JP2003519688A

JP2003519688A - イミダゾール誘導体

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Publication number: JP2003519688A
Application number: JP2001551854A
Authority: JP
Inventors: フハタラ、パーボ; カルヤライネン、アルト; ハーパリンナ、アンチ; レヒチメキ、イルキ; カルヤライネン、アルヤ; ビルタネン、ライモ
Original assignee: オリオンコーポレーション
Priority date: 2000-01-14
Filing date: 2001-01-12
Publication date: 2003-06-24
Also published as: NO20023298L; PT1261588E; DK1261588T3; WO2001051472A1; RU2002121777A; EE200200389A; GC0000218A; EP1261588A1; IL150506A0; HK1049999A1; RU2265598C2; SI1261588T1; ATE280161T1; HUP0301008A3; CN1187336C; NO323117B1; PL356884A1; DE60106572T2; EP1261588B1; PL207281B1

Abstract

(57)【要約】式（Ｉ）【化１】

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】［発明の背景］本発明は、新規な薬理学的に活性なイミダゾール誘導体およびその薬学的に許
容し得る塩およびエステルに関する。またその製造方法およびそれを含有してな
る医薬組成物にも関する。

【０００２】いくつかのイミダゾール誘導体がα１および／またはα２アドレナリン受容体
に対して親和性を有することは知られている。それに応じて、とりわけＷＯ−Ａ
−９７１２８７４号パンフレットは、イミダゾール−置換（１，２，３，４−
テトラヒドロ−１−ナフタレニル）−および（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデ
ン−１−イル）−誘導体を開示しており、それはα２アドレナリン受容体に対し
親和性を有し、それらのほとんどが選択的α２アドレナリン受容体ゴニストであ
ると述べられている。ＥＰ−Ａ−０７１７０３７号明細書は、α２アドレナ
リン受容体アゴニスト活性およびα１アドレナリン受容体アンタゴニスト活性を
有する４−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）−および４−
（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−１Ｈ−イミダゾール誘導体
を開示している。それに対して、ＥＰ−Ａ−０１８３４９２号明細書に開示
されているイミダゾール誘導体は、選択的α２アドレナリン受容体アンタゴニス
トとして知られている。該αアドレナリン受容体に作用する化合物は、哺乳類に
おいて各種の末梢的および／またはＣＮＳ（中枢神経系）効果を及ぼし得る。

【０００３】［発明の概要］本発明者らは、今回、本発明のイミダゾール誘導体がα２アドレナリン受容体
に対し親和性を示し、そのためそれらはα２アドレナリン受容体が関与する様々
な疾患や病気の治療に有用であり得るということを見出した。そのような疾患や
病気には、末梢系の疾患、たとえば糖尿病、起立性低血圧、脂肪疾患（肥満など
）または性的不全などのみならず、たとえば神経的、精神的または知覚的疾患な
どの中枢神経系（ＣＮＳ）の種々の疾患が含まれる。

【０００４】［発明の詳細な説明］本発明のイミダゾール誘導体は、以下の式（Ｉ）：

【０００５】

【化８】

【０００６】（式中、Ｘは−ＣＨ₂−（ＣＨ₂）_p−、−Ｏ−、＝ＮＨまたは−Ｓ−；Ｒ₁はフェニル、ナフチル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、Ｃ₃−Ｃ₇
−シクロアルキル、Ｃ₅〜Ｃ₇−シクロアルケニル、Ｃ₅〜Ｃ₇−シクロアルキニル
、または炭素原子およびＮ、ＯおよびＳから選択される１から３個のヘテロ原子
で構成される５から１０員環の単環または二環式、芳香、または部分的または完
全飽和複素環基；ここで、該フェニル、ナフチル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、Ｃ₃
〜Ｃ₇−シクロアルキル、Ｃ₅〜Ｃ₇−シクロアルケニル、Ｃ₅〜Ｃ₇−シクロアル
キニル、または単環または二環式、芳香、または部分的または完全飽和複素環基
は、任意に、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ₂、ハロ−Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ ₆ −アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₆−アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₆−アルキニル、Ｃ₁〜Ｃ₆−アル
コキシ、ＯＨ−（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルキル、ＮＨ₂−（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルキルおよ
びモノ−またはジ（Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル）アミノから独立して選択される１から
３個の置換基で置換され；Ｒ₂はＨまたはＣ₁〜Ｃ₆−アルキル；Ｒ₃はＨまたはＣ₁〜Ｃ₆−アルキル；およびＲ₄はＨまたはＣ₁〜Ｃ₆−アルキル；Ｒ₅はＨ、またはＲ₅およびＲ₇は共に結合を形成；Ｒ₆はそれぞれ独立してハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ₂、ハロ−Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル
、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルコキシまたはＯＨ−（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アル
キル；Ｒ₇はＨ、ＯＨまたはＣ₁〜Ｃ₄−アルキル、またはＲ₇とＲ₅は共に結合を形成；
Ｒ₈はそれぞれ独立してＯＨ，Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル、ハロ−Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル
またはＣ₁〜Ｃ₆−アルコキシ；ｍは０，１，２または３；ｎは０または１；ｐは０または１；ｒは０または１；ｔは０、１または２；）またはそれらの薬学的に許容し得るエステルもしくは塩によって表わすことがで
きる。

【０００７】Ｘが−ＣＨ₂−（ＣＨ₂）_p−およびｐが０の場合、またはＸが＝ＮＨの場合、

【０００８】

【化９】

【０００９】そのとき、バルキーな置換基−（ＣＲ₂Ｒ₃）ｒ−Ｒ₁が５員環の部分の２−また
は３−位にあることが好ましい（それにより、もちろん前記式においてそれぞれ
環の炭素原子または環の窒素原子に結合していたＨ原子は該置換基によって置き
換えられる）。

【００１０】Ｘが−ＣＨ₂−（ＣＨ₂）_p−およびｐが１の場合、

【００１１】

【化１０】

【００１２】そのとき、バルキーな置換基−（ＣＲ₂Ｒ₃）ｒ−Ｒ₁が６員環部分の３−または
４−位にあることが好ましい。

【００１３】式Ｉの化合物の以下のサブグループ（１）から（１７）は単独でまたは相互の
あらゆる組み合わせで摂取されることが好ましい：。１）ｎは０；２）ｎは１；３）ｎは１およびＲ₄およびＲ₅はＨ；４）ｒは０；５）ｒは１およびＲ₂およびＲ₃は独立してＨまたはＣ₁〜Ｃ₄−アルキル；好まし
くはＨ；６）ｔは０；７）Ｒ₇はＨ；８）Ｘは−ＣＨ₂−（ＣＨ₂）_p−；およびｐは０または１；９）Ｘは−ＣＨ₂−（ＣＨ₂）_p−；およびｐは０；１０）Ｘは−ＣＨ₂−（ＣＨ₂）_p−；およびｐは１；１１）Ｘは−Ｏ−；１２）Ｒ₁はフェニル、ナフチル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、Ｃ₅ 〜Ｃ₇−シクロアルキル、Ｃ₅〜Ｃ₇−シクロアルケニル、Ｃ₅〜Ｃ₇−シクロアル
キニル、ピリジル、ピリミジニル、チエニル、フリル、シクロヘキシル、ピペリ
ジル、ピペラジニルまたはモルフォリニル；好ましくは、Ｒ₁はフェニル、ナフ
チル、ピリジル、チエニル、フリルまたはシクロヘキシル；たとえば、Ｒ１はフ
ェニル；または、たとえばＲ₁はシクロヘキシル；１３）Ｒ₁は前記サブグループ１２）と同じで、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ₂、ハ
ロ−Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₆−アルケニル、Ｃ₂〜
Ｃ₆−アルキニルおよびＣ₁〜Ｃ₆−アルコキシから独立して選択される１から３
個の置換基を有する；好ましくは、ハロゲン、−ＯＨ、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルコキシお
よびＣ₁〜Ｃ₆−アルキルから独立して選択される１から３個、たとえば１または
２個の置換基を有する；より好ましくは、Ｆ、−ＯＨおよびＣ₁〜Ｃ₆−アルコキ
シから選択される；１４）ｍは０；またはｍは１または２；１５）ｍは１または２、およびＲ₆はそれぞれ独立してハロゲン、−ＯＨ、Ｃ₁〜
Ｃ₆−アルコキシまたはＣ₁〜Ｃ₆−アルキル；好ましくは、Ｆ、−ＯＨまたはＣ₁ 〜Ｃ₆−アルコキシ；１６）ｎは０およびＸは−ＣＨ₂−（ＣＨ₂）_p−；および／または１７）ｎは１およびＸは−ＣＨ₂−（ＣＨ₂）_p−、−Ｏ−、＝ＮＨまたは−Ｓ−
、たとえば−ＣＨ₂−（ＣＨ₂）_p−または−Ｏ−。

【００１４】式Ｉの化合物の好ましいサブグループは、とりわけ

【００１５】

【化１１】

【００１６】（式中、Ｒ₁からＲ₈、ｍ、ｎ、ｒおよびｔは前記と同じ）で表わされる。

【００１７】式Ｉの化合物のサブグループ、ＩＡまたはＩＢにおいて、ｒは０であるかまた
はｒは１でＲ₂およびＲ₃はＨである。式Ｉの化合物のさらなるサブグループ、Ｉ
ＡまたはＩＢにおいて、ｎは０であるかまたはｎは１でＲ₄、Ｒ₅およびＲ₇はＨ
である。好ましくは、ｔは０である。任意の置換基Ｒ₆は、たとえばインデン環
系の５−および／または６位にある。

【００１８】化合物Ｉのさらなる好ましいサブグループ、ＩＡまたはＩＢにおいて、Ｒ₁は
フェニルまたはシクロヘキシルなど、たとえばフェニルの、フェニル、ナフチル
、ピリジル、チエニル、フリルまたはシクロヘキシル、たとえばフェニル、ピリ
ジルまたはシクロヘキシルであり、それぞれ任意に、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ ₂ 、ハロ−Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₆−アルケニル、
Ｃ₂〜Ｃ₆−アルキニル、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルコキシ、ＯＨ−（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルキル
、ＮＨ₂−（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルキルおよびモノ−もしくはジ（Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキ
ル）アミンから；たとえばハロゲン、−ＯＨ、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルコキシおよびＣ₁
〜Ｃ₆−アルキルから；好ましくは、Ｆ、−ＯＨおよびＣ₁〜Ｃ₆−アルコキシか
ら独立して選択される１から３個、たとえば１または２個の置換基で置換されて
いる。

【００１９】化合物Ｉのさらに好ましいサブグループ、ＩＡまたはＩＢにおいて、ｍは０で
あるかまたは、ｍは１または２でＲ₆はそれぞれ独立してハロゲン、−ＯＨまた
はＣ₁〜Ｃ₆−アルコキシである。

【００２０】式Ｉの化合物のさらなるサブグループは、式ＩＣまたはＩＤ

【００２１】

【化１２】

【００２２】（式中、Ｒ₁からＲ₈、ｍ、ｎ、ｒおよびｔは前記と同じ）で表わされる化合物で
ある。

【００２３】式Ｉの化合物のさらなるサブグループは、式ＩＥ

【００２４】

【化１３】

【００２５】（式中、Ｒ₁からＲ₈、ｍ、ｎおよびｒは前記と同じ、ならびにｔは０または１）
で表わされる化合物である。

【００２６】本明細書で用いられる用語は以下の意味を有する。ハロゲンまたはハロは、た
とえばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素、好ましくはフッ素または塩素、より好
ましくはフッ素である。本明細書で用いられる用語Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル基は、そ
れ自体またはほかの基の一部として、炭素数６までの、好ましくは炭素数１〜４
の直鎖および分岐鎖のラジカルを含む。用語Ｃ₁〜Ｃ₆−アルコキシは−Ｏ（Ｃ₁
〜Ｃ₆−アルキル）を意味し、ここでＣ₁〜Ｃ₆−アルキルは前記と同じである。
用語Ｃ₂〜Ｃ₆−アルケニルは、二重結合を含む炭素数６までの、好ましくは炭素
数２〜４の直鎖および分岐鎖のラジカルを含む。用語Ｃ₂〜Ｃ₆−アルキニルは、
三重結合を含む炭素数６までの、好ましくは炭素数２〜４の直鎖および分岐鎖の
ラジカルを含む。用語ハロ−Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキルは、前記と同じＣ₁〜Ｃ₆−アル
キルラジカルであって、１以上の前記と同じハロラジカルで置換されたＣ₁〜Ｃ₆ −アルキルラジカル、たとえば、トリフルオロメチル、ジフルオロメチルなどを
意味する。用語Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、
シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルを意味する。Ｃ₅〜Ｃ₇−
シクロアルキルはシクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチル、好ま
しくはシクロペンチルまたはシクロヘキシルを意味する。Ｃ₅〜Ｃ₇−シクロアル
ケニルまたはＣ₅〜Ｃ₇−シクロアルキニルは、その環状構造においてそれぞれ、
二重結合または三重結合を含む、前記と同じＣ₅〜Ｃ₇−シクロアルキルを意味す
る。炭素原子および１から３、好ましくは１から２のＮ、Ｏおよび／またはＳか
ら選択されるヘテロ原子で構成される、５から１０員環、好ましくは５から６員
環のモノ−またはビシクロ芳香族または部分的にもしくは完全に飽和されたヘテ
ロ環基は、たとえばピリジル、ピリミジル、チエニル、フリル、ピペリジニル、
ピペラジニルまたはモルフォリニル、好ましくはピリジル、チエニルまたはフリ
ルを意味する。

【００２７】式ＩおよびそのサブグループＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、およびＩＥの化合物も
、その薬学的に許容し得るエステルおよび塩も、別段の指示のない限り本発明の
化合物として以下のものを意味する。

【００２８】本発明の化合物は不斉炭素原子をその構造中に有し得る。本発明は、たとえば
ＺおよびＥ異性体（シスおよびトランス異性体）などの幾何異性体や、たとえば
、ジアステレオマーやエナンチオマーなどの光学異性体などの化合物Ｉの可能な
立体異性体すべてをその範囲に含む。さらに、本発明は独立した異性体も、それ
らのいかなる混合物、たとえばラセミ混合物などもその範囲に含む。独立した異
性体は開始物質の対応する異性体型を用いて得ることができる。またはそれらは
従来の分離方法にしたがって、最終生成物の製造後に分離することも出来る。そ
の混合物から、とりわけ光学異性体、たとえばエナンチオマーを分離するために
、従来の分解方法、たとえば分別結晶化を用いることができる。

【００２９】本発明の化合物は、医薬品の分野でよく知られた有機および無機酸のどちらと
も酸付加塩を形成する。典型的な酸付加塩は、たとえば塩化物、臭化物、硫酸塩
、硝酸塩、リン酸塩、スルホン酸塩、ギ酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、クエン
酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、アスコルビン酸塩である。さらに、Ｒ₆、Ｒ₈ および／またはＲ₁のような環部分の任意の置換基がＯＨである本発明の化合物
において、該−ＯＨの機能性は、薬学的に許容し得る塩と、医薬分野で慣習的で
、遊離形の薬理特性を持続するエステルを形成し得る。そのようなエステルの例
としては、脂肪族または芳香族アルコールのエステル、たとえば低級アルキルエ
ステル、たとえばメチル、エチルおよびプロピルエステルがあげられる。

【００３０】本発明の化合物は、たとえば以下の方法を用いて製造することができる。した
がって：（ａ）とりわけ式中ｎが１である式Ｉの化合物の製造は、たとえば以下の反応ス
キームＡ：

【００３１】

【化１４】

【００３２】（式中、Ｘ、Ｒ₁からＲ₄、Ｒ₆、Ｒ₈、ｍ、ｒおよびｔは前記と同じ、およびＲ′
はＨまたはイミダゾール環の＝ＮＨの従来の保護基、たとえばベンジル、トリチ
ル（−ＣＰｈ₃）またはＳＯ₂ＮＭｅ₂）で説明され得る。

【００３３】工程（ａ）は、従来のマクマリーカップリング反応、すなわち触媒、たとえば
チタニウム（０）（たとえば、そのままで製造される）の存在下、不活性溶媒、
たとえばＴＨＦ中で、室温または高温（elevated temperature）での、イミダゾ
ールカルバアルデヒド（carbaldehyde）またはイミダゾリルアルキルケトンIII
のケトンIIとの還元的カルボニルカップリングである。得られたＲ₅およびＲ₇が
ともに結合を形成する式Ｉの化合物（Ｉ′）は、必要に応じ脱保護しても良く、
既知の方法にしたがって単離され、二重結合の水素添加によってＲ₅およびＲ₇が
Ｈである式Ｉのほかの化合物（Ｉａ、工程ｂ）に変換される。工程（ｂ）の水素
添加において、イミダゾール環における可能な保護基は同時に脱離される。得ら
れた式Ｉの化合物は単離され当該技術で既知の方法でワークアップされる。

【００３４】（ｂ）式中、ｎが０、Ｒ₇がＨである式Ｉの化合物の製造は、たとえば以下の
反応スキームＢ：

【００３５】

【化１５】

【００３６】（式中、Ｘ、Ｒ₁からＲ₃、Ｒ₆およびＲ₈、ｍ、ｒおよびｔは前記と同じ、および
Ｒ′はイミダゾール環の＝ＮＨの従来の保護基、たとえばベンジル、トリチル（
−ＣＰｈ₃）またはＳＯ₂ＮＭｅ₂）で説明され得る。

【００３７】反応スキームＢにおいて、まず式IIの化合物が式IVの化合物と、グリニャール
試薬、たとえばＥｔＭｇＢｒの存在下、好適な溶媒、たとえばＣＨ₂Ｃｌ₂中で、
乾燥反応条件で、室温または高温で反応される。得られた反応混合物をついでＮ
Ｈ₄Ｃｌ水溶液で処理し、式Ｖの化合物を得る。式Ｖの化合物の水酸基およびア
ミノ保護基Ｒ′は、当技術分野で既知の方法、たとえばＴＭＳＣｌ−Ｎａｌ−Ｃ
Ｈ₃ＣＮを用いて、適当な溶媒、たとえばＣＨ₂Ｃｌ₂中で、室温または高温で脱
離され得る。脱離工程において、中間体インデンイミダゾールが形成され、さら
に当技術分野で既知の方法で還元される。このように得られた式Ｉの化合物（Ｉ
ｂ）は従来の方法を用いて単離される。

【００３８】（ｃ）式中、ｎが０である式Ｉの化合物の製造は、たとえば以下の反応スキー
ムＣ：

【００３９】

【化１６】

【００４０】（式中、Ｒ₁からＲ₃、Ｒ₆、Ｒ₇、ｍ、およびｒは前記と同じ、Ｘは−ＣＨ₂（Ｃ
Ｈ₂）ｐ−、ｐは０または１およびＲ′はイミダゾール環の＝ＮＨの従来の保護
基、たとえばベンジルまたはトリチル（−ＣＰｈ₃））で説明され得る。

【００４１】反応スキームＣにおいて、化合物III′がグリニャール試薬VIと、室温または
高温で、好適な溶媒中で反応される。得られた化合物VIIは、当技術分野で既知
の方法で環化され、最終生成物Ｉｃを得る。

【００４２】前記スキームで説明されていない式Ｉのほかの化合物は、好適な開始物質から
開始し、前記の方法または先行技術で既知の方法にしたがって、または類似のよ
うにして製造できる。先行技術方法に関して、参考文献は、たとえばＷＯ−Ａ−
９７１２８７４号パンフレットであり、その内容は参考として本明細書に組み
込まれている。

【００４３】開始化合物IIは、商業的に入手可能で、また適当な開始物質および当業者に既
知の従来の方法を用いた様々な既知の合成ルートを経て製造することができる。
たとえば、式中、Ｘは−ＣＨ₂−（ＣＨ₂）_p−、ｐは０またはである式IIの化合
物は、Sommer, M. B.らJ. Org. Chem., vol.55, 1990, p.4822、Welch, W. M.ら
J. Med. Chem., vol.27, 1984, p.1508、および／またはBφgesφ, K. P.、J.
Med. Chem., vol.26, 1983, p.935で、その内容は参考として本明細書に組み込
まれている。さらなる例として、化合物IIの製造は前記ＷＯ−Ａ−９７１２８
７４号パンフレット、Miller, L. L.およびBoyerR. F.、J. Am. Chem. Soc., vo
l.93(3), 1971, p.650-656、またはSmonou, I.およびOrfanopoulos, M.、Synthe
tic Communications, vol.20(9), 1990, p.1387-1397に記載された方法にしたが
って、または類似のようにして行なわれる。

【００４４】開始物質III、III′およびIVに関して、これらは、とりわけ保護されていない
形で商業的に入手でき、また当業者に既知の方法（とりわけ、Kirk, K. L.、J.
Heterocycl. Chem., vol.22, 1985, 57参照）にしたがって製造され得る。必要
に応じて、イミダゾールの＝ＮＨは従来の方法および保護基（Ｒ′）、たとえば
ベンジルまたはトリチルを用いて保護され得る。互変異性のため、保護基Ｒ′は
イミダゾール環の２つの窒素原子のどちらかに結合していれば良い。

【００４５】必要に応じて、Ｒ₆、Ｒ₈および／または環部分の任意の置換基Ｒ₁は当技術分
野で既知の方法で保護され得る。任意の保護基Ｒ′のみならず、そのような保護
基は、最終工程で、当技術分野で既知の適当な従来の脱保護法を用いて除去され
得る。

【００４６】前記合成ルートは本発明の化合物の製造方法を説明することを意図したもので
あり、製造は決してそれらに限定されるない。すなわち当業者の一般の知識の範
囲内であるそのほかの合成方法も可能である。

【００４７】本発明の化合物は、要望に応じて、当技術分野で良く知られた方法を用いてそ
の薬学的に許容し得る塩またはエステルの形に変換され得る。

【００４８】すでに本明細書で述べたように、本発明の化合物は興味深い薬理特性を示す。
すなわちそれらは、α２アドレナリン受容体に対して親和性を示す。本発明の化
合物の該活性は以下に示す薬理テストで証明される。

【００４９】インビトロでのラット輸精管におけるα２アドレナリン受容体（α２ＡＲ）に
対するアンタゴニスト活性ラットをＣＯ₂−窒息により殺した。輸精管を切り出し、両方の前立腺の半分
を以下の組成（ｍＭ）：ＮａＣｌ１１８、ＫＣｌ４．７、ＣａＣｌ₂ ２．
５、ＫＨ₂ＰＯ₄ １．２、ＭｇＳＯ₄ ０．６、ＮａＨＣＯ₃ ２５、グルコース１１．１で５％カルボゲンで飽和させた３７℃、ｐＨ７．４のクレブス溶液を
含有する組織チャンバーに移した。プロプラノロール２６０ｇ／ｌおよびデシプ
ラミン２ｇ／ｍｌを、それぞれ、αアドレナリンレセプターに対する可能な効果
を妨げるために、および放出されたノルエピネフリンの再取り込みを防止するた
めに添加した。調製物をインキュベーションチャンバーの下部のかぎに結び、等
力変位変換器（isometric force-displacement transducer）の上に結んだ。電
気刺激を平衡期間（０．５ｇの休止張力で５分間）ののち、以下のパラメーター
：双パルス、電圧７０Ｖ、周波数０．２Ｈｚ、応答遅延時間５ｍｓ、持続時間２
ｍｓで領域刺激を誘導することにより開始した。電気的に誘導された痙攣応答が
安定し次第、試験化合物を、５分間隔で半対数増分での累積方法で投与した。電
気的に引き起こされた収縮の阻害をα２ＡＲアゴニストの応答として測定した。
アンタゴニストはインキュベーション培地にアゴニストより少なくとも５分前に
投与した。阻害の百分率の平均±ＳＥＭはアンタゴニストの非存在下、および存
在下で計算され、用量−応答曲線として表わした。アンタゴニスト強度を表わす
ためにｐＡ２−値を計算した。試験結果を表１に示す。

【００５０】

【表１】

【００５１】一般的に、α２−アンタゴニスト活性を示す本発明の化合物はα２−アンタゴ
ニストを使用する治療疾患に有用である。それらはまた、α２−アゴニストの効
果の反転にも用いられ得る。

【００５２】したがって、本発明の化合物は、とりわけ様々な神経的、精神的および知覚的
疾患の治療に有用である。さらに、それらは、様々な末梢疾患、たとえば糖尿病
、起立性低血圧、脂肪疾患（肥満など）または性的不全の治療にも用いられ得る
。

【００５３】本発明の化合物は、経腸的、局所的、非経口的に投与され得る。

【００５４】本発明の化合物は、従来の技術を用いて、単独またはほかの活性成分とともに
および／または薬学的に許容し得る希釈剤、担体および／または賦形剤とともに
、様々な医薬単位剤形、たとえば錠剤、カプセル、溶液、エマルジョンおよび粉
末などに投与経路にあわせて処方され得る。薬学的に許容し得る希釈剤、担体お
よび／または賦形剤は、選ばれた投与経路に注目して医薬品の分野で従来使用さ
れているものから選択することができる。

【００５５】活性成分の量は、とりわけ剤形のタイプにあわせて０．０１から７５重量％で
変化する。

【００５６】本発明の化合物の特定の用量レベルは、投与される化合物、治療される被験者
の種、年齢、性別、治療される病状などのいくつかの因子に依存し、また、投与
経路や投与方法にも依存する。したがって、非経口的投与のための用量は、通常
１日に０．５μｇ／ｋｇから１０ｍｇ／ｋｇであり、経口投与の場合、成人男性
に対して５μｇ／ｋｇから１００ｍｇ／ｋｇである。

【００５７】本発明はまた、ヒトまたは動物の治療方法において使用するための本発明の化
合物またはそのエステルもしくは塩を提供する。

【００５８】本発明はさらに、神経的、精神的および知覚的疾患などの様々なＣＮＳ疾患の
治療、または様々な末梢疾患、たとえば糖尿病、起立性低血圧、脂肪疾患（肥満
など）または性的不全の治療において使用するための本発明の化合物またはその
エステルもしくは塩を提供する。

【００５９】本発明はまた、神経的、精神的および知覚的疾患などの様々なＣＮＳ疾患の治
療、または様々な末梢疾患、たとえば糖尿病、起立性低血圧、脂肪疾患（肥満な
ど）または性的不全の治療用医薬品の製造における、本発明の化合物またはその
エステルもしくは塩の用途を提供する。

【００６０】本発明はさらに、神経的、精神的および知覚的疾患などの様々なＣＮＳ疾患の
治療、または様々な末梢疾患、たとえば糖尿病、起立性低血圧、脂肪疾患（肥満
など）または性的不全の治療方法であって、そのような治療を必要とする被験者
に本発明の化合物またはそのエステルもしくは塩を投与することからなる治療方
法に関する。

【００６１】本発明を以下の実施例によりさらに詳細に説明する。その実施例は単に説明を
目的としており、クレームに定義されている本発明の範囲を制限するものではな
い。

【００６２】実施例１４−（６−メトキシ−３−フェニルインデン−１−イルメチル）−１Ｈ−イミダ
ゾール塩化チタニウム（ＩＶ）（７．４ｍｌ）を、亜鉛粉末（８．８ｇ）を乾燥テト
ラヒドロフラン（２００ｍｌ）に懸濁した攪拌懸濁液に、窒素雰囲気下、氷冷し
ながら滴下した。得られた混合液を攪拌しながら加熱し２時間還流した。６−メ
トキシ−３−フェニル−１−インダノン（４．０ｇ）および３−ベンジル−３Ｈ
−イミダゾール−４−カーバアルデヒド（４．５ｇ）の乾燥テトラヒドロフラン
（４０ｍｌ）溶液を添加し、還流を５時間続けた。冷却した反応混合物を、希水
酸化ナトリウム溶液でアルカリ性にした。スラリーをろ過し、ろ液を減圧下で蒸
発乾固した。残渣を酸性水に溶解し、ジクロロメタンで抽出した。混合した有機
層を水で洗浄し、蒸発乾固した。

【００６３】粗中間体（１−ベンジル−５−（６−メトキシ−３−フェニルインダン−１−
イリデンメチル（ylidenemethyl）−１Ｈ−イミダゾール）をエタノール（２０
０ｍｌ）、水（２０ｍｌ）および塩酸（１．０ｍｌ）の溶液に溶解した。混合物
を５０〜６０℃で、触媒として１０％パラジウムカーボンを用いて、水素をそれ
以上消費できなくなるまで水素添加した。混合物をろ過し、ろ液を蒸発乾固した
。残渣を水に溶解し、水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性とし、酢酸エチルで抽
出した。混合した有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発
させ、ラセミのシスおよびトランスジアステレオマーの粗生成物を得た。生成物
をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン−メタノールグラジエントで
溶出）で精製した。塩基生成物を酢酸エチルに溶解し、酢酸エチルに溶解させた
塩化水素ガスでその塩酸塩に変換した。¹ H NMR(ＨＣｌ塩としてシス異性体、DMSO-d₆): 1.62-1.70(m, 1H), 2.50-2.57(m
, 1H), 2.82(dd, J=14.7 Hz, J=9.5 Hz, 1H), 3.45(dd, J=14.7 Hz, J=4.6 Hz,
1H), 3.48-3.56(m, 1H), 3.75(s, 3H), 4.16-4.21(m, 1H), 6.67-7.34(m, 8H),
7.46(s, 1H), 9.03(s, 1H)¹ H NMR(ＨＣｌ塩としてトランス異性体、DMSO-d₆): 2.08-2.17(m, 1H), 2.23-2.
31(m, 1H), 2.84(dd, J=14.7 Hz, J=9.5 Hz, 1H), 3.12(dd, J=14.7 Hz, J=4.6
Hz, 1H), 3.60-3.69(m, 1H), 3.72(s, 3H), 4.32-4.39(m, 1H), 6.75-7.35(m, 8
H), 7.43(s, 1H), 8.99(s, 1H)

【００６４】同じ方法を用いて以下の化合物を製造した。４−（３−フェニルインダン−１−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール（化合物
１）¹ H NMR(ＨＣｌ塩としてシス異性体、DMSO-d₆): 1.64-1.72(m, 1H), 2.51-2.58(m
, 1H), 2.82(dd, J=15.0 Hz, J=9.6 Hz, 1H), 3.45(dd, J=15.0 Hz, J=4.3 Hz,
1H), 3.49-3.57(m, 1H), 4.24-4.29(m, 1H), 6.79(d, J=7.5 Hz, 1H), 7.16-7.3
5(m, 8H), 7.47(d, J=1.3 Hz, 1H), 8.99(d, J=1.3 Hz, 1H)

【００６５】４−（５，６−ジメトキシ−３−フェニルインダン−１−イルメチル）−１Ｈ−
イミダゾール（化合物２）¹ H NMR(ＨＣｌ塩としてシス異性体、MeOH-d₄): 1.61-1.71(m, 1H), 2.62-2.72(m
, 1H), 2.91(dd, J=15.1 Hz, J=9.1 Hz, 1H), 3.43(dd, J=15.1 Hz, J=4.6 Hz,
1H), 3.49-3.55(m, 1H), 3.66(s, 3H), 3.85(s, 3H), 4.21-4.25(m, 1H), 6.43(
s, 1H), 6.92(s, 1H), 7.10-7.33(m, 6H), 8.79(d, J=1.1 Hz, 1H)

【００６６】４−［６−メトキシ−３−（４−メトキシフェニル）インダン−１−イルメチル
］−１Ｈ−イミダゾール（化合物５）¹ H NMR(ＨＣｌ塩としてシス異性体、DMSO-d₆): 1.57-1.65(m, 1H), 2.46-2.54(m
, 1H), 2.80(dd, J=14.8 Hz, J=9.4 Hz, 1H), 3.44(dd, J=14.8 Hz, J=4.6 Hz,
1H), 3.46-3.54(m, 1H), 3.73(s, 3H), 3.75(s, 3H), 4.10-4.14(m, 1H), 6.67(
d, J=8.3 Hz, 1H), 6.74(dd, J=8.3 Hz, J=2.2 Hz, 1H), 6.85-6.90(m, 3H), 7.
06-7.10(m, 2H), 7.47(s, 1H), 9.02(s, 1H)

【００６７】４−［３−（４−メトキシフェニル）インダン−１−イルメチル］−１Ｈ−イミ
ダゾール¹ H NMR(ＨＣｌ塩としてシス異性体、DMSO-d₆): 1.59-1.70(m, 1H), 2.46-2.55(m
, 1H), 2.83(dd, J=14.7 Hz, J=9.5 Hz, 1H), 3.45(dd, J=14.7 Hz, J=4.7 Hz,
1H), 3.49-3.57(m, 1H), 3.74(s, 3H), 4.16-4.22(m, 1H), 6.78(d, J=7.3 Hz,
1H), 6.86-6.91(m, 2H), 7.07-7.12(m, 2H), 7.13-7.34(m, 3H), 7.46(d, J=1.4
Hz, 1H), 9.05(d, J=1.4 Hz, 1H)

【００６８】４−［３−（４−フルオロフェニル）インダン−１−イルメチル］−１Ｈ−イミ
ダゾール（化合物７）¹ H NMR(ＨＣｌ塩としてシス異性体、DMSO-d₆): 1.62-1.71(m, 1H), 2.50-2.57(m
, 1H), 2.83(dd, J=14.8 Hz, J=9.7 Hz, 1H), 3.46(dd, J=14.8 Hz, J=4.5 Hz,
1H), 3.53-3.60(m, 1H), 4.26-4.31(m, 1H), 6.78(d, J=7.4 Hz, 1H), 7.13-7.3
5(m, 7H), 7.47(d, J=1.3 Hz, 1H), 9.05(d, J=1.3 Hz, 1H)

【００６９】４−［３−（３−フルオロフェニル）インダン−１−イルメチル］−１Ｈ−イミ
ダゾール（化合物９）¹ H NMR(ＨＣｌ塩としてシス異性体、DMSO-d₆): 1.67-1.76(m, 1H), 2.51-2.58(m
, 1H), 2.85(dd, J=14.9 Hz, J=9.7 Hz, 1H), 3.46(dd, J=14.9 Hz, J=4.5 Hz,
1H), 3.53-3.59(m, 1H), 4.29-4.34(m, 1H), 6.81(d, J=7.4 Hz, 1H), 6.99-7.4
1(m, 7H), 7.47(d, J=1.2 Hz, 1H), 9.05(d, J=1.2 Hz, 1H)

【００７０】４−［３−（２−フルオロフェニル）インダン−１−イルメチル］−１Ｈ−イミ
ダゾール（化合物１０）¹ H NMR(ＨＣｌ塩としてシス異性体、DMSO-d₆): 1.71-1.79(m, 1H), 2.65-2.72(m
, 1H), 2.95(dd, J=15.1 Hz, J=9.2 Hz, 1H), 3.43(dd, J=15.1 Hz, J=4.8 Hz,
1H), 3.58-3.65(m, 1H), 4.58-4.62(m, 1H), 6.89(d, J=7.3 Hz, 1H), 7.06-7.3
4(m, 8H), 8.79(d, J=1.3 Hz, 1H)

【００７１】４−［３−（３，４−ジフルオロフェニル）インダン−１−イルメチル］−１Ｈ
−イミダゾール（化合物１１）¹ H NMR(ＨＣｌ塩としてシス異性体、DMSO-d₆): 1.66-1.75(m, 1H), 2.50-2.57(m
, 1H), 2.84(dd, J=14.9 Hz, J=9.7 Hz, 1H), 3.46(dd, J=14.9 Hz, J=4.4 Hz,
1H), 3.52-3.58(m, 1H), 4.29-4.33(m, 1H), 6.81(d, J=7.4 Hz, 1H), 7.05-7.4
3(m, 6H), 7.48(d, J=1.3 Hz, 1H), 9.05(d, J=1.3 Hz, 1H)

【００７２】４−［６−フルオロ−３−（４−フルオロフェニル）インダン−１−イルメチル
］−１Ｈ−イミダゾール（化合物１５）¹ H NMR(ＨＣｌ塩としてシス異性体、DMSO-d₆): 1.65-1.76(m, 1H), 2.52-2.61(m
, 1H), 2.84(dd, J=14.8 Hz, J=9.5 Hz, 1H), 3.44(dd, J=14.8 Hz, J=4.6 Hz,
1H), 3.50-3.56(m, 1H), 4.23-4.30(m, 1H), 6.76-7.25(m, 7H), 7.47(d, J=1.2 Hz, 1H), 9.00(d, J=1.2 Hz, 1H)

【００７３】４−［３−（４−フルオロフェニル）−６−メトキシインダン−１−イルメチル
］−１Ｈ−イミダゾール¹ H NMR(ＨＣｌ塩としてシス異性体、DMSO-d₆): 1.62-1.70(m, 1H), 2.62-2.69(m
, 1H), 2.91(dd, J=14.9 Hz, J=9.1 Hz, 1H), 3.46(dd, J=14.9 Hz, J=4.8 Hz,
1H), 3.52-3.57(m, 1H), 3.79(s, 3H), 4.20-4.25(m, 1H), 6.72-7.20(m, 7H),
7.34(d, J=1.3 Hz, 1H), 8.83(d, J=1.3 Hz, 1H)

【００７４】４−［３−（４−フルオロフェニル）−６−トリフルオロメチルインダン−１−
イルメチル］−１Ｈ−イミダゾール¹ H NMR(ＨＣｌ塩としてシス異性体、MeOH-d₄): 1.74-1.83(m, 1H), 2.70-2.77(m
, 1H), 2.95(dd, J=14.9 Hz, J=9.5 Hz, 1H), 3.57(dd, J=14.9 Hz, J=4.7 Hz,
1H), 3.60-3.65(m, 1H), 4.36-4.40(m, 1H), 7.02-7.09(m, 3H), 7.18-7.23(m,
2H), 7.39(d, J=1.1 Hz, 1H), 7.50(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.63(s, 1H), 8.85(s,
1H)

【００７５】４−（６−フルオロ−３−フェニルインダン−１−イルメチル）−１Ｈ−イミダ
ゾール¹ H NMR(ＨＣｌ塩としてシス異性体、DMSO-d₆): 1.69-1.78(m, 1H), 2.53-2.60(m
, 1H), 2.85(dd, J=14.9 Hz, J=9.7 Hz, 1H), 3.47(dd, J=14.9 Hz, J=4.3 Hz,
1H), 3.56-3.63(m, 1H), 4.21-4.26(m, 1H), 6.76-7.35(m, 8H), 7.48(s, 1H),
9.06(s, 1H)¹ H NMR(ＨＣｌ塩としてトランス異性体、DMSO-d₆): 2.14-2.21(m, 1H), 2.28-2.
35(m, 1H), 2.86(dd, J=14.8 Hz, J=9.2 Hz, 1H), 3.14(dd, J=14.9 Hz, J=5.2
Hz, 1H), 3.68-3.75(m, 1H), 4.42-4.46(m, 1H), 6.92-7.32(m, 8H), 7.45(s, 1
H), 9.06(s, 1H)

【００７６】実施例２４−（３−フェニル−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−１−イルメチル）−
１Ｈ−イミダゾール（化合物１２）この化合物は、３−フェニル−１−インダノンに代えて３−フェニルフタライ
ド（3-phenylphthalide）を使用した以外は実施例１の手順にしたがって製造し
た。¹ H NMR(ＨＣｌ塩としてシス異性体、DMSO-d₆): 3.22(dd, J=15.4 Hz, J=7.4 Hz,
1H), 3.46(dd, J=15.4 Hz, J=4.1 Hz, 1H), 5.56-5.60(m, 1H), 6.10(s, 1H),
6.94(d, J=7.4 Hz, 1H), 7.20-7.39(m, 9H), 9.00(d, J=1.3 Hz, 1H)

【００７７】実施例３４−（４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イルメチ
ル）−１Ｈ−イミダゾールこの化合物は、３−フェニル−１−インダノンに代えて４−フェニル−１−テ
トラノン（tetralone）を使用した以外は実施例１の手順にしたがって製造した
。¹ H NMR(ＨＣｌ塩としてシス異性体、DMSO-d₆): 1.51-1.57(m, 1H), 1.70-1.78(m
, 1H), 1.91-1.96(m, 2H), 3.03(dd, J=14.8 Hz, J=10.2 Hz, 1H), 3.12(dd, J=
14.8 Hz, J=4.4 Hz, 1H), 3.24-3.31(m, 1H), 4.04-4.08(m, 1H), 6.70(d, J=7.
1 Hz, 1H), 7.00-7.45(m, 9H), 9.06(d, J=1.3 Hz, 1H)

【００７８】実施例４３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−１−フェニルインダン−５−オ
ール（化合物４）４−（６−メトキシ−３−フェニルインダン−１−イルメチル）−１Ｈ−イミ
ダゾール（５００ｍｇ）および４８％臭化水素酸（２０ｍｌ）の混合物を攪拌し
ながら加熱し１時間還流した。冷却した反応混合物を水の中に注ぎ、水酸化アン
モニウム溶液で酸性にした。得られた沈殿物をろ過し、水で洗浄した。生成物を
フラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン−メタノールグラジエントで溶
離）で精製した。¹ H NMR(シス異性体、MeOH-d₄): 1.62-1.71(m, 1H), 2.54-2.61(m, 1H), 2.74(dd
, J=14.6 Hz, J=8.8 Hz, 1H), 3.22(dd, J=14.6 Hz, J=5.2 Hz, 1H), 3.40-3.49
(m, 1H), 4.09-4.14(m, 1H), 6.55-6.77(m, 4H), 7.12-7.28(m, 5H), 7.57(d, J
=1.1 Hz, 1H)¹ H NMR(トランス異性体、MeOH-d₄): 2.09-2.16(m, 1H), 2.29-2.35(m, 1H), 2.7
4(dd, J=14.6 Hz, J=8.8 Hz, 1H), 2.94(dd, J=14.6 Hz, J=5.4 Hz, 1H), 3.50-
3.58(m, 1H), 4.23-4.28(m, 1H), 6.53-6.73(m, 4H), 7.07-7.25(m, 5H), 7.58(
s, 1H)

【００７９】同じ方法を用いて以下の化合物を製造した。４−［３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）インダン−１−イル］フェ
ノール¹ H NMR(ＨＣｌ塩としてシス異性体、DMSO-d₆): 1.58-1.66(m, 1H), 2.45-2.50(m
, 1H), 2.80(dd, J=14.7 Hz, J=9.5 Hz, 1H), 3.44(dd, J=14.7 Hz, J=4.6 Hz,
1H), 3.46-3.52(m, 1H), 4.11-4.16(m, 1H), 6.70-6.74(m, 2H), 6.78(d, J=7.4
Hz, 1H), 6.95-6.99(m, 2H), 7.14-7.23(m, 2H), 7.31(d, J=7.4 Hz, 1H), 7.4
7(d, J=1.3 Hz, 1H), 9.03(d, J=1.3 Hz, 1H), 9.30(s, 1H)

【００８０】１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−３−フェニルインダン−５，６
−ジオール（化合物３）¹ H NMR(ＨＣｌ塩としてシス異性体、MeOH-d₄): 1.56-1.66(m, 1H), 2.57-2.66(m
, 1H), 2.87(dd, J=15.0 Hz, J=8.9 Hz, 1H), 3.31(dd, J=15.0 Hz, J=4.9 Hz,
1H), 3.39-3.46(m, 1H), 4.12-4.17(m, 1H), 6.28(s, 1H), 6.69(s, 1H), 7.13-
7.30(m, 6H), 8.79(s, 1H)

【００８１】１−（４−ヒドロキシフェニル）−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル
）インダン−５−オール（化合物６）¹ H NMR(ＨＣｌ塩としてシス異性体、DMSO-d₆): 1.52-1.60(m, 1H), 2.41-2.48(m
, 1H), 2.75(dd, J=14.7 Hz, J=9.4 Hz, 1H), 3.32(dd, J=14.7 Hz, J=5.1 Hz,
1H), 3.36-3.43(m, 1H), 3.99-4.03(m, 1H), 6.57-6.98(m, 7H), 7.45(d, 1.3 H
z, 1H), 9.01(d, 1.3 Hz, 1H), 9.22(s, 1H), 9.24(s, 1H)

【００８２】１−（４−フルオロフェニル）−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）
インダン−５−オール（化合物８）¹ H NMR(ＨＣｌ塩としてシス異性体、DMSO-d₆): 1.56-1.64(m, 1H), 2.47-2.54(m
, 1H), 2.77(dd, J=14.9 Hz, J=9.6 Hz, 1H), 3.34(dd, J=14.9 Hz, J=5.0 Hz,
1H), 3.40-3.46(m, 1H), 4.14-4.18(m, 1H), 6.55-6.69(m, 3H), 7.10-7.23(m,
4H), 7.47(d, 1.3 Hz, 1H), 9.04(d, J=1.3 Hz, 1H), 9.33(s, 1H)

【００８３】実施例５４−（２−ベンジルインダン−１−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾールａ）２−ベンジルインデンインダン−１−オン１−インダノン（５．０ｇ）およびベンズアルデヒド（４．１ｇ）のメタノー
ル（４０ｍｌ）溶液に、４８％水酸化ナトリウム水溶液２．２ｍｌを添加した。
反応混合物を室温で０．５時間攪拌した。得られた沈殿物をろ過し、水で洗浄し
た。収率は７．９ｇであった。¹ H NMR(DMSO-d₆): 4.14(s, 2H), 7.47-7.81(m, 10H)

【００８４】ｂ）２−ベンジルインダン−１−オン２−ベンジルインデンインダン−１−オン（６．０ｇ）を１００ｍｌのエタノ
ール中で、１０％パラジウムカーボン０．１ｇを触媒として用いて室温で水素添
加した。触媒をろ過により除去し、ろ液を蒸発乾固した。¹ H NMR(DMSO-d₆): 2.67-2.72(m, 1H), 2.78-2.83(m, 1H), 3.01-3.08(m, 1H), 3
.10-3.21(m, 2H), 7.17-7.68(m, 9H)

【００８５】ｃ）４−（２−ベンジルインダン−１−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾールこの化合物は３−フェニル−１−インダノンに代えて２−ベンジルインダン−
１−オンを用いた以外は実施例１の手順にしたがって製造した。¹ H NMR(ＨＣｌ塩としてシス異性体、DMSO-d₆): 2.47-2.53(m, 1H), 2.63-2.67(m
, 2H), 2.74-2.82(m, 1H), 2.86-2.93(m, 2H), 3.02-3.07(m, 1H), 3.59-3.65(m
, 1H), 6.75(d, J=7.4 Hz, 1H), 7.02-7.32(m, 8H), 7.39(d, J=1.2 Hz, 1H), 9
.07(d, J=1.2 Hz, 1H)

【００８６】実施例６４−［（２，３−ジヒドロ−６−メトキシ−２−フェニル−１Ｈ−インデン−１
−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール（化合物１３）および３−（１Ｈ−イミ
ダゾール−４−イルメチル）−２−フェニルインダン−５−オール（化合物１４
）（ａ）３−（４−メトキシフェニル）−２−フェニルアクリル酸４−メトキシベンズアルデヒド（３０．０ｇ、０．２２ｍｏｌ）、フェニル酢
酸（３１．５ｇ、０．２３ｍｏｌ）および無水酢酸（７５ｍｌ）に溶解したトリ
エチルアミン（３１ｍｌ）の混合物を９０℃まで５時間加熱した。冷却後、水１
８ｍｌを注意深く１５分かけて滴下した。ついで、水（１８００ｍｌ）中の炭酸
カリウム（２４３ｇ）を滴下し、溶液を６０℃まで１時間加熱した。冷却後、溶
液をジクロロメタンで抽出した。水層を酸性（ｐＨ６〜７）にすると、生成物が
沈殿した。０℃で攪拌したのち、生成物をろ過、乾燥した。¹ H NMR(CDCl₃): δ 3.75(3H, s), 6.68(2H, d, ³J=8.8 Hz), 6.99(2H, d, ³J=9.
0 Hz), 7.23-7.26(2H, m), 7.35-7.42(3H, m), 7.84(1H, s)

【００８７】（ｂ）３−（４−メトキシフェニル）−２−フェニルプロパン酸活性炭上パラジウム（１０％ｗｔ．、２．７７ｇ）を、３−（４−メトキシフ
ェニル）−２−フェニルアクリル酸（２７．７ｇ、０．１１ｍｏｌ）の酢酸（１
０００ｍｌ）溶液に添加した。混合物を周辺の温度で水素添加した。混合物をセ
ライトを通してろ過し、溶媒を蒸発させた。生成物を少量の酢酸エチルから再結
晶させた。融点２２０〜２２１℃。¹ H NMR(CDCl₃): δ 2.84(1H, dd, ²J_gem=13.8 Hz, ³J=9.5 Hz), 3.23(1H, dd, ² J_gem=13.9 Hz, ³J=5.9 Hz), 3.48(1H, dd, ³J=9.4 Hz, ³J=6.1 Hz), 3.67(3H, s
), 6.65(2H, d, ³J=8.7 Hz), 6.87(2H, d, ³J=8.6 Hz), 7.04-7.14(5H, m)

【００８８】（ｃ）３−（４−メトキシフェニル）−２−フェニルプロピオニルクロライド３−（４−メトキシフェニル）−２−フェニルプロパン酸（１２．５ｇ、０．
０４９ｍｏｌ）を、乾燥ジクロロメタン（７５ｍｌ）中、４０℃で、チオニルク
ロライド（８．２ｍｌ）を用いて処理することによって、その酸クロライドに変
換した。過剰のチオニルクロライドおよびジクロロメタンを蒸発除去した。粗生
成物を精製せずに次工程に使用した。¹ H NMR(CDCl₃): δ 3.02(1H, dd, ²J_gem=14.1 Hz, ³J=7.2 Hz), 3.43(1H, dd, ² J_gem=14.1 Hz, ³J=7.9 Hz), 3.76(3H, s), 4.22(1H, t, ³J=7.5 Hz), 6.77(2H,
d, ³J=8.7 Hz), 6.99(2H, d, ³J=8.7 Hz), 7.23-7.26(2H, m), 7.30-7.38(3H, m
)

【００８９】（ｄ）６−メトキシ−２−フェニルインダン−１−オン塩化アルミニウム（３４５ｍｇ）および前工程の粗３−（４−メトキシフェニ
ル）−２−フェニルプロピオニルクロライドの４分の１を乾燥ジクロロメタン（
４５ｍｌ）に０℃で添加した。１時間後、塩化アルミニウム（３４５ｍｇ）およ
び酸クロライドの２番目の４分の１を添加した。攪拌を続け、添加をさらに二回
繰り返した。最後の添加ののち、攪拌を０℃で３０分、ついで室温で２時間続け
た。反応混合物を氷冷した希酸性水に注いだ。有機層を分離し、水層を２回ジク
ロロメタンで抽出した。混合した有機層を水、２．５％水酸化ナトリウム水溶液
で洗浄し、再び水で洗浄した。ジクロロメタン溶液を乾燥し、蒸発させた。¹ H NMR(CDCl₃): δ 3.19(1H, dd, ²J_gem=17.1 Hz, ³J=3.8 Hz), 3.62(1H, dd, ² J_gem=17.1 Hz, ³J=8.1 Hz), 3.85(3H, s), 3.92(1H, dd, ³J=8.1 Hz, ³J=3.8 Hz
), 7.17-7.19(2H, m), 7.23-7.27(3H, m), 7.30-7.34(2H, m), 7.40-7.43(1H, m
)

【００９０】（ｅ）１−ベンジル−５−（６−メトキシ−２−フェニルインダン−１−イリデ
ンメチル）−１Ｈ−イミダゾール塩化チタニウム（ＩＶ）（１３．２ｍｌ、２２．８ｇ、０．１２ｍｏｌ）を、
亜鉛粉末（１５．９ｇ、０．２４ｍｏｌ）を乾燥テトラヒドロフラン（２４０ｍ
ｌ）に懸濁した攪拌懸濁液に、窒素雰囲気下、−５℃〜（−１０℃）で滴下した
。添加完了したのち得られた混合液を攪拌しながら２時間還流した。６−メトキ
シ−２−フェニルインダン−１−オン（７．５４ｇ、０．０３２ｍｏｌ）および
３−ベンジル−３Ｈ−イミダゾール−４−カーバアルデヒド（７．３７ｇ、０．
０４０ｍｏｌ）の乾燥テトラヒドロフラン（１１０ｍｌ）溶液を、還流混合物に
滴下して加えた。添加後、混合物を５時間還流した。混合物を５０℃まで冷却し
、メタノール５０ｍｌおよび水２５ｍｌをそれぞれ添加した。冷却した反応混合
物を、５０％水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性（ｐＨ８〜９）にした。スラ
リーをセライトを通してろ過し、ろ液を減圧下で蒸発乾固した。酢酸エチル（１
００ｍｌ）を残渣に添加し、混合物を加熱した。冷却混合物をろ過し、ろ液を水
で洗浄した。有機層を乾燥し蒸発乾固した。粗生成物を次工程に使用した。

【００９１】（ｆ）４−［（２，３−ジヒドロ−６−メトキシ−２−フェニル−１Ｈ−インデ
ン−１−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール（化合物１３）粗１−ベンジル−５−（６−メトキシ−２−フェニルインダン−１−イリデン
メチル）−１Ｈ−イミダゾール（１．００ｇ）の酢酸（１００ｍｌ）溶液を、Ｐ
ａｒｒ水素添加装置上で３気圧の水素下、１０％パラジウム炭（１００ｍｇ）と
共に８０℃で７時間振蕩した。混合物をセライトを通してろ過し、ろ液を蒸発乾
固した。残渣を水に溶解し、アルカリ性（ｐＨ９）にし、酢酸エチルで抽出した
。混合した有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させ、
４−［（２，３−ジヒドロ−６−メトキシ−２−フェニル−１Ｈ−インデン−１
−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾールのシスおよびトランスジアステレオマー
の混合物である粗生成物を得た。生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ジク
ロロメタン−メタノールグラジエントで溶出）で精製した。塩基生成物を酢酸エ
チルに溶解し、酢酸エチルに塩化水素を添加することにより、その塩酸塩に変換
した。生成物はジアステレオマーの混合物（シス：トランス９４：６、ｍｐ．１
５８〜１５９℃）であった。

【００９２】塩酸塩としてシスジアステレオマー：¹H NMR(CD₃OD): δ 2.52(1H, 変形 ddd,
²J_gem=15.2 Hz, ³J=7.4 Hz, ⁴J=0.8 Hz), 2.67(1H, 変形 ddd, ²J_gem=15.4 Hz,
³J=8.0 Hz, ⁴J=0.6 Hz), 3.16(1H, 変形 dd, ²J_gem=15.4 Hz, ³J=7.6 Hz), 3.2
7-3.33(1H, m), 3.71(3H, s), 3.76(1H, m), 3.90(1H, m), 6.39(1H, d, J_meta=
2.4 Hz), 6.79(1H, dd, J_orto=8.2 Hz, J_meta=2.5 Hz), 6.96(1H, d, ⁴J=1.2 Hz
), 7.18-7.29(6H, m), 8.68(1H, d, ⁴J=1.4 Hz)

【００９３】（ｇ）３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−２−フェニルインダン−
５−オール（化合物１４）４−［（２，３−ジヒドロ−６−メトキシ−２−フェニル−１Ｈ−インデン−
１−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール（塩基として３７０ｍｇ）および４８
重量％臭化水素酸（１５ｍｌ）の混合物を攪拌しながら１３０〜１４０℃で２時
間加熱した。冷却した反応混合物を水に注ぎ、塩基性（ｐＨ８）とした。得られ
た沈殿物をろ過し、水で洗浄した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ジ
クロロメタン−メタノールグラジエントで溶離）で精製した。

【００９４】シスジアステレオマー：¹H NMR(CD₃OD): δ 2.37(1H, 変形 ddd, ²J_gem=14.7
Hz, ³J=6.2 Hz, ⁴J=0.8 Hz), 2.44(1H, 変形 ddd, ²J_gem=14.7 Hz, ³J=8.9 Hz),
3.10(1H, 変形 dd, ²J_gem=15.0 Hz, ³J=7.3 Hz), 3.16(1H, 変形 dd, ²J_gem=15
.1 Hz, ³J=7.4 Hz), 3.68-3.80(2H, m), 6.23(1H, d, J_meta=2.3 Hz), 6.52(1H,
s), 6.60(1H, dd, J_orto=8.1 Hz, J_meta=2.4 Hz), 7.06(1H, d, J_orto=8.1 Hz)
, 7.14-7.19(3H, m), 7.21-7.25(2H, m), 7.63(1H, d, ⁴J=1.0 Hz)

【００９５】トランスジアステレオマー：¹H NMR(CD₃OD): δ 2.84-2.91(2H, m), 3.04(1H,
変形 dd, ²J_gem=14.9 Hz, ³J=6.4 Hz), 3.16-3.23(1H, m), 3.26-3.29(1H, m),
3.58(1H, m), 6.55(1H, d, J_meta=2.2 Hz), 6.63(1H, dd, J_orto=8.6 Hz, J_met _a =2.3 Hz), 6.79(1H, s), 7.01(1H, d, J_orto=8.1 Hz), 7.07-7.13(3H, m), 7.1
5-7.21(2H, m), 7.79(1H, s)

【００９６】実施例７４−［（２，３−ジヒドロ−２−フェニル−１Ｈ−インデン−１−イル）メチル
］−１Ｈ−イミダゾール（化合物１６）（ａ）２，３−ジフェニルプロパン酸１０％パラジウム炭（０．８ｇ）を、フェニル桂皮酸（１０．０ｇ、０．０４
４５ｍｏｌ）のエタノール（２００ｍｌ）溶液に添加した。混合物を周囲の温度
で水素添加した。混合物をセライトを通してろ過し、溶媒を蒸発させた。¹ H NMR(DMSO-d₆): δ 2.94(1H, dd, ²J_gem=13.8 Hz, ³J=6.9 Hz), 3.29(1H, dd,
²J_gem=13.8 Hz, ³J=8.5 Hz), 3.86(1H, dd, ³J=8.7 Hz, ³J=6.9 Hz), 7.12-7.2
5(6H, m), 7.28-7.34(4H, m)

【００９７】（ｂ）２−フェニルインダン−１−オンポリリン酸（５０ｇ）をオイルバスで１４０〜１４５℃に加熱し、２，３−ジ
フェニルプロパン酸（２．５ｇ）を添加した。加熱は４５分間続けた。水を添加
した。混合物を冷却し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を１ＭＮａＯＨ溶
液および水で洗浄した。乾燥後、溶媒を減圧下で蒸発した。このように得られた
生成物はヘプタン中で粉砕することによりさらに精製した。¹ H NMR(DMSO-d₆): δ 3.21(1H, dd, ²J_gem=17.4 Hz, ³J=4.2 Hz), 3.69(1H, dd, ²J_gem=17.6 Hz, ³J=8.3 Hz), 4.01(1H, dd, ³J=8.3 Hz, ³J=4.2 Hz), 7.16-7.1
9(2H, m), 7.22-7.27(1H, m), 7.30-7.35(2H, m), 7.47-7.51(1H, m), 7.65-7.7
7(3H, m)

【００９８】（ｃ）１−ベンジル−５−（２−フェニルインダン−１−イリデンメチル）−１
Ｈ−イミダゾール１−ベンジル−５−（２−フェニルインダン−１−イリデンメチル）−１Ｈ−
イミダゾールは、開始物質として２−フェニルインダン−１−オンを用いた以外
は前記１−ベンジル−５−（６−メトキシ−２−フェニルインダン−１−イリデ
ンメチル）−１Ｈ−イミダゾールと同様に製造した。この場合、ろ液の蒸発後、
残渣を希塩酸に溶解した。生成物をジクロロメタン中に抽出した。混合した有機
層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発した。粗生成物はその
塩酸塩として精製せずに次工程に用いた。

【００９９】（ｄ）４−［（２，３−ジヒドロ−２−フェニル−１Ｈ−インデン−１−イル）
メチル］−１Ｈ−イミダゾール酢酸中の粗１−ベンジル−５−（２−フェニルインダン−１−イリデンメチル
）−１Ｈ−イミダゾールを、この場合、標準圧力下、６０〜７０℃で２日間とし
た以外は前記１−ベンジル−５−（６−メトキシ−２−フェニルインダン−１−
イリデンメチル）−１Ｈ−イミダゾールと同様にして、パラジウム炭と共に振蕩
した。精製した生成物の塩酸塩はシスおよびトランスジアステレオマーの混合物
（シス：トランス９６：４）であった。

【０１００】塩酸塩としてシスジアステレオマー：¹H NMR(DMSO-d₆): δ 2.36(1H, 変形 dd
, ²J_gem=15.0 Hz, ³J=5.2 Hz), 2.55(1H, 変形 dd, ²J_gem=15.1 Hz, ³J=8.8 Hz)
, 3.19(1H, 変形 dd, ²J_gem=15.6 Hz, ³J=7.2 Hz), 3.28-3.36(2H, m), 3.87s(2
H, m), 6.73(1H, d, J_orto=7.4 Hz), 7.06-7.11(2H, m), 7.18-7.36(7H, m), 8.
95(1H, d, ⁴J=1.3 Hz)

【０１０１】実施例８４−［（３−シクロヘキシル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）
メチル］−１Ｈ−イミダゾール（ａ）３−シクロヘキシルインダン−１−オンこの化合物はB. M. TrostおよびL. H. LatimerによりJ. Org. Chem. 42(1977)
3212に記載された方法にしたがって製造した。開始化合物は１−インダノンお
よび臭化ベンジルであった。¹ H NMR(CDCl₃):δ0.83-1.35(6H, m), 1.65-1.90(5H, m), 2.51(1H, dd, ²J_gem=1
9.1 Hz, ³J=3.0 Hz), 2.67(1H, dd, ²J_gem=19.1 Hz, ³J=7.8 Hz), 3.38(1H, m),
7.36(1H, m), 7.49(1H, m), 7.59(1H, m), 7.73(1H, m)

【０１０２】（ｂ）１−ベンジル−５−（３−シクロヘキシルインダン−１−イリデンメチル
）−１Ｈ−イミダゾール１−ベンジル−５−（３−シクロヘキシルインダン−１−イリデンメチル）−
１Ｈ−イミダゾールは、開始物質として３−シクロ−ヘキシルインダン−１−オ
ンを用いた以外は前記１−ベンジル−５−（２−フェニルインダン−１−イリデ
ンメチル）−１Ｈ−イミダゾールと同様に製造した。粗生成物はその塩酸塩とし
て精製せずに次工程に用いた。

【０１０３】（ｃ）４−［（３−シクロヘキシル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−
イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール４−［（３−シクロヘキシル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル
）メチル］−１Ｈ−イミダゾールは、開始物質として１−ベンジル−５−（３−
シクロヘキシルインダン−１−イリデンメチル）−１Ｈ−イミダゾールを用いた
以外は前記４−［（２，３−ジヒドロ−６−メトキシ−２−フェニル−１Ｈ−イ
ンデン−１−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾールと同様にして製造した。４−
［（３−シクロヘキシル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）メチ
ル］−１Ｈ−イミダゾールのシスおよびトランスジアステレオマーの混合物であ
る粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン−メタノ
ールの９．７５：０．２５（ｖ／ｖ）混合物）により精製した。遊離塩基は、ジ
アステレオマーの混合物（シス：トランス９８：２）であるその塩酸塩に変換
した。

【０１０４】塩酸塩としてシスジアステレオマー：¹H NMR(CD₃OD):δ0.92(1H, m), 1.10-1.
43(5H, m), 1.46(1H, dt, ³J=12.4 Hz, ³J=9.5 Hz), 1.67-1.84(4H,m), 1.92(1H
, m), 2.18(1H, dt, ³J=12.4 Hz, ³J=7.7 Hz), 2.86(1H, dd, ²J_gem=14.6 Hz, ³ J=8.7 Hz), 3.10(1H, m), 3.34-3.45(2H, m), 7.16-7.21(4H, m), 7.31(1H, d, ⁴ J=1.2 Hz), 8.82(1H, d, ⁴J=1.4 Hz)

【０１０５】実施例９４−［（３−ベンジル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）メチル
］−１Ｈ−イミダゾール（ａ）３−ベンジルインダン−１−オンこの化合物はＢ．Ｍ．ＴｒｏｓｔおよびＬ．Ｈ．ＬａｔｉｍｅｒによりJ. Org
. Chem. 42(1977) 3212に記載された方法にしたがって製造した。開始物質は１
−インダノンおよび臭化ベンジルであった。¹ H NMR(CDCl₃):δ2.44(1H, dd, ²J_gem=19.2 Hz, ³J=3.1 Hz), 2.76(1H, dd, ²J_g _em =19.2 Hz, ³J=7.5 Hz), 2.82(1H, dd, ²J_gem=13.8 Hz, ³J=9.1 Hz), 3.17(1H,
dd, ²J_gem=13.8 Hz, ³J=6.0 Hz), 3.72(1H, m), 7.16-7.19(2H, m), 7.22-7.41
(5H, m), 7.57(1H, td, J_orto=7.5 Hz, J_meta=1.2 Hz), 7.74(1H, d, J_orto=7.6
Hz)

【０１０６】（ｂ）１−ベンジル−５−（３−ベンジルインダン−１−イリデンメチル）−１
Ｈ−イミダゾール１−ベンジル−５−（３−ベンジルインダン−１−イリデンメチル）−１Ｈ−
イミダゾールは、開始物質として３−ベンジルインダン−１−オンを用いた以外
は前記１−ベンジル−５−（２−フェニルインダン−１−イリデンメチル）−１
Ｈ−イミダゾールと同様にして製造した。粗生成物はその塩酸塩として精製せず
に次工程に用いた。

【０１０７】（ｃ）４−［（３−ベンジル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）
メチル］−１Ｈ−イミダゾール４−［（３−ベンジル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）メチ
ル］−１Ｈ−イミダゾールは、開始物質として１−ベンジル−５−（３−ベンジ
ルインダン−１−イリデンメチル）−１Ｈ−イミダゾールを用いた以外は前記４
−［（２，３−ジヒドロ−６−メトキシ−２−フェニル−１Ｈ−インデン−１−
イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾールと同様にして製造した。４−［（３−ベン
ジル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）メチル］−１Ｈ−イミダ
ゾールのシスおよびトランスジアステレオマーの混合物である粗生成物をフラッ
シュクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン−メタノールの９．７５：０
．２５（ｖ／ｖ）混合物）により精製した。遊離塩基は、ジアステレオマーの混
合物（シス：トランス８６：１４）であるその塩酸塩に変換した。

【０１０８】塩基としてシスジアステレオマー：¹H NMR(CDCl₃): δ 1.40(1H, dt, ²J_gem=1
2.7 Hz, ³J=9.1 Hz), 2.29(1H, dt, ²J_gem=12.7 Hz, ³J=7.5 Hz), 2.58(1H, dd,
²J_gem=13.7 Hz, ³J=9.5 Hz), 2.75(1H, dd, ²J_gem=14.8 Hz, ³J=8.5 Hz), 3.19
(1H, dd, ²J_gem=15.4 Hz, ³J=5.2 Hz), 3.25(1H, dd, ²J_gem=13.7 Hz, ³J=5.3 H
z), 3.36-3.47(2H,m), 6.77(1H, d, ⁴J=0.7 Hz), 7.14-7.31(9H, m), 7.53(1H,
d, ⁴J=0.8 Hz)

【０１０９】実施例１０４−（４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−
１Ｈ−イミダゾール（ａ）１−（３−ベンジル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−４，４−ジフェ
ニルブタン−１−オールマグネシウム旋削（０．５ｇ）を乾燥テトラヒドロフラン（４ｍｌ）で覆った
。テトラヒドロフラン２０ｍｌ中の１−ブロモ−３，３−ジフェニルプロパン（
５．６ｇ）を滴下して加えた。混合物を１時間還流で攪拌した。室温まで冷却し
たのち、乾燥テトラヒドロフラン２０ｍｌ中の３−ベンジル−３Ｈ−イミダゾー
ル−４−カルバアルデヒド（３．８ｇ）をグリニャール試薬に滴下して加え、混
合物を２時間還流した。冷却した反応混合物を冷希塩酸溶液中に注いだ。混合物
のワークアップにより粗生成物が得られ、それは乾燥塩酸を用い酢酸エチル中で
塩酸塩に変換された。¹ H NMR(ＨＣｌ塩として、DMSO-d₆): 1.51-1.59(m, 2H), 1.86-1.92(m, 1H), 1.9
9-2.06(m, 1H), 3.78(t, J=7.9 Hz, 1H), 4.51(m, 1H), 5.36(s, 2H), 5.51(s,
1H), 7.14-7.39(m, 16H), 8.46(s, 1H)

【０１１０】（ｂ）１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−４，４−ジフェニルブタン−１
−オール１−（３−ベンジル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−４，４−ジフェニル
ブタン−１−オール３．０ｇを、エタノール１５０ｍｌに溶解した。その溶液を
、触媒として１０％パラジウムカーボンを用いて４５℃で５時間水素添加した。
反応混合物をろ過し、ろ液を減圧下で蒸発乾固した。¹ H NMR(ＨＣｌ塩として、DMSO-d₆): 1.58-1.64(m, 2H), 1.91-2.01(m, 1H), 2.0
8-2.17(m, 1H), 3.91(t, J=7.9 Hz, 1H), 4.65(t, J=6.4 Hz, 1H), 5.49(s, 1H)
, 7.12-7.28(m, 11H), 8.51(s, 1H)

【０１１１】（ｃ）４−（４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イ
ル）−１Ｈ−イミダゾール１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−４，４−ジフェニルブタン−１−オ
ール塩酸塩（２．０ｇ）およびメタンスルホン酸（４０ｍｌ）の混合物を１００
℃で４０分間加熱した。冷却した反応混合物を水に注ぎ、水酸化ナトリウム溶液
でアルカリ性とした。生成物を酢酸エチル中に抽出し、それを水で洗浄し、硫酸
ナトリウムで乾燥し減圧下で蒸発し、ラセミ、シスおよびトランスジアステレオ
マーの粗生成物を得た。生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタ
ン−メタノールグラジエントで溶離）により精製した。塩基生成物を酢酸エチル
に溶解し、塩化水素ガスでその塩酸塩に変換した。¹ H NMR(ＨＣｌ塩としてトランス異性体、MeOH-d₄): 1.93-2.04(m, 2H), 2.21-2.
28(m, 2H), 4.25-4.29(m, 1H), 4.52-4.56(m, 1H), 6.90-7.31(m, 10H), 8.80(d
, J=1.4 Hz, 1H)¹ H NMR(ＨＣｌ塩としてシス異性体、MeOH-d₄): 1.74-1.85(m, 2H), 2.08-2.18(m
, 2H), 4.16-4.20(m, 1H), 4.42-4.45(m, 1H), 6.88-7.30(m, 10H), 8.84(d, J=
1.4 Hz, 1H)

【０１１２】実施例１１４−［３−（４−フルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１
−イル］−１Ｈ−イミダゾール（ａ）トランス−３−（４−フルオロフェニル）−１−フェニルプロペノン水酸化ナトリウム３．８ｇ（０．０９５ｍｏｌ）の水（３８ｍｌ）溶液を、ア
セトフェノン（９．０ｇ、０．０７５ｍｏｌ）および４−フルオロベンズ−アル
デヒド（９．４ｇ、０．０７６ｍｏｌ）のエタノール（２０ｍｌ）溶液に徐々に
滴下した。混合物を室温で２時間攪拌した。水（８０ｍｌ）を添加し、混合物を
６ＭＨＣｌ溶液で中和した。沈殿したトランス−３−（４−フルオロフェニル
）−１−フェニルプロペノンをろ過し、水で洗浄し、乾燥した。¹ H NMR(DMSO-d₆):δ7.31(2H, t, ³J=8.9 Hz), 7.59(2H, t, ³J=7.5 Hz), 7.68(1
H, t, ³J=7.3 Hz), 7.76(1H, d, ³J_trans=15.7 Hz), 7.92(1H, d, ³J_trans=15.5
Hz), 7.99(2H, m), 8.16(2H, m)

【０１１３】（ｂ）３−（４−フルオロフェニル）インダン−１−オンポリリン酸（１０２ｇ）をオイルバスで１４０℃に加熱し、３−（４−フルオ
ロフェニル）−１−フェニルプロペノン（５．９ｇ）を添加した。加熱は１４０
℃で３０分間続けた。混合物を８０℃まで冷却し、水を注意深く添加した。混合
物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥
後、溶媒を減圧下で蒸発した。得られた３−（４−フルオロフェニル）インダン
−１−オンをヘプタン−酢酸エチル８：２から再結晶化した。¹ H NMR(CDCl₃):δ2.64(1H, dd, ²J_gem=19.2 Hz, ³J=3.9 Hz), 3.23(1H, dd, ²J_g _em =19.2 Hz, ³J=8.1 Hz), 4.57(1H, dd, ³J=8.0 Hz, ³J=3.9 Hz), 7.00(2H, 変
形 t, ³J=8.7 Hz), 7.06-7.11(2H, m), 7.25(1H, m), 7.43(1H, t, J_orto=7.4 H
z), 7.58(1H, td, J_orto=7.5 Hz, J_meta=1.2 Hz), 7.82(1H, d, J_orto=7.7 Hz)

【０１１４】（ｃ）３−（４−フルオロフェニル）−１−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾー
ル−４−イル）インダン−１−オール臭化エチルマグネシウム（５．９ｍｌ、０．０１７７ｍｏｌ）の３．０Ｍジエ
チルエーテル溶液を、４−ヨード−１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール（７．２
２ｇ、０．０１６５ｍｏｌ、K. L. Kirk、J. Heterocycl. Chem. 22(1985) 57に
したがって製造した）の７０ｍｌ乾燥塩化メチレン溶液に周囲の温度で添加した
。１時間後、３−（４−フルオロフェニル）インダン−１−オン（２．００ｇ、
０．００８８４ｍｏｌ）の６ｍｌ乾燥塩化メチレン溶液を添加し、攪拌を４５時
間続けた。飽和塩化アンモニウム溶液を反応を止めるために添加した。塩化メチ
レン層を分離し、水層を塩化メチレンで２回抽出した。混合した有機抽出物を食
塩水で洗浄し、乾燥濃縮した。粗３−（４−フルオロフェニル）−１−（１−ト
リチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）インダン−１−オールを、溶離液に塩
化メチレンを用いてフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。

【０１１５】（ｄ）４−［３−（４−フルオロフェニル）−３Ｈ−インデン−１−イル］−１
Ｈ−イミダゾール２ＭＨＣｌ溶液２２ｍｌ中で３−（４−フルオロフェニル）−１−（１−ト
リチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）インダン−１−オール（２．２２ｇ）
を７０℃で２時間加熱した。水を添加した。混合物を塩化メチレンで抽出した。
ついで、塩化メチレン層を２ＭＨＣｌ溶液で抽出した。すべてあわせた水層を
塩基性とし、塩化メチレンで抽出した。有機層を水で洗浄し、乾燥した。溶媒を
減圧下で除去した。異性体の混合物（比率７３：２７）である粗４−［３−（４
−フルオロフェニル）−３Ｈ−インデン−１−イル］−１Ｈ−イミダゾールをフ
ラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン−メタノールグラジエントで溶離
）で精製した。

【０１１６】（ｅ）４−［３−（４−フルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデ
ン−１−イル］−１Ｈ−イミダゾール４−［３−（４−フルオロフェニル）−３Ｈ−インデン−１−イル］−１Ｈ−
イミダゾールの異性体の混合物を、エタノール中で触媒として１０％パラジウム
炭を用いて水素添加した。混合物をセライトを通しろ過し、溶媒を蒸発した。シ
スおよびトランスジアステレオマーの混合物（比率９５．５：４．５）である粗
４−［３−（４−フルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１
−イル］−１Ｈ−イミダゾールをフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタ
ン−メタノールグラジエントで溶離）で精製した。

【０１１７】塩基としてシスジアステレオマー：¹H NMR(CDCl₃):δ2.14(1H, dt, ²J_gem=11.
1 Hz, ³J=11.0 Hz), 2.89(1H, dt, ²J_gem=12.3 Hz, ³J=7.1 Hz), 4.30(1H, dd, ³ J=10.8 Hz, ³J=7.2 Hz), 4.44(1H, dd, ³J=10.8 Hz, ³J=7.2 Hz), 6.87-6.90(2
H, m), 6.96 (2H, t, ³J=8.7 Hz), 7.12-7.19(5H, m), 7.43(1H, s)

【０１１８】実施例１２４−（３−ベンジル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−１Ｈ−
イミダゾール３−ベンジル−１−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）インダン
−１−オールこの化合物は４−ヨード−１−トリチル−１Ｈ−イミダゾールおよび３−ベン
ジルインダン−１−オンから、前記のように３−（４−フルオロフェニル）−１
−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）インダン−１−オールに対
して記載されている方法によって得た。３−ベンジル−１−（１−トリチル−１
Ｈ−イミダゾール−４−イル）インダン−１−オールをフラッシュクロマトグラ
フィー（溶離液：ヘプタン−酢酸エチル１：１）で精製した。

【０１１９】４−（３−ベンジル−３Ｈ−インデン−１−イル）−１Ｈ−イミダゾールトリエチルシラン（１ｍｌ、０．７２８ｇ、６．２６ｍｍｏｌ）およびトリフ
ルオロ酢酸（１．９ｍｌ、２．８１ｇ、２４．７ｍｍｏｌ）を３−ベンジル−１
−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）インダン−１−オール（０
．３８７ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１３ｍｌ）溶液に添加した
。反応は室温で２０時間攪拌した。ついで、水で反応を止め、２Ｍ水酸化ナトリ
ウムで塩基性とした。ジクロロメタン層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し
た。溶媒を減圧下で除去した。ジクロロメタン−メタノールグラジエントを用い
てフラッシュクロマトグラフィーを４−（３−ベンジル−３Ｈ−インデン−１−
イル）−１Ｈ−イミダゾールに行なった。¹ H NMR(CDCl₃):δ2.69(1H, dd, ²J_gem=13.5 Hz, ³J=9.4 Hz), 3.13(1H, dd, ²J_g _em =13.5 Hz, ³J=6.7 Hz), 3.80(1H, m), 6.64(1H, d, ³J=2.2 Hz), 7.16-7.33(7
H, m), 7.37(1H, s), 7.60(1H, d, ³J=0.6 Hz), 7.69(1H, d, J_orto=7.6 Hz)

【０１２０】４−（３−ベンジル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−１Ｈ−
イミダゾール４−（３−ベンジル−３Ｈ−インデン−１−イル）−１Ｈ−イミダゾールをエ
タノール中で触媒として１０％パラジウム炭を用いて水素添加した。混合物をセ
ライトを通してろ過し、溶媒を蒸発した。シスおよびトランスジアステレオマー
の混合物（比率９４：６）である粗４−（３−ベンジル−２，３−ジヒドロ−１
Ｈ−インデン−１−イル）−１Ｈ−イミダゾールを、フラッシュクロマトグラフ
ィー（ジクロロメタン−メタノールグラジエントで溶離）により精製した。

【０１２１】塩基としてシスジアステレオマー：¹H NMR(CDCl₃):δ1.82(1H, dt, ²J_gem=12.
5 Hz, ³J=9.7 Hz), 2.53(1H, dt, ²J_gem=12.5 Hz, ³J=7.4 Hz), 2.69(1H, dd, ² J_gem=13.6 Hz, ³J=9.4 Hz), 3.31(1H, dd, ²J_gem=13.6 Hz, ³J=5.3 Hz), 3.49(1
H, m), 4.31(1H, m), 6.80(1H, s), 7.08(1H, 変形 d, J_orto=7.4 Hz), 7.15-7.
30(8H, m), 7.46(1H, m)

【０１２２】実施例１３４−（２，３−ジヒドロ−３−フェニルインデン−１−イル）−１Ｈ−イミダゾ
ール２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニル）−５−（２，３−ジヒドロ−１−ヒ
ドロキシ−３−フェニル−１Ｈ−インデン−１−イル）−１Ｈ−イミダゾール−
１−スルホン酸ジメチルアミド窒素下のイミダゾール−１−スルホン酸ジメチルアミド（１．９６ｇ、０．０
１１２ｍｏｌ、D. J. ChadwickおよびR. I. Ngochindo、J. Chem. Soc. Perkin T
rans. I(1984)481にしたがって製造した）の乾燥テトラヒドロフラン（９０ｍｌ
）溶液を−７８℃まで冷却し、ヘキサン（８．２ｍｌ、０．０１３９３ｍｏｌ）
中１５％ｎ−ブチルリチウムの液滴で処理した。３０分後、テトラヒドロフラン
（５ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロライド（２．１ｇ、０．０
１３９３ｍｏｌ）を添加し、混合物を室温まで戻した。１．５時間後、混合物を
再び−７８℃に冷却し、ヘキサン（８．５ｍｌ、０．０１３６０ｍｏｌ）中の１
５％ｎ−ブチルリチウムで処理した。３０分後、乾燥テトラヒドロフラン中の３
−フェニル−１−インダノン（３．４０ｇ、０．０１６３３ｍｏｌ）を添加し、
混合物を一晩かけて室温まで戻した。混合物を飽和炭酸ナトリウム溶液で止め、
溶媒を減圧下で除去した。残渣をジクロロメタンに溶解し、水で２回洗浄し、乾
燥、ろ過し、減圧下で濃縮した。精製はフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタ
ン−酢酸エチルグラジエントで溶離）で行なった。¹ H NMR(CDCl₃): δ 0.40(3H, s), 0.41(3H, s), 0.98(9H, s), 2.47(1H, dd, ²J _gem =12.9 Hz, ³J=10.0 Hz), 2.88(6H, s), 3.24(1H, dd, ²J_gem=12.9 Hz, ³J=7.
2 Hz), 4.05(1H, dd, ³J=9.9 Hz, ³J=7.3 Hz), 6.14(1H, s), 6.92(1H, d, J_ort _o =7.0 Hz), 7.20-7.36(7H, m), 7.52(1H, d, J_orto=7.0 Hz)

【０１２３】５−（２，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−３−フェニル−１Ｈ−インデン−１
−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−スルホン酸ジメチルアミド１．１Ｍフッ化テトラブチルアンモニウムのテトラヒドロフラン（１．４ｍｌ
、１．５４ｍｍｏｌ）溶液を、２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニル）−５
−（２，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−３−フェニル−１Ｈ−インデン−１−
イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−スルホン酸ジメチルアミド（６３７ｍｇ、１
．２８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１３ｍｌ）溶液に滴下して加えた。反
応は室温で一晩攪拌した。反応を水で止め、ついで酢酸エチルで抽出した。有機
層を水と食塩水で洗浄した。有機層を乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。生成物
を酢酸エチルで再結晶化した。¹ H NMR(CDCl₃): δ 2.47(1H, dd, ²J_gem=13.0 Hz, ³J=10.0 Hz), 3.04(6H, s),
3.31(1H, dd, ²J_gem=12.9 Hz, ³J=7.2 Hz), 4.09(1H, dd, ³J=9.9 Hz, ³J=7.2 H
z), 6.07(1H, s), 6.96(1H, d, J_orto=7.6 Hz), 7.19-7.27(4H, m), 7.30-7.40(
3H, m), 7.54(1H, d, J_orto=6.8 Hz), 7.94(1H, s)

【０１２４】５−（３−フェニル−３Ｈ−インデン−１−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−
スルホン酸ジメチルアミドトリエチルシラン（７６０μｌ、５５４ｍｇ、４．７７ｍｍｏｌ）およびトリ
フルオロ酢酸（１．４３ｍｌ、２．１２ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）を５−（２，３
−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−３−フェニル−１Ｈ−インデン−１−イル）−１
Ｈ−イミダゾール−１−スルホン酸ジメチルアミド（２３０ｍｇ、０．６０ｍｍ
ｏｌ）のジクロロメタン（８ｍｌ）溶液に添加した。反応は室温で一晩攪拌した
。ついで、水で反応を止め、２Ｍ水酸化ナトリウム溶液で塩基性とした。ジクロ
ロメタン層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で除去した
。ジクロロメタン−メタノールグラジエントを用いてフラッシュクロマトグラフ
ィーによる精製を５−（３−フェニル−３Ｈ−インデン−１−イル）−１Ｈ−イ
ミダゾール−１−スルホン酸ジメチルアミドの異性体混合物（比率６５：３５）
に行なった。

【０１２５】４−（３−フェニル−３Ｈ−インデン−１−イル）−１Ｈ−イミダゾール５ｍｌの１．５ＭＨＣｌ溶液中で５−（３−フェニル−３Ｈ−インデン−１
−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−スルホン酸ジメチルアミド（１５８ｍｇ、
０．４３ｍｍｏｌ）を１．５時間還流した。反応混合物を塩基性とし、ついで酢
酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、乾燥した。溶媒を減圧下で除去した
。異性体の混合物（比率７５：２５）である粗４−（３−フェニル−３Ｈ−イン
デン−１−イル）−１Ｈ−イミダゾールをフラッシュクロマトグラフィー（ジク
ロロメタン−メタノール９．７５：０．２５で溶離）で精製した。

【０１２６】４−（２，３−ジヒドロ−３−フェニルインデン−１−イル）−１Ｈ−イミダゾ
ール４−（３−フェニル−３Ｈ−インデン−１−イル）−１Ｈ−イミダゾールの異
性体の混合物を、酢酸中、５０℃で触媒として１０％パラジウム炭を用いて水素
添加した。混合物をセライトを通してろ過し、溶媒を蒸発した。水を添加し、溶
液を酸性塩基性とした。水溶液を酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、
乾燥し、溶媒を蒸発した。生成物の塩酸塩を酢酸エチル中で調製した。生成物４
−（２，３−ジヒドロ−３−フェニルインデン−１−イル）−１Ｈ−イミダゾー
ルはシスおよびトランスジアステレオマーの混合物（比率９５：５）であった。

【０１２７】塩酸塩としてシスジアステレオマー：¹H NMR(CD₃OD): δ 2.19(1H, dt, ²J_gem =12.2 Hz, ³J=11.0 Hz), 2.99(1H, dt, ²J_gem=12.2 Hz, ³J=7.1 Hz), 4.43(1H,
dd, ³J=10.9 Hz, ³J=7.0 Hz), 4.66(1H, dd, ³J=11.0 Hz, ³J=7.0 Hz), 6.92-6.
94(1H, m), 7.07-7.09(1H, m), 7.23-7.37(7H, m), 7.52(1H, d, ⁴J=1.2 Hz), 8
.89(1H, d, ⁴J=1.4 Hz)

【０１２８】実施例１４４−［（１，２，３，４−テトラヒドロ−３−フェニルナフタレン−１−イル）
メチル］−１Ｈ−イミダゾール１−ベンジル−５−（３−フェニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１
−イリデンメチル）−１Ｈ−イミダゾール１−ベンジル−５−（３−フェニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−
１−イリデンメチル）−１Ｈ−イミダゾールは開始物質として３−フェニル−３
，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オン（J. VebrelおよびR. Carrie、Bul
l. Soc. Chem. Fr (1982)116 にしたがって製造される）を用いた以外は前記１
−ベンジル−５−（２−フェニルインダン−１−イリデンメチル）−１Ｈ−イミ
ダゾールと同様に製造した。粗生成物はその塩酸塩として精製せずに次工程に用
いた。

【０１２９】４−［（１，２，３，４−テトラヒドロ−３−フェニルナフタレン−１−イル）
メチル］−１Ｈ−イミダゾール４−［（１，２，３，４−テトラヒドロ−３−フェニルナフタレン−１−イル
）メチル］−１Ｈ−イミダゾールは、開始物質として１−ベンジル−５−（３−
フェニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−イリデンメチル）−１Ｈ
−イミダゾールを用いた以外は前記４−［（２，３−ジヒドロ−６−メトキシ−
２−フェニル−１Ｈ−インデン−１−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾールと同
様に製造した。生成物の塩酸塩は２つのジアステレオマーの混合物であった（８
２：１８、ｍｐ．１９８℃）。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｐ 9/02 Ａ６１Ｐ 9/02 15/08 15/08 25/00 25/00 Ｃ０７Ｄ 233/64 １０１Ｃ０７Ｄ 233/64 １０１ 405/06 405/06 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＢＺ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者ハーパリンナ、アンチフィンランド共和国、フィン−20360 ツルク、マルクランチエ８アー (72)発明者レヒチメキ、イルキフィンランド共和国、フィン−21570 サウボ、タルハランチエ 27 (72)発明者カルヤライネン、アルヤフィンランド共和国、フィン−02210 エスポー、イルタチエ４ベー６ (72)発明者ビルタネン、ライモフィンランド共和国、フィン−21290 ルスコ、クナーピンチエ２−４アスント５Ｆターム(参考） 4C063 AA01 BB01 CC73 DD25 EE01 4C086 AA01 AA03 AA04 BA05 BC38 GA02 GA07 MA01 MA04 NA14 ZA01 ZA43 ZA81 ZC33 ZC35 ZC42

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式（Ｉ）：【化１】（式中、Ｘは−ＣＨ₂−（ＣＨ₂）_p−、−Ｏ−、＝ＮＨまたは−Ｓ−；Ｒ₁はフェニル、ナフチル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、Ｃ₃〜Ｃ₇
−シクロアルキル、Ｃ₅〜Ｃ₇−シクロアルケニル、Ｃ₅〜Ｃ₇−シクロアルキニル
、または炭素原子およびＮ、ＯおよびＳから選択される１から３個のヘテロ原子
で構成される５から１０員環の単環または二環式、芳香、または部分的または完
全飽和複素環基；ここで、該フェニル、ナフチル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、Ｃ₃
〜Ｃ₇−シクロアルキル、Ｃ₅〜Ｃ₇−シクロアルケニル、Ｃ₅〜Ｃ₇−シクロアル
キニル、または単環または二環式、芳香、または部分的または完全飽和複素環基
は、任意に、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ₂、ハロ−Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ ₆ −アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₆−アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₆−アルキニル、Ｃ₁〜Ｃ₆−アル
コキシ、ＯＨ−（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルキル、ＮＨ₂−（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルキルおよ
びモノ−またはジ（Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル）アミノから独立して選択される１から
３個の置換基で置換され；Ｒ₂はＨまたはＣ₁〜Ｃ₆−アルキル；Ｒ₃はＨまたはＣ₁〜Ｃ₆−アルキル；Ｒ₄はＨまたはＣ₁〜Ｃ₆−アルキル；Ｒ₅はＨ、またはＲ₅およびＲ₇は共に結合を形成；Ｒ₆はそれぞれ独立してハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ₂、ハロ−Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル
、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルコキシまたはＯＨ−（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アル
キル；Ｒ₇はＨ、ＯＨまたはＣ₁〜Ｃ₄−アルキル、またはＲ₇およびＲ₅は共に結合を形
成；Ｒ₈はそれぞれ独立してＯＨ，Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル、ハロ−Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル
またはＣ₁〜Ｃ₆−アルコキシ；ｍは０，１，２または３；ｎは０または１；ｐは０または１；ｒは０または１；およびｔは０、１または２；）で表わされるイミダゾール誘導体、またはそれらの薬学的に許容し得るエステル
もしくは塩。
【請求項２】Ｘが−ＣＨ₂−（ＣＨ₂）_p−であり、ｐが０である請求項１
記載の化合物。
【請求項３】Ｘが−ＣＨ₂−（ＣＨ₂）_p−であり、ｐが１である請求項１
記載の化合物。
【請求項４】Ｘが−Ｏ−である請求項１記載の化合物。
【請求項５】式：【化２】（式中、Ｒ₁からＲ₈、ｍ、ｎ、ｒおよびｔは請求項１で定義されたものと同じ）
で表わされる請求項１記載の化合物。
【請求項６】式：【化３】（式中、Ｒ₁からＲ₈、ｍ、ｎ、ｒおよびｔは請求項１で定義されたものと同じ）
で表わされる請求項１記載の化合物。
【請求項７】ｒが０である請求項１、２、３、４、５または６記載の化合
物。
【請求項８】ｒが１でＲ₂およびＲ₃がＨである請求項１、２、３、４、５
または６記載の化合物。
【請求項９】ｎが０である請求項１、２、３、４、５、６、７または８記
載の化合物。
【請求項１０】ｎが１である請求項１、２、３、４、５、６、７または８
記載の化合物。
【請求項１１】ｎが１でＲ₄およびＲ₅がＨである請求項１、２、３、４、
５、６、７または８記載の化合物。
【請求項１２】Ｒ₇がＨである請求項１、２、３、４、５、６、７、８、
９、１０または１１記載の化合物。
【請求項１３】Ｒ₁が、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ₂、ハロ−Ｃ₁〜Ｃ₆−ア
ルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₆−アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₆−アルキニル、
Ｃ₁〜Ｃ₆−アルコキシ、ＯＨ−（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルキル、ＮＨ₂−（Ｃ₁〜Ｃ₆）
−アルキルおよびモノ−もしくはジ（Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル）アミノから独立して
選択される１から３個の置換基で任意にそれぞれ置換されるフェニル、ナフチル
、ピリジル、チエニル、フリルまたはシクロヘキシルである請求項１、２、３、
４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２記載の化合物。
【請求項１４】Ｒ₁が、ハロゲン、−ＯＨ、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルコキシおよび
Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキルから独立して選択される１から３個の置換基で任意にそれぞ
れ置換されるフェニル、ナフチル、ピリジル、チエニル、フリルまたはシクロヘ
キシルである請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２ま
たは１３記載の化合物。
【請求項１５】Ｒ₁が、ハロゲン、−ＯＨ、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルコキシおよび
Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキルから独立して選択される１から３個の置換基で任意にそれぞ
れ置換されるフェニル、ピリジルまたはシクロヘキシルである請求項１、２、３
、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２または１３記載の化合物。
【請求項１６】Ｒ₁が、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ₂、ハロ−Ｃ₁〜Ｃ₆−ア
ルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₆−アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₆−アルキニル、
Ｃ₁〜Ｃ₆−アルコキシ、ＯＨ−（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルキル、ＮＨ₂−（Ｃ₁〜Ｃ₆）
−アルキルおよびモノ−もしくはジ（Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル）アミノから独立して
選択される１から３個の置換基で任意にそれぞれ置換されるフェニルまたはシク
ロヘキシルである請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１
２または１３記載の化合物。
【請求項１７】ｍが０である請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９
、１０、１１、１２、１３、１４、１５または１６記載の化合物。
【請求項１８】ｍが１または２であり、各Ｒ₆が、ハロゲン、−ＯＨ、Ｃ₁ 〜Ｃ₆−アルコキシおよびＣ₁〜Ｃ₆−アルキルから独立して選択される請求項１
、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１
６または１７記載の化合物。
【請求項１９】ｔが０である請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９
、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７または１８記載の化合物。
【請求項２０】請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１
、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８または１９記載の化合物の医薬品
としての用途。
【請求項２１】請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１
、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８または１９記載の化合物またはそ
の薬学的に許容し得るエステルもしくは塩、および任意に薬学的に許容し得る担
体、希釈剤および／または賦形剤からなる医薬組成物。
【請求項２２】神経、精神または知覚疾患の治療に使用するための請求項
１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、
１６、１７、１８または１９記載の化合物またはその薬学的に許容し得るエステ
ルもしくは塩。
【請求項２３】糖尿病、脂肪疾患、起立性低血圧または性的不全の治療に
使用するための請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２
、１３、１４、１５、１６、１７、１８または１９記載の化合物またはその薬学
的に許容し得るエステルもしくは塩。
【請求項２４】神経、精神もしくは知覚疾患、糖尿病、脂肪疾患、起立性
低血圧または性的不全の治療用医薬品の製造における請求項１、２、３、４、５
、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８ま
たは１９記載の化合物またはその薬学的に許容し得るエステルもしくは塩の用途
。
【請求項２５】ｎが１である式Ｉの化合物の製造に関して、式II 【化４】（式中、Ｘ、Ｒ₁からＲ₃、Ｒ₆、Ｒ₈、ｍ、ｒおよびｔは請求項１で定義されたも
のと同じ）で表わされる化合物を、式III 【化５】（式中、Ｒ₄は請求項１で定義されたものと同じ、Ｒ′はＨまたは保護基）で表
わされる化合物と反応させ、式Ｉ′ 【化６】（式中、Ｘ、Ｒ₁からＲ₄、Ｒ₆、Ｒ₈、ｍ、ｒ、ｔおよびＲ′は前記と同じ）で表
わされる化合物を得て、ついで、脱保護され、従来の方法で単離され、または水
素添加によって式Ｉ【化７】（式中、Ｘ、Ｒ₁からＲ₄、Ｒ₆、Ｒ₈、ｍ、ｒ、ｔおよびＲ′は前記と同じ）で表
わされるそのほかの化合物に変換されることを特徴とする請求項１記載の式Ｉの
化合物の製造方法。
【請求項２６】神経、精神もしくは知覚疾患、糖尿病、脂肪疾患、起立性
低血圧または性的不全の治療方法であって、そのような治療が必要な被験者に請
求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１
５、１６、１７、１８または１９記載の化合物またはその薬学的に許容し得るエ
ステルもしくは塩を有効量投与することからなる方法。