JP2002511412A

JP2002511412A - チエニルアゾリルアルコキシエタンアミン、その製造、および薬剤としてのその使用

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Publication number: JP2002511412A
Application number: JP2000543135A
Authority: JP
Inventors: メルセ−ビダル、ラモン; アンダルツ−マタロ、ブラス; フリゴラ−コンスタンサ、ジョルディ
Original assignee: ラボラトリオス・デル・ディーアール・エステーベ・エス・エー
Priority date: 1998-04-15
Filing date: 1999-04-15
Publication date: 2002-04-16
Also published as: US7129361B2; NZ507573A; CU22960A3; IS5662A; PL343512A1; ES2150353B1; CZ20003764A3; AU3148399A; KR20010042739A; BG64891B1; CN1303283A; BG104853A; CZ298222B6; SK15282000A3; EP1072266A1; WO1999052525A1; LT4830B; GEP20032913B; US20020188017A1; SK285039B6

Abstract

(57)【要約】Ｒ１が、水素原子、ハロゲン原子、または低級アルキル基を表し；Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４が、独立に、水素原子または低級アルキル基を表し；および、Ａｚは、１個〜３個の窒素原子を有する、Ｎ−メチル置換の５員環の窒素化複素環式芳香族基を表すチエニルアゾリルアルコキシエタンアミン（Ｉ）；それらはヒトを含む哺乳動物において鎮痛活性を有する。化合物（Ｉ）は、例えば、ヒドロキシ−チエニルアゾール（IV）の誘導体を好適なＮ−（エチル）アミンの誘導体と反応させることによって得られる。化合物（IV）は、化合物（Ｉ）の合成における有用な中間体である。化合物（Ｉ）は、ヒトおよび／または獣医学的薬剤において使用することができる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】

本発明は、一般式（Ｉ）：

【化１２】

【０００２】で示される新規チエニルアゾリルアルコキシエタンアミンおよび生理的に許容さ
れるそれらの塩、それらの製造方法、ヒトおよび／または獣医学的治療における
薬剤としてのそれらの使用、ならびにそれらを含有する医薬組成物に関する。

【０００３】本発明の新規化合物は、医薬工業において、中間体として、および薬剤の製造
に、使用することができる。また、本発明は、一般式（Ｉ）の化合物の合成における出発物質または中間体
として有用な、一般式（IV）で示されるチエニルアゾリルカルビノールの新規誘
導体に関する。

【０００４】

【発明の背景】

我々の特許出願ＥＰ２８９３８０号において、一般式（II）：

【化１３】

【０００５】［式中、Ｒ１は水素原子またはアルキル基を表し、Ｒ２はアミノアルキル基を表
し、Ｈｅｔはアゾールを表す］で示されるフェニルピラゾリルカルビノールの種々の誘導体を我々は開示してい
る。

【０００６】チオフェノ環をベンゼン環に置き換えることによって、いくつか興味のある生
物学的特性を有する一般式（Ｉ）の新規化合物が生成されることを、我々は見い
出した。これらの特性は、ヒトおよび／または獣医学的治療における使用に関し
て、新規化合物を特に有用なものにする。本発明の化合物は、鎮静活性を有する
薬剤として有用である。

【０００７】

【発明の詳細な記述】

本発明は、有効な鎮痛活性を有する新規化合物を提供する。本発明の化合物は、一般式（Ｉ）：

【化１４】

【０００８】［式中、Ｒ１は、水素原子、ハロゲン原子、または低級アルキル基を表し；Ｒ２
、Ｒ３、およびＲ４は、水素原子または低級アルキル基を表し；および、Ａｚは
、一般式（III）：

【化１５】

【０００９】［式中、Ｚ１、Ｚ２、およびＺ３は、独立に、窒素原子またはＣＨを表し、但し
、Ｚ１、Ｚ２、またはＺ３の少なくとも１つがＣＨであることを条件とする］で示される、１個〜３個の窒素原子を有するＮ−メチル置換の窒素化複素環式芳
香族５員環を表す］で示される。

【００１０】「低級アルキル」という用語は、１個〜４個の炭素原子を有する直鎖または分
岐鎖炭素鎖、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ
ブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびｔｅｒｃ−ブチルを意味する。

【００１１】一般式（Ｉ）の新規化合物は、少なくとも１個の不斉炭素を有し、従って、鏡
像異性的に純粋に、またはラセミ混合物として製造することができる。化合物（
Ｉ）のラセミ混合物は、従来法、例えば、化合物（Ｉ）と鏡像異性的に純粋な酸
との反応によって製造することができるそれらのジアステレオ異性体塩のキラル
クロマトグラフィーまたは分別結晶化によって、それらの光学異性体に分離する
ことができる。同様に、それらは、キラル先駆物質、好ましくは鏡像異性的に純
粋なチエニルアゾリルカルビノールを使用して、鏡像選択的合成(enatioselecti
ve synthesis)によっても得ることができる。

【００１２】本発明は、一般式（Ｉ）の化合物の生理的に許容される塩、特に、無機酸（例
えば、塩酸、臭化水素酸、燐酸、硫酸、硝酸）、および有機酸（例えば、クエン
酸、リンゴ酸、フマル酸、酒石酸、またはそれら誘導体、ｐ−トルエンスルホン
酸、メタンスルホン酸、カンホスルホン酸等）の付加塩にも関する。

【００１３】一般式（Ｉ）［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＡｚは、前記に定義し
た通りである］の新規誘導体は、下記の方法によって製造することができる。

【００１４】方法Ａ一般式（IV）：

【化１６】

【００１５】の化合物を、一般式（Ｖ）：

【化１７】

【００１６】［式中、Ｒ１〜Ｒ４、およびＡｚは前記に定義した通りであり、Ｘはハロゲン原
子、好ましくは塩素、あるいはトシルオキシまたはメシルオキシのような脱離基
を表す］の化合物と反応させる。

【００１７】一般式IVの化合物と、塩基または塩の形態の一般式Ｖの化合物との反応は、適
切な溶媒、例えば、炭化水素（例えば、ベンゼンまたはトルエン）、あるいは、
ハロゲン化溶媒（例えば、クロロメタンまたはテトラクロロメタン）、あるいは
エーテル（例えば、テトラヒドロフラン）、あるいは非プロトン双極性溶媒（例
えば、ジメチルスルホキシドまたはジメチルホルムアミド）の存在において行わ
れる。

【００１８】その反応は、適切な塩基、例えば、無機塩基、例えば、水酸化ナトリウムまた
は水酸化カリウム、あるいは、例えばナトリウムまたはカリウムの炭酸塩または
炭酸水素塩の存在において行うのが好ましい。

【００１９】その反応は、相間移動触媒、例えば、テトラブチルアンモニウムブロミド、ト
リエチルベンジルアンモニウムクロリド、またはクラウンエーテル(crown ether
s)の存在において、室温〜溶媒還流温度の温度範囲で行うのが好ましい。

【００２０】方法Ｂ一般式VI：

【化１８】

【００２１】の化合物を、一般式VII：

【化１９】

【００２２】［式中、Ｒ１〜Ｒ４、およびＡｚは前記に定義した通りであり、Ｙはハロゲン原
子、好ましくは塩素、トシルオキシまたはメシルオキシのような脱離基、あるい
はヒドロキシル基を表す］の化合物と反応させる。

【００２３】一般式VIの化合物と、塩基または塩の形態の一般式VIIの化合物との反応は、
適切な溶媒、例えば、炭化水素（例えば、ベンゼンまたはトルエン）、あるいは
、ハロゲン化溶媒（例えば、クロロメタンまたはテトラクロロメタン）、あるい
はエーテル（例えば、テトラヒドロフラン）、あるいは非プロトン双極性溶媒（
例えば、ジメチルスルホキシドまたはジメチルホルムアミド）の存在において行
われる。

【００２４】その反応は、適切な塩基、例えば、無機塩基、例えば、水酸化ナトリウムまた
は水酸化カリウム、あるいは、例えばナトリウムまたはカリウムの炭酸塩または
炭酸水素塩の存在において行うのが好ましい。

【００２５】その反応は、相間移動触媒、例えば、テトラブチルアンモニウムブロミド、ト
リエチルベンジルアンモニウムクロリド、またはクラウンエーテルの存在におい
て、室温〜溶媒還流温度の温度範囲で行うことができる。

【００２６】Ｙがヒドロキシル基である場合は、硫酸のような強酸の存在において、ベンゼ
ンのような適切な溶媒の存在または非存在において、室温〜溶媒の還流温度の温
度範囲で、反応を行うのが好ましい。

【００２７】方法Ｃ一般式VIII：

【化２０】

【００２８】［式中、Ｒ１およびＡｚは前記に定義した通りである］の化合物を還元し、それによって、Ｒ１およびＡｚが前記に定義した通りであり
、Ｒ２が水素原子である、一般式IVの中間化合物を得る。

【００２９】還元は、水素化物、例えば、水素化アルミニウムおよび水素化リチウムを使用
して、適切な溶媒、例えば、エーテル、例えば、テトラヒドロフラン、ジメチル
エーテル、またはジオキサン中において、あるいは、水素化硼素およびナトリウ
ムを使用して、メタノールまたはエタノールのようなアルコール中において、あ
るいは、水素を使用して、適切な溶媒、例えば、アルコール、炭化水素、または
エーテル中において、適切な触媒、例えば、ラニーニッケル、酸化白金、または
パラジムを使用して、行われる。水素添加を行う場合に、水素の圧力は、１．０
１〜２０．２バール（１気圧〜２０気圧）であるのが好ましく、温度は２０℃〜
１００℃であり、反応時間は１時間〜２４時間である。

【００３０】方法Ｄ例えば、一般式IX：

【化２１】

【００３１】のカルボニル化合物を、一般式Ａｚ−Ｍの有機金属試薬と反応させることによっ
て（方法Ｄ−１）、あるいは一般式Ｘ：

【化２２】

【００３２】のカルボニル化合物を、一般式XI：

【化２３】

【００３３】［式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＡｚは前記に定義した通りであり、Ｍは、リチウム
原子、またはグリニャール試薬のＭｇＸ官能基［Ｘは、ハロゲン、好ましくは臭
素原子を表す］を表す］の有機金属試薬と反応させることによって（方法Ｄ−２）、カルボニル化合物に有機金属化合物を付加し、それによって、Ｒ１、Ｒ２、およ
びＡｚが前記に定義した通りである一般式ＩＶの中間化合物を得る。

【００３４】方法Ｅ一般式（Ｉ）の化合物の塩は、一般式（Ｉ）の化合物を、好適な溶媒、例えば
、メタノール、エタノール、エチルエーテル、酢酸エチル、アセトニトリル、ま
たはアセトン中において、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、燐酸、硫酸、硝
酸）、または有機酸（例えば、クエン酸、リンゴ酸、フマル酸、酒石酸、または
その誘導体、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸等）と反応させて、沈
殿または結晶化の一般的方法を使用して対応する塩を得ることによって製造され
る。

【００３５】方法Ｆ本発明の鏡像異性的に純粋な形態の一般式（Ｉ）の化合物の製造は、光学的に
活性な酸の使用によるラセミアミンの光学分割に基づいており、それにおいて、
少なくとも１種類の鏡像異性体が、一般式（Ｉ）の化合物の鏡像異性体と、キラ
ル酸（例えば、特に、酒石酸およびそのジベンゾイル酒石酸誘導体、ジトルイル
酒石酸誘導体、および他の誘導体、リンゴ酸、マンデル酸、およびそれらの誘導
体、カンホスルホン酸およびその誘導体）の鏡像異性体との、ジアステレオ異性
体塩を形成することができる。使用されるキラル酸は、単一で使用するか、ある
いは、キラルまたは非キラルの、他の無機酸および有機酸、例えば、塩酸、ｐ−
トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸との０．５％〜５０％のモル比における
混合物の一部を形成して使用することができる。キラル酸は、単一の、またはｐ
−トルエンスルホン酸とそれぞれ混合した、（−）−ジトルオイル−Ｌ−酒石酸
および（＋）−ジトルオイル−Ｄ−酒石酸から選択するのが好ましい。

【００３６】その方法は、適切な溶媒、例えば、水、アセトン、アセトニトリル、メタノー
ル、エタノール、イソプロパノール、ｔｅｒ−ブタノール、ジクロロメタン、ク
ルロホルム、四塩化炭素、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、酢酸
エチル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エチレングリコール、１，
２−ジメトキシエタン、および化学法に一般に使用しうる何れかの溶媒中におい
て行われる。その方法は、−２０℃〜反応混合物の還流温度の温度範囲で行うこ
とができる。形成されたジアステレオ異性体塩を、従来法、例えば、分別結晶化
、クロマトグラフィー、およびその他の方法によって、分離することができる。
この分離法を使用して、一般式（Ｉ）の化合物のラセミ混合物（即ち、２種類の
鏡像異性体が１：１の比率で見い出される混合物）を分離するか、または何れか
の物理法または化学法によって得られる一般式（Ｉ）の非ラセミ混合物（１種類
の鏡像異性体が主要成分である混合物）を分離することができる。

【００３７】本発明は、少なくとも１種類の一般式（Ｉ）の化合物または生理的に許容され
るそれらの塩、および許容される医薬賦形剤を含んで成る、医薬組成物を提供す
る。また本発明は、鎮痛活性を有する薬剤の製造における、一般式（Ｉ）の化合
物および生理的に許容されるそれの塩の使用に関する。

【００３８】下記実施例において、本発明の新規化合物の製造を記載する。また種々の適用
分野に一般的ないくつかの使用法、および本発明の化合物に適用しうる生薬製剤
(galenic formulas)も記載する。下記例は、例示するものであり、いかなる方法においても本発明を限定するも
のではない。

【００３９】方法Ａ例１．５−｛α−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−２−チエニルメチ
ル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールの製造１８ｇの５−（α−ヒドロキシ−２−チエニルメチル）−１−メチル−１Ｈ−
ピラゾール、２６．７ｇのＮ−（２−クロロエチル）ジメチルアミンクロロハイ
ドレート、１５０ｍＬの５０％ＮａＯＨ、３００ｍＬのトルエン、および１ｇ
のテトラブチルアンモニウムブロミドの混合物を、還流しながら２４時間にわた
って振った。冷却した後、有機相を分離し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥
し、蒸発乾固した。５−｛α−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−２−チエ
ニルメチル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール２１．４ｇ（８７％）を油状物と
して得た。

【００４０】例３〜９によって識別される化合物は例１と同様の方法によって得られ、生成
物の確認のためのデータを表１に示す。

【００４１】方法Ｂ例１．５−｛α−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−２−チエニルメチ
ル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールの製造トルエン８０ｍＬ中の、８．７ｇの５−（α−ヒドロキシ−２−チエニルメチ
ル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール、６．２３ｇの２−（ジメチルアミノ）エ
タノール、および０．５ｍＬの濃硫酸の混合物を、デーン−スターク(Dean-Star
k)に連接して還流しながら８時間にわたって振った。冷却した後、有機相を分離
し、炭酸水素ナトリウムおよび水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固
した。５−｛α−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−２−チエニルメチル｝
−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール４．７ｇ（４０％）を得た。

【００４２】例３〜９によって識別される化合物は例１と同様の方法によって得られ、生成
物の確認のためのデータを表１に示す。

【００４３】方法Ｃ例１６．５−（α−ヒドロキシ−２−チエニルメチル）−１−メチル−１Ｈ
−ピラゾールの製造３．２ｇの水素化硼素およびナトリウムを、メタノール１００ｍＬ中の３．２
ｇの５−（α−オキソ−２−チエニルメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール
の溶液に加える。その混合物を１時間にわたって振り、水を加える。次に、その
溶液をクロロホルムで抽出し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固
する。５−（α−ヒドロキシ−２−チエニルメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラ
ゾール２．９ｇ（９０％）を油状物をとして得る。

【００４４】例１７〜２０によって識別される化合物を、例１６と同様の方法によって得、
生成物の確認のためのデータを表３に示す。

【００４５】方法Ｄ例１６．５−（α−ヒドロキシ−２−チエニルメチル）−１−メチル−１Ｈ
−ピラゾールの製造 −５℃に冷却し、窒素雰囲気に維持した無水テトラヒドロフラン１００ｍＬ中
の１１．６ｇのＮ−メチルピラゾールの溶液に、ヘキサン中の１．６Ｍブチライ
トの溶液１００ｍＬを滴下する。得られる懸濁液に、無水テトラヒドロフラン中
の１５．９ｇの２−チオフェノカルボキシアルデヒドの溶液を、−７８℃におい
て滴下する。反応液を４時間にわたって振り、温度を−２０℃に上げ、水１００
ｍＬで加水分解する。テトラヒドロフランを蒸発させ、水性相をクロロホルムで
抽出する。有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固する。得ら
れる粗生成物を石油エーテルに懸濁させ、デカンテーションする。５−（α−ヒ
ドロキシ−２−チエニルメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール２３．５ｇ（
８５％）を油状物として得る。

【００４６】例１７〜２１によって識別される化合物を、例１６と同様の方法によって得、
生成物の確認のためのデータを表３に示す。

【００４７】方法Ｅ例２．５−｛α−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−２−チエニルメチ
ル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールのクエン酸塩の製造エタノール４０ｍＬ中の１６．２ｇのクエン酸一水化物の溶液を、エタノール
５０ｍＬ中の２０．５ｇの５−｛α−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−２
−チエニルメチル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールの溶液に加える。５−｛α
−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−２−チエニルメチル｝−１−メチル−
１Ｈ−ピラゾールのクエン酸塩３１ｇ（８８％）が、１１５℃〜１１６℃の融点
を有する白色固形物として沈殿する。生成物の確認のためのデータを表１に示す
。

【００４８】例１２および１３によって識別される化合物を、例２と同様の方法によって得
、生成物の確認のためのデータを表２に示す。

【００４９】方法Ｆ例１１．（−）−５−｛α−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−２−チ
エニルメチル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールの製造１２．０９ｇの（−）−ジ−Ｏ，Ｏ’−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸を、イソ
プロパノール６３ｍＬ中の１６．６ｇの（±）−５−｛α−２［２−（ジメチル
アミノ）エトキシ］−２−チエニルメチル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールの
溶液に加える。その溶液を加熱し、５．９５ｇのｐ−トルエンスルホン酸一水化
物を加える。次に、その溶液を冷まし、１５８ｍＬのエチルエーテルを加える。
９．４ｇのＬ−ジトルオイル酒石酸塩が白色固形物として沈殿し、¹Ｈ−ＮＭＲ
、毛管電気泳動、およびＡＧＰ（α−グリコプロテイン）キラルカラムにおける
ＨＰＣＬによって求められるそれのジアステレオ異性体の比率は９４：６である
。この固形物９．２ｇを０．１６ｇ（０．０６当量）のｐ−トルエンスルホン酸
一水化物で処理し、イソプロパノール４４ｍＬにおいて再結晶する。６．８ｇの
Ｌ−ジトルオイル酒石酸塩（９５．４：４．６）を得る。次に、イソプロパノー
ル３０ｍＬ中において９１．３ｍｇ（０．０４６当量）のｐ−トルエンスルホン
酸一水化物を使用して再結晶して、５．５５ｇの塩（９７．７：２．３）を得る
。イソプロパノール中において３８．１ｍｇ（０．０２３当量）のｐ−トルエン
スルホン酸一水化物を使用して最後の再結晶を行って、（−）−５−｛−｛α−
［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−２−チエニルメチル｝−１−メチル−１
Ｈ−ピラゾール（例１５）のＬ−ジトルオイル酒石酸塩４．３４ｇを、１３０℃
〜１３１℃の融点を有する白色固形物をして得る；ＡＧＰ（α−グリコプロテイ
ン）キラルカラムにおけるＨＰＬＣによって求められるエナンチオマー純度９８
．５％（９７％ｅｅ）；［α］_D＝−８５．４（ｃ＝２．０ＭｅＯＨ）。（−
）−５−｛−｛α−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−２−チエニルメチル
｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールのＬ−ジトルオイル酒石酸塩のアルカリ化(a
lkanization)によって、生成物（−）−５−｛−｛α−［２−（ジメチルアミノ
）エトキシ］−２−チエニルメチル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールを定量的
に得る；［α］_D＝−３１．８（ｃ＝２．０ＭｅＯＨ）。

【００５０】例１０および１４によって識別される化合物を、例１１および１５と同様の方
法によって得、生成物の確認のためのデータを表２に示す。

【００５１】

【表１】

【００５２】

【表２】

【００５３】

【表３】

【００５４】

【表４】

【００５５】

【表５】

【００５６】

【表６】

【００５７】

【表７】

【００５８】鎮痛活性：マウスにおけるフェニルベンゾキノンによって誘発される捻転(c
ontortions)の阻害 Siegmund（E.Siegmundら、Proc.Exp. Biol.Med.,1957,95,729）によって記載
される方法を使用する。体重１７ｇ〜２２ｇの雄のスイスマウスを、少なくとも
４匹の動物群において使用する。

【００５９】フェニル−ｐ−ベンゾキノン（０．０２％エタノール／水−５％ｖ／ｖ−０．
１％ｐ／ｖの混合比率においてエヴァンズブルーを有する溶液１５ｍＬ／Ｋｇ）
を腹膜注射することによって、捻転を誘発する。注射してから１５分間にわたっ
て、捻転を数える。試験生成物をアラビアゴム（５％ｐ／ｖ）および蒸留水に懸
濁し、フェニルベンゾキノンを注射する６０分前に１６０ｍｇ／Ｋｇの用量で経
口投与する。対照物を投与された動物群の捻転を基準にして、各生成物によって
得られた捻転の阻害を評価する。対照動物は、フェニルベンゾキノンを投与する
６０分前に、賦形剤だけを経口投与される。いくつかの生成物を使用して得られた結果を、例として表４に示す。

【００６０】表４鎮痛活性：マウスにおけるフェニルベンゾキノンによって誘発される捻転の阻
害生成物の用量：１６０ｍｇ／Ｋｇ、経口投与

【表８】

【００６１】良好な薬力学的特性に鑑みて、本発明のチエニルアゾリルアルコキシエタンア
ミンの誘導体を、ヒトおよび動物の治療、特に、中度から強度の痛み、例えば、
座骨神経痛、腰痛、背痛、捻挫、骨折、脱臼、術後痛、歯痛などの治療に、充分
に使用することができる。

【００６２】ヒトの治療において、本発明の化合物の投与量は、治療される痛みの程度によ
って変化する。一般に、この投与量は１００〜４００ｍｇ／日である。本発明の
化合物は、例えば、カプセルの形態において、錠剤として、または注射可能な液
剤または懸濁剤として、投与される。

【００６３】次に、本発明の化合物の２種類の生薬形態を例として示す。医薬製剤注射可能製剤の例（筋肉注射、静脈注射）：例２２０ｍｇ塩化ナトリウム充分量０．１ＮＨＣｌまたは０．１ＮＮａＯＨ充分量注射用の水１ｍＬまで。

【００６４】錠剤の配合の例：例２３０ｍｇコーンスターチ４６ｍｇコロイド二酸化珪素１．１５ｍｇステアリン酸マグネシウム１．１５ｍｇＰｏｖｉｄｏｎｅＫ−９０４．６０ｍｇ予ゲル化スターチ(Pre-gellatinised starch) ４．６０ｍｇ微晶質セルロース２３ｍｇラクトース２３０ｍｇまで。

【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書

【提出日】平成１２年３月１５日（２０００．３．１５）

【手続補正１】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】特許請求の範囲

【補正方法】変更

【補正内容】

【特許請求の範囲】

【化１】［式中：Ｒ１は、水素またはハロゲン原子、あるいは１〜４個の炭素原子を有するアル
キル基を表し；Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、独立に、水素原子、または１〜４個の炭素原子を
有するアルキル基を表し；およびＡｚは、一般式（III）：

【化２】［式中、Ｚ１、Ｚ２、およびＺ３は、独立に、窒素原子またはＣＨを表す] で示される、１個〜３個の窒素原子を有するＮ−メチル置換の窒素化複素環式芳
香族５員環を表す］で示される、チエニルアゾリルアルコキシエタンアミンの誘導体、および生理的
に許容されるそれの塩。

【化３】［式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＡｚは、請求項１と同様に定義される］の化合物を、一般式（Ｖ）：

【化４】［式中、Ｒ３およびＲ４は請求項１と同様に定義され、Ｘはハロゲン原子または
脱離基を表す］の化合物と反応させることを含んで成る方法。

【化５】［式中、Ｒ１およびＲ２は請求項１と同様に定義され、Ｙはハロゲン原子、脱離
基、またはヒドロキシル基を表す］の化合物を、一般式（VII）：

【化６】［式中、Ｒ３およびＲ４は、請求項１と同様に定義される］の化合物と反応させることを含んで成る方法。

【化７】［式中、Ｒ１およびＲ２は請求項１と同様に定義され、ＡｚはＮ−メチルピラゾ
ールを表す］の化合物。

【化８】［式中、Ｒ１は請求項１と同様に定義され、ＡｚはＮ−メチルピラゾールを表す
］の化合物を還元することを含んで成る方法。

【化９】［式中、Ｒ１およびＲ２は請求項１と同様に定義される］のカルボニル化合物に、一般式：Ａｚ−Ｍ［式中、ＡｚはＮ−メチルピラゾールを表し、Ｍは、リチウム原子、またはグリ
ニャール試薬のＭｇＸ官能基［Ｘはハロゲンを表す］を表す］の有機金属試薬を付加することを含んで成る方法。

【化１０】［式中、Ｒ２は請求項１と同様に定義され、ＡｚはＮ−メチルピラゾールを表す
］のカルボニル化合物に、一般式（XI）：

【化１１】［式中、Ｒ１は請求項１と同様に定義され、Ｍは、リチウム原子、またはグリニ
ャール試薬のＭｇＸ官能基［Ｘはハロゲンを表す］を表す］の有機金属試薬を付加することを含んで成る方法。

【手続補正２】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００１２

【補正方法】変更

【補正内容】

【００１２】本発明は、一般式（Ｉ）の化合物の生理的に許容される塩、特に、無機酸（例
えば、塩酸、臭化水素酸、燐酸、硫酸、硝酸）、および、有機酸（例えば、クエ
ン酸、リンゴ酸、フマル酸、酒石酸、またはそれら誘導体、ｐ−トルエンスルホ
ン酸、メタンスルホン酸、カンホスルホン酸等）の付加塩にも関する。ある態様において、本発明は構造式（Ｉ）の化合物を提供し、式中、Ｒ１はハロゲン原子であり、該ハロゲン原子は弗素、塩素、または臭素原子を表す。特定の態様において、本発明は下記の群から選択される構造式（Ｉ）の化合物を提供する：［１］５−｛α−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−２−チエニルメチル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール；［２］５−｛α−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−２−チエニルメチル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールのクエン酸塩；［３］５−｛α−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−３−チエニルメチル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール；［４］２−｛α−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−２−チエニルメチル｝−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール；［５］５−｛α−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−３−メチル−２−チエニルメチル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール；［６］５−｛α−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−５−メチル−２−チエニルメチル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール；［７］５−｛α−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−５−ブロモ−２−チエニルメチル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール；［８］５−｛α−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−４−ブロモ−２−チエニルメチル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール；［９］５−｛１−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−１−（２−チエニル）エチル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール；［１０］（＋）−５−｛α−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−２−チエニルメチル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール；［１１］（−）−５−｛α−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−２−チエニルメチル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール；［１２］（＋）−５−｛α−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−２−チエニルメチル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールのクエン酸塩；［１３］（−）−５−｛α−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−２−チエニルメチル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールのクエン酸塩；［１４］（＋）−５−｛α−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−２−チエニルメチル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールのＤ−トルオイル酒石酸塩；および［１５］（−）−５−｛α−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−２−チエニルメチル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールのＤ−トルオイル酒石酸塩。

【手続補正３】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００３７

【補正方法】変更

【補正内容】

【００３７】本発明は、少なくとも１種類の一般式（Ｉ）の化合物または生理的に許容され
るそれらの塩、および許容される医薬賦形剤を含んで成る、医薬組成物を提供す
る。また本発明は、鎮痛活性を有する薬剤の製造における、一般式（Ｉ）の化合
物および生理的に許容されるそれ塩の使用に関する。また、本発明は一般式（IV)を有するチエニルアゾイルカルビノール新規誘導
体に関し；

【化２４】式中、Ｒ１は、水素またはハロゲン原子、または１〜４個の炭素原子を有するアルキル基であり；Ｒ２は、ハロゲン原子または１〜４個の炭素原子のアルキル基であり；Ａｚは、Ｎ−メチルピラゾールである。構造式（IV）は、一般式（Ｉ）の化合物の合成において、出発原料または中間体として有用である。特定の態様において、本発明は下記の群から選択される構造式（IV）の化合物を提供する：［１６］５−（α−ヒドロキシ−２−チエニルメチル）−１−メチル−１Ｈ− ピラゾール；［１７］５−（α−ヒドロキシ−３−メチル−２−チエニルメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール；［１８］５−（α−ヒドロキシ−５−メチル−２−チエニルメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール；［１９］５−（α−ヒドロキシ−５−ブロモ−２−チエニルメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール；［２０］５−（α−ヒドロキシ−４−ブロモ−２−チエニルメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール；および［２１］５−［１−ヒドロキシ−１−（２−チエニル）エチル］−１−メチル −１Ｈ−ピラゾール。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者アンダルツ−マタロ、ブラススペイン国、イー − 08041 バルセロナ、アベニダ・マレ・デ・デュー・デ・モントセラート 221 (72)発明者フリゴラ−コンスタンサ、ジョルディスペイン国、イー − 08041 バルセロナ、アベニダ・マレ・デ・デュー・デ・モントセラート 221 Ｆターム(参考） 4C063 AA01 BB03 CC92 DD22 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 BC36 GA04 GA07 GA16 MA01 MA04 NA14 ZA08 ZC61

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式（Ｉ）：【化１】［式中：Ｒ１は、水素またはハロゲン原子、あるいは１〜４個の炭素原子を有するアル
キル基を表し；Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、独立に、水素原子、または１〜４個の炭素原子を
有するアルキル基を表し；およびＡｚは、一般式（III）：【化２】［式中、Ｚ１、Ｚ２、およびＺ３は、独立に、窒素原子またはＣＨを表し、但し
、Ｚ１、Ｚ２、またはＺ３の少なくとも１つがＣＨであることを条件とする］で示される、１個〜３個の窒素原子を有するＮ−メチル置換の窒素化複素環式芳
香族５員環を表す］で示される、チエニルアゾリルアルコキシエタンアミンの誘導体、および生理的
に許容されるそれの塩。
【請求項２】ハロゲン原子が、弗素、塩素、または臭素原子を表す、請求
項１に記載の化合物。
【請求項３】下記の群：［１］５−｛α−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−２−チエニルメチル
｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール；［２］５−｛α−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−２−チエニルメチル
｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールのクエン酸塩；［３］５−｛α−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−３−チエニルメチル
｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール；［４］２−｛α−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−２−チエニルメチル
｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール；［５］５−｛α−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−３−メチル−２−チ
エニルメチル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール；［６］５−｛α−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−５−メチル−２−チ
エニルメチル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール；［７］５−｛α−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−５−ブロモ−２−チ
エニルメチル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール；［８］５−｛α−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−４−ブロモ−２−チ
エニルメチル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール；［９］５−｛１−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−１−（２−チエニル
）エチル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール；［１０］（＋）−５−｛α−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−２−チエ
ニルメチル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール；［１１］（−）−５−｛α−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−２−チエ
ニルメチル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール；［１２］（＋）−５−｛α−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−２−チエ
ニルメチル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールのクエン酸塩；［１３］（−）−５−｛α−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−２−チエ
ニルメチル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールのクエン酸塩；［１４］（＋）−５−｛α−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−２−チエ
ニルメチル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールのＤ−トルオイル酒石酸塩；［１５］（−）−５−｛α−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−２−チエ
ニルメチル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールのＤ−トルオイル酒石酸塩；から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】請求項１に記載の一般式（Ｉ）のチエニルアゾリルアルコキ
シエタンアミンの誘導体の製造法であって、該方法が、一般式（IV）：【化３】［式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＡｚは、請求項１と同様に定義される］の化合物を、一般式（Ｖ）：【化４】［式中、Ｒ３およびＲ４は請求項１と同様に定義され、Ｘはハロゲン原子または
脱離基を表す］の化合物と反応させることを含んで成る方法。
【請求項５】請求項１に記載の一般式（Ｉ）のチエニルアゾリルアルコキ
シエタンアミンの誘導体の製造法であって、該方法が、一般式（VI）：【化５】［式中、Ｒ１およびＲ２は請求項１と同様に定義され、Ｙはハロゲン原子、脱離
基、またはヒドロキシル基を表す］の化合物を、一般式（VII）：【化６】［式中、Ｒ３およびＲ４は、請求項１と同様に定義される］の化合物と反応させることを含んで成る方法。
【請求項６】鏡像異性的に純粋な、請求項１に記載の一般式（Ｉ）のチエ
ニルアゾリルアルコキシエタンアミンの誘導体の製造法であって、該方法が、鏡
像異性的に純粋な酸を使用して塩を形成することによって、一般式（Ｉ）のラセ
ミ混合物を分離することを含んで成る方法。
【請求項７】請求項１に記載の一般式（Ｉ）のチエニルアゾリルアルコキ
シエタンアミンの誘導体の生理的に許容される塩の製造法であって、該方法が、
溶媒の存在において、一般式（Ｉ）の化合物を、無機酸または有機酸と反応させ
ることを含んで成る方法。
【請求項８】請求項１〜３のいずれか１つに記載の、少なくとも１種類の
、一般式（Ｉ）のチエニルアゾリルアルコキシエタンアミンの誘導体または生理
的に許容されるそれの塩、および医薬的に許容される賦形剤を含有することを特
徴とする医薬組成物。
【請求項９】ヒトを含む哺乳動物において鎮痛活性を有する薬剤の製造に
おける、請求項１〜３のいずれか１つに記載の、一般式（Ｉ）のチエニルアゾリ
ルアルコキシエタンアミンの誘導体または生理的に許容されるそれの塩の使用。
【請求項１０】請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化合物の製造の中間体と
しての、一般式（IV）：【化７】［式中、Ｒ１およびＲ２は請求項１と同様に定義され、ＡｚはＮ−メチルピラゾ
ールを表す］の化合物。
【請求項１１】下記の群：［１６］５−（α−ヒドロキシ−２−チエニルメチル）−１−メチル−１Ｈ−
ピラゾール；［１７］５−（α−ヒドロキシ−３−メチル−２−チエニルメチル）−１−メ
チル−１Ｈ−ピラゾール；［１８］５−（α−ヒドロキシ−５−メチル−２−チエニルメチル）−１−メ
チル−１Ｈ−ピラゾール；［１９］５−（α−ヒドロキシ−５−ブロモ−２−チエニルメチル）−１−メ
チル−１Ｈ−ピラゾール；［２０］５−（α−ヒドロキシ−４−ブロモ−２−チエニルメチル）−１−メ
チル−１Ｈ−ピラゾール；および［２１］５−［１−ヒドロキシ−１−（２−チエニル）エチル］−１−メチル
−１Ｈ−ピラゾール；から選択される、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】Ｒ２が水素原子である請求項１０に記載の一般式（IV）の
化合物の製造方法であって、該方法が、一般式（VIII）：【化８】［式中、Ｒ１は請求項１と同様に定義され、ＡｚはＮ−メチルピラゾールを表す
］の化合物を還元することを含んで成る方法。
【請求項１３】該還元が、金属ハロゲン化物による群から選択される還元
剤を使用すること、または触媒の存在下において、水素によってから行われる、
請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】請求項１０に記載の一般式（IV）の化合物の製造法であっ
て、該方法が、一般式（IX）：【化９】［式中、Ｒ１およびＲ２は請求項１と同様に定義される］のカルボニル化合物に、一般式：Ａｚ−Ｍ［式中、ＡｚはＮ−メチルピラゾールを表し、Ｍは、リチウム原子、またはグリ
ニャール試薬のＭｇＸ官能基［Ｘはハロゲンを表す］を表す］の有機金属試薬を付加することを含んで成る方法。
【請求項１５】請求項１０に記載の一般式（IV）の化合物の製造法であっ
て、該方法が、一般式（Ｘ）【化１０】［式中、Ｒ２は請求項１と同様に定義され、ＡｚはＮ−メチルピラゾールを表す
］のカルボニル化合物に、一般式（XI）：【化１１】［式中、Ｒ１は請求項１と同様に定義され、Ｍは、リチウム原子、またはグリニ
ャール試薬のＭｇＸ官能基［Ｘはハロゲンを表す］を表す］の有機金属試薬を付加することを含んで成る方法。