MXPA02006872A - Nuevos derivados de imidazol. - Google Patents

Abstract

Un derivado de imidazol de la formula (I) o una sal o derivado farmaceuticamente aceptable del mismo. Los compuestos de la formula (I) exhiben afinidad por los adrenoceptores alfa 2 (ver formula).

Description

NUEVOS DERIVADOS DE IMIDAZOL ANTECEDENTES DE LA INVENCION La presente invención se refiere a nuevos."derivados de imidazol farmacológicamente activos, sales y ésteres farmacéuticamente aceptables de los mismos, asi como a procesos para su preparación y a composiciones farmacéuticas que los contienen. Se conoce que varios derivados de imidazol tienen afinidad para, los adrenoceptores alfa 1 y/o alfa 2. Por consiguiente, i. a. la WO-A-97 12874 describe derivados de ( 1, 2 , 3, 4-tetrahidro-l-naftalenilo) y derivados de (2,3-dihidro-lH-inden-l-il) sustituidos con imidazol que se establece que poseen afinidad para los adrenoaceptores alfa2, la mayoría de ellos son agonistas selectivos de los adrenoceptores alfa2. La EP-A-0 717 037 describe derivados de 4- (1, 2, 3, 4-tetrahidro-l-naftalenilo) y derivados de 4-(2, 3-dihidro-lH-inden-l-il) -lH-imidazoi que poseen actividad agonística de adrenoceptores alfa2. y actividad antagonística del adrenoceptor alfal. Por otra parte, los derivados de imidazol descritos en la EP-A-0 183 492 son conocidos como antagonistas de los ' adrenoceptores alfa2 selectivos. Los compuestos que actúan en dichos adrenoceptores alfa pueden ejercer una amplia variedad de efectos periféricos y/o del CNS (sistema nervioso central) en los mamíferos.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Los inventores han encontrado ahora que los presentes derivados de iraidazol de la invención muestran afinidad para los adrenoceptores alfa2, de manera que pueden ser útiles en el tratamiento de varios padecimientos o enfermedades en donde se involucran los adrenoceptores alfa 2. Tales padecimientos o enfermedades incluyen varios padecimientos del sistema nervioso central (CNS) , es decir, padecimientos neurológicos , psiquiátricos o de cognición, asi como varios padecimientos del sistema periférico, por ejemplo, diabetes, hipotensión ortostática, padecimientos lipoliticos (tales como la obesidad) o la disfunción sexual . DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Los derivados de imidazol pueden representarse mediante la siguiente fórmula (I): en donde X es -CH2- (CH2)P-, -O-, =NH o -S-; Ri es .. fenilo, naftilo, 1, 2, 3, 4-tetrahidronaftilo, cicloalquilo C3-C7, cicloalquenilo C5-C7, cicloalquinilo C5-C7 o mono o biciclo aromático o,= grupo heterociclico saturado completamente o parcialmente de 5 a 10 átomos de anillos que consisten de átomos, de carbono y uno a tres heteroátomos seleccionados a partir del N, O y S; en donde dicho fenilo, naftilo, 1,2,3,4-tetrahidronaftilo, cicloalquilo C3-C7, cicloalquenilo C5-C7-cicloalquinilo C5-C7 o aromáticos mono o biciclicos o un grupo heterociclico saturado completamente o "parcialmente substituidos con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente a partir de halógeno, -OH, -NH2, halo-alquilo Ci-Ce, alquilo Ci-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, alcoxi Ci-C6, OH-alquilo (C -Ce),. NH2-alquilo (Cx-Cg) y mono o di-amino (alquilo ??-?ß) ; R2 es H o alquilo Ci-C6; R3 es H o alquilo C^-Ce; y R4 es H o alquilo Ci-C6 R5 es H, o R5 y R7 juntos forman un enlace; cada R6 es independientemente halógeno," -OH, -NH2, halo-alquilo Ci-C6, alquilo Ci-C6, alcoxi Ci-Ce _.p OH-alquilo (Ci-Ce); R7 es H, OH o alquilo C1-C4, o R7 y R5 juntos forman un enlace; cada R8 es independientemente OH, alquilo Ci-C6, halo-alquilo Ci-C6 o alcoxi Ci-C6; i es .0, 1, 2, o 3; n es 0 o 1;" p es 0 o 1; r es 0 o 1; t es 0, 1 o 2; Ó ésteres o . sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. \. _ Cuando X es -CH2-(CH2)p- y p 'es O", o cuando X es =NH, entonces el sustituyente - (CR2R3) r-Bi- que genera el volumen, se prefiere .en la posición 2 o 3 del radical de 5 anillos . (en donde por supuesto, en las fórmulas de arriba el átomo ? unido al átomo de carbono o respectivamente, al átomo de nitrógeno del anillo será reemplazado por dicho sustituyente) . Cuando X es -CH2-(CH2)p- y p es 1, entonces el sustituyente - (CR2R3) r-Ri '.de., volumen se prefiere en la posición '3 o 4 del radical de 6 anillos.. Los siguientes subgrupos (1) a (17) de los compuestos de la fórmula I tomados solos o en combinación con cada uno de los otros son preferidos: n es 0; n es 1; n es 1 y R4 y R5 son H; r es 0; r es 1 y R2 y R3 son independientemente H o alquilo C1-C4 ; preferiblemente H; t es 0; R7 es H; X es -CH2- (CH2) p-; y p es 0 o 1; X es -CH2- (CH2)p-; y p es 0; 10) X es -CH2- (CH2)p- 'y p es 1; 11) X es -O-; 12) Ri es fenilo, naftilo, 1, 2, 3, 4-tetrahidronaftilo, cicloalquilo C5-C7, cicloalquenilo C5-C7, cicloalquinilo C5-C7, piridilo, pirimidinilo, tienilo, furilo, ciclohexilo, piperidilo, piperazinilo o morfolinilo; preferiblemente Ri es fenilo, naftilo, piridilo, tienilo, furilo o ciclohexilo; por ejemplo, Ri es fenilo; o por ejemplo, Ri es ciclohexilo; 13) Ri es como se definió arriba en el subgrupo (12) substituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, -OH, -NH2/ halo-alquilo Ci-C6, alquilo Ci-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6 y alcoxi Ci-C6," preferiblemente con uno a tres, por ejemplo, uno o dos de los sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, -OH, alcoxi Ci-C6 y alquilo Ci-Ce; mas preferiblemente de F, -OH y alcoxi Ci-Ce; 14) m es 0; o rn es 1 o 2; 15) m es 1 o 2 y cada R6 es independientemente halógeno, -OH, alcoxi Ci-C6 o alquilo Ci-C6; preferiblemente F, -OH o alcoxi C;¡-C6; 16) n es 0 y X es -CH2- (CH2) p- ; y/o 17) n es 1 y X es -CH2- (CH2) p-, -O-, =NH o -S-; por ejemplo, -CH2- (CH2) p-, -O-, Los subgrupos preferidos de los compuestos de la fórmula I son en donde Ri a R8/ m, n, r y t son como se definieron arriba En un subgrupo de los compuestos de la fórmula I, IA o IB, r es 0, o r es 1 y R2 y R3 son H. En un subgrupo adicional de los compuestos de la fórmula I, IA o IB, n es 0, o n es 1 y R4, R5 y R7 son H. Pref riblemente t es 0. El sustituyente opcional R¿ es por ejemplo, la posición 5 o 6 del sistema de anillo indano . En un subgrupo preferido adicional de los compuestos I, G? " o " IB, Ri es fenilo, naftilp, piridilo, tienilo, furilo o ciclohexilo, por ejemplo, fenilo, piridilo o ciclohexilo, tal como fenilo ciclohexilo, por ejemplo, fenilo, cada uno de los cuales se substituye opcionalmente de uno a tres, por ejemplo, de uno a dos de los sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, -OH, -NH2, halo-alquilo CÍ-CÉ, alquilo i- e, alquenilo C2- C6, alquinilo C2-C6 alcoxi Ci-C6, OH-alquilo (Ci-C6) , NH2-alquilo (Ci-C6) y mono o di (alquilo Ci-C6)amino; por ejemplo, de halógeno, -OH, alcoxi Ci-C6 y alquilo Ci-C6; preferiblemente a partir de F, -OH y alcoxi C1-C6.. En un subgrupo preferido adicional -de los compuestos I, IA o IB m es 0, o m es 1 o 2 y cada R6 es independientemente halógeno, -OH o alcoxi Ci-C^. Un subgrupo adicional de los compuestos de la fórmula I son compuestos de la fórmula IC o ID.. en donde Ri a Rs, m, n, r y t son definidos como arriba . Un subgrupo adicional de los compuestos de la fórmula I son compuestos de la fórmula IE en donde Ri a Rg, m, n y r son como se definieron arriba. y t es 0 o 1. Los términos como se emplean aquí tienen los siguientes, significados: un halógeno o halo es por ejemplo, flúor, cloro o yodo, preferiblemente flúor o cloro, mas preferiblemente flúor. El término grupo alquilo Ci-C6 como se emplea aquí como tal o como parte de otro grupo incluye ambos, radicales de cadena ramificada o recta de hasta 6 átomos de carbono, y preferiblemente de 1 a 4 átomos de carbono. El término alcoxi C1-C6 se refiere a. -O- (alquilo Ci-C6) en donde el alquilo Ci-C6 es como se definió arriba. El término alquenilo C2-C6 incluye ambos, radicales de cadena ramificada y lineal de hasta 6 átomos de carbono, preferiblemente de 2 a 4 átomos de carbono que contienen enlace (s) dobles. El término alquinilo C2-C6 incluye ambos, radicales de cadena ramificada y lineal de hasta 6 átomos de carbono, preferiblemente de 2 ar 4 átomos de carbono, que contienen enlace (s) triples. El término halo-alquilo Ci-C6 se refiere al radical Ci-C6 como se definió arriba, el cual está_ substituido por uno o más radicales . halo, como se definió _ arriba, por ejemplo, trifluorometilo, difluorometilo, etc. El. término cicloalquilo C3-C7 significa ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo. El cicloalquilo - C5-C7 significa- ciclopentilo, ciclohexilo . o cicloheptilo, preferiblemente ciclopentilo o _ ciclohexilo . El cicloalquenilo C5-C7 o cicloalquinilo C7-C7 se refiere al cicloalquilo C5-C7 como se definió arriba, que contienen enlace (s) dobles o, respectivamente, un enlace triple en su estructura de anillo. Aromáticos mono- o...bi-ciclícos o un grupo heterociclico saturado completamente o parcialmente de 5 a 10 átomos del anillo, preferiblemente de 5 a 6 átomos del anillo que .consisten de átomos de carbono y uno a tres, preferiblemente de uno a dos heteroátomos seleccionados a partir de N, O y/o S, se refiere por ejemplo, a piridilo, pirimidilo, tienilo, furilo, piperidinilo, piperazinilo o morfolinilo, preferiblemente a piridilo, tienilo o furilo. Los compuestos - de la fórmula I y los subgrupos IA, IB, IC, ID y IE de los mismos, como' también los ésteres' farmacéuticamente aceptables y las sales de los mismos son referidos, arriba como los compuestos de la .invención, a menos que se indique otra cosa. , " ." ' ' ; Los,'' compuestos de la invención tienen átomo ( s ) de carbono quiral en su , estructura. _La invención incluye dentro de su alcance todos, los estereoisómeros posibles de los compuestos ?, que incluyen .isómeros geométricos, por ejemplo, , isómeros Z y E jisómeros cis y trans) , e isómeros ópticos, por ejemplo diastereómeros enantiómeros. Adicionaímente,1 la invención incluye en su alcance tanto los isómeros individuales y. cualquier mezcla de los mismos, por ejemplo, mezclas racémica . : Los isómeros ' individuales pueden obtenerse usando las ~ ,. formas ", isoméricas, correspondientes del material de inicio o pueden separarse después de la preparación del compuesto final de acuerdo a j_os métodos de separación convencionales. Para la separación' de los .. isómeros ópticos, por ejemplo, enantiómeros, a partir de la mezcla de los mismos métodos ¦de..- resolución convencional por ejemplo, puede usarse la cristalización fraccional. Los "compuestos de la invención pueden formar sales de adición ácidas con ambos ácidos, orgánicos e inorgánicos bien conocidos en el campo de los farmacéuticos. Las sales ,de adición típicas son por ejemplo, cloruros, bromuros, -sulfatos, nitratos, " fosfatos, sulfonatos,""" formatos, tartratos, maleatos, citratos, benzoatos, salicilatos. ascorbatos. Además, en los compuestos de la invención, en donde R6, Rs y/o el sustituyente opcional en el radical del anillo como Rj. es OH, dicho -OH puede formar funcionalmente ésteres con ácidos farmacéuticamente aceptables que son convencionales en el campo de los farmacéuticos y que mantienen las propiedades farmacéuticas de la forma libre. Ejemplos de tales ésteres incluyen ésteres de alcoholes, alifáticos s.. aromáticos, por ejemplo, ésteres de alquilo inferior, por ejemplo, ésteres de metilo, etilo y propilo.

Los compuestos de la invención pueden prepararse usando por ejemplo, los siguientes métodos. Por consiguiente: (a) La preparación de los compuestos de la fórmula I, en donde n es 1, puede ilustrarse, por ejemplo, con el siguiente reacción del esquema A: Esquema A en donde X, Ri a R4, R6, Rs, m, r y t son como se definieron arriba y R' es H o un grupo protector convencional para =NH en el anillo de imidazol, por ejemplo bencilo, tritilo (-CPh3) o S02NMe2.. ¾1 paso (a) es una reacción de acoplamiento Mc urry convencional es decir, un acoplamiento carbonilo reductivo de un carbaldehido . de . imidazol o un alquilacetona de imidazolilo III con una cetona II " en presencia de un catalizador, por ejemplo titanio : (0) (por ejemplo, producido in situ) en un solvente inerte, por ejemplo THF, a la. temperatura ambiente o elevada. El compuesto que resulta de la fórmula I, en donde R5 y R7 forman juntos un enlace (?') puede desprotegerse si es necesario y aislarse de acuerdo a los métodos conocidos, o convertidos mediante hidrogenación del enlace doble a otro compuesto de la fórmula I, en donde R5 y R7 son H (la, paso b) . En el paso de hidrogenación (b) el grupo protector posible en el anillo de. imidazol se elimina simultáneamente. El compuesto de la fórmula I obtenida se aisla y se trata de una manera conocida en al técnica; .(b) La preparación de los compuestos de la fórmula I, en donde n es 0 y R7 es H, puede ilustrarse, por ejemplo con la reacción del esquema B.

Esquema B en donde X, Ri a R3, R6 y R8 m, r y t son como se definieron arriba y R' es un grupo protector convencional para el =NH en el anillo de imidazol, por ejemplo bencilo, tritilo. (-CPh3) o S02NMe2. En el esquema de reacción B, un compuesto de la fórmula II se hace reaccionar primero con un compuesto de la fórmula IV, en presencia de un reactivo, de Gr gnard tal como Ét gBr en un solvente adecuado por ejemplo, CH2C12, en condiciones de reacción secas, a la temperatura ambiente o temperatura elevada, y la mezcla de la reacción obtenida se trata después con una solución de NH4C1 acuosa para obtener el compuesto de la fórmula V. El grupo hidroxilo y el grupo protector amino R' del compuesto de la fórmula V puede ser eliminada en una manera conocida en la técnica. por ejemplo, usando por ejemplo TMSCI-Nal-CH3CN, en un solvente adecuado por ej emplo - CH2C12 a la temperatura ambiente o elevada. En el paso de eliminación, puede formarse un intermediario, indeno-imidazol , que se reduce adicionalmente de una manera conocida, en la técnica. El compuesto de la fórmula I (Ib) obtenido asi se aisla usando métodos convencionales. (c) la preparación de los compuestos de la fórmula I, en donde n es 0, puede . ilustrarse adicionalmente por ejemplo con el siguiente esquema de reacción C: Esquema C en donde Rx a R3/ R6, R7, m y r son como se definieron arriba ,X es -CH2- (CH2) p-, p es O o 1 y R' es un grupo protector convencional ' para =ÑH en el anillo de imidazol, por ejemplo bencilo o tritilo (-CPh3) . En el método del esquema C, el compuesto III' se hace reaccionar con el reactivo VI de Grignard a la temperatura ambiente o elevada en un solvente adecuado. El compuesto VII que resulta se cicliza de una manera conocida en la técnica para obtener el producto final Ic. ^ Los otros compuestos de la fórmula I no ilustrados en .los. esquemas de arriba pueden prepararse de acuerdo a, o análogamente a los métodos descritos , arriba o conocidos en la . técnica previa, iniciando a partir del material . de -'inicio .adecuado. Respecto a los métodos de la técnica •previa, se háce referencia por ejemplo a WO-A-97 12874, los contenidos d , los cuales son. incorporados aquí por .referencia. . . Lg.s compuestos de inicio . II se.. encuentran cpmerqialmente disponibles . o pueden prepararse via una variedad de rutas sintéticas conocidas usando materiales de inicio adecuados y métodos" convencionales conocidos por aquellos expertos eri " la técnica. Por ejemplo, los compuestos ' de ' la fórmula II, en donde X es -CH2- (CH2) p-, p es 0 o 1, se pueden preparar" de acuerdo a o análogamente a los "métodos descritos por Sommer, M.B. et al., J. Org . Che ., vol. 55, 1990, p.4322, Welch, W.M. et al. , J. Med.

Chem., yol.27, 1984, ?.1508, y/o B0ges0, - K . P . , J. Med. Cherr , yol.26, 1983, p.935, los contenidos de los cuales son incorporados aquí por referencia. Como un ejemplo adicional, la preparación de Los compuestos II pueden llevarse a. cabo de acuerdo o análogamente a los métodos descritos en la WO-A-9712874 mencionada arriba, Miller L.L. y Boyar R.F., J. Am. Chem. Soc, vol 93(3), 1971, p.650-656, o Smonou I. Y Orfanopoulus M., Synthetic Communications, vol. 20 (9) , 1990, p.1387-1397. Como el material, de inicio .III, III.' y .IV, estos se encuentran comercialmente disponibles i. a. en una forma no protegida o pueden prepararse de acuerdo . a los métodos conocidos por aquellos expertos en la técnica (cf. i. a. Kirk, K.L, J.Heterocycl. Chem., vo .22, 1985, 57). Si es necesario, el =NH del imidazol puede protegerse usando . los métodp.s convencionales y los grupos protectores (R'), por ejemplo" bencilo o tritilo. Se sobreentiende que debido al tautomerismo, el grupo protector R' puede unirse ya sea a dos átomos de nitrógeno del anillo de imidazol. "" Si es necesario, también R6, R8 y/o , el sustituyente opcional en el anillo del radical como Ri puede protegerse de una manera, conocida, en la técnica. Tales grupos protectores asi como el 'grupo protector opcional R' puede eliminarse en la etapa final usando un método (s) de desprotección convencionales adecuados conocidos en la técnica Se deberá notar que las rutas sintéticas descritas arriba se mencionan para ilustrar la preparación de los compuestos de la invención . y la preparación es por medios no limitados de los mismos, es decir, otros procesos sintéticos que se encuentran dentro del conocimiento qeneral de una persona experta también son posibles. Los compuestos de la invención pueden convertirse si se desea, en forma de éster o .sal farmacéuticamente aceptable usando métodos bien conocidos en la técnica. Como se menciona aquí adelante, los compuestos de la invención muestran propiedades farmacológicas de interés, exhiben principalmente afinidad para los adrenoaceptores alfa2. Dicha actividad de. los compuestos de la invención se demuestra con la prueba farmacológica presentada abajo. . La actividad antagonista en los adrenoaceptores alfa2 (alfa2AR) en los vas deferens de la rata in vitro. Las ratas son exterminadas, mediante sofocación con C.O2. Los vas deferontia son disectados y ambas mitades prostéticas son removidas a las cámaras de tejido que contienen una solución de Krebs de la siguiente composición (mM) : ' NáCl 11.8, KC1 4.7, CaCl2 2.5, KH2P04 1.2, MgS04 0.6, NaHC03 25, glucosa 11.1 aereada por 5%. de carbogen, 37 °C de temperatura, pH 7.4. Propanol 260 g/1 y desipramina 2 g/ml se añadieron para prevenir los efectos posibles en los receptores adrenérgicos alfa para prevenir la reabsorción de la norepinefriña liberada, respectivamente. Las preparaciones son atadas a los ganchos de la superficie inferior de las cámaras de incubación y a los transductores de desplazamiento de la fuerza isométrica de arriba. La estimulación eléctrica s¾ inició después del periodo de equilibrio (5 minutos bajo una tensión latente de 0.5 g) introduciendo una estimulación de campo con los siguientes parámetros: pulsos dobles, voltaje 70 V, frecuencia de 0.2 Hz, retardo 5 ms, duración 2 ms . Tan pronto como- la respuesta de sacudida inducida eléctricamente se estabiliza, son administrados los compuestos de prueba mediante un modo acumulativo con incrementos semi-logarítmicos a intervalos de cinco minutos . La inhibición de las contracciones evocadas eléctricamente se midieron como respuesta a los agonistas alfa2AR. ?1 antagonista se administró en el medio de incubación al menos cinco minutos antes del agonista. La media ± SEM del porcentaje de inhibición se calculó en ausencia y presencia del antagonista y se expresa como curvas de dosis-respuesta. Para expresar la potencia del antagonista, se calculó el valor pA2. Los resultados de la prueba son reportados en la Tabla 1.

Tabla 1 Compuesto vas deferens Actividad antagonistica Alfa2 Compuesto 1 pA2= ¦1. 0 - Compuesto 2 pA2= =6. 0 Compuesto 3 pA2= =5. 6 Compuesto 4 pA2= ¦6. 9 . Compuesto 5 pA2= =6. 3 Compuesto 6 pA2= =6". 6 Compuesto 7 pA2= =7. 6 Compuesto 8 pA2= ¦6' . 7 Compuesto 9 pA2= 6. 2 Compuesto 10 pA2= 6. 2 Compuesto 11 pA2= 6. 2 Compuesto 12 pA2= 6. 3 Compuesto 13 pÁ2= ¦5. 6 Compuesto 14 pA2= ¦5. 5 Compuesto 15 . pA2= 6· 2 Compuesto 16 pA2= ¦6. 5 - En general, los compuestos de la invención que exhiben actividad antagonistica . alfa2 pueden ser útiles para indicaciones terapéuticas en las cuales son usados : 2i antagonistas alfa2. Estos pueden usarse para revertir, los efectos de, agonistas alfa2. - . Por consiguiente, los compuestos de la invención pueden ser útiles i. a. en el tratamiento, de diferentes padecimientos neurológicos, psiquiátricos y de cognición. Además, estos pueden usarse en el -tratamiento de varios padecimientos periféricos, por ejemplo, diabetes, hipotensión ortostática, padecimientos lipoliticos (tales como obesidad) o disfunción sexual. t Los". compuestos de la invención pueden administrase totalmente, tópicamente o parenteralmerite . Los compuestos de la invención pueden formularse solos o .junto con otro ingrediente activo y/o junto con un diluyente farmacéuticamente . aceptable, portador y/o excipiente de diferentes unidades farmacéuticas en unidades de formas de dosis, por ejemplo, tabletas, cápsulas, "· soluciones, emulsiones y polvos etc., dependiendo de la ruta de administración usando técnicas convencionales. El . diluyente farmacéuticamente aceptable, portador y/o excipiente puede seleccionarse a partir de aquellos usados convencionalmente . en el campo de los. farmacéuticos . considerando la ruta, elegida de administración. La cantidad del ingrediente activo varía de 0.01 a 75 % en peso dependiendo en i. a. del tipo de la forma de dosis .. Él nivel de dosis especifica de los compuestos de la invención . depende de varios factores tales como el compuesto para ser administrado, las especies, edad y sexo del sujeto a ser /tratado, la condición a ser tratada y la ruta y método de administración. Por consiguiente, la dosis para "la ' administración parenteral es típicamente de 0.5 pg kg a 10 mg/kg por dia y que la administración oral es de 5 pg/kg a 100 mg/kg por un macho adulto. L'a presente invención proporciona también un compuesto de/ la invención o un éster o sal del^ mismo para usarse en un método de tratamiento de humano, o cuerpo animal. La presente invención proporciona además un compuesto de la invención o un éster o sal del. mismo para usarse en .' '- 1, * '--·. , '¦ . . '- el. tratamiento de diferentes .padecimientos de CNS tales como //padecimientos neurológicos, psiquiátricos y de cognición o en el = tratamiento de varios, padecimientos periféricos ,~ por ej emplo diabetes, hipotensión rtostática, hipotensión,._ padecimientos lipolíticos (tales como la obesidad) o 'disfunción sexual.

: ¦ - La invenc'ión- pro.p' orc-Viona también el uso de un . compuesto de la invención o un éster o sal del mismos en la fabricación de . un, medicamento . para el tratamiento de ¦padecimientos CNS diferentes, por ejemplo padecimientos neurológicos, psiquiátricos y de cognición, o en el tratamiento de varios .. padecimientos periféricos, por 3H-imidazol-4-carbaldehido (4.5 _g) se . añadió en tetrahidrofurano seco (40. mi) y el reflujo se continuo durante ,5 horas. La mezcla de la reacción fría se hizo alcalina con una solución de . hidróxido de sodio, diluido. La mezcla pastosa se filtró, y . el filtrado se evaporó a sequedad bajo presión reducida. El residuo se disolvió en agua ácída, se extrajo con diclorometano . La fase orgánica combinada se. lavó con agua y se evaporó a sequedad. El intermediario crudo ( l-bencil-5- ( 6-metoxi-3-fenilindan-l-ilidenmetil-l-lH-imidazol) se disolvió en una solución de etanol (2.00 mi), agua (20 mi) y ácido clorhídrico (1.0 mi) . La mezcla se hidrogenó de 50 a 60°C con 10% de.paladio en carbono como catalizador hasta_ que no se consumió, mas hidrógeno. La mezcla se filtró, y el filtrado se evaporó a sequedad. El residuo se disolvió en agua, se hizo alcalino, con una solución de hidróxido de sodio y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica combinada se lavó con agua, se secó, cpn sulfato de sodio y se evaporó 'bajo presión reducida para dar un producto crudo de diastereoisómeros racémicos cis y trans. El producto se purificó mediante cromatografía instantánea (elución con un gradiente de ,'diclorometano-metanol) . , El producto base se disolvió en acetato de etilo y se convirtió a su sal de clorhidrato con gas de cloruro de hidrógeno disuelto en acetato de etilo.

? RMN (isómero cis como sal de HC1, DMSO-d6) : 1.62 - 1.70 (m, 1H) / 2.50 - 2.57 (m, 1H) , 2.82 (dd, J= 14.7 Hz, JO 9.5 Hz, 1H) , 3.45 (dd, J=14.7 Hz, J=4.6 Hz, 1H) , 3.48 -3.56 Tm, 1H) , 3.75 (s, 3H) , 4.16 - 4.21 (m, III) , 6.67 -7.34 (m, 8H), 7.46 (s, 1H) , 9.03 (s, 1H) . 1H RMN (isómero trans como sal de. HC1, DMSO-d6) : 2.08 -2.17 (m, 1H), 2.23 - 2.31 (m, 1H) , 2.84 (dd, J= 14.7 Hz, J= 9.5 Hz, 1H), 3.12 (dd, J=14.7 Hz, J=4.6 Hz, 1H) , 3.60 -3.69 (m, 1H) , 3.72 (s, 3H) , 4.32 - "4.39 (m, 1H) , 6.75 -7.35 (m, 8H) , 7.43 (s, 1H) , 8.99 (s, 1H) . Usando el mismo método, se prepararon los siguientes compuestos: 4- ( 3-fenilindan-l-ilmetil ) -lH-imidazol (compuesto 1) 1ti RMN (isómero cis como sal de HC1, DMSO-d6) : 1-64 - 1.72 (m, 1H) , 2.51 - 2.58 (m, 1H), 2.82 (dd, J= 15.0 Hz, J= 9.6 Hz, 1H) , 3.45 (dd, J=15.0 Hz, J=4.3 Hz, 1H) , 3.49 -3.57(m, 1H) , 4.24 - 4.29 (m, 1H) , 6.79 (d, J= 7.5 Hz, 1H) , 7.16 - 7.35 (m, 8H) , 7.47 (d, J=1.3 Hz, 1H) , 8.99 (d, J=1.3 Hz, 1H) . 4- (5, 6-dimetoxi-3-fenilindan-l-ilmetil) -lH-imidazol (compuesto 2) 1H RMN (isómero cis como sal de HC1, MeOH-d4) : 1.61 - 1.71 (m, 1H) , 2.62 - 2.72 (m, 1H) , 2.91 (dd, J= 15.1 Hz, J= 9.1 Hz, 1H) , 3.43 (dd, J=15.L Hz, J=4.6 Hz, 1H) , 3.49 - 3.55(m, 1H) , 3.66 (s, 3H) , 3.66 (s,3H), 3.85 (s,3H), 4.21-4.25 . (m, 1H), 6.43 (s, 1H) , 6.92 (s, 1H) , 7.10-7.33 (m, 6H) , 8.79 (d, J=l.l Hz, 1H) . 4- [6-metoxi-3- (4-metoxifenil) indan-l-ilmetil ] -1H-imidazol (compuesto 5) 1H RMN (isómero cis como sal de HC1, DMSO-d6) : 1.57 -1.65 (m, 1H) , 2.46 - 2.5 (m, 1H) , 2.80 (dd, J= 14.8 Hz, J= 9.4 Hz, 1H) , 3.44 (dd, J=14.8 Hz, J= .6 Hz, 1H) , 3.46 -3.54 (m, 1H) , 3.73 (s, 3H) , 3.75 (s, 3H) , 4.10 - 4.14 (m, 1H) , 6.67 (d, J= 8.3 Hz, 1H) , 6.74 (dd, J=8.3 Hz, J= 2.2 Hz, 1H) , 6.85 -6.90 (m, 3H) , 7.06 - 7.10 (m, 2H) , 7.47 (s, 1H) , 9.02 (s, 1H) . 4- [3- (4-metoxifenil) indan-l-ilmetil] -lH-imidazol 1H RMN (isómero cis como sal de HC1, DMSO-d6) : 1.59 - 1.70 (m, 1H) , 2.46 - 2.55 (m, 1H) , 2.83 (dd, J= 14.7 Hz, J= 9.5 Hz, 1H) , 3.45 (dd, J=14.7 Hz, J=4.7 Hz, 1H) , 3.49 -3.57 (m, 1H) , 3.74 (s, 3"H) , 4.16 - 4.22 (m, 1H) , 6.78 (d, J=7.3 Hz, 1H) , 6.86 - 6.91 (m, 2H) , 7.07 - 7.12 (m, 2H) , 7.13 - .7.34 [m, 3H) , 7.46 (d, J= 1.4 Hz, 1H) , 9.05 (d, J=l.4 Hz, 1H) . 4- [3- (4-fluorofenil) indan-l-ilmetil] -lH-imidazol (compuesto 7) XH RMN (isómero cis como sal de HC1, DMSO-d6) : 1.62 -1.71 (m, 1H) , 2.50 - 2.57 (m, 1H) , 2.83 (dd, J=14.8 Hz, J=9.7 Hz, 1H), 3.46 (dd, J=Í4.8 Hz, J=4.5 Hz, 1H) , 3.53 -3.60 (m, 1H) , 4.26 - 4.31 (m, G?) , 6.78 (d, J= ^7.4 Hz, 1H) , 7.13 - 7.35 (m, 7H) , 7.47 (d, J=l .3 Hz, 1H) , 9.05 (d, J=1.3 Hz, 1H) . 4- [3- (3-fluorofenil) indan-l-ilmetil ] -IH-imidazol (compuesto 9) 1H R N (isómero cis como sal de HC1, D SO-d6) : 1.67 -1.76 (m, 1H) , 2.51 - 2.58 (m, 1H) , 2.85 (dd, J= 14.9 Hz, J= 9.7 Hz, 1H) , 3.46 (dd, J=14.9 Hz, J=4.5 Hz, 1H) , 3.53 -3.59(m, 1H), 4.29 - 4.34 (m, 1H) , 6.81 (d, J= 7.4 Hz, 1H) , 6.99 - 7.41 (m, 7H) , 7.47 (d, J=1.2 Hz, 1H) , 9.05 (d, J=1.2 Hz, 1H) . 4- [3- (2-fluorofenil) indan-l-ilmetil] -lH-imidazol (compuesto 10) 1H RMN (isómero cis como sal de HC1, DMSO-d6 ): 1.71 - 1.79 (m, 1H) , 2.65 - 2.72 (m, 1H) , 2.95 (dd, J= 15.1 Hz, J= 9.2 Hz, 1H), 3.43 (dd, J=15.1 Hz, J=4.8 Hz, 1H) , 3.58 -3.65(m, 1H) , 4.58 - 4.62 (m, 1H) , 6.89 (d, J= 7.3 Hz, 1H) , 7.06 - 7.34 (m, 8H) , 8.79 (d, J=l .3 Hz, 1H) . -4- [3- (3, 4-difluorofenil) indan-l-ilmetil] -lH-imidazol (compuesto 11) 1H RMN (isómero cis como sal de HC1, DMSO-d6) : 1.66 -1.75 (m, 1H) , 2.50 - 2.57 (m, 1H) , 2.84 (dd, J= 14.9 Hz, J= 9.7 Hz", 1H) , "3.46 (dd, J=14.9 Hz, J= . Hz, 1H) , 3.52 -3.58 (m, 1H) , 4.29 - 4.33 (m, 1H) , 6.81 (d, J=- 7.4 Hz, 1H) , 7.05 - 7.43 (m, 6H) , 7.48 (d, J= 1.3 Hz, 1H) , 9.05 (d, J=L3 Hz, 1H) 4- [ 6-fluoro-3- (4-fluorofenil) indan-l-ilmetil] -1H-imidazol - [compuesto 15) t? RMN (isómero, cis como sal de.HCl, DMSO-d6) : 1.65 -1.76 (m, 1H), 2.52 - 2.61 (m, 1H) , 2.84 (dd, J= 14.8 Hz, J= 9.5 Hz, 1H) , 3.44 (dd, J=14.8 Hz, J= .6 Hz, 1H) , 3.50 - 3.56 (m, 1H) , 4.23 - 4.30 (m, 1H) , 6.76 - 7725 (m, 7H) , 7.47. (d, J=1.2.Hz, 1H) , 9.00 (d, J= 1.2 Hz, 1H) . 4- [3- (4-fluorofenil) -6-metoxiindan-l-ilmetil ] -1H-imidazol ¾ RMN (isómero cis como sal de HC1, DMSO-d6) : 1.62--1.70 (m, 1H) , 2.62 - 2.69 (m, 1H) , 2.91 (dd, J=14.9 Hz, J=9.1 Hz, 1H), 3.46 (dd, J=14.9 Hz, J=4.8 Hz, 1H) , 3.52 - 3.57 (m, 1H) , 3.79 (s, 3H) , 4.20 - 4.25 (m, 1H) , 6.72 -7.20 (m, 7H) , 7.34 (d, J=l .3 Hz, lH), "8.33 (d, J=1.3 Hz, 1H) 4- [3- (4-fluorofenil) -6-trifluorometiLindan-l-ilmetil ] -1K-.imidazol 1H RMN (isómero cis como sal de HC1, MeOH-d4) : 1.74 -1.83 (m 1H) , 2.70 - 2.77 (m, 1H) , 2.95 (dd, J= 14.9 Hz, J= 9.5 Hz, 1H), 3.57 (dd, J=14.'9 Hz, J=4.7 Hz, 1H) , 3.60 -3.65(m, 1H),'4.36 - 4.40 (m, 1H) , 7.02 - 7.09 (m, 3H) , 7.18 - 7.23 (m, 2H) , 7.39^ (d, J=l .1 Hz, 1H) , 7.50 (d, J=8.0 Hz, . 1H) , 7.63 (s, 1H) , 8.85 (s, 1H) . 4- [ 6-fluoro-3-fenilindan-l-ilmetil) -lH-imidazol • 1H RMN (isómero cis. como sal de. HC1, DMSO-d6) : 1.69 - 1.78 (m, 1?), 2.53 - 2.60 (m, 1H) , 2.85 (dd, J= 14.9 Hz, J= - 9.5 Hz," 1H), 3.47 (dd, J=14.9 Hz, J=4.3 Hz, "'??) , 3.56 - 3.63(m, 1H), 4.21 - 4.26 (m, 1H) , 6.76 - 7.35 (m, 8H) , 7.48 (s, 1H) , 9.06 (s, 1H) ¾ RMN (isómero trans como sal. de HC1, DMSO-d6) : 2.14- 2.21 _(m, 1H), '2.28 - 2.35 (m, 1H) , 2.86 (dd, J= 14.8 Hz, J= 9.2 Hz, 1H) , 3.14 (dd, J=14.9 Hz, J=5.2 Hz, 1H) , 3.68 - 3.75(m, 1H) , 4.42 - 4.46 (m, 1H) , 6.92 - 7.32 (m, 8H) , 7.45 -¦¦ :- (s, 1H) , 9.06 (s, 1H) . ' EJEMPLO 2 4- (3-fenil-l, 3-dihidroisobenzofuran-l-ilmetil ) -1H- imidazol (compuesto 12) Este compuesto se preparó de .acuerdo al procedimiento del Ejemplo 1- excepto que se usó 3-fenilftalida en lugar de 3-fenil-l-indanona . ¾ RMN (isómero cis como sal de HC1, DMSO-d6 ) : 3.22 (dd, J= 15.4 Hz, J= 7.4 Hz, 1H) , 3.46" (dd, J=15.4 Hz, J=4.1 Hz, 1H) , 5.56 - 5.60 (m, 1H) , 6.10 (s, 1H) , 6.94 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.20 - 7.39 (m, 9H) , 9.00 (d,- J=1.3 Hz, 1H) EJEMPLO 3 4- (4-fenil-l, 2, 3, 4-tetrahidronaftalen-l-ilmetil ) -1H-imidazol Este compuesto se preparó de acuerdo al procedimiento del Ejemplo 1 excepto que se usó. _4-fenil-l-tetralona en lugar de 3-fenil-l-indanona . XH RMN (isómero cis como sal de HC1, DMSO-d6) : 1.51 -1.57 (m, 1H) , 1.70 - 1.78 fm, 1H) , 1.91 - .1-96 (m, 2H) , 3.03 (dd, J= 14.8 Hz, J=10.2 Hz, 1H) , 3.12 (dd, J=14.8 Hz, J=4.4 Hz, 1H) , 3.24 - 3-.31 (m, 1H) , 4.04 -4.08 (m, 1H) , 6.70 (d, J=7.1 Hz, 1H) , 7.00 - 7.45 (m, 9H) , 9.06 (d, J=l .3 Hz, 1H) EJEMPLO 4 3- ( lH-imidazol-4-ilmetil) -1-fenilindan-5-ol (compuesto 4) Una mezcla de 4- ( 6-metoxi-3-fenilindan-l-ilmetil ) -1H-imidazol (500 mg) y 48% de ácido bromhídrico (20 mi) se calentó a reflujo durante 1 hora con agitación. La mezcla de la- reacción fria se vertió en agua~ y se hizo básica con una solución de hidróxido de amonio. El . precipitado resultante se filtró y se lavó con agua. El producto se purificó -mediante cromatografía instantánea (elución con un gradiente de diclorometano-metanol) .

XH RMN (isómero cis, MeOH-d4) : 1.62 - 1.71 (m, 1H) , 2.54 - 2.61 (m, 1H) , 2.74 (dd, J=14.6 Hz, J=8.8 Hz, 1H) , 3.22 (dd, J=14.6 Hz, J=5.2 Hz, 1H) , 3.40 - 3.49 (m, 1H) , 4.09 - 4.14 (m, 1H) , 6.55 - 6.77 (m, 4H) , 7.12 - 7.28 (m, 5H) , 7.57 (d, J=l.l Hz, 1H) XH RMN (isómero trans, MeOH-d ) : 2.09 - 2.16 (m, 1H) , 2.29 - 2.35 (m, 1H) , 2.74 (dd, J=14.6 Hz, J=8.8 Hz, 1H) , 2.94 (dd, J=14.6 Hz, J=5.4 Hz, 1H) , 3.50 -3.58 (m, 1H) , 4.23 - 4.28 (m, 1H) , 6.53 - 6.73 (m, 4H) , 7.07 - 7.25 (m, 5H) , 7.58 (s, 1H) Usando el mismo método, se prepararon los siguientes compuestos : 4- [3- (lH-imidazol-4-ilmetil) indan-l-il] fenol 1H RMN (isómero cis, DMSO-d6) : 1.58 - 1.66 (m, 1H) , 2.45 - 2.50 (m, 1H) , 2.80 (dd, J=14.7 Hz, J=9.5" Hz, 1H) , 3.44 (dd, J=14.7 Hz, J=4.6 Hz, 1H) , 3.46 - 3.52 (m, 1H) , 4.11 - 4.16 (m, 1H) , 6.70 - 6.74 (m 2H) , 6.78 (d, J=7.4 Hz, 1H) , 6.95 - 6.99 (m, 2H) , 7.14 - 7.23 (m, 2H) , 7.31 (d, J=7.4 Hz, 1H) , 7.47 (d, J=1.3 Hz, 1H) , 9.03 (d, J=l .3 Hz, 1H) , 9.30 (s, 1H) . 1- (lH-imidazol-4-ilmetil) -3-fenilindan-5, 6-diol (compuesto 3) ¦"¦H RMN (isómero cis como sal de HC1, MeOH-d4) : 1.56 -1.66 (m, 1H), 2.57 - 2.66 (m, 1H) , 2.87 (dd, J=15.0 Hz, J=8.9 Hz, 1H), 3.31 (dd, J=15.0 Hz, J=4.9 Hz, 1H) , 3.39 - 3.46 (m, 1HJ , 4.12 - 4.17 (m, 1H) , 6.28 (s, 1H) , 6.69 (s, 1H) , 7.13 - 7.30 (m, 6H) , 8.79 (s, 1H) 1- (4-hidroxifenil) -3- ( lH-imidazol-4-ilmetil ) indan-5-ol (compuesto 6) 1H RMN (isómero cis como sal de.HCl, DMSO-d6) : 1.52 - 1.60 (m, 1H) , 2.41 - 2.48 {m, 1H) , 2.75 (dd, J=14.7 Hz, J=9.4,Hz, 1H) , 3.32 (dd, J=14.7 Hz, J=5.1 Hz, 1H) , 3.36 -3.43 (m, 1H), 3.99 - 4.03 (m, 1H) , 6.57 - 6.98 (m, 7H) , 7.45 (d, 1.3 Hz, 1H) , 9.01 (d, 1.3 Hz, 1H) , 9.22 (s, 1H) , 9.24 (s, 1H) 1- (4-fluorofenil) -3- (lH-imidazol-4-ilmetil) indan-5-ol (compuesto 8) ¾ RMN (isómero cis como' sal de HC1, DMSO-d6) : 1.56 -1.64 (m, 1H) , 2.47 - 2.54 (m, 1H) , 2.77 (dd, J=14.9 Hz, J=9.6 Hz, 1H), 3.34 (dd, J=14.9 Hz, J=5.0 Hz, 1H) , 3.40 - 3.46 (m, 1H) , 4.14 - 4.18 (m, 1H), 6.55 - 6.69 (m, 3H) , 7.10 - 7.23 (m, 4H) , 7.47 (d, 1.3 Hz, 1H) , 9.04 (d, J=l .3 Hz, 1H), 9.33 (s, 1H) EJEMPLO 5 4- (2-benciiindan-l-ilmetil ) -lH-imidazol . a) 2-bencilidenoindan-l-ona A una solución de 1-indanona (5.0 g) y benzaldehido (4.1 g) en metanol (40 mi), se añadió 2.2 mi de una solución de hidróxido de sodio acuoso "al 48%. La mezcla de la reacción se agitó a la temperatura ambiente durante 0.5 horas. El precipitado resultante se filtró y se lavó con agua. El rendimiento fue de 7.9 g. XH RMN (DMSO-d6) : 4.14 (s, 2H) , 7.47 - 7.81 (m, 10 H) b) 2-bencilindan-l-ona 2-bencilidenoindan-l-ona (6.0 g) se hidrogenó en 100 mi de etanol usando 0.1 g de 10% de paladio en carbono como catalizador a la temperatura ambiente. El catalizador se eliminó mediante filtración y el filtrado se evaporó a sequedad. - ¾ RMN (DMSO-d6) : 2.67 - 2.72 (m, 1H) , 2.78 - 2.83 (m, 1H) , 3.01 - 3.08 (m, .1H) , 3.10 - 3.21 (m, 2H) , 7.17 - 7.68 (m, 9H) c) 4- (2-bencilindan-l-ilmetil) -lH-imidazol Este compuesto se preparó de acuerdo al procedimiento del Ejemplo 1 excepto que se usó 2-bencilindan-l-ona en lugar de 3-fenil-l-indanona . ¾ RMN (isómero cis como sal de HCl, DMSO-d6) : 2.47 -2.53 (m, 1H) , 2.63 - 2.67 (m, 2H) , 2.74 - 2.82 (m, 1H) , 2.86 - 2.93 (m, 2H) , 3.02 - 3.07 (m, 1H) , 3.59 - 3.65 (ra, 1H), 6.75 (d, J=7. Hz, 1H) , 7.02 - 7.32 (m, 8H) , 7.39 (d, J=1.2 Hz, 1H) , 9.07 (d, J=l .2 Hz, 1H) EJEMPLO 6 4- [ (2, 3-dihidro-6-metoxi-2-fenil-lH-inden-l-il) metil] -lH-imidazol -(compuesto 13) y 3- ( lH-imidazol-4-ilmetil) -2-fenilindan-5-o.l (compuesto 14) (a) Acido 3- (4-metoxifenil) -2-fenilacrilico Una mezcla de 4-metoxibenzaldehido (30.0 g, 0.22 mol), ácido fenilacético (31.5 g, 0.23 mol) y trietilamina (31 mi) en anhídrido acético (75 mi) se calentó a 90°C durante 5 horas. Después de enfriar, 18 mi de agua se hicieron gotear cuidadosamente durante 15 minutos. Después, el carbonato de potasio (243 g) en agua (1800 mi) se hicieron gotear y la solución se calentó a 60°C durante 1 hora. Después de enfriar, la solución se extrajo con diclorometano . Cuando la fase acuosa se acidificó (pH de 6 a 7) se precipitó el producto. Después de agitar a 0°C, el producto se filtró y se secó. ¾ RMN (CDCI3) : d 3.75 (3H, s), 6.68 (2H, d, 3J = 8.8Hz) , 6.99 (2H, d, 3J = 9.0 Hz) , 7.23 - 7.26 (2H, m) , 7.35 - 7.42 (3H, m) , 7.84 (1H, s) (b) Acido 3- (4-metoxifenil) -2-fenilpropiónico Se añadió paladio en carbono activado (10% en peso, 2.77 g) a una solución de ácido 3- (4-metoxifenil) -2-fenilacrilico (27.7 g, 0.11 mol) en ácido acético (1000 mi) . La mezcla se hidrogenó a la temperatura ambiente. La mezcla se filtró a través de Celita y el solvente se evaporó. El producto se recristalizó a partir de una cantidad pequeña de acetato de etilo- - Punto de fusión 220-221 °C. 1R RMN (CDCI3) : d 2.84 (IH, dd, 2Jgem = 13.8 Hz, 3J= 9.5 Hz) , 3.23 (1H, dd, 2Jgem = 13.9 Hz, 3J =5.9 Hz) , 3.48 (1H, dd, 3J = 9.4 Hz, 3J = 6.1 Hz), 3.67 (3H, s) , 6.65 (2H, 3J = 8.7 Hz) , 6.87 (2H, d, 3J ' = 8.6 Hz), 7.04 -.7.14. (5H, m) (c) Cloruro de 3- (4-metoxifenil) -2-fenilpropionilo Se convirtió ' el .. ácido , 3- (4-metoxifenil) -2-fenilpropiónico (12.5 g, 0.049 mol) a su cloruro del ácido mediante el tratamiento, con cloruro de tionilo^ (8.2 mi) en diclorometano seco (75 mi) a 4Q°C. Se evaporó el exceso de cloruro de" tionilo y el . diclorometano El producto crudo se usó en el siguiente paso sin purificación. XH. RMN (CDCI3) : d 3.02 (1H, dd, 2Jgem - 1 .1 Hz, 3J= 7.2 Hz), 3.43 (1H, dd, 2Jqem = 14.1 Kz, 3 J = 7.9 Hz) , 3.76 (3H, s), 4.22 (1H, t, 3J = 7.5 Hz),6.77 (2H, ' d, 3J = 8.7 Hz), 6.99 (2H, d, 3J = 8.7 Hz) , 7.23 ~- 7.26 2H, m) , 7.30 -7.38 (3?, m) (d) 6-metoxi-2-fenilindan-l-ona Se añadió cloruro xle aluminio (345 mg) y un cuarto de cloruró de "3- (4-metoxifenil) -2-fenilpropionilo crudo del paso previo a diclorometano seco (45 mi) a 0°C. Después de 1 hora, se añadieron cloruro de aluminio' (345 mg) y el segundo cuarto del cloruro del ácido.. Sq continuó agitando y la adición se repitió . nuevamente "dos veces. Después de la última adición, se continuó agitando durante media hora a 0°C y después 2 horas a la temperatura " ambiente . La mezcla de la reacción se vertió dentro de hielo frió diluido con agua ácida. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo dos veces co diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua, una solución de hidróxido de sodio al 2.5% en agua y nuevamente con agua. La solución de diclorometano se secó y evaporó. 1H RMN (CDCI3) : d 3.19 (1H, dd, 2Jgem = 17.1 Hz, 3J= 3.8 Hz), 3.62 (1H, dd, 2Jgem = 17.1 Hz, 3 J = 8.1 Hz), 3.85 (3H, s), 3.92 (1H, dd, 3J = 8.1 Hz, 3J = 3.8 Hz) , 7.17 - 7.19 (2H, "m), 7.23 - 7.27 (3H, m) , 7.30 -' 7.34 (2H, m) , 7.40 -7.43 (1H, m) (e) l-bencil-5- ( 6-metoxi-2-fenilindan-l-ilidenometil ) -lH-imidazol Se añadió cloruro de titanio (IV) (13.2 mi, 22.8 g, 0.12 mol) por goteo a una suspensión agitada de polvo de zinc activado (1.5.9 g, 0.24 mol) . en tetrahidrofurano seco (240 mi) a -5o C - (-10°C) bajo una atmósfera de nitrógeno. Después de la terminación de la adición, la mezcla resultante se sometió a reflujo durante 2 horas con agitación. Una solución de 6-metoxi-2-fenildan-l-ona (7.54 g, 0.032" mol)" y 3-bencil-3H-imidazol-4-carbaldehido (7.37 g, 0.040 mol) en tetrahidrofurano seco (110 mi) se añadió por goteo a una mezcla en reflujo. Después de la adición, la mezcla se sometió a reflujo durante 5 horas. Entonces, la mezcla se enfrió a 50 °C y 50 mi de metanol y se añadieron 25 mi de agua respectivamente. La mezcla de. la reacción ffia se hizo alcalina (pH de 8 a 9) con 50% de una solución de hidróxido de sodio en agua. La mezcla pastosa se filtró a través de Celita, y el filtrado se evaporó a sequedad bajo presión reducida. Se añadió el acetato de etilo (100 mi) al residuo y la mezcla se calentaron. La mezcla fría se filtró y el filtrado se lavó con agua. La fase orgánica se secó y evaporó a sequedad. El producto, crudo se usó en el paso siguiente. (f) 4- [ (2, 3-dihidro-6-metoxi-2-fenil-lH-inden-l-il) metil] -lH-imidazol . (compuesto 13) A una solución de l-bencil-5- ( 6-metoxi-2-fenilindan-1-ilidenometil) -lH-imidazol crudo (1.00 g) en ácido acético (100 mi) se agitó con 10% de paladio en carbón vegetal (100 mg) durante 7 horas a 80°C bajo 3 atmósferas -de hidrógeno en un hidrogenador Parr. La . mezcla se filtró a través . de Celita y el filtrado se evaporó a sequedad. El residuo se disolvió en agua, se hizo alcalino (pH 9) y se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas:.¾ombinadas se. lavaron con agua, se secaron con sulfato de sodio y se evaporaron bajo presión reducida para dar el producto crudo que es la mezcla de diastereómeros cis y trans de 4- [ (2, 3-dihidro-6-metoxi-2-fenil-lH-inden-l-il) metil] -lH-imidazol . El producto, se purificó mediante cromatografía instantánea (elución con un gradiente dicloromeano-metanol) . El producto base se convirtió a su sal de clorhidrato disolviendo la base en acetato de etilo y añadiendo cloruro de hidrógeno en acetato de etilo. El producto es la mezcla de los diastómeros ~(cís:trans 94:6, pf. 158-159°C) . El diastereómero cis como su salude clorhidrato: 1H RMN (CD3OD) : d 2.52 (1H, dd distorsionado, 2Jgera = 15.2 Hz, 3J= 7.4 Hz, 4J = 0.8 Hz), 2.67 (1H, ddd distorsionado, 2Jgem = 15.4 Hz, 3J = 8.0 Hz, 4J = 0.6" Hz) , 3.16 (1H, dd distorsionado, 2Jgem = 15.4 Hz, 3J = 7.6 Hz) , 3.27 - 3.33 (1H, m) , 3.71 (3H, s), 3.76 (ÍH, m) , 3.90 (1H, m) , 6.39 (1H, d, Jmeta = 2.4 Hz), 6.79 (1H, dd, Jorto = 8.2 Hz, Jmeta = 2.5 Hz), 6.96' (1H, d, 4J = 1.2 Hz), 7.18 - 7.29 (6H, m) , 8.68" (1H, d, 4J = 1. Hz) . (g) 3- (lH-imidazol-4-ilmetil) -2-fenilindan-5-ol (compuesto 14) Una mezcla de 4- [ (2, 3-dihidro-6-metoxi-2-fenil-lH-inden-l-il ) metil ] -lH-imidazol . (370 mg " como base) y 48% en peso de ácido bromhidrico (15 mi) se calentaron de 130 a 140°C durante 2 horas con agitación. La mezcla de la reacción enfriada se ertió en agua y se hizo básica (pH 8) . El precipitado resultante se filtró y se lavó con agua. El producto se purificó mediante cromatografía . instantánea (elución con un gradiente diclorometanO-metanol ) .

El diastereómero cis: 1H RMN (CD3OD) : d 2.37 (1H, ddd distorsionado, 2Jgem = 14.7 Hz, 3J= 6.2 Hz, 4 J = 0.8 Hz) , 2.44 (1H, ddd distorsionado, 2Jgem = 14.7 Hz, 3J = 8.9 Hz) , 3.10 (1H, dd distorsionado, 2Jgem = 15.0 Hz, 3J = 7.3 Hz) , 3.16 (1H, dd distorsionado, 2Jgem = 15.1 Hz, 3J = 7.4 Hz) , 3.68 - 3.80 (2H, m) , 6.23 (1H, d, Jmeta = 2.3 Hz) , 6.52 (1H, s), 6.60 (1H, dd, Jorto = 8.1 Hz, Jmeta = 2.4 Hz) , 7.06 (1H, d, Jorto = 8.1 Hz), 7.14 - 7.19 (3H, m) , 7. 21 - 7.25 (2H, m) , 7.63 (1H, d, 4J = 1.0 Hz) El diastereómero trans: XH RMN (CD3OD) : d 2. 84 - 2.91 (2H, m) , 3.04 (1H, dd distorsionado, Jgem = 14.9 Hz, 3J = 6.4 Hz) , 3.16 - 3.23 (1H, m) , 3.26 - 3.29 (1H, m) , 3.58 (1H, m) , 6.55 (1H, d, Jmeta = 2.2 Hz) , 6.63 (1H, dd, Jorto = 8.6 Hz, Jmeta = 2.3 Hz), 6.79 (1H, s) , 7.01 (1H, d, Jorto = 8.1 Hz), 7.07 - 7.13 (3H, m) , 7.15 - 7.21 (2H, m) , 7.79 (1H, s) EJEMPLO 7 4- [ (2, 3-dihidro-2-fenil-lH-inden-l-il)metil] -1H-imidazol (compuesto 16) (a) Acido 2 , 3-difenilpropanoico Se añadió paladio al 10% en carbón vegetal (0.8 g) a una solución de ácido a-fenilcinámico - ( 10.0 g, 0.0445 mol) en etanol (200 mi) . La mezcla se hidrogenó a la temperatura ambiente. La mezcla se filtró., a través de Celita y el solvente se evaporó. : ' H RMN (DMSO-d6) : d 2.94 (1H, dd, 2Jgem = 13.8 Hz, J = 6.9 Hz), 3.29 (1H, dd, 2Jgem = 13.8 Hz, 3J = 8.5 Hz), 3.86 (1H, dd, 3J = 8.7 Hz, 3J = 6.9 Hz) , 7.12 - 7.25 (6H, m) , 7.28 - 7.34 (4H, m) (b) 2-fenilindan-l-ona Se calentó ácido polifosfórico (50 g) en un baño de aceite de 140 a 145. °C y ácido 2 , 3-difenil-propanóico (2.5 g) . El calentamiento, se continuó durante 45 minutos. Se añadió agua. La mezcla se enfrió y se extrajo con acetato de etilo.. Los extractos orgánicos se lavaron con una solución NaOH 1M y agua. Después de secar, el solvente se evaporó bajo presión reducida. Asi, el producto se purificó adicionalmente mediante trituración en heptano. XH RMN (DMSO-d6) : d 3.21 (1H, dd, 2Jgem = 17.4 Hz, 3J = 4.2 Hz), 3.69 (1H, dd, 2Jgem = 17.6 Hz, 3J = 8.3 Hz), 4.01 (1H, dd, 3J = 8.3 Hz, 3J = 4.2 Hz) , 7.16 - 7.19 (2H, m) , 7.22 - 7.27 (1H, m) , 7.30 - 7.35 (2H, " m) , 7.47 - 7.51 (1H, m) , 7.65 - 7.77 (3H, m) . (c) l-bencil-5- (2-fenilindan-l-ilidenometil) -1H-imidazol Se preparó l-bencil-5- (2-fenilindan-l-ilidenometil) -IH-imidazol como l-bencil-5- ( 6-metoxi-2-fenilindan-1-ilidenometil ) -IH-imidazol de arriba excepto que 2-fen- ilindan-l-ona se usó como un material de inicio. En este caso, después de la evaporación del- filtrado, el residuo se disolvió en ácido clorhídrico. El producto se extrajo en diclor-ometano . Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secaron en sulfato de sodio- y se evaporaron bajo presión reducida. El producto crudo como su sal de clorhidrato se usó en el paso siguiente sin purificación. (d) 4- [ (2, 3-dihidro-2-fenil-lH-inden-l-il)metil] -1H-imidazol ...... El l-bencil-5- (2-fenilindan-l-ilidenometil) -1H-imidazpl crudo en ácido acético se .agitó, con paladio en carbón vegetal como el l-ben.cil-5- ( 6-metoxi~2-fenilindan-l-ilidenometil) -lH-imidazol de arriba ..excepto que en este caso durante 2 días de 60 a 70°C bajo presión normal. La sal . de, clorhidrato del producto purificado fue la mezcla de los diaster.eómeros- _cis y trans (cis:trans 96:4). El diastereómero. cis como su sal de clorhidrato: 1H RMN (DMSO-de) : d 2.36 (1H, dd, distorsionado, 2Jgem, = 15.0 Hz, 3J = 5.2 Hz) , 2.55 (1H, dd distorsionado, 2Jgem = 15.1 Hz, 3J = 8 '.8 Hz), 3.19 (1H, dd distorsionado, 2Jgem = 15.6 Hz, 3J = 7.2 Hz), 3.28 - 3.36 (2H, m) , 3.87 s (2H, ) , 6.73 (1H, Jorto = 7.4 Hz), 7.06 - 7.11 (2H, m) , 7.18'/- 7.36 ^H, m) , 8.95 (1H, d, 4J = 1.3 Hz) EJEMPLO.8 . ' - - 4- [3-ciclohexil-2, 3-dihidro-lH-inden-l-il) metil] -1H-imidazol (a) 3-ciclohexilindan-l-ona Este compuesto se preparó de acuerdo al método descrito por B.M. Trost y L.H. Latimer en J. Org. Chem. 42 (1977) 3212. Los compuestos de inicio son 1-indanona y bromuro de ciclohexilo. H RMN (CDC13) : d 0.83 - 1.35 (6H, m) , 1.65 - 1.90 (5H, m) , 2.51 (1H, dd, 2Jgem = 19.1 Hz, 3J = 3.0 Hz) , 2.67 (1H, dd, 2Jgem = 19.1 Hz, 3J = 7.8 Hz) , 3.38 (1H, m) , 7.36 (1H, m) , 7.49 (1H, m) , 7.59 (1H, m) , 7.73 (1H, m) (b) . l-bencil-5- ( 3-ciclohexilindan-l-ilidenometil) -1H-imidazol l-bencil-5- (3-ciclohexilindan-l-ilidenometil) -1H-imidazol se preparó como él l-bencil-5- (2-fenilindan-1-ilidenometil) -lH-imidazol de arriba excepto que 3-ciclohexilindan-l-ona se usó como un material de inicio. El producto crudo como su sal de clorhidrato se usó en el paso siguiente sin purificación. (C) 4- [ (3-ciclohexil-2, 3-dihidro-lH-inden-l-il ) metil] -lH-imidazol 4- [ (3-ciclohexil-2, 3-dihidro-lH-inden-l-il) metil] -1H-imidazol - se preparó, como el 4- [ (2, 3-dihidro-6-metoxi-2-fenil-lH-inden-l-il) metil] -lH-imidazol de arriba excepto que l-bencil-5- (3-ciclohexilindan-l-ilidenometil ) -1H- imidazol se usó como un material de inicio. El producto crudo que es la mezcla de los diastereómeros cis y trans de 4- [ (3-ciclohexil-2, 3-dihidro-lH-inden-l-il)metil] -1H-imidazol se purificó mediante cromatografía instantánea (eluyente: 9.75:0.25 (v/v) mezcla de diclorometano-metanol) . La base libre se convirtió a su sal de clorhidrato que es la mezcla de los diastereómeros (cis : trans 98:2) . El diastereómero como su sal de clorhidrato: 1H RMN (CD3OD) : d 0.92 (1H, m) , 1.10 - 1.43 (5H, m) , 1.46 (1H, dt, 3J = 9.5 Hz), 1.67 - 1.84 (4H, m) 1.92 (1H, m) , 2.18 (1H, dt, 3J = 12.4 Hz, 3J = 12.4 Hz, 3J = 12.4 Hz, 3J = 7.7 Hz) , 2.86 (1H, dd, 2 Jgem = 14.6 Hz, 3J = 8.7 Hz), 3.10 (1H, m) , 3.34 - 3.45 (2H, m) , 7.16 - 7.21 (4H, m) , 7.31 (1H, d, J = 1.2 Hz), 8.82 (1H, d, 4J = 1.4 Hz) EJEMPLO 9 4- [ (3-bencil-2, 3-dihidro-lH-inden-l-il) metil] -1H-imidazol (a) 3-bencilindan-l-ona Este compuesto se preparó de acuerdo al método descrito por B. M. Trost y L.H. Latimer en J. Org. Chem. 42 (1977) 3212. Los compuestos de inicio fueron 1-indanona y bromuro de bencilo. ¾ RMN (CDCI3) : d 2.44 (1H, dd, 2Jgem = 19-2 Hz, 3J= 3.1 Hz), 2.76 (1H, dd, 2Jgem = 19.2 Hz, 3J = 7.5 Hz, 2.82 (1H, dd, 2Jgem = 13.8 Hz, 3J = 9.1 Hz), 3.17 (1H, dd, 2Jgem = 13.8 Hz, 3J = 6.0 Hz), 3.72 (1H, m) , 7.16 - 7.19 (2H, m) , 7.22 -7.41 (5H, m), 7.57 (1H, td, Jorto = - 7,5 .Hz, Jmeta = 1.2 Hz) , 7.74 (1H, d, Jorto = 7.6 Hz) (b) l-bencil-5- (3-bencilindan-l-ilidenometil) -1H-imidazol - . , . . — l-bencil-5- (3-bencilindan-l-ilidenometil) -IH-imidazol -se preparó como el l-bencil-5- (2-fenilindan-l-ilidenometil) -lH-imidazol de arriba excepto que 3-bencilindan-l-ona se usó como un material de- inicio. El producto crudo como su sal de clorhidrato se usó en el paso siguiente sin purificación. (c) 4- [ (3-bencil-2, 3-dihidro-lH-inden-l-il ) metil ] -1H-imidazol 4-[ (3-bencil-2, 3-dihÍdro-lH-inden-l-il) metil] -1H-imidazol se preparó como el 4- [ (2 , 3-dihidro-6-metoxi-2-fenil-lH-inden-l-il) metil] -lH-imidazol de arriba excepto que l-bencil-5- (3-bencilindan-l-ilidenometil) -lH-imidazol se usó como un material de inicio. El producto crudo que es la mezcla de los diastereómeros ciS" y trans de 4-[(3-bencil-2, 3-dihidro-lH-inden-l-il ) metil] -lH-imidazol se purificó mediante cromatografía instantánea (eluyente: 9.75:0.25 (v/v) mezcla de diclorometano-metanol) . La base libre se convirtió a su sal de clorhidrato que es la mezcla de los. diastereómeros (cis:trans 86:14).

El diastereómero cis como base: :H RMN (DDC13): d 1.40 (1H, dt, 2Jgem = 12.7 Hz, 3J = 9.1 Hz), 2.29 (1H, dt, 2Jgem = 12.7 Hz, 3J = 7.5 Hz), 2.58 (1H, dd, 2Jgein = 13.7 Hz, 3J = 9.5 Hz), 2.75 (1H, dd, Jgem = 14.8 Hz, 3J = 8.5 Hz) , 3.19 (1H, dd, 2Jgem = 15.4 Hz, 3J = 5.2 Hz) , 3.25 (1H, dd, 2Jgem = 13.7 Hz, 3J = 5.3 Hz), 3.36 - 3.47 (2H, m) , 6.77 (1H, d, 4J = 0.7 Hz), 7.14 - 7.31 (9H, m) , 7.53 (1H, d, 4 J = 0.8 Hz) EJEMPLO 10 4- (4-fenil-l, 2, 3, 4-tetrahidronaftalen-l-il) -1H-imidazol (a) 1- (3-bencil-3H-imidazol-4-il) -4, 4-difenilbutano-1-ol - ; Molduras de magnesio (0.5 g) se cubrieron con tetrahidrofurano seco (4 mi). Se añadió l-bromo-3,3-difenilpropano (5.6 g) en 20 mi de tetrahidrofurano seco por goteo. La mezcla se . agitó a reflujo durante una hora. Después que se enfrió a la temperatura ambiente, se añadió por goteo 3-bencil-3H-imidazol-4-carbaldehido (3.8 g) en 20 mi de tetrahidrofurano seco al reactivo Gringnard y la mezcla se sometió a reflujo durante dos horas. La mezcla de la reacción fría se vertió en una solución de ácido clorhídrico diluido frío. El tratamiento de la mezcla dio el producto crudo, el cual se convirtió a su sal de clorhidrato en acetato de etilo usando un ácido clorhídrico seco. • ,: . . 46 1R RMN (como, sal de HCl, DMSO-d6)": 1.51 - 1.59 (m, 2H) , 1.8"6 - l'.92 (m, 1H) , 1.99 - 2.06 {m, 1H) , 3.78 (t, J = 7.9 Hz, 1H) , 4.51 (m, 1H) , 5.36 (s, 2H) , 5.51 (s, 1H) , 7.14 - 7..39 (m, 16 H) /' 8.46 (s, 1H). (b) 1- (lH-imidazol-4-il) -4, 4-difenilbutan-l-ol Se disolvieron 3.0 g de 1- (3-bencil-.3H-imidazol-4.-il) -¦ 4, 4-difenilbutano-l-ol en 150 mi de etanol. "La solución se hidrogenó a ,45°C con paladio al .10% en. carbono como catalizador "durante 5 horas. La mezcla de. la reacción se --' filtró .y el filtrado se evaporó a sequedad bajo presión reducida ... - - ¾ RMN (como sal de HCl, DMSO-d6) : 1.58 - 1.64 (m, 2H) , 1.91 - 2.01 (m, 1H) , 2.08 - 2.17 (m, _]H), 3.91 (t, J = 7.9 Hz, 1H) , 4.65 (t, J= 6.4 Hz, 1H), 5.49 (s, 1H) , 7.12 - 7.28 (m, 11H) , 8.51 (s, 1H)' (c) 4- (4-fenií-l, 2, 3, 4-tetrahidronaftalen-l-il) -1H- imidazol Una mezcla de clorhidrato de 1- (lH-imidazol-4-il) -4, 4- difenilbutano-l-ol (2.0 g) "y ácido metanosulfónico (40 mi) se calentó a 100°C durante 40 minutos. La mezcla de la reacción enfriada se vertió en agua se hizo alcalina con una solución de hidróxido de sodio. El producto se extrajo en acetato de etilo, el cual se lavó, con agua, se secó con sulfato de sodio y se evaporó bajo presión reducida para dar... , el producto, crudo.de diastereómeros cis y trans. El producto se purificó mediante cromatografía instantánea (elución con un gradiente diclorometano-mstanol ) . El producto base se disolvió- en acetato de etilo y se convirtió a su sal de clorhidrato con gas de cloruro de hidrógeno. ¾ R N (isómero trans como sal de. HC1, MeOH-d4) : 1.93 -2.04 (m, 2H), 2.21 - 2.28 (m, 2H) , 4.25 - 4.29 (m, 1H) , 4.52 - 4.56 (m, 1H) , 6.90 - 7.31 (m, 10H) , 8.80 (d, J = 1,4 Hz, 1H) ?? RMN (isómero cis cómo sal de .HC1, MeOH-d4) : 1.74 - 1.85 (m, 2H), 2.08 - 2.18 (m, 2H) , 4.16 - 4.20 (m, 1H) , 4.42 - 4.45 (m, 1H) , 6.88 - 7.30 (m, 10H) , 8.84 (d, J = 1,4 Hz, 1H) EJEMPLO 11 4- [3- (4-fluorofenil) -2, 3-dihidro-lH-inden-l-il] -1H-imidazol (a) trans-3- ( 4-fluorofenil) -1-fenilpropenona Una solución de 3.8 g (0.0095 mol) de hidróxido de sodio . en 38 mi de agua se hicieron gotear gradualmente en la solución de acetofenona (9.0 g, 0.075 mol) y 4-fluorobenz-aldehido (9.4 g, 0.076 mol) en etanol (20 mi). La mezcla se agitó durante 2 horas a la temperatura ambiente. Se añadió agua (80 mi) y la mezcla se neutralizó con una solución de HC1 6 M. El trans-3- (4-fluorofenil) -1- fenilpropeno precipitado se filtró, se lavó con agua y se secó. H R N (DMSO-d6): d 7.31 (2H, t, 3J = 8.9 Hz) , 7.59 (2H, t, 3J= 7.5 Hz), 7.68 (1H, t, 3J = 7.3 Hz), 7.76 (1H, d, 3Jtrans =; 15.7 Hz), 7.92 (1H, d, 3Jtrans = 15.5 Hz) , 7.99 (2H, m) , 8.16 (2H, m) (b) 3- (4-fluorofenil) indan-l-ona El ácido polifosfórico (102 g) se calentó en un baño de aceite a 140° C y se añadió 3- (4-fluorofenil) -1-fenilpropenona (5.9 g) . El calentamiento se continuó durante 30 minutos a 140 °C, la mezcla se enfrió, a 80 °C y se añadió agua cuidadosamente. La mezcla se _.extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se lavaron con agua. Después de secar en sulfato de sodio, el solvente se evaporó bajo presión reducida. La 3- (4-fluorofenil) indan-l-ona obtenida se recristalizó a partir de heptano-acetato de etilo 8:2. XH RMN (CDMCI3) : d 2.64 (1H, dd, 2Jgem = 19.2 Hz, 3J= 3.9 Hz), 3.23 (1H, dd, 2Jgem = 19.2 Hz, 3J = 8.1 Hz) , 4.57 (1H, dd, 3J = 3.9 Hz) , 7.00 (2H, t distorsionada, 3J = 8.7 Hz), 7.06 -7.11 (2H, m), 7.25 (1H, m) , 7.43 (1H, t, Jorto = 7.4 Hz), 7.58 (1H, td, Jorto = 7.5 Hz, Jmeta = 1-2 Hz) , 7.82 (1H, d, Jorto = 7.7 Hz) (c) 3- (4-fluorofenil) -1- ( l-tritil-lH-imidazol-4-il) indan-l-ol Una solución 3.0 M de bromuro de. etilmagnesio (5.9 mi, 0.0177 mol) en éter " dietilico se añadió a una solución de 4-yodo-l-tritil-lH-imidazol (7.22 g, "0.0165 mol, preparado de acuerdo a K.L. Kirk J. Heterocycl. Chem. 22 (1985) 57) en 70 mi de cloruro de metileno seco a la. temperatura ambiente. Después de una hora, una solución de 3-(4-fluorofenil) indan-l-ona (2.00 g, 0.00884 mol) en 6 mi de cloruro de metileno seco se añadió y se continuó agitando durante 45 horas. Se añadió la solución de cloruro de amonio saturada para extinguir la reacción. La fase de cloruro de metileno se separó y la fase acuosa se extrajo dos veces con cloruro de metileno. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron y se concentraron. El 3- (4-fluorofenil) -1- (1-tritil-lH-imidazol-4-il) indan-l-ol crudo se purificó mediante cromatografía instantánea usando cloruro de metileno: como un eluyente. (d) 4- [3- (4-fluorofenil) -3H-inden-l-i.l ] -lH-imidazol 3- (4-fluorofenil) -1- (l-tritil-lH-imidazol-4-il) indan-l-ol (2.22 g) en 22 mi de una solución de HC1 2M se calentó a 70 °C durante 2 horas. Se añadió, agua. La mezcla se extrajo con cloruro de metileno. Después la fase de cloruro de metileno se extrajo con una solución de HC1 2M. Todas las capas de agua combinadas se hicieron básicas y se extrajeron con cloruro de metileno." La fase orgánica se lavó con agua y se secó. El solvente se eliminó bajo presión reducida." El 4- [3- ( 4-fluorofenil) -3H-inden-l-il] -lH-imidazol crudo que fue la mezcla de isómeros ""(la relación 73:27) 'se purificó mediante cromatografía instantánea (elución con un gradiente diclorometano-metanol) . (e) 4- [3- (4-fluorofenil) -2, 3-dihidro-lH-inden-l-il] -lH-imidazol La mezcla de los isómeros de 4- [ 3- ( 4-fluorofenil ) -3H-inden-l-il ] -lH-imidazol - se . hidrogenó en etanol usando paladio al 10% en carbón vegetal como un. catalizador. La mezcla se filtró a través de Celita y el solvente se evaporó. El 4- [3- (4-fluorofenil) -2, 3-dihidro-lH-inden-l-il] -lH-imidazol crudo, que fue -la mezcla de los diastereómeros. cis y trans (la relación fue de.95.5:4.5) se purificó mediante cromatografía instantánea (elución con un gradiente diclorometano-metanol) . El diastereómero cis como base: 1ti RMN (CDC13) : d 2.14 (1H, dt, 2Jgem = 11.1 Hz, 3J= 11.0 Hz), 2.89 (1H, dt, 2Jgem = 12.3 Hz, 3J = 7.1 Hz), 4.30 (1H, dd, 3J = 10.8 Hz) , 3J = 7.2 Hz), 4.44 (1H, dd, 3J = 10.8 Hz, 3J = 7.2 Hz), 6.87 - 6.90 (2H, m) , 6.96 (2H, t, 3J = 8.7 Hz) , 7.12 - 7.19 (5H, m) , 7.43 (1H, s) EJEMPLO 12 4- (3-bencil-2, 3-dihidro-lH-inden-l-il ) -lH-imidazol 3-bencil-l- (l-tritil-lH-imidazol-4-il) indan-l-ol Este compuesto se obtuvo a partir de 4-yodo-l-tritil-lH-imidazol y 3-bencilindan-l-ona por el método descrito, por 3- (4-florofenil) -1- { l-tritil-lH-imidazol-4-il) indan-1-ol como se estableció arriba. El 3-bencil-l- ( 1-tritil-lH-imidazol-4-.il) indan-l-ol se purificó mediante cromatografía instantánea (el eluyente:. heptano-acetato de etilo 1:1). 4- (3-bencil-3H-inden-l-il) -lH-imidazol Se añadieron trietilsilano (1 mi, 0.728 g, 6.26 mmol) y ácido trifluoroacético (1.9 mi, 2.B1 g, 24.7 mmol) a la solución de 3-bencil-l- ( l-tritil-lH-imidazol-4-il) indan-l-ol (0.387 g, 0.73 ~ mmol) en diclorometano ,(13 mi). La reacción se agitó a la temperatura ambiente durante 20 horas. Después, la reacción se extinguió con agua y se hizo básica coa la solución de hidróxido de sodio.2M. La capa de diclorometano se lavó con agua y se secó en sulfato de sodio. El solvente . se eliminó bajo .presión reducida. La cromatografía instantánea que usa un gradiente de diclorometano-metanol proporcionó 4- ( 3-bencil-3H-inden-l-il) -IH-ímidazol . . 1ti RMN (CDCI3) - : d .2.69 (1H, dd, 2Jgeni = 13.5 Hz, 3J= 9.4 Hz), 3.13 (1H, dd, 2Jgem = 13.5 Hz, 3J = 6.7 Hz), 3.80 (1H, m), ^6.64 (1H, d, 3J = 2.2 Hz) , 7.16 - 7.33 (7H, m) , 7.37 (1H, s), 7.60 (1H, d, 3J = 0.6 Hz) , 7.69 (1H, d, Jorto = 7.6 Hz) 4- ( 3-bencil-2 , 3-dihidro-lH-inden-l-il ) -lH-imidazol 4- (3-bencil-3H-inden-l-il) -lH-imidazol se hidrogenó en metanol usando paladio al 10% en carbón vegetal como un catalizador. la mezcla se filtró a través .de Celita y el solvente se evaporó.' El 4- ( 3-bencil-2 , 3-dihidro-lH-indenl-il) -lH-imidazol .. crudo que fue. la mezcla de los diastereómeros cis y trans (la relación fue de 94:6) se purificó mediante cromatografía instantánea (elución con un gradiente de diclorometano-metanol) . El diastereómero cis como baser. H RMN (CDC13) : d 1.82 (1H, dt, 2Jgem = 12.5 Hz, 3J= 9.7 Hz)y 2.53 (1H, dt, 2Jgem = 12.5 Hz, 3J = 7.4 Hz), 2.69~(1H, dd," 2Jgem = 13.6 Hz, 3J= 9.4 Hz), 3.31 (1H, dd, 2Jgea = 13.6 Hz, 3J = 5.3 Hz) , 3.49 (1H, m) , 4.31 (1H, m) , 6.80 (1H, s) , 7.08 (1H, d distorsionada, Jorto = ^.4 Hz ) 7.15 - 7.30. (8H, m) , 7.46 (1H, m) EJEMPLO 13. ' 4- (2, 3-dihidro-3-fenilinden-l-il) -lH-imidazol Dimetilamida del ácido 2- (tert-butildimetilsilanil) -5- (2, 3-dihidro-l-hidrpxi-^3-fenil-lH-inden-l-il ) -lH-imidazol-1-sulfónico " 'Una solución de dimetilamida del ácido imidazol-1-sulfónico (1.96 g, 0.0112 mol), preparada de acuerdo a D.J. Chadwick y R.I. Ngochindo J. Chem. Soc. Perkin Trans. I (1984)481) en tetrahidrofurano seco (90 mi) bajo nitrógeno se enfrió a -78°C y se trató por goteo con 15% de n-butilitio en hexano (8.2 mi, 0.01393 mol). Después de 30 minutos, el cloruro de tert-butildimet.ilsililo (2.1 g, 0.01393 mol) en tetrahidrofurano seco (5 mi) se añadió y la mezcla se dejó calentar a la temperatura ambiente. Después de 1.5 horas, la mezcla se enfrió nuevamente a -78 °C y se trató con n-butillitio al 15% en hexano (8.5 mi, 0.01360 mol). Después de 30 minutos, se ~ añadieron 3-fenil-l-indanona (3.40 g, 0.01633 mol) en tetrahidrofurano seco y la mezcla se dejó calentar a la temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla se apagó con una solución de carbonato de sodio saturado y el solvente se eliminó bajo presión reducida. El residuo se disolvió en diclorometano y se lavó dos veces con agua, se seco, se filtró y se concentró bajo presión reducida. La purificación se hizo mediante cromatografía instantánea (elución con un gradiente de heptano-acetato de etilo) . ¾ RMN (CDC13) : d 0.40 (3H, s) , 0.41 (3H, s) , 0.98 (9H, s), 2.47 (1H, dd, 2Jgem = 12.9 Hz, 3J . = 10.0 Hz) , 2.88 (6H, s), 3.24 (1H, de, 2Jgem = 12.9 Hz, 3J= 7.2 Hz), 4.05 (1H, dd, 3J = 9.9 Hz, 3J = 7.3 Hz), 6.14 (1H, s) , 6.92 (1H, d, Jorto = 7.0 Hz) , 7.20 - 7.36 (7H, m) 7.52 (1H, d, JortQ¦= 7.0 Hz) Dimetilamida del ácido 5- (2, 3-dihidro-l-hidroxi-3-fenil-lH-inden-l-il) -lH-imidazol-l-sulfónico Una solución 1.1 M de fluoruro de tetrabutilamonio en tetrahidrofurano (1.4 mi, 1.54 mmol) se añadió por goteo a la solución de dimetilamida del - ácido 2- (tert- butildimetilsilanil) -5- (2, 3-dihidro-l-hidroxi-3-fenil-lH-inden.-l-.il) -lH-imidazol-l-sulfónico (637 mg, 1.28 mmol) en tetrahidrofurano (13 ml) . La reacción se agitó durante toda la noche a la temperatura ambiente. La reacción se extinguió con agua y se extrajo después con acetato de etilo.. La capa orgánica sé lavó con agua y salmuera. La fase, orgánica se secó y el solvente se eliminó bajo presión reducida. El producto se recristalizó en acetato de etilo. ?? RMN (CDC13) : d 2.4 (1H, dd, 2Jgem = 13.0 Hz, 3J = 10.0 Hz), 3.04 (6H, s) , 3.31 (1H, dd, 2Jgem = 12.9 Hz, 3J= 7.2 Hz), 4.09 (1H, dd, 3J = 9.9 Hz, 3J = 7.2 Hz) , 6.07 (1H, s), 6.96 (1H, d, Jort0 = 7.6 Hz) , 7.19 - 7.27 ( 4?, m) , 7.30 -7.40 (3H, m) , 7.54 (1H, d, Jorto = 6.8 Hz), 7.94 (1H, s) Acido 5- (3-fenil-3H-inden-l-il) -lH-imidazol-1-sulfónico Se añadieron trietilsilano (760 µ?, 554 mg, 4.77 mmol) y ácido trifluoroacético. (1.43 ml, 2712 g, 18.6 mmol) a la solución de dimetiLamida del ácido 5- (2 , 3-dihidro^l-hidroxi-3-fenil-lH-inden-l-il ) -lH-imidazol-l-sulfónico (230 mg, 0.60 mmol) en diclorometano (8 ml) . La reacción se agitó, durante toda la noche a la temperatura ambiente. Después, la reacción se extinguió con agua y se hizo básica con una solución de hidróxido de sodio 2M. La capa de diclorometano se lavó con agua y se secó sobre sulfato de sodio. El solvente se eliminó bajo presión reducida. La purificación se realizó mediante cromatografía instantánea usando un gradiente _de diclorometano-metanol proporcionando la mezcla de. los isómeros (la relación fue de 65:35) de dimetilamida del ácido 5- (3-fenil-3H-inden-l-il) -1H-imidazol-l-sulfónico 4- (3-fenil-3H-inden-l-il) -lH-imidazol Dimetilamida del ácido 5- (3-fenil-3H-inden-l-il) -1H-imidazol-l-sulfónico (158 mg, 0.43 mmol) en ~5 mi de una solución de HC1 1.5 M se sometió a reflujo durante 1.5 horas. La mezcla de la reacción se hizo básica y se extrajo después con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua y se secó. El solvente , se eliminó bajo presión reducida. El 4- (3-fenil-3H-inden-l-il) -??-imidazol crudo que fue la mezcla de los . isómeros:; (la relación fue de 75:25) se purificó mediante cromatografía instantánea (elución con diclorometano-metanol 9.75:0.25). 4- (2, 3-dihidro-3-fenilinden-l-il ) -lH-imidazol La mezcla de los isómeros de 4- (3-fenil-3H-inden-l-il) -lH-imidazol se hidrogenó en ácido acético, a 50°C usando paladio al 10% en carbón vegetal como " un catalizador. La mezcla se filtró, a. través de Celita y el solvente se evaporó.' Se añadió, .agua y la solución se hizo básica. La solución con agua se extrajo con acetato .de etilo. La fase orgánica se lavó con agua, se secó y el solvente se evaporó. La", "sal de clorhidrato del producto se hizo en acetato de etilo. El producto 4- (2, 3-dihidro-3-fenilinden-1-il) -lH-imidazol fue. la mezcla de los diastereómeros cis y trans (la relación fue de 95:5). El diastereómero cis como su "sal de. clorhidrato: 2H RMN (CD3OD) : d 2.19 (1H, dt, 2 Jgem = 12.2 Hz, 3J = 11.0 Hz) , 2.99 (1H, dt, 2Jgem = 12.2 Hz, 3J= 7.1. Hz), 4.43 (1H, dd, 3J = 10.9 Hz, 3J = 7.0 Hz), 4.66 (1H, dd, 3J = 11.0 Hz, 3J = 7.0 Hz), 6.92-6.94 (1H, m) , 7.07 - 7.09 (1H, m) , 7.23 -7.37 (7H, m), 7.52 (1H, d, 4J= 1.2 Hz) , 8.89 (1H, d, J = 1.4 Hz) EJEMPLO 14 4- [ (1, 2, 3, 4-tetrahidro-3-fenilnaftalen-l-il) metil] -1H-imidazol l-bencil-5- (3-fenil-3, 4-dihidro-2H-naftalen-1-ilidenmetil) -lH-imidazol l-bencil-5- (3-fenil-3, 4-dihidro-2H-naftalen-1-ilidenmetil ) -lH-imidazol se preparó como l-bencil-5- (2-fenilindan-l-ilidenmetil ) -lH-imidazol de arriba excepto que 3-fenil-3 , 4-dihidro-2H-naftalen-l-ona (preparado de acuerdo a J. Vebrel y R. Carrie Bull. Soc. Chem. Fr. (1982) 116) se usó como un material de inicio. El producto crudo como su sal de clorhidrato se usó en el siguiente paso sin purificación . 4- [ (1, 2, 3, 4-tetrahidro-.3-fenilnaftalen-l-i ) metil] -1H-imidazol 4- [ (1,2,3, 4-tetrahidro-3-fenilnaftalen-l-il)metil] -1H-imidazol se preparó como 4- [ (2, 3-dihidro-6-metoxi-2-fenil-lH-inden-l-il ) metil] -lH-imidazolde arriba excepto que 1-. bencil-5- (3-fenil-3, 4-dihidro-2H-naftalen-l-ilidenmetil ) -lH-imidazol , se usó como un material de inicio. La sal del clorhidrato - del producto fue la mezcla de los dos diastereómeros (82:18, p.f. 198°C).

Claims (26)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN Habiendo descrito la presente invención, se considera-corno novedad y por lo- tanto, se reclama como propiedad lo contenido" en las siguientes: . REIVINDICACIONES;

1. Un derivado de imidazol.de la fórmula (I): caracterizado porque X es -C¾- (C¾) p-, -0-, =NH o -S-; Ri es fenilo, naftilo, 1, 2, 3, 4-tetrahidronaftilo, cicloalquilo C3-C7, cicloalquenilo C5-C-7, cicloalquinilo C5-C7 aromático mono- o biciclico o un grupo heterociclico. saturado completamente o parcialmente con 5 a 10 átomos en el anillo, que consisten de átomos de carbono .y uno a tres heteroátomos seleccionados a partir de N, O y S; en donde dicho fenilo, naftilo, 1,2,3,4-tetrahidronaftilo, cicloalquilo C3-C7, cicloalquenilo C5-C7-cicloalquinilo C5-C7 o aromático mono- o biciclico o un -grupo heterociclico saturado completamente o parcialmente está opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente a partir de halógeno, -OH, -NH2, halo-alquilo Ci-C6, alquilo CL-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, alcoxi Ci-C6, OH-alquilo (Ci-C6) , NH2-alquilo (C!-C6) y mono- o di-amino (alquilo Ci-C6) ; R2 es H o alquilo Ci-C6; R3 es H o alquilo Cx-C&; R es H o alquilo C^-Ce; R5 es H, o R5 y R7 juntos forman un enlace,' cada R6 es independientemente halógeno, -OH, -NH2, halo-alquilo Ci-C6, alquilo ??-?e, alcoxi Ci-C6 o OH-alquilo (Ci-Ca) ; R7 es H, OH o alquilo C1-C4, o R7 y R5 juntos forman un enlace; cada R8 es independientemente OH, alquilo Ci-C6, halo-alquilo Ci-Ce o alcoxi C1-C6; m es 0, 1, 2, ó 3; n es 0 ó 1; p es 0 ó 1; r es 0 ó 1; y t es 0, 1 ó 2; o un éster farmacéuticamente aceptable o sales del mismo.

2. Un compuesto de acuerdo a la reivindicación caracterizado porque X es -CH2~(CH2)p- y p es 0.

3. Un compuesto de acuerdo a la reivindicación caracterizado porque X es -CH2-(CH2)p- y p es 1.

4. Un compuesto de acuerdo a la reivindicación caracterizado porque X es -0-.

5. Un compuesto de acuerdo a la reivindicación caracterizado porque es un compuesto de la fórmula en donde Ri a Ra, m, n, r y t son como se definieron en la reivindicación 1.

6. Un compuesto de conformidad, con la reivindicación 1, caracterizado porque es un compuesto de la fórmula en donde Ri a R8, m, n, r y t son como se definieron en la reivindicación 1.

7. Un compuesto de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque r es 0.

8. Un compuesto . de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque r es 1 y R2 y R3 son H.

9. Un compuesto de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1 _a 8, caracterizado porque n es 0.

10. Un compuesto de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque n es 1.

11. Un compuesto de acuerdo . ;a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque n es 1 y R4 y R5 son H.

12. Un compuesto "de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, caracterizado. porque R7 es H.

13. Un compuesto de- acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, caracterizado porque Rx es fenilo, naftilo, piridilo, tienilo, furilo o.,' ciclohexilo cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno a tres de los sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, -OH, -NH2, halo-alquilo C1-C6, alquilo Ci-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, alcoxi Ci-C6, OH-alquilo (Cx-Cg) , NH2-alquilo (Ci-C6) _ y mono- o di- (alquilo Ciclamino.

14. Un compuesto de acuerdo a cualquiera de las rreivindicaciones 1 a 13, caracterizado porque Ri es fenilo, naftilo, piridilo, tienilo, furilo. o. ciclohexilo cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno a tres de los sustituyentes seleccionados independientemente a partir de halógeno, -OH, alcoxi Ci-C6 y alquilo Ci-Cg .

15. Un compuesto de acuerdo a cualquiera de una de las reivindicaciones 1 a 13, caracterizado porque Ri es fenilo, piridilo o ciclohexilo, cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente con uno a "' tres de los sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, -OH, alcoxi Ci-Ce y alquilo Cx~Ce._

16. Un compuesto de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, caracterizado porque Ri es fenilo o. ciclohexilo que se substituyen opcionalmente con uno a tres- de los sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, -OH, -NH2, halo-alquilo Ci-C6, . alquilo Ci-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo . C2-C6, alcoxi Ci-C6, OH-alquilo (Ci-C6) , . NH2-alquilo (Ci-C6) y mono- o di- (alquilo Cx-C6) amino .

17. Un compuesto __de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, caracterizado., porque m es 0.

18. Un compuesto de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, caracterizado porque m es 1 o 2 y cada R6 se selecciona independientemente de halógeno, -OH, alcoxi Ci-Ce y alquilo Ci-C6. .

19. Un compuesto de acuerdo _a cualquiera de las reivindicaciones 1 a.18, caracterizado porque t es 0.

20. El uso de un compuesto de. cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19 como un medicamento.

21. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende, un compuesto de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19 o un éster o sal- farmacéuticamente aceptable del mismo y un portador, diluyente y/o excipiente farmacéuticamente aceptable-

22. Un compuesto de acuerdo a una de las reivindicaciones 1 a 19 o un éster o - sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para usarse en el tratamiento de padecimientos neurológicos, psiquiátricos o de cognición.

23. Un compuesto de acuerdo a una de las reivindicaciones 1 a 19 o un éster o;-sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para usarse en el tratamiento de la diabetes , padecimientos lipoliticos , hipotensión ortostática o disfunción sexual.

24. El uso de un compuesto de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19 o - un éster o sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de padecimientos neurológicos, psiquiátricos o de cognición, diabetes, padecimientos lipoliticos, hipotensión ortostática o disfunción sexual.

25. Un proceso para la preparación de los compuestos de la fórmula I de acuerdo a la reivindicación 1, caracterizado porque para la preparación de los compuestos de la fórmula I, en donde n es 1, se hace reaccionar un compuesto de la fórmula II en donde X, Rx a R3, R6, R8, m, r y t son como se definieron en la reivindicación 1, con un compuesto de la fórmula III " -¦ R' ill en donde R4 es como se definió en la reivindicación 1 y R' es H o un grupo protector, para obtener un compuesto de la fórmula I' , I* en donde X, Ri a R4, R6, Rs, m, r, t y R' son como se definieron arriba, la cual se desprotege y se aisla posteriormente de una manera convencional o la cual se convierte mediante hidrogenación a otro compuesto de la fóxmula I, en donde X, Ri a R4, R6, R8, m, r, t y R' son como se definieron arriba.

26. Un método para el tratamiento^ de los padecimientos neurológico, psiquiátrico o de cognición, diabetes, padecimientos lipoliticos, hipotensión ortostática o disfunción sexual, caracterizado . porque comprende administrar a un sujeto que necesita de tal tratamiento una cantidad efectiva del compuesto de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19 o ,~ un éster o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.