť na rozdelenie racemickej zmesi zlúčeniny všeobecného vzorca (I) (t. j. zmesi, ktorá obsahuje oba enantioméry v pomere 1:1) alebo na rozdelenie neracemickej zmesi zlúčeniny všeobecného vzorca (I) (zmesi, kde je jeden enantiomér v nadbytku), získanej ľubovoľnou fyzikálnou alebo chemickou metódou.

Vynález poskytuje farmaceutické prostriedky, ktoré obsahujú (okrem vhodnej farmaceutickej prísady) aspoň jednu zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo jednu z ich fyziologicky prijateľných solí. Vynález sa týka aj použitia zlúčenín všeobecného vzorca (I) a ich fyziologicky prijateľných solí pri výrobe liečiv s analgetickou aktivitou.

Vynález sa týka aj nových derivátov tienylazolylkarbinolov všeobecného vzorca (IV),

kde Rl je atóm vodíka alebo halogénu, alebo alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka; R2 je atóm vodíka alebo alkylový zvyšok obsahujúci 1 až 4 atómy uhlíka; a Az je N-metylpyrazol.

Zlúčeniny vzorca (IV) sú vhodné ako východiskové látky alebo medziprodukty syntézy zlúčenín všeobecného vzorca (I).

V jednom z uskutočnení vynález poskytuje zlúčeniny vzorca (IV) vybrané zo skupiny, ktorú tvoria:

16. 5-(a-hydroxy-2-tienylmetyl)-1 -metyl- lH-pyrazol;

17. 5-(a-hydroxy-3-metyl)-2-tienylmetyl)-1 -metyl-lH-pyrazol;

18. 5-(a-hydroxy-5-metyl-2-tienylmetyl)-1 -metyl-1 H-pyrazol;

19. 5-(a-hydroxy-5-bróm-2-tienylmetyl)-1 -metyl-1 H-pyrazol;

20. 5-(a-hydroxy-4-bróm-2-tienylmetyl)-1 -metyl-1 H-pyrazol a

21. 5-[ 1 -hydroxy-l-(2-tienyl)etyl]-1 -metyl-1H-pyrazol.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Nasledujú príklady prípravy nových zlúčenín podľa predkladaného vynálezu. Zároveň sú uvedené niektoré spôsoby použitia typické pre rôzne oblasti aplikácie a taktiež liekové formy vhodné pre zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu.

Príklady sú uvedené ako ilustrácia a v žiadnom prípade nevymedzujú vynález.

Spôsob A

Príklad 1

Príprava 5- {a-[2-(dimetylamino)etoxy]-2-tienylmetyl} -1H-pyrazolu

A zmes 18 g 5-{a-hydroxy-2-tienylmetyl)-l-metyl-lH-pyrazolu, 26,7 g chlórhydrátu N-(2-chlóretyl)dimetylamínu, 150 ml 50 % roztoku NaOH, 300 ml toluénu a 1 g tetrabutylamóniumbromidu sa 24 hodín zohrieva pri vare a mieša. Po ochladení sa oddelí organická fáza, ktorá sa premyje vodou a vysuší síranom sodným a odparí do sucha. Získa sa 21,4 g (97 %) 5-{a-[2-(dimetylamino)etoxy]-2-tienylmetyl)-lH-pyrazolu vo forme oleja.

Zlúčeniny z príkladov 3 až 9 sa získajú rovnakým spôsobom prípravy, ako sa opisuje v príklade 1. Údaje na identifikáciu produktov sú uvedené v tabuľke 1.

Spôsob B Príklad 1

Príprava 5-{a-[2-(dimetylamino)etoxy]-2-tienylmetyl-1 -metyl-1 H-pyrazolu

Zmes 8,7 g 5-(a-hydroxy-2-tienylmetyl)-l -metyl- 1H-pyrazolu, 6,23 g 2-(dimetylamino)etanolu a 0,5 ml koncentrovanej kyseliny sírovej sa v 80 ml toluénu zohrieva pri vare za miešania 8 hodín použitím Deanovho-Starkovho nadstavca. Po ochladení sa oddelí organická fáza, premyje sa nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a vodou, vysuší síranom sodným a odparí do sucha. Získa sa

4,7 g (40 %) 5-{a-[2-(dimetylamino)etoxy]-2-tienylmetyl)-1 -metyl-1 H-pyrazolu.

Zlúčeniny uvedené v príkladoch 3 až 9 sa získajú rovnakým spôsobom prípravy ako v príklade 1. Údaje na identifikáciu produktov sú uvedené v tabuľke 1.

Spôsob C Príklad 16

Príprava 5 -(a-hydroxy-2-tienylmetyl)-1 -metyl-1 H-pyrazolu

3,2 g nátriumborohydridu sa pridá do roztoku 3,2 g 5-(a-oxo-2-tienylmetyl)-l-metyl-lH-pyrazolu v 100 ml metanolu. Zmes sa mieša 1 hodinu a potom sa pridá voda. Potom sa roztok extrahuje chloroformom, premyje vodou a vysuší síranom sodným a odparí do sucha. Získa sa 2,9 g (90 %) oleja, čo je 5-(a-hydroxy-2-tienylmetyl)-l-metyl-lH-pyrazol.

Zlúčeniny opísané v príkladoch 17 až 20 sa získajú rovnakým spôsobom prípravy, ako sa opisuje v príklade 16. Údaje na identifikáciu produktov sú uvedené v tabuľke 3.

Spôsob D Príklad 16

Príprava 5-(a-hydroxy-2-tienylmetyl)-1 -metyl-1 H-pyrazolu Do roztoku 11, 6 g N-metylpyrazolu v 100 ml bezvodého tetrahydrofuránu sa pri teplote -5 °C v atmosfére dusíka prikvapká 100 ml 1,6M roztoku butillítia v hexáne. Do výslednej suspenzie sa pri teplote -78 °C pridá po kvapkách roztok 15,9 g 2-tiofénokarboxaldehydu v bezvodom tetrahydrofuráne. Zmes sa mieša 4 hodiny, potom sa vytemperuje na teplotu -20 °C, pri ktorej sa rozloží pomocou 100 ml vody. Tetrahydrofurán sa odparí a vodná fáza sa extrahuje chloroformom. Organická fáza sa premyje vodou a vysuší síranom sodným a odparí do sucha. Výsledný surový produkt sa suspenduje v petroléteri a dekantuje. Získa sa

23,5 g (85 %) oleja, čo je 5-(a-hydroxy-2-tienylmetyl)-l-metyl-1 H-pyrazol.

Zlúčeniny opísané v príkladoch 17 až 21 sa získajú rovnakým spôsobom prípravy, ako sa opisuje v príklade 16. Údaje na identifikáciu produktov sú uvedené v tabuľke 3.

Spôsob E Príklad 2

Príprava citrátu 5{a-[2-(dimetylamino)etoxy]-2-tienylmetyl} -1 -metyl-1 H-pyrazolu

Roztok 16,2 g monohydrátu kyseliny citrónovej v 40 ml etanolu sa pridá k roztoku 20,5 g 5-{a-[2-(dimetylamino)etoxy]-2-tienylmetyl}-l-metyl-lH-pyrazol v 50 ml etanolu. Z roztoku vypadne 31 g (88 %) citrátu 5{a-[2-(dimetylamino)etoxy]-2-tienylmetyl) -1 -metyl-1 H-pyrazolu vo forme tuhej bielej látky s teplotou topenia 115 - 116 °C. Údaje na identifikáciu produktu sú uvedené v tabuľke 1.

Zlúčeniny opísané v príkladoch 12a 13 sa získajú rovnakým spôsobom prípravy, ako sa opisuje v príklade 2. Údaje na identifikáciu produktov sú uvedené v tabuľke 2.

Spôsob F Príklad 11

Príprava (-)-5-{a-[2-(dimetylamino)etoxy]-2-tienylmetyl}-1 -metyl-1 H-pyrazolu

12,09 g kyseliny (-)-di-0,0'-p-tolyl-L-vinnej sa pridá do roztoku 16,6 g (+)-5-{a-2[2-(dimetylamino)etoxy]-2-tienylmetyl}-l-metyl-lH-pyrazolu v 63 ml izopropanolu. Roztok sa zahreje a pridá sa 5,95 g monohydrátu kyseliny p-toluénulfónovej. Potom sa roztok ochladí a pridá sa 158 ml etyléteru. Z roztoku vypadne 9,4 g L-ditolylvínanovej zrazeniny vo forme tuhej bielej látky. Jej diastereoizomémy pomer stanovený ’H NMR, kapilárnou elektroforézou a HPLC na AGP (α-glykoproteín) chirálnej kolóne je (94 : 6).

9,2 g tejto látky sa nechá reagovať s 0,16 g (0,06 ekvivalentu) monohydrátu kyseliny p-toluénsulfónovej a prekryštalizuje sa zo 44 ml izopropanolu. Získa sa 6,8 g L-ditolylvínanu (95,4 : 4,6). Nasledujúca rekryštalizácia z 30 ml izopropanolu s 91,3 mg (0,046 ekvivalentu) monohydrátu kyseliny p-toluénsulfónovej vedie k 5,55 g soli (97,7 : 2,3). Konečná rekryštalizácia z izopropanolu s

38,1 mg (0,023 ekvivalentu) monohydrátu kyseliny p-toluénsulfónovej poskytne 4,34 g L-ditolylvínanu (-)-5-{a-[2-(dimetylamino)etoxy]-2-tienylmetyl)-1 -metyl-1 H-pyrazolu (príklad 15) vo forme tuhej bielej s teplotou topenia 130-131 °C; enantioméma čistota 98,5 % (97 % ee) podľa HPLC na AGP (α-glykoproteín) chirálnej kolóne; [a]_D = = -85,4 (c = 2,0 metanol). Pridaním zásady k L-ditolylvínanu (-)-5- {a-[2-(dimetylamino)etoxy]-2-tienylmetyl)-l-metyl-lH-pyrazolu sa získa v kvantitatívnom výťažku (-)-5-{a-[2-(dimetylamino)etoxy]-2-tienylmetyl)-l-metyl-1 H-pyrazol; [a]_D= -31,8 (c = 2,0 metanol).

Zlúčeniny opísané v príkladoch 10 a 14 sa získajú rovnakým spôsobom prípravy, ako sa opisuje v príkladoch 11 a 15. Údaje na identifikáciu produktov sú uvedené v tabuľke 2.

Tabuľka 1

R2

Tfn--Az

R3 N—R4 /

R4

Pf.	Az	Tfn	R2	R3	R4	Zásada alebo soľ	m. p. (*C)	Ή-NMR (MHe) (rozpúšťadlo; delta)	IČ cm-1
1	ch₃		H	H	CH,	Zásada	«'j	(300 MHz) (CDCI)) 2-24 (s. 6H). 2.54 (t, Hz. 2H), 3.66 (m. 2H). 3.79 (s. 3H). 5.76 (s. 1H). 6.17 (d. J«1.8 Hz, 1H), 6.83 (m, 1H) 6.93 (m, 1H). 7.26 (m. 1H). 7.36 (d, J«1.8 Hz. IH)	(film) 2944, 2863. 2821, 2771. 1457,1100.1092,1066. 1056, 1042,705.651
2	•TK N CH,		H	H	CH,	Cllfíl	115-116	(300 MHz) (DMSO-CU 2.51 (AB systém. J=15 Hz. 2H), 2.71 (AB syslem. J=15 Hz. 2H), 2.66 (s. 6H). 3.18 (m. 2H). 3.70-3.80 (έ. 5H. (8 s 3.74. ·)). 6.07 (s. 1H). 6.16 (s. 1H). 7.01 (m. 1H). 7.10 (m. 1H), 7.34 («. 1H). 7.57 (m. 1H)	(KBr) 3300-2300 (široký) 1732,1589,1475.1398. 1380, 1356,1220.1203.1183
3	N k		H	H	CH,	Zásada	Olej	(300 MHZ) (CDCh) 2.24 (s, 6H). 2.M (\|, J=6 Hz. ZH). 3.56 (m, 2H). 3.77 (s. 3H), 5.59 (s. 1H). 6.08 (d. J»1.8 Hz. 1H). 8.99 (dd. J=5 Hz. J»1.2 Hz. 1H), 7.19 (m. 1H). 7.30 (dd. J’5 Hz. J=3 Hz. 1H). 7.37 (d. J«1.B Hz. 1H).	(film) 2942, 2819. 2769. 1456, 1103,783. 753

Tabuľka 1 (pokračovanie)

4	ck CH,	ck	H	H	CH»	Zásada	olej	(300 MHz) (CDCIj} Z24 (s, 6H). 2.56 (m. 2H), 3.54 (m. 1H). 3.56 (s. 3H). 3.67 (m, 1H). 5.90 (s. 1H). 6.77 (m. 1H), 8.B5 (d. >1J2 Hz, 1H), 6.93 (m, 1 H), 6.98 (d. >1.2 Hr, 1H). 7JZ7 (m. 1H)	(film) 2943. 2864, 2820, 2770, 1496.1456,1278,1103,1056, 772.702
5	N 1 CH,	ď	H	H	CH»	Zásada	olej	(300 MHz) (CDCI») 2.14 (s, 3H), 2.23 (a. 6H), 2.54 (t. >6 Hz, 2H), 3.59 (m. 2H), 3.84 (s. 3H). 5.74 (s. 1H). 6.04 (s, 1H), 6.80 (d, >5.0 Hz, 1H). 7.16 (d. J» 50 Hz. 1H). 7.33 (s. 1 H}	(film) 2944, 2865, 2821, 2772. 1455,1100.1092.1067,1055, 1042, 782, 715
6	N CH,	J/Λ	H	H	CH»	Zásada	olej	(300 MHz) (CDCIj) 2.24 (S, 6H), 2.43 (S, 3H), 2.53 (t. >6 Hz, 2H), 3.56 (m, 2H), 3.80 (s. 3H), 5.65 (s. 1H). 6.17 (d. >1.5 Hz. 1H). 6.62 (d. >2.4 Hz IH), 7.37(d, JM.5HZ. IH)	(film) 2944, 2863.2820,2772. 1456,1286.1101,1092. 1067. 1055. 1042. 798. 783. 762. 652
7	N 1 CH,		H	H	CHj	Zásada	olej	(300 MHz) (CDCIj) 2.25 (s, 6H). 2.55 (t, >6 Hz, 2H), 3.57 (m, 2H), 3.80 (s. 3H), 5.68 (s. 1H). 6.20 (d. >2.1 Hz. 1H). 6.56 (d. J=4 Hz 1H), 6.90 (d. >4 Hz. 1H), 7.40 (d. >2.1 Hz, 1H)	(film) 2943.2864,2821,2772, 1441, 1101.1093,1068.1055, 1042.968.793. 761.651.
8	CK CH,	V		H	H	CHj	Zásada	olej	(300 MHz) (CDCIj) 2.23 (S. 6H). 2.53 (t. J=5.7 Hz. 2H). 3.57 (m. 2H), 3.78 (s, 3H), 5.72 (í. 1 H). 6.18 [d, >2.1 Hz, 1H), 6.74 (d. J=1.5 Hz. í H). 7.19 (d. >1.5 Hz. IH). 7.39 (d. J=2.1 Hz. 1H)	(film) 2994.2564,2521,2772, 1456,1344.1101,1093.1056. 1042.780
9	«{X N 1 CH,		CH»	H	CHj	Zásada	olej	(300 MHz) (CDCH)1.91 (s. 3H), 2.26 (s. 6H), 2.52 (m. 2H), 3.17 (m, 1H}. 3.59 (m, t H), 3.03 (s, 3H), 6.31 (d. >1.5 Hz, IH), 6.58 (m, 1H), 6.85 (m, IH). 7.21 (m. 1H), 7.41 (d. J«1.5 Hz, 1H)	(film) 2940. 2819. 2770, 145$. 1369, 1235, 1108, 1041, 930, 699.

Tabuľka 2

R2

Tfn--Az o

N—CHj

Hjc/

Príklad	Az	Tfn	R2	Zásada alebo soľ	Optický izomér	Enantiomémačistota %	Špecifická rotácia	Teplota topenia r Φ
10	N CH,	CK	H	Zásada	(♦)	99	+31.8 (¢=2.0 CHA)	Olej
11	N I CH,	CK	H	Zásada	(♦)	98.5	-31.8 (c=2.0 CHjCIj)	Olej

Tabuľka 2 (pokračovanie)

12	ÍK ľ ch₃	CK	H	citrát	(♦)	99	♦2.B (c=2.0 CHĺCh)	12Μ22
13	N I CH,	CK	H	citrát	H	98.5	•13 (c=2.0 CHjCIj)	121-122
14	CH,	CK	H	(D)-toiylvinan	(*)	99	+87.5 (e-2.0CH»CW	130-131
15	Γκ N I CH,	CK	H	(D)-tolylvinan	H	98.5	-85.4 (c^.OCHjCb)	130-131

Tabuľka 3

112

Tfn--Az

OH

Príklad	Az	Tiofeno	R2	Zásada, alebo soľ	Teplota top, r C)	Ή-NMR (MHZ) (rozpúšťadlo: delta)	IČ cm-1
16	£K N CH,	CK	H	Zásada	Olej	(300 MHz) (CDCb) 3.67 (s, 3H). 5.00 (d. >4.5 Hz, 1H); 6.06 (d. JM.5 Hz. 1H). 6.16 (s, 1H). 6.84 (m, 1 H), 6.94 (m, 1H). 7.23 (s. 1H), 7.27 (d, >5.1 Hz.1H)	(film) 3210 (široký). 1433. 1400. 1284. 1201. 1055, 1037,1003.781.760,706
17	Ck N CH,	ď	H	Zásada	109-111	(300 MHz) (CDCb) 2.19 (s. 3H). 2.63 (d, JM.5 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H). 6t13 (d. J=4.5 Hz. 1H). 6.16 (d, >1.5 Hz, 1H), 6.83 (d, >5.1 Hz, 1H). 7.20 (d, >5.1 Hz. !H), 7.37 (d. >1.5 Hz, 1H)	(KBr) 3199 (Široký). 1400. 1282, 1200, 1060, 998, 940, 796,776.732
18	Γχ N I CH,	JTL·	H	Zásada	131-132	(300 MHz) (CDCb) 2.46 (s, 3H), 2.79 (d. >4.6 Hz. 1H), 3.B0 (s. 3H), 6.04 (d. >4.6 Hz. 1H). 6.25 (d. >1.B Hz. 1H). 6.62 (d. >3.3 Hz. 1H). 6.70 (d, >3.3 Hz, 1H), 7.39 (d, >1.8 Hz. 1H)	(K8r) 3163 (Široký). 3100, 1282, 1206, 1025, 1010. 801.788

19	ΓΚ. Ϊ CH,		H	Zásada	107-109	(300 MHz) (CDClj) 3.76 (s, 3H). 3.86 (š . 1H), 6.02 (s. IH). 6,20 (d. >1.8 Hz). 6.61 (d. >4.0 Hz, 1H). 6.91 (d. >4.0 Hz. 1H). ’7.32 (d. >1.8 Hz. 1H)	(KBr) 3170 (široký). 3104, 1440, 1395, 1205, 1181, 1025,1011,966.800,791
20	N 1 CH,	V	H	24szc(a	95-6	(300 MHZ) (CDCb) 3.60 (š. 1H), 3.78 (s. 3H). 6.08 (s. 1H), 6.20 (d. >1.8 Hz, 1H), 6.80(s, IH). 7.21 (s. 1H). 7.35 (d, >1.8 Hz. 1H)	(KBr) 3112 (Široký}. 1397. 1343, 1205, 1182, 1132. 1052,823.795.768
21	ΓΚ N 1 CH,	CK	CHj	ZašadA	130-131	(300 MHz) (CDClj) 2.00 (s, 3H), 3.27 (s . 1H), 3.68 (s, 3H), 616 (d. >2.0 Hz. 1H), 6.68 8m. 1H). 6.91 (m. 1H). 7.23 (m. 1H), 7.32 (d. >2.0 Hz. 1 H)	(KBr) 3264 (široký), 1364, 1221,1159, 1114. 502. 779. 707

Analgetická aktivita: Inhibícia skrútenia myši vyvolaná fenylbenzochinónom

Použije sa metóda opísaná pánom Siegmundom (E. Siegmund a ďalší, Proc. Exp. Biol. Med. 1967, 95, 729). Použijú sa samec švajčiarskych myšiek s hmotnosťou 17 a 22 g v skupinách aspoň po 4 zvieratách.

Skrútenie sa vyvolá injekciou fenyl-p-benzochinónu (i.p., 25 ml/kg 0,02 % roztoku v zmesi etanol/voda 5 % objemovo s Evansovou modrou v pomere zmiešania 0,1 %). Skrútenie sa meria 15 minút po okamihu injekcie. Testované produkty sa suspendujú v arabskej gume (5 % p/v) a destilovanej vode a podávajú sa perorálne pri dávke 160 mg/kg 60 minút pred injekciou fenylbenzochinónu. Inhibícia skrútenia pri každom produkte sa stanoví podľa skrútenia skupiny zvierat v porovnaní s kontrolným pokusom, kedy zvieratá dostávajú perorálne len nosič, a to 60 minút podaním fenylbenzochinónu.

Získané výsledky pre niektoré produkty sú uvedené ako príklady v tabuľke 4.

Tabuľka 4

Analgetická aktivita: Inhibícia skrútenia po podaní fenylbenzochinónu pri myšiach

Dávka produktu: 160 mg/kg, perorálne podávanie

Produkt	% Inhibícia
Príklad 1	71
Príklad 2	65
Príklad 5	45
Príklad 9	37
Príklad 12	52
Príklad 13	87
Kyselina acetylsalicylová	51
N-Acetyl-p-aminofenol	34

Keď zoberieme do úvahy dobré farmakodynamické vlastnosti, možno deriváty tienylazolylalkoxyetánamínu podľa predkladaného vynálezu úspešne použiť v ľudskej a veterinárnej medicíne, najmä pri liečení bolesti od miernej až po silnú - napríklad bedrová, úsad, bolesť chrbta, vytknutie, zlomeniny, vykĺbenie, pooperačná bolesť, bolesť zubov a pod.

V ľudskej medicíne závisí dávka zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu od závažnosti liečených ťažkostí. Normálne je dávka od 100 do 400 mg/deň. Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu sa podávajú napríklad vo forme kapsúl, tabliet alebo injekcií (suspenzií alebo roztokov).

Nasledujú príklady dvoch konkrétnych liekových foriem zlúčenín podľa predkladaného vynálezu.

Farmaceutické prostriedky

Príklad prostriedku na injekcie (i.m., i.v.):

Zlúčenina - príklad 2

Chlorid sodný

HCI 0,lN alebo NaOH 0,IN Voda na injekcie mg dostatočné množstvo dostatočné množstvo do 1 ml

Príklad prostriedku na tablety

Zlúčenina - príklad 230 mg

Kukuričný škrob46 mg

Koloidná kremelina 1,15mg

Stearan horečnatý 1,15mg

Povidon K-90 4,60mg

Želatínovaný škrob 4,60mg

Mikrokryštalická celulóza23 mg

Laktóza do 230 mg

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

(1) 5- {(a-[2-(dimetylamino)etoxy]-2-tienylmetyl) -1 -metyl-lH-pyrazol;

1. Derivát tienylazolylalkoxyetánamínu všeobecného vzorca (I) .______________________, ⁸ A λ“\

R3 X—R4 v ktorom je skupina

Rl atóm vodíka, atóm halogénu alebo alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka;

R2, R3 a R4 sú nezávisle atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíku; a

Az je dusíkatý N-metylsubstituovaný heterocyklický aromatický päťčlenný kruh, ktorý obsahuje 1 až 3 atómy dusíka, všeobecného vzorca (III)

CH.

(III), kde Zl, Z2 a Z3 sú nezávisle atóm dusíka alebo CH-skupina, a ich fyziologicky prijateľné soli.
(2) citrát 5-{a-(2-(dimetylamino)etoxy]-2-tienylmetyl}-l-metyl-1 H-pyrazolu;

2. Zlúčenina podľa nároku 1, v ktorej je atóm halogénu atóm fluóru, chlóru alebo brómu.
(3) 5-{a-[2-(dimetylamino)etoxy]-3-tienylmetyl}-l-metyl-lH-pyrazol;

3. Zlúčenina podľa nároku 1 vybraná zo skupiny, ktorú tvoria:
4. Spôsob prípravy derivátu tienylazolylalkoxyetánaminu všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, v y z n a čujúci sa tým, že sa nechá reagovať zlúčenina všeobecného vzorca (IV) kde Rl, R2 a Az majú význam uvedený v nároku 1, so zlúčeninou všeobecného vzorca (V) kde R3 a R4 majú význam uvedený v nároku 1 a X je atóm halogénu alebo odstupujúca skupina.

(4) 2- {a-[2-(dimetylamino)etoxy]-2-tienylmetyl} -1 -metyl-lH-imidazol;
5. Spôsob prípravy derivátu tienylazolylalkoxyetánamínu všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, v y z n a čujúci sa tým, že sa nechá reagovať zlúčenina všeobecného vzorca v ktorom Rl a R2 a Az majú význam uvedený v nároku 1 a Y je atóm halogénu, odstupujúca skupina alebo hydroxylová skupina, so zlúčeninou všeobecného vzorca (VII) v ktorom R3 a R4 majú význam uvedený v nároku 1.

(5) 5-{a-[2-(dimetylamino)etoxy]-3-metyl-2-tienylmetyl}-1 -metyl-1 H-pyrazol,
6. Spôsob prípravy derivátu tienylazolylalkoxyetánamínu všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 v enantiomérne čistej forme, vyznačujúci sa tým, že sa rozdelí racemická zmes zlúčenín všeobecného vzorca (I) vytvorením soli s enantioméme čistou kyselinou.

(6) 5-{a-[2-(dimetylamino)etoxy]-5-metyl-2-tienylmetyl}-1 -metyl-1 H-pyrazol;
7. Spôsob prípravy fyziologicky prijateľnej soli derivátu tienylazolylalkoxyetánamínu všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že sa nechá reagovať zlúčeniny všeobecného vzorca (I) s anorganickou kyselinou alebo organickou kyselinou v prítomnosti rozpúšťadla.

(7) 5- {a-[2-(dimetylamino)etoxy]-5-brom-2-tienylmetyl}-1 -metyl-lH-pyrazol;
8. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa t ý m , že obsahuje aspoň jeden derivát tienylazolylalkoxy-etánamínu všeobecného vzorca (I) alebo jednu jeho fyziologicky prijateľnú soľ podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 3 a farmaceutický prijateľný excipient.

(8) 5-{a-[2-(dimetylamino)etoxy]-4-brom-2-tienylmetyl}-1 -metyl-lH-pyrazol;
9. Použitie derivátu tienylazolylalkoxyetánamínu všeobecného vzorca (I) alebo niektorej z jeho fyziologicky prijateľných solí podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 3 na prípravu liečiva s analgetickou aktivitou pre cicavce vrátane človeka.

(9) 5- {l-[2-(dimetylamino)etoxy]-1 -(2-ti eny l)ety 1} -1 -metyl-1 H-pyrazol;
10. Zlúčenina všeobecného vzorca (IV)

R2 v ktorom Rl a R2 majú význam uvedený v nároku 1 a Az je N-metylpyrazol, ako medziprodukt pri príprave zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1.

(10) (+)-5-{a-[2-(dimetylamino)etoxy]-2-tienylmetyl}-l-metyl-lH-pyrazol;
11. Zlúčenina podľa nároku 10 vybraná zo skupiny, ktorú tvoria:

(16) 5-(a-hydroxy-2-tienylmetyl)-l-metyl-lH-pyrazol;

(17) 5-(a-hydroxy-3 -metyl-2-tienylmetyl)-1 -metyl-1 H-pyrazol;

(18) 5-(a-hydroxy-5 -metyl-2-tienylmetyl)-1 -metyl-lH-pyrazol;

(19) 5-(ot-hydroxy-5 -brom-2-tienylmetyl)-1 -metyl-1 H-pyrazol;

(20) 5-(a-hydroxy-4-brom-2-tienylmetyl)-1 -metyl-1 H-pyrazola (21) 5-[ 1 -hydroxy-l-(2-tienyl)etyl]-1 -metyl-1 H-pyrazol.

(11) (-)-5-{a-[2-(dimetylamino)etoxy]-2-tienylmetyl}-l-metyl-1 H-pyrazol;
12. Spôsob prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca (IV) podľa nároku 10, v ktorej skupina R2 znamená atóm vodíka, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa redukciu zlúčeniny všeobecného vzorca (VIII) v ktorom Rl má význam uvedený v nároku 1 a Az je N-metylpyrazol.

(12) citrát (+)-5-{a-[2-(dimetylamino)etoxy-2-tienylmetyl) -1 -metyl-1 H-pyrazolu,
13. Spôsob podľa nároku 12, vyznačujúci sa t ý m , že sa redukcia uskutočňuje redukčným činidlom zo skupiny, ktorú tvoria kovové hydridy alebo vodík v prítomnosti katalyzátora.

(13) citrát (-)-5-{a-[2-(dimetylamino)etoxy]-2-tienylmetyl) -1 -metyl-1 H-pyrazolu,
14. Spôsob prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca (IV) podľa nároku 10,vyznačujúci sa tým, že zahŕňa reakciu karbonylovej zlúčeniny všeobecného i

v ktorom Rl a R2 majú význam uvedený v nároku 1; s organokovovým činidlom všeobecného vzorca

Az-M, v ktorom Az znamená N-metylpyrazol a M znamená atóm lítia alebo skupinu MgX Grignardovho činidla, kde X je atóm halogénu.

(14) D-tolyltartarát (+)-5-{a-[2-(dimetylamino)etoxy]-2SK 285039 B6

-tienylmetyl} -1 -metyl-1 H-pyrazolu a

(15) D-tolyltartarát (-)-5-(a-[2-(dimetylamino)etoxy]-2-tienylmetyl} -1 -metyl-1 H-pyrazolu.
15. Spôsob prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca (IV) podľa nároku 10, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa reakciu karbonylovej zlúčeniny všeobecného vzorca (X)

Az—π—R2 v ktorom má R2 význam uvedený v nároku 1 a Az je N-metylpyrazol, s organokovovým činidlom všeobecného vzorca (XI)

R1 (xi)i v ktorom má R1 význam uvedený v nároku 1 a M je atóm lítia alebo skupina MgX Grignardovho činidla, v ktorom X je atóm halogénu.