NO860285L - Fremgangsmaate ved fremstilling av imidazolderivater. - Google Patents
Fremgangsmaate ved fremstilling av imidazolderivater.Info
- Publication number
- NO860285L NO860285L NO860285A NO860285A NO860285L NO 860285 L NO860285 L NO 860285L NO 860285 A NO860285 A NO 860285A NO 860285 A NO860285 A NO 860285A NO 860285 L NO860285 L NO 860285L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- group
- formula
- imidazole
- denotes
- hydrogen
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 58
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 106
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 44
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 43
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims abstract description 23
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 18
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 claims abstract description 14
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 12
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 11
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 8
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 7
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 50
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Substances C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 45
- -1 oxy compound Chemical class 0.000 claims description 34
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 29
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 28
- 238000009833 condensation Methods 0.000 claims description 25
- 230000005494 condensation Effects 0.000 claims description 25
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 24
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 23
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 22
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 18
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 claims description 13
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 13
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 claims description 12
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 11
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 10
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 claims description 10
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 10
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 10
- 238000012360 testing method Methods 0.000 claims description 10
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 9
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 claims description 9
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 8
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 8
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 8
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 claims description 8
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 8
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 claims description 8
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 claims description 7
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 claims description 7
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 7
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 7
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 6
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 claims description 6
- 150000001409 amidines Chemical class 0.000 claims description 6
- 238000006356 dehydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 6
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims description 6
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 claims description 5
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 5
- 238000006254 arylation reaction Methods 0.000 claims description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 5
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 5
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000003356 phenylsulfanyl group Chemical group [*]SC1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 claims description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 5
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims description 5
- 239000000758 substrate Substances 0.000 claims description 5
- GWEBNTZNQUIGRG-UHFFFAOYSA-N 5-(1,1-diphenylpentan-2-yl)-1h-imidazole Chemical compound C=1N=CNC=1C(CCC)C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 GWEBNTZNQUIGRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- CGWCKWISXYESMC-UHFFFAOYSA-N 5-(2,2-diphenylethyl)-1h-imidazole Chemical compound C=1N=CNC=1CC(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CGWCKWISXYESMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- UCJKAZHIPMERPB-UHFFFAOYSA-N 5-(2-methoxy-1,1-diphenylpentan-2-yl)-1h-imidazole Chemical compound C=1N=CNC=1C(OC)(CCC)C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 UCJKAZHIPMERPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 4
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 claims description 4
- 238000006704 dehydrohalogenation reaction Methods 0.000 claims description 4
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims description 4
- AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=[NH+]C=C1 AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N Titanium Chemical compound [Ti] RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000004705 aldimines Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 3
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 claims description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000004122 cyclic group Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000002081 enamines Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- 229940079865 intestinal antiinfectives imidazole derivative Drugs 0.000 claims description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 238000006138 lithiation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 claims description 3
- 239000010936 titanium Substances 0.000 claims description 3
- 229910052719 titanium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000003821 2-(trimethylsilyl)ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si](C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C(OC([H])([H])[*])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000001340 2-chloroethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical group [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 2
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000010949 copper Substances 0.000 claims description 2
- 238000006477 desulfuration reaction Methods 0.000 claims description 2
- 230000023556 desulfurization Effects 0.000 claims description 2
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 claims description 2
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 claims description 2
- TUJKJAMUKRIRHC-UHFFFAOYSA-N hydroxyl Chemical compound [OH] TUJKJAMUKRIRHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000002527 isonitriles Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 claims description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 claims description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 claims description 2
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CC ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 claims description 2
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 claims description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 claims description 2
- 238000006481 deamination reaction Methods 0.000 claims 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims 2
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical class C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M Thiocyanate anion Chemical compound [S-]C#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 claims 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 claims 1
- GLDOAMWVDAZGLH-UHFFFAOYSA-N azane;guanidine Chemical compound N.NC(N)=N GLDOAMWVDAZGLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims 1
- 230000009615 deamination Effects 0.000 claims 1
- 238000006735 epoxidation reaction Methods 0.000 claims 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 claims 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 claims 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N hydrogen thiocyanate Natural products SC#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims 1
- 150000003555 thioacetals Chemical class 0.000 claims 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 7
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 abstract description 3
- 230000002082 anti-convulsion Effects 0.000 abstract description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 abstract description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 43
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 43
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 33
- 239000000047 product Substances 0.000 description 31
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 27
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N Clonidine Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1NC1=NCCN1 GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 229960002896 clonidine Drugs 0.000 description 24
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 24
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 19
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 15
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 15
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 13
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 10
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 10
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 10
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 9
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 9
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 8
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 8
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 8
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 7
- 239000002585 base Substances 0.000 description 7
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 7
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 7
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 5
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 description 5
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 5
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 5
- ZSTKHSQDNIGFLM-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-N,N-dimethyltryptamine Chemical compound COC1=CC=C2NC=C(CCN(C)C)C2=C1 ZSTKHSQDNIGFLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 4
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 4
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 4
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 4
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 125000001979 organolithium group Chemical class 0.000 description 4
- 230000004044 response Effects 0.000 description 4
- 230000002295 serotoninergic effect Effects 0.000 description 4
- DKIDEFUBRARXTE-UHFFFAOYSA-N 3-mercaptopropanoic acid Chemical compound OC(=O)CCS DKIDEFUBRARXTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MTOGRKZPJQVAMC-UHFFFAOYSA-N 4-(2,2-diphenylethyl)-5-methyl-1-tritylimidazole Chemical compound N1=CN(C(C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C(C)=C1CC(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 MTOGRKZPJQVAMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JXVUYNVJEVJRIB-UHFFFAOYSA-N 5-(1,1-diphenylpent-1-en-2-yl)-1h-imidazole Chemical compound C=1N=CNC=1C(CCC)=C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 JXVUYNVJEVJRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000670 adrenergic alpha-2 receptor antagonist Substances 0.000 description 3
- MDFFNEOEWAXZRQ-UHFFFAOYSA-N aminyl Chemical compound [NH2] MDFFNEOEWAXZRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 3
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 3
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 3
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 3
- 102000012740 beta Adrenergic Receptors Human genes 0.000 description 3
- 108010079452 beta Adrenergic Receptors Proteins 0.000 description 3
- 229940125388 beta agonist Drugs 0.000 description 3
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 3
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 3
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 3
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 3
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- CZZYITDELCSZES-UHFFFAOYSA-N diphenylmethane Chemical class C=1C=CC=CC=1CC1=CC=CC=C1 CZZYITDELCSZES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 3
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 3
- ODUCDPQEXGNKDN-UHFFFAOYSA-N nitroxyl Chemical compound O=N ODUCDPQEXGNKDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N (D)-(+)-Pantothenic acid Chemical compound OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(O)=O GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHBMMWSBFZVSSR-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxybutyric acid Chemical compound CC(O)CC(O)=O WHBMMWSBFZVSSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AHHFSTCSFJWTEF-UHFFFAOYSA-N 4-(chloromethyl)-5-methyl-1-tritylimidazole Chemical compound CC1=C(CCl)N=CN1C(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 AHHFSTCSFJWTEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HVBSAKJJOYLTQU-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzenesulfonic acid Chemical compound NC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 HVBSAKJJOYLTQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- IYGYMKDQCDOMRE-QRWMCTBCSA-N Bicculine Chemical compound O([C@H]1C2C3=CC=4OCOC=4C=C3CCN2C)C(=O)C2=C1C=CC1=C2OCO1 IYGYMKDQCDOMRE-QRWMCTBCSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical compound NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical compound [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 2
- 102000030484 alpha-2 Adrenergic Receptor Human genes 0.000 description 2
- 108020004101 alpha-2 Adrenergic Receptor Proteins 0.000 description 2
- RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N anthranilic acid Chemical compound NC1=CC=CC=C1C(O)=O RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 2
- 239000002830 appetite depressant Substances 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 2
- AACMFFIUYXGCOC-UHFFFAOYSA-N bicuculline Natural products CN1CCc2cc3OCOc3cc2C1C4OCc5c6OCOc6ccc45 AACMFFIUYXGCOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 description 2
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 2
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- 230000001713 cholinergic effect Effects 0.000 description 2
- DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N copper(i) cyanide Chemical compound [Cu+].N#[C-] DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- IYGYMKDQCDOMRE-UHFFFAOYSA-N d-Bicucullin Natural products CN1CCC2=CC=3OCOC=3C=C2C1C1OC(=O)C2=C1C=CC1=C2OCO1 IYGYMKDQCDOMRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 210000003405 ileum Anatomy 0.000 description 2
- MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N imidazoline Chemical compound C1CN=CN1 MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006742 locomotor activity Effects 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 2
- 229910017464 nitrogen compound Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002830 nitrogen compounds Chemical class 0.000 description 2
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 2
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 2
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 2
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 2
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- YONPGGFAJWQGJC-UHFFFAOYSA-K titanium(iii) chloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)Cl YONPGGFAJWQGJC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 230000001256 tonic effect Effects 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 2
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- BWQOPMJTQPWHOZ-UHFFFAOYSA-N (2,3-difluorophenyl)-phenylmethanone Chemical compound FC1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1F BWQOPMJTQPWHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- DNISEZBAYYIQFB-PHDIDXHHSA-N (2r,3r)-2,3-diacetyloxybutanedioic acid Chemical compound CC(=O)O[C@@H](C(O)=O)[C@H](C(O)=O)OC(C)=O DNISEZBAYYIQFB-PHDIDXHHSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JTXFULWICUAAHN-UHFFFAOYSA-N 1-(1-tritylimidazol-4-yl)butan-1-one Chemical compound C1=NC(C(=O)CCC)=CN1C(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 JTXFULWICUAAHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LAUJEMYFBAQZKD-UHFFFAOYSA-N 1-(phenylmethoxymethyl)-2-phenylsulfanylimidazole Chemical compound C=1C=CC=CC=1COCN1C=CN=C1SC1=CC=CC=C1 LAUJEMYFBAQZKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYNYIHKIEHGYOZ-UHFFFAOYSA-N 1-bromopropane Chemical compound CCCBr CYNYIHKIEHGYOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HLLGFGBLKOIZOM-UHFFFAOYSA-N 2,2-diphenylacetaldehyde Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=O)C1=CC=CC=C1 HLLGFGBLKOIZOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYUBYOVCLMEAOH-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-3-yl)-4,5-dihydro-1h-imidazole;hydrochloride Chemical compound Cl.N1CCN=C1C1OC2=CC=CC=C2OC1 MYUBYOVCLMEAOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GMAAOECEUNSKCO-UHFFFAOYSA-N 2-N-(2,6-dichlorophenyl)-4,5-dihydroimidazole-1,2-diamine Chemical compound NN1C(=NCC1)NC1=C(C=CC=C1Cl)Cl GMAAOECEUNSKCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XARVANDLQOZMMJ-CHHVJCJISA-N 2-[(z)-[1-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-oxo-2-(2-oxoethylamino)ethylidene]amino]oxy-2-methylpropanoic acid Chemical class OC(=O)C(C)(C)O\N=C(/C(=O)NCC=O)C1=CSC(N)=N1 XARVANDLQOZMMJ-CHHVJCJISA-N 0.000 description 1
- KMGUEILFFWDGFV-UHFFFAOYSA-N 2-benzoyl-2-benzoyloxy-3-hydroxybutanedioic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C(C(C(O)=O)O)(C(O)=O)OC(=O)C1=CC=CC=C1 KMGUEILFFWDGFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 2-phenylacetic acid Chemical compound O[14C](=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYYLMHVNQXZJHJ-UHFFFAOYSA-N 4,4-diphenylbutanal Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CCC=O)C1=CC=CC=C1 JYYLMHVNQXZJHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSYFITFSZJKRQJ-UHFFFAOYSA-N 4,5-dihydroimidazol-1-amine Chemical compound NN1CCN=C1 MSYFITFSZJKRQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTVZFNGUDALCLO-UHFFFAOYSA-N 4-(2,2-diphenylethyl)-2-methyl-1-tritylimidazole Chemical compound C=1N(C(C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C(C)=NC=1CC(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 BTVZFNGUDALCLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ADCUCAMWCWNHJA-UHFFFAOYSA-N 4-(chloromethyl)-1-tritylimidazole Chemical compound C1=NC(CCl)=CN1C(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 ADCUCAMWCWNHJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HHPSOTPJLSXAFM-UHFFFAOYSA-N 4-(chloromethyl)-2-methyl-1-tritylimidazole Chemical compound CC1=NC(CCl)=CN1C(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 HHPSOTPJLSXAFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-M 4-hydroxybenzoate Chemical compound OC1=CC=C(C([O-])=O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VTQMJCSAHXYXPJ-UHFFFAOYSA-N 5-ethenyl-2h-tetrazole Chemical compound C=CC1=NN=NN1 VTQMJCSAHXYXPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- GHOKWGTUZJEAQD-UHFFFAOYSA-N Chick antidermatitis factor Natural products OCC(C)(C)C(O)C(=O)NCCC(O)=O GHOKWGTUZJEAQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QPLDLSVMHZLSFG-UHFFFAOYSA-N Copper oxide Chemical compound [Cu]=O QPLDLSVMHZLSFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005751 Copper oxide Substances 0.000 description 1
- XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N Cyanamide Chemical compound NC#N XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUUVPOWQJOLRAS-UHFFFAOYSA-N Diphenyl disulfide Chemical compound C=1C=CC=CC=1SSC1=CC=CC=C1 GUUVPOWQJOLRAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000012661 Dyskinesia Diseases 0.000 description 1
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DSLZVSRJTYRBFB-UHFFFAOYSA-N Galactaric acid Natural products OC(=O)C(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O DSLZVSRJTYRBFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000004366 Glucose oxidase Substances 0.000 description 1
- 108010015776 Glucose oxidase Proteins 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- 206010028347 Muscle twitching Diseases 0.000 description 1
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008469 Peptic Ulcer Diseases 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 description 1
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005864 Sulphur Substances 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- BLGXFZZNTVWLAY-CCZXDCJGSA-N Yohimbine Natural products C1=CC=C2C(CCN3C[C@@H]4CC[C@@H](O)[C@H]([C@H]4C[C@H]33)C(=O)OC)=C3NC2=C1 BLGXFZZNTVWLAY-CCZXDCJGSA-N 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 1
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 1
- 238000010669 acid-base reaction Methods 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000001800 adrenalinergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-RSJOWCBRSA-N aldehydo-D-galacturonic acid Chemical compound O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-RSJOWCBRSA-N 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N aldehydo-D-glucuronic acid Chemical compound O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 102000004305 alpha Adrenergic Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000861 alpha Adrenergic Receptors Proteins 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- SOIFLUNRINLCBN-UHFFFAOYSA-N ammonium thiocyanate Chemical compound [NH4+].[S-]C#N SOIFLUNRINLCBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 230000000578 anorexic effect Effects 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000924 antiasthmatic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 description 1
- 229940125708 antidiabetic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002282 antimigraine agent Substances 0.000 description 1
- 229940125684 antimigraine agent Drugs 0.000 description 1
- 229960004676 antithrombotic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- BLGXFZZNTVWLAY-UHFFFAOYSA-N beta-Yohimbin Natural products C1=CC=C2C(CCN3CC4CCC(O)C(C4CC33)C(=O)OC)=C3NC2=C1 BLGXFZZNTVWLAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000035 biogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 239000002981 blocking agent Substances 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229910052804 chromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000013256 coordination polymer Substances 0.000 description 1
- 229910000431 copper oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000009109 curative therapy Methods 0.000 description 1
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical compound OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 230000003001 depressive effect Effects 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 125000001207 fluorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- DSLZVSRJTYRBFB-DUHBMQHGSA-N galactaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O DSLZVSRJTYRBFB-DUHBMQHGSA-N 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 231100000029 gastro-duodenal ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000019420 glucose oxidase Nutrition 0.000 description 1
- 229940116332 glucose oxidase Drugs 0.000 description 1
- 229940097043 glucuronic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003345 hyperglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 1
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 150000002462 imidazolines Chemical class 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- NQMJUWWUZGVUFN-UHFFFAOYSA-N iodo(triphenoxy)phosphanium Chemical compound C=1C=CC=CC=1O[P+](OC=1C=CC=CC=1)(I)OC1=CC=CC=C1 NQMJUWWUZGVUFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 231100000636 lethal dose Toxicity 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N lithium;2-methylpropane Chemical compound [Li+].C[C-](C)C UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003137 locomotive effect Effects 0.000 description 1
- 230000006738 locomotor deficit Effects 0.000 description 1
- 150000002681 magnesium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000001465 metallisation Methods 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N methyl Chemical compound [CH3] WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 210000001640 nerve ending Anatomy 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002832 nitroso derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- 230000002474 noradrenergic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 1
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 1
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 239000011713 pantothenic acid Substances 0.000 description 1
- 229940055726 pantothenic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019161 pantothenic acid Nutrition 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003444 phase transfer catalyst Substances 0.000 description 1
- MRBDMNSDAVCSSF-UHFFFAOYSA-N phentolamine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1N(C=1C=C(O)C=CC=1)CC1=NCCN1 MRBDMNSDAVCSSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001999 phentolamine Drugs 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNNZYHKDIALBAK-UHFFFAOYSA-M potassium thiocyanate Chemical compound [K+].[S-]C#N ZNNZYHKDIALBAK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940116357 potassium thiocyanate Drugs 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 230000002315 pressor effect Effects 0.000 description 1
- SSOLNOMRVKKSON-UHFFFAOYSA-N proguanil Chemical compound CC(C)\N=C(/N)N=C(N)NC1=CC=C(Cl)C=C1 SSOLNOMRVKKSON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 239000003087 receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 239000000952 serotonin receptor agonist Substances 0.000 description 1
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 1
- 238000011699 spontaneously hypertensive rat Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 229950000244 sulfanilic acid Drugs 0.000 description 1
- PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N sulfanyl Chemical class [SH] PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N sulfonic acid Chemical compound OS(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000153 supplemental effect Effects 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 210000003568 synaptosome Anatomy 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 150000003608 titanium Chemical class 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 238000006478 transmetalation reaction Methods 0.000 description 1
- ICCBYWRYHOBDNB-UHFFFAOYSA-N tributyl(2h-tetrazol-5-yl)stannane Chemical compound CCCC[Sn](CCCC)(CCCC)C1=NN=NN1 ICCBYWRYHOBDNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKVRTUCVPZTEQZ-UHFFFAOYSA-N tributyltin azide Chemical compound CCCC[Sn](CCCC)(CCCC)N=[N+]=[N-] JKVRTUCVPZTEQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JBWKIWSBJXDJDT-UHFFFAOYSA-N triphenylmethyl chloride Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(Cl)C1=CC=CC=C1 JBWKIWSBJXDJDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- BLGXFZZNTVWLAY-SCYLSFHTSA-N yohimbine Chemical compound C1=CC=C2C(CCN3C[C@@H]4CC[C@H](O)[C@@H]([C@H]4C[C@H]33)C(=O)OC)=C3NC2=C1 BLGXFZZNTVWLAY-SCYLSFHTSA-N 0.000 description 1
- 229960000317 yohimbine Drugs 0.000 description 1
- AADVZSXPNRLYLV-UHFFFAOYSA-N yohimbine carboxylic acid Natural products C1=CC=C2C(CCN3CC4CCC(C(C4CC33)C(O)=O)O)=C3NC2=C1 AADVZSXPNRLYLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C17/00—Preparation of halogenated hydrocarbons
- C07C17/35—Preparation of halogenated hydrocarbons by reactions not affecting the number of carbon or of halogen atoms in the reaction
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
- C07C45/63—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by introduction of halogen; by substitution of halogen atoms by other halogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C47/00—Compounds having —CHO groups
- C07C47/20—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C47/24—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår imidazolderivater og deres syreaddisjonssalter med farmasøytisk akseptable syrer, fremgangsmåter for fremstilling av disse og farmasøytiske preparater inneholdende minst ett av disse derivater eller dets syreaddisjonssalt, og anvendelse av disse som blokkerende midler for a2~adrenerge reseptorer og som midler som utviser en anti-konvulsiv aktivitet.
a-adrenerge reseptorer oppdeles i a^- og a2~reseptorer hovedsakelig på basis av deres respons på spesifikke antagonistiske midler, og det er funnet at c^-reseptorer er lokalisert ved nivået for noradrenerge nerveender hvor de er involvert i "frigivelsen" av noradrenalin, og at det eksis-terer c^-reseptorer som er til stede i forskjellig vev som 1 pancreas, blodplater, fettvev og blodkar.
I lys av deres biologiske aktivitet kan selektive reseptorblokkerende midler være av stor terapeutisk interesse for behandling av depressiv sykdom og cerebral aldring slik som senil dementia, enkelte hjertesvekkelser og astma, og for profylaktisk og kurativ behandling av lidelser hvori blod-plate-hyperaggregerbarhet er involvert slik som migrene og trombotiske lidelser.
Enn videre kan angitte forbindelser være av stor verdi for behandling av metaboliske lidelser slik som diabetes og fettsyke, av seksuell mangelfullhet, av visse former for hypertensjon og som anorexigene og diuretiske midler. Selv om eksistensen av o^-adrenerge reseptorer er blitt beskrevet for flere år siden, er for tiden meget få forbindelser som utviser selektiv c^-blokkerende aktivitet, kjent. De midler som er mest beskrevet og mest referert til i litteraturen,
er yohimbin og rauwolscin, men disse produkter mangler selektivitet og utviser et utall bivirkninger som forhindrer deres bruk som terapeutiske midler. De andre produkter beskrevet i den nylige litteratur, er eksperimentelle forbindelser som er lite kjent med hensyn til deres virkelige terapeutiske potensiale. Blant disse forbindelser er derivater av imidazolin slik som de som er beskrevet i britisk patent 2 068 376, britisk patentsøknad 2 102 422 A og EP 0092 328.
I denne klasse av derivater synes 2-[2-(1,4-benzo-dioxanyl)]-2-imidazolin-hydroklorid (Idazoxan-hydroklorid) å være den forbindelse som er av størst interesse. En annen klasse av forbindelser er den inneholdende en imidazolgruppe, spesielt 2-[2-(1,4-benzodioxanyl)-alkyl]-imidazoler beskrevet av L. M. Caroon et al. [J. Med. Chem., 25, 666-670 (1982)]
og 4-(fenylalkyl)-imidazoler, 4-(fenylalkanoyl)-imidazoler og 4-[(fenyl)-hydroxyalkyl]-imidazoler beskrevet i Europa-patentsøknad EP 0 034 473.
Søkerne har oppdaget en ny klasse av imidazolderivater som hittil har vist seg å utvise særlig interessante biologiske aktiviteter.
Foreliggende oppfinnelse omfatter imidazolderivater som svarer til generell formel I
hvori:
12 1 2
X , X , Y og Y , som kan eller kan ikke være identiske, betegner hydrogen, et halogen slik som fluor, klor eller brom, et lineært eller forgrenet alkylradikal C^, C2eller C^f et lineært eller forgrenet alkoxyradikal C-^, C2eller C^ r en carboxygruppe, en alkoxyfC-^- C2eller C^] -carbonylgruppe eller en fenylgruppe,
R betegner hydrogen, en methyl- eller fenylgruppe,
R 2 og R 3 som kan eller kan ikke være identiske, betegner hydrogen, en hydroxylgruppe, en alkylgruppe C^, C2, C^, C^, Cr eller C^, lineær eller forgrenet, en lineær eller forgrenet alkoxygruppe , C2, eller C^,
1 2
R og R kan sammen likeledes betegne en carbon-carbonbinding som^ angir at carbonatomene a og 3 er sammenblandet ved en dobbeltbinding, som representert ved generell formel I'
pa side 42, R 4 og R 5 som kan eller kan ikke være identiske, betegner hydrogen eller et lineært eller forgrenet alkylradikal C-^, C^/C^, også de tilsvarende geometriske isomerer, i ren form eller i form av en blanding, og de tilsvarende optiske rene isomerer, racemiske eller ikke-racemiske blandinger av disse isomerer, de forskjellige mulige tautomerer og også syreaddisjonssalter av disse forbindelser dannet med farmasøytisk akseptable syrer.
En foretrukket klasse av forbindelsene svarende til generell formel I, er den hvori: 12 1 2
X , X , Y og Y , som kan eller kan ikke være identiske, betegner hydrogen, et fluor- eller kloratom, et methyl-, methoxy- eller fenylradikal,
R betegner hydrogen eller en methylgruppe,
R 2betegner hydrogen, en hydroxyl-, methyl- eller methoxy-gruppe,
1 2
R og R kan sammen betegne en carbon-carbonbinding, R 3betegner hydrogen eller en lineær eller forgrenet alkylgruppe C,, C0, C, eller C.,
4 5
R og R som kan eller kan ikke være identiske, betegner hydrogen eller en methylgruppe.
En særlig interessant klasse av forbindelser svarende til generell formel I er den hvori: 12 1 2
X , X , Y og Y som kan eller kan ikke være identiske, betegner hydrogen, et fluor- eller kloratom, et methyl-,
1 2 3 4 5
methoxy- eller fenylradikal, R , R , R , R og R betegner hydrogen, og R 1 og R<2>kan likeledes betegne en carbon-carbonbinding .
En annen særlig interesant klasse av forbindelser som svarer til generell formel I, er den hvori: 12 12 14 5
X,X,Y,Y,R,R og R betegner hydrogen,
R 2betegner hydrogen eller et lineært eller forgrenet alkoxyradikal C-^, C2eller C^,
R^ betegner hydrogen eller et lineært eller forgrenet alkyl-
radikal C, , C0eller C.,, og
R 1 og R 2 kan sammen likeledes betegne en carbon-carbonbinding.
Eksempler på forbindelser ifølge oppfinnelsen er: 4(5)-(2,2-difenylethyl)-imidazol, 4 (5) - [ (2, 2-dif eny 1-1-methyl) -ethenyl] -imidazol', 4(5)-{[2-(3-methylfenyl)-2-fenyl]-ethyl}-imidazol, 4(5)-([2-(2-klorfenyl)-2-fenyl]-ethyl}-imidazol, 4(5)- {[2- (4-fluorfenyl) -2-fenyl] -ethyl} -imidazol, 4(5)-{[2-(2-fluorfenyl)-2-(4'-fluorfenyl)]-ethyl} -imidazol, 4(5)-{[2-(4-methoxyfeny1)-2-fenyl]-ethyl} -imidazol, 4(5)-[(2,2-difenyl-l-n.propyl)-ethenyl]-imidazol, 4(5)-[2-(1,1-difenyl)-pentyl]-imidazol,
4(5)-[2-(1,1-difenyl-2-methoxy)-pentyl]-imidazol, 4(5)-(2,2-difenylethyl)-2-methylimidazol,
4(5)-(2,2-difenylethyl)-5(4)-methylimidazol,
4(5)-{[2-(2-fluorfenyl)-2-(6'-fluorfenyl)]-ethyl}-imidazol, 4(5)- {[2-(2-fluorfenyl)-2-fenyl]-ethylj-imidazol, 4(5)-{[ 2-(4-bifenyl)-2-fenyl]-ethyl}-imidazol, 4(5)-[1-(2,2-difenyl)-propyl]-imidazol,
4(5)-{[2-(2-methylfenyl)-2-(5'-methylfenyl)]-ethyl}-imidazol, 4(5)-{[2-(2-methylfenyl)-2-(4'-methylfenyl)]-ethylj-imidazol.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan også være til stede i form av et syreaddisjonssalt med en farmasøytisk akseptabel syre slik som en uorganisk syre, f.eks. saltsyre, svovelsyre eller fosforsyre, eller en egnet organisk syre slik som en alifatisk, cycloalifatisk, aromatisk, aralifatisk eller heterocyklisk carboxyl- eller sulfonsyre, slik som f.eks. maursyre, eddiksyre, propionsyre, ravsyre, glycolsyre, gluconsyre, melkesyre, eplesyre, vinsyre, sitronsyre, ascorbinsyre, glucuronsyre, maleinsyre, fumarsyre, pyruvsyre, asparaginsyre, glutaminsyre, benzosyre, anthranilsyre, hydroxybenzosyre, salicylsyre, fenyleddiksyre, mandelsyre, embonsyre, methansulfonsyre, ethansulfonsyre, pantoteninsyre, toluensulfonsyre, sulfanilsyre, cyclohexylaminosulfonsyre, stearinsyre, alginsyre, 3-hydroxysmørsyre, malonsyre, galactarinsyre, galacturonsyre.
Hvis derivatene av formel I er til stede i form av syre-addis jonssalter med syrer, kan de overføres i henhold til vanlige fremgangsmåter til de frie baser eller til syreaddisjonssalter med andre syrer. Forbindelsene av formel I hvori
1 2
R og R sammen betegner en carbon-carbonbinding, kan være
til stede i form av cis-transgeometriske isomerer, eller i form av rene isomerer, eller i form av en blanding i like eller ulike proporsjoner.
Forbindelsene av formel I kan utvise ett eller flere asymmetriske carbonatomer og er således i stand til å eksi-stere i form av optiske, racemiske eller diastereomere isomerer hvor alle disse former utgjør en del av oppfinnelsen. Produktene ifølge oppfinnelsen omfattende ett eller flere asymmetriske sentra, kan anvendes enten i form av bland-
inger inneholdende flere diastereoisomerer, hva enn de rela-tive proporsjoner derav er, eller i form av rene diastereoisomerer.
Enn videre kan parene av enantiomerer være til stede i like proporsjoner (racemiske blandinger) eller i ulike proporsjoner.
Sluttelig kan produktet anvendes i form av en optisk
ren forbindelse.
De optiske isomerer kan erholdes ved oppløsning av de racemiske forbindelser i henhold til konvensjonelle prosesser, f.eks. ved dannelse av diastereoisomere salter ved behandling med optisk aktive syrer slik som vinsyre, diacetyl-vinsyre, tartranilsyre, dibenzoylvinsyre, ditoluoylvinsyre,
og separering av blandingen av diastereoisomerer, f.eks. ved krystallisering eller kromatografi, etterfulgt av frigivelse av de optisk aktive baser fra disse salter.
De optisk aktive forbindelser av formel I kan likeledes erholdes ved anvendelse av optisk aktive utgangsprodukter.
Foreliggende oppfinnelse dekker også farmasøytiske preparater inneholdende som aktiv bestanddel minst én forbindelse av generell formel I eller dets syreaddisjonssalt med en farmasøytisk akseptabel syre, i nærvær eller fravær av en eksipient som vanligvis anvendes innen den galeniske farmasi.
Disse preparater kan fremstilles på en slik måte at de kan administreres ved oral, rektal, parenteral eller lokal rute.
De kan være faste materialer, væsker eller geler og presenteres alt etter administreringsmåte, i form av pulvere,
tabletter, piller, belagte tabletter, kapsler, granulater, siruper, suspensjoner, emulsjoner, løsninger, stikkpiller eller geler. Disse preparater kan likeledes omfatte et annet terapeutisk middel med en aktivitet lik eller forskjellig fra aktiviteten av produktene ifølge oppfinnelsen.
For å lette administreringen kan disse farmasøytiske preparater presenteres i form av enhetsdoser.
Produktene ifølge oppfinnelsen er generelt utstyrt med selektivt c^-blokkerende egenskaper. Følgelig kan som ovenfor angitt, disse produkter være av stor interesse ved behandling av depressive og degenerative sykdommer på sentralnervesystemet. Det er også mulig å ta i betraktning deres anvendelse som antimigrenemidler, antitrombotiske midler, antiastmatiske midler, diuretiske midler, anorexigene midler og antidiabetiske midler, og for behandling av visse former for hypertensjon, fettsyke, visse hjertesykdommer eller seksuelle mangler.
Visse forbindelser ifølge oppfinnelsen utviser også interesante farmakologiske aktiviteter vedrørende sentralnervesystemet, f.eks. en antikonvulsiv aktivitet, med eller uten en tilknyttet effekt på ct-adrenerge reseptorer.
Anvendelse av produktene av denne type kan således tas
i betraktning for behandling av forskjellige former for epilepsi og dyskinesia.
Enkelte forbindelser er også blitt observert å
blokkere biogen aminopptak ved rottesynaptosomer, hvilket understreker deres mulige interesse som antidepressive midler.
Søkerne har funnet at visse produkter ifølge oppfinnelsen utviser o^-agonistegenskaper som gjør dem interessante for behandling av gastroduodenale sår og visse former for hypertensjon.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan fremstilles etter flere fremgangsmåter som utgjør en del av oppfinnelsen og som beskrives i det etterfølgende. I det tilfelle hvor disse fremgangsmåter gir opphav til produksjon av nye mellomprodukter, vil disse såvel som fremgangsmåtene for deres fremstilling, utgjøre en del av oppfinnelsen.
1. Ifølge en første fremgangsmåte erholdes forbindelsene av formel I ved syntese av imidazolgruppen fra et egnet utgangsprodukt. Flere metoder er kjent for utførelse av syntesen av imidazolgruppen, som beskrevet f.eks. av H. Bredereck et al. [Angewandte Chemie, 71, 759-764 (1959)]
og av M. R. Grimmett [Advances in Heterocyclic Chemistry, Ed. A. R. Katritzky og A. J. Boulton, Academic Press, bind 12, 104-137 (1970) og bind 2J7, 242-269 (1980)]. Enkelte av disse metoder er indikert i det etterfølgende ved hjelp av ikke-begrensende eksempler.
I. 1. Ifølge en første prosedyre erholdes forbindelsene av formel I ved kondensasjon av et carbonylderivat av formel Ila eller Ilb hvor carbonylgruppen kan være latent, f.eks. i form av et acetal eller thiocetal, enten cyklisk eller ikke-cyklisk, med et nitrogenreagens III, etterfulgt, om hensiktsmessig, av en kompiementerende omdannelse i.henhold til reaksjonsskjerna 1.1. I dette reaksjonsskjema betegner A gruppen X<1>, X<2>, Y1, Y2 og R<1>til R<4>har de tidligere angitte betydninger, Z betegner en funksjon slik som et hydroxyradikal,
et oxoradikal, et halogenatom, en aminogruppe, et alkanoyloxyradikal, W betegner en substituent som lett elimineres, f.eks. ved hydrolyse, hydrogenering, desulfurisering, hydrogenolyse, diazotering eller oxydasjon, slik som en mercapto- eller aminogruppe, og reagenset III betegner en nitrogenforbindelse eller en kombinasjon av to forbindelser hvor minst én er en nitrogenforbindelse, slik som f.eks. et amid av formel 5 5 R - CONH^, et amidin av formel R
eller en iminoether av formel R^
i nærvær eller fravær av ammoniakk, cyanamid, guanidin, et alkali- eller ammonium-thiocyanat, eller formaldehyd i nærvær av ammoniakk.
I de ovenfor angitte formler utviser R 5 de tidligere angitte verdier, og R g er en alkylgruppe C,-C,. Heretter ut-1 8
viser symbolene A, Z, W og R til R alltid de tidligere angitte verdier, bortsett fra hvor annet er angitt.
Valget av reagens III og av forsøksbetingelsene skjer
i henhold til arten av gruppen Z i molekylet Ila eller Ilb.
I det tilfelle hvor Z betegner et halogenatom eller
et oxo-, hydroxyl-, alkanoyloxy- eller aminoradikal, utføres syntesen av en forbindelse av formel I ved kondensasjon av
forbindelsen Ila eller Ilb med et amid av formel R^—CONr^ som ofte likeledes, anvendes som løsningsmiddel, ved en for-høyet temperatur som kan nå tilbakeløpstemperaturen, under en inert atmosfære eller fortrinnsvis under en ammoniakk-atmosfære. En meget praktisk variant av denne fremgangsmåte består i å fremstille a-halogencarbonylderivatet av formel Ila eller Ilb (Z = halogen) in situ, f.eks. ved bromering av et carbonylderivat av formel Va eller Vb
i formamid, etterfulgt av dets kondensasjon med formamid ved oppvarming av reaksjonsmediet. En annen interessant variant består i dannelse av et a-amino-carbonylderivat av formel Ila eller Ilb (Z = NH2) in situ, ved katalytisk reduksjon i formamid eller acetamid, av et oxim av formel Via eller VIb som lett kan erholdes f.eks. ved omdannelse av et carbonylderivat av formel Va eller Va i en nitrosoforbindelse i henhold til kjente metoder. Anvendelse av et amid R^—CONH2som reagens III gir meget gode resultater i det tilfelle hvor R 5 betegner hydrogen eller et methylradikal, men mindre gode resultater hvis R 5 er en alkylgruppe C2-C3. Varianten av fremgangsmåten som gjør bruk av et amidin eller en iminoether
som reagens utviser ikke denne ulempe og gjør det mulig å oppnå, med gode utbytter, derivater av formel I hvori R<5>betegner enten et hydrogenatom eller et alkylradikal C^- C^.
På vanlig måte anvendes amidinet og iminoetheren i form av syreaddisjonssalter med en syre, f.eks. i form av hydroklorid eller acetat. Kondensasjonen forløper lett ved blanding av reagensene Ila eller Ilb og VII eller VII i et egnet løsningsmiddel slik som en alkohol, i nærvær av ammoniakk og/eller en sterk base slik som f.eks. et alkoholat av et alkali, idet reaksjonsmediet med fordel oppvarmes. En annen måte å overføre et cx-aminocarbonylderivat av formel Ila eller Ilb (Z = NH2) i en forbindelse av formel I, består i kondensasjon av forbindelsen Ila eller Ilb med et kaliumthiocyanat etterfulgt av den komplementerende omdannelse av det dannede mellomprodukt IV (W = SH) (se reaksjonsskjerna 1.1.) . Kondensasjonen utføres lett ved oppvarming av en blanding av de to reagenser i et løsningsmiddel slik som vann, og mellomproduktet IV (W = SH) omdannes deretter til et derivat av formel I, f.eks. ved oxydasjon. Dette kan f.eks. gjøres ved behandling av mellomproduktet IV i et vandig medium med salpetersyre ved moderat temperatur.
1.2. Imidazolkjernen kan likeledes dannes fra et alken av formel IX
Alkenet IX omdannes til et derivat av formel I ved behandling med nitrosoniumtetrafluorborat i nærvær av et nitril av formel R 5 — CN som likeledes anvendes som løsningsmiddel, etterfulgt av en komplementerende omdannelse av mellomproduktet X ved hjelp av titantriklorid, i henhold til reaksjonsskjema 1.2.a.
Et alken av formel IX kan likeledes lede til et derivat av formel I som indikert i reaksjonsskjema 1.2.b.
Alkenet XI omdannes ved konvensjonelle metoder til et epoxyd av formel XI som kondenseres med et tri-n-butylstannyltetrazol av formel XII, erholdt fra et nitril - CN og tri-n-butyltinnazid, ved å omsette reagensene XI og XII
i et inert løsningsmiddel slik som diethylether, ved romtemperatur, etterfulgt av behandling med gassformig saltsyre. Den erholdte alkohol XIII dehydratiseres i vinyltetrazol XIV, f.eks. ved hjelp av trifenoxyfosfoniumjodid i N,N-dimethylformamid ved romtemperatur hvor denne dehydratisering etter-følges av en behandling av et alkalisk hydroxyd i vandig løs-ning.
Bestråling, fortrinnsvis ved 254 nm, av mellomprod uktet XIV i et egnet løsningsmiddel slik som en alkohol eller et hydrocarbon, eventuelt i nærvær av en syre som katalysator, gir forbindelsen I med gode resultater.
1.3. En annen interessant måte for syntese av imidazolgruppen kan utføres ved å starte fra en heterocyklisk gruppe. Således erholdes forbindelsene av formel I ved å starte fra
et imidazolin av formel XV i henhold til reaksjonsskjerna 1.3.a.
Omdannelsen av imidazolinet XV utføres enten ved hjelp
av et egnet oxydasjonsreagens slik som f.eks. mangandioxyd i et inert løsningsmiddel slik som aceton, ved moderat temperatur, eller ved dehydrogenering, utført ved forhøyet temperatur ( > 150°C) i et inert løsningsmiddel ved hjelp av en egnet katalysator slik som en katalysator basert på nikkel, platina eller palladium, og eventuelt i nærvær av et co-reagens slik som kobberoxyd eller svovel.
Ved å starte fra et oxazol av formel XVI kan forbindelsene av formel I lett erholdes i henhold til reaksjons-sk jerna 1.3.b. ved oppvarming av oxazolet XVI i nærvær av ammoniakk eller fortrinnsvis i nærvær av formamid.
1.4. En annen måte for syntetisering av imidazolgruppen består i kondensering av et enamin av formel XVII med et amidin VII eller med et N-kloramidin XVIII i henhold til reak-sjonssk jema 1.4.
betegner aminogruppen av enaminet slik som f.eks. en
dialkylamino- eller morfolinogruppe.
Kondensasjonen finner sted under en inert atmosfære under vannfrie betingelser, og når det gjelder et amidin, i nærvær av en ekvimolar mengde brom, i et inert løsningsmiddel slik som diklormethan og fortrinnsvis i nærvær av en organisk base slik som triethylamin eller pyridin.
Aminoimidazolin-mellomproduktet XIX deamineres til et derivat av formel I, enten allerede in situ under de anvendte reaksjonsbetingelser, eller ved oppvarming av mellomproduktet XIX i nærvær av triethylamin-hydroklorid eller pyridin-hydroklorid.
1.5. En siste metode angitt i det etterfølgende for syntese av derivatene av formel I (R^= = hydrogen) ved dannelse av imidazolgruppen, består av kondensasjon av et nitril XX eller av et aldimin XXI med et isonitril av formel XXII, i henhold til reaksjonsskjema 1.5.
I dette reaksjonsskjerna har A den tidligere angitte betydning, n er lik 0 eller 2 (kondensasjon med et nitril XX) eller n er lik 0 (kondensasjon med et aldimin XXI) og R q betegner en methyl- eller tolylgruppe.
Kondensasjonen utføres under vannfrie betingelser ved
å omsette reagensene i et inert løsningsmiddel slik som tetra-hydrofuran (THF) ved romtemperatur i nærvær av en sterk base, f.eks. kalium-t-butoxyd, og etterfølgende behandling med vann fører til mellomproduktet XXIII. Hvis nitrilet XX under-kastes sterisk hindring, utføres kondensasjonen fortrinnsvis ved å utsette dette nitril for anionet av XXII dannet ved hjelp av butyllithium i vannfri THF ved lav temperatur. Mellomproduktet XXIII omdannes til en forbindelse av
4 5
formel I (R = R - hydrogen), f.eks. ved desulfurisering ved hjelp av hydrogen i nærvær av Raney-nikkel.
2. Ifølge en annen fremgangsmåte erholdes forbindelsene ifølge oppfinnelsen ved å pode imidazolgruppen på et egnet substrat. 2.1. En første prosedyre, illustrert i reaksjonsskjerna 2.1., består i å substituere gruppen L av en forbindelse av formel XXIV med en imidazolgruppe, generelt anvendt i form av et organolithiert derivat av formel XXV.
L er et lett substituerbart radikal slik som et halogen slik
som klor, brom, jod, en O-tosylgruppe eller en O-mesylgruppe.
(?) betegner en beskyttende gruppe slik som f.eks. et alkyloxymethyl, benzyloxymethyl, dialkoxymethyl, trimethylsilylmethyl, [2-(trimethylsilyl)-ethoxy]-methyl, trityl, vinyl, benzyl, N,N-dialkylaminosulfonyl, 2-klorethyl, 2-fenylsulfonylethyl, difenylmethyl eller [(bis-trifluormethyl)-(4-klorfenoxy-methoxy)]-methylradikal,
10 5
R betegner gruppen R eller en gruppe som er substituerbar med hydrogen slik som f.eks. en fenylthio- eller alkylthio-gruppe. 12 12 1 10 Heretter har radikalene X , X , Y , Y , R til R , B, L og (P) de ovenfor definerte verdier med mindre annet er angitt.
Organolithiumderivatet XXV fremstilles ved lithiering av et N-beskyttet imidazol og substituert i 2-stilling med en gruppe R °, forutsatt at R10 ikke betegner hydrogen, ved hjelp av n-butyllithium ved lav temperatur, under en inert atmosfære og i et inert løsningsmiddel slik som diethylether eller THF.
Substitusjonen av L-gruppen av substratet XXIV for-løper ved addisjon av denne forbindelse ved lav temperatur,
i løsning i et egnet løsningsmiddel slik som THF, vannfri
diethylether eller et mettet hydrocarbon, til en løsning av det lithierte reagens XXV.
Etter reaksjon bringes blandingen til romtemperatur, behandles med et protisk løsningsmiddel slik som vann og sur-gjøres enten under dannelse av det ønskede derivat av formel I direkte eller mellomproduktet av formel XXVI som ved avbeskyttelse omdannes til en forbindelse av formel I.
Beskyttelsen av imidazolgruppen i 2-stilling med en fenylthio- eller alkylthio-gruppe utføres ved lithiering av et N-beskyttet imidazol etterfulgt av en omsetning med et alkyldisulfid eller et fenyldisulfid, under betingelser lik de som er beskrevet for substitusjonen av imidazolgruppen i 4-stilling. Den samme prosedyre kan anvendes for innføring av gruppen R 5 hvor R 5 er et alkylradikal C-.-C-. i et imidazol av formel XXVII under anvendelse av et reagens av formel R<5>L hvori R 5 er et alkylradikal C-^- C^, i henhold til følgende reaksjonsskjema hvor L og ( ?) er som ovenfor definert.
Selvsagt kan den ovenfor angitte prosedyre likeledes anvendes for omdannelse av et derivat av formel I hvori R<5>betegner hydrogen, til et derivat av formel I hvori R 5 betegner en alkylgruppe ^-C^ i henhold til følgende reaks jons-skj ema :
Beskyttelsen av nitrogenet i imidazolgruppen utføres i henhold til kjente metoder, f.eks. ved behandling av imidazolen XXVIII i nærvær av en base i et løsningsmiddel slik som f.eks. dimethylformamid eller 1,2-diklorethan, i nærvær av en faseoverføringskatalysator, med et reagens av f ormel (<p>) L (XXIX) hvor (?) og L er som ovenfor definert, i henhold til reaksjonsskjerna:
Avbeskyttelsen av imidazolgruppen utføres etter kjente metoder: radikalet R"^ som er en alkylthio- eller fenylthio-gruppe, substitueres med hydrogen, f.eks. ved desulfurisering ved hjelp av hydrogen ved forhøyet temperatur i nærvær av en katalysator slik som Raney-nikkel, og radikalet© substitueres med hydrogen ved forskjellige metoder valgt som en. funksjon av arten av (p)slik som f.eks.: (a) ved acidolyse i vandig eller ikke-vandig medium ved hjelp av en syre slik som halogenert hydrosyre, eddiksyre, trifluoreddiksyre, svovelsyre, ved en temperatur som kan variere fra romtemperatur til tilbakeløpstemperatur, (b) ved behandling med tetra-n-butylammoniumfluorid i THF ved romtemperatur, (c) ved behandling med natriumhydrid i dimethylformamid ved romtemperatur, etterfulgt av hydrolyse,
(d) ved katalytisk hydrogenering (hydrogenolyse),
(e) ved behandling med natriumhydrid, etterfulgt av hydrolyse og omsetning ved forhøyet temperatur med natriumacetat i acetonitril. 2.2. Ifølge en annen prosedyre erholdes derivatene av formel I ved kondensasjon av et organolithiert derivat XXV med et carbonylderivat av formel XXX eller XXXI etterfulgt av en avbeskyttelse og eventuelt en kompiementæromdannelse, i henhold til reaksjonsskjema 2.2.
Forsøksbetingelsene for kondensasjonen og avbeskyttelsen er de samme som beskrevet i avsnittet 2.1. Enhver komplementerende omdannelse under dannelse av et derivat av formel I fra mellomproduktene XXXII og XXXIII kan utføres i ett eller flere trinn, fra avbeskyttede, delvis avbeskyttede eller beskyttede mellomprodukter, i henhold til konvensjonelle metoder valgt som en funksjon av arten av mellomproduktet og den forbindelse I som skal erholdes, slik som f .eks. : (a) ved dehydrering av XXXII (denne metode er av særlig interesse for å oppnå et derivat av formel I hvori R, og R2sammen betegner en carbon-carbonbinding, eventuelt etterfulgt av en hydrogenering av alkenet av formel I til en annen forbindelse av formel I { R^ og R2= hydrogen), (b) ved alkylering, f.eks. ved hjelp av et reagens av formel (R1:L0) 2S02 ellerR<11>X hvoriR<11>betegner et lineært eller forgrenet alkylradikal C-^- C^ og X har den ovenfor angitte betydning (enkel metode for fremstilling av derivater av formel I hvori R 2 betegner en alkoxygruppe C^-C^), (c) ved substitusjon av hydroxylradikalet med et halogen slik som klor eller brom, ved hjelp av et halogeneringsmiddel slik som PBr^eller S0C12, og omdannelse av dette alkylhalogenid ved hydrogenolyse, alkylering eller ved dehydrohalogenering, til en forbindelse av formel I,
(d) ved hydrogenolyse,
(e) ved reduksjon av et mellomprodukt av formel XXXII eller XXXIII, (f) ved alkylering av et derivat av formel XXXIII ved midlet for et organometallisk derivat, slik som en organo-12
magnesiumforbindelse av formel R MgX eller en organolithium-12 12
forbindelse av formel R Li hvor R er et lineært eller forgrenet alkylradikal C1 n- Cr oetterfulgt om nødvendig, av én eller flere av de ovenfor angitte omdannelser for å oppnå det ønskede derivat av formel I. 2.3. Ifølge en variant av denne fremgangsmåte erholdes derivater av formel I likeledes ved fotokjemisk addisjon av et imidazolderivat XXVIII, eventuelt i dets form beskyttet med radikalene R"^ og/eller (?) som ovenfor definert, til et carbonylderivat av formel XXX, etterfulgt, om ønsket, av en komplementerende omdannelse og/eller en avbeskyttelse for å oppnå en forbindelse av formel I i henhold til reaksjonsskjerna 2.3.
3 4 5
hvor B, R , R og R har de ovenfor angitte verdier. Addi-sjonen skjer ved bestråling under en inert atmosfære enten av en løsning av reagensene i et inert løsningsmiddel slik som acetonitril, eller av en blanding av reagensene ved romtemperatur eller i gassfase.
Den komplementerende omdannelse og avbeskyttelse finner sted som ovenfor beskrevet. 3. I henhold til en tredje prosedyre erholdes derivatene av formel I ved kobling av to egnede reagenser for å danne en carbon-carbonbinding. 3.1. I henhold til en første metode dannes carbon-carbonbindingen ved kondensasjon av et organometallisk derivat XXXIV med et halogenert eller carbonylderivat XXXV slik som et keton, et aldehyd, en ester eller et syrehalogenid, i henhold til reaksjonsskjerna 3.1.
I dette reaksjonsskjerna betegner
M et atom av et metall slik som lithium, natrium eller kalium, eller et radikal inneholdende et metall slik som magnesium, slik som f.eks. MgCl eller MgBr, sink, kobber eller titan,
D betegner en halogenert eller carbonylgruppe slik som
hvori
L betegner et klor-, brom- eller jod-atom,
Im betegner imidazolgruppen av formel
beskyttet av et radikal (P) i 1-stilling og et radikal R<10>i 2-stilling hvori (?) og R"1"0 har de tidligere angitte verdier, Ar betegner gruppen Ar<1>betegner gruppen
og X<1>,X<2>, Y<1>, Y<2>, R<1>tilR<10>har de tidligere angitte betydninger .
Fremstilling av det organometalliske derivat XXXIV utføres på konvensjonell måte, enten ved transmetallisering eller ved syre-basereaks jon av forbindelsen (Ar) (Ar ' ) (R"*") C-H med en sterk base slik som f .eks. butyllithium eller natrium-amid. Kondensasjonen utføres ved å bringe reagensene XXXIV og XXXV sammen under forsøksbetingelser lik de som er angitt i fremgangsmåte 2 for kondensasjon av et organolithiert derivat med et halogenert eller carbonylderivat. ;3.2. En variant av denne fremgangsmåte består i å danne carbon-carbonbindingen ved kondensasjon av et organometallisk derivat av formel XXXVI med et halogenert eller carbonyl- ;derivat av formel XXXVII, og omdanne mellomproduktet XXVI, XXXVIII og XXXIX til en forbindelse av formel I i henhold til reaksjonsskjerna 3.2. I dette reaksjonsskjerna betegner E en halogenert og/eller carbonylgruppe av formel ;
Ar" betegner en gruppe Ar eller Ar' som ovenfor definert, og M, L, Im og R"*" til R"^ har de ovenfor angitte betydninger.
Fremstillingen av det organometalliske derivat XXXVI og dets kondensasjon med forbindelse XXXVII utføres i henhold til kjente metoder lik de som er beskrevet ovenfor for fremgangsmåte 2 og 3.
3.3. En annen variant av fremgangsmåten består i å utføre koblingen av reagensene ved å danne carbon-carbonbindingen ved kondensasjon av to carbonylderivater i nærvær av titan som katalysator, etterfulgt av omdannelse av mellomproduktet i henhold til reaksjonsskjerna 3.3.
I dette reaksjonsskjerna betegner D gruppen og Ar", R 3og Im har de ovenfor angitte betydninger. Kondensasjonen av carbonylderivatene utføres i henhold til en kjent metode ved oppvarming av disse derivater i et inert løsnings-middel slik som dimethoxyethan i nærvær av aktivert titan, erholdt ved omsetning av metallisk lithium med titantriklorid i et inert løsningsmiddel. 3.4. En annen variant av den ovenfor angitte kobling består i å danne carbon-carbonbindingen ved kondensasjon av et carbonylderivat av formel XXXX med et fosforylid av formel XXXXII, etterfulgt av omdannelse av mellomproduktet XXXXI til et derivat av formel I i henhold til reaksjonsskjema 3.4.
hvor Ar", Im og R 3har de tidligere angitte betydninger, og 0 betegner fenylgruppen.
Kondensasjonen av carbonylderivatet med fosforylidet utføres under vannfrie betingelser, eventuelt under svak oppvarming, ved å bringe reaktantene sammen i dimethylsulfoxyd, etterfulgt av hydrolyse av reaksjonsmediet. Ylidet 1 seg selv erholdes ved behandling av det tilsvarende alkyl-trifenylfosfoniumhalogenid med en sterk base slik som natriumhydrid i vannfri dimethylsulfoxyd.
3.5. Selvsagt er de funksjonelle grupper i hver av reak-sjonsskjemaene 3.1., 3.2., 3.3. og 3.4. gjensidig ombyttbare, og disse prosessvarianter som utføres under anvendelse av samme forsøksbetingelser som de som er beskrevet ovenfor, er teknisk ekvivalente med metodene 3.1., 3.2., 3.3. og 3.4.
Eksempelvis er en slik variant representert i reaksjonsskjerna 3.5.
I dette reaksjonsskjerna utviser Ar", L, M, Im og R^ til R 3 de ovenfor angitte betydninger.
Avbeskyttelsen av imidazolgruppen, og om hensiktsmessig, den komplementære omdannelse av det erholdte mellomprodukt, beskyttet eller ikke ved imidazolgruppen, kan likeledes finne sted ved de samme reaksjoner som de som allerede er beskrevet for fremgangsmåte 1 og 2, spesielt ved dehydrering, hydrogenering, reduksjon, alkylering, arylering eller halogenering, etterfulgt av alkylering, arylering eller dehydrohalogenering.
Derivatene og reaktantene anvendt for denne fremgangsmåte, er enten kommersielt tilgjengelige eller kan lett erholdes ved konvensjonelle metoder fra tilgjengelige ut-gangsmaterialer.
Således erholdes f.eks. derivatet XXXVII
0
(E : R 8 0 - C "-) fra et 4(5)-(alkoxycarbonylmethyl)-imidazol ved bromering, etterfulgt av en alkylering i henhold til følgende reaksjonsskjerna:
Forbindelsen av formel XXXVII (E : R<1> erholdes f.eks. fra et egnet alkylhalogenid ved metallisering, etterfulgt av en omsetning med et alkanoylhalogenid i henhold til følgende reaksjonsskjema:
I de ovenfor angitte reaksjonsskjemaer har symbolene
1 8
R til R , M og Im de ovenfor angitte betydninger.
Valget av fremgangsmåten for fremstilling av derivatene av formel I, av reagensene og av forsøksbetingelsene, utføres på en slik måte at den del av substratet som ikke deltar i den angjeldende omdannelse, holdes intakt.
Enkelte detaljerte eksempler på fremstilling av derivatene ifølge oppfinnelsen er gitt i det etterfølgende med det formål å illustrere bestemte karakteristiske trekk ved fremgangsmåtene ifølge oppfinnelsen uten å dermed begrense disse.
Eksempel 1
Syntese av 4(5)-(2,2-difenylethyl)-5(4)-methylimidazol 5. a) Syntese av l-trityl-4-hydroxymethyl-5-methyl-imidazol 2.
71,6 g klortrifenylmethan ble gradvis og under nitrogen tilsatt til en løsning av 12,5 g 4(5)-hydroxymethyl-5(4)-methylimidazol 1 og 7 5 ml triethylamin i 150 ml vannfri DMF, på forhånd avkjølt (isbad). Etter endt tilsetning ble reaksjonsblandingen omrørt i 16 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble deretter helt over i 1,2 1 vann og ble ekstrahert med kloroform. Den organiske fase ble vasket med vann, tørket over magnesiumsulfat og fordampet under redusert trykk. Residuet ble dispergert i 1 liter ether og avkjølt (isbad), og l-trityi-4-hydroxymethyl-5-methyl-imidazol 2 krystalliserte i form av et hvitt, fast materiale som ble filtrert og vasket suksessivt med varm isopropanol og ether.
Smp. 231-232°C.
b) Syntese av l-trityl-4-klormethyl-5-methylimidazol 3_« 0,41 ml thionylklorid ble dråpevis tilsatt til en løs-ning av 2 g l-trityl-4-hydroxymethyl-5-methylimidazol 2 og 0,83 ml triethylamin i 28 ml vannfri benzen. Etter 4 5 min- utters omrøring ved romtemperatur ble løsningen filtrert, og bunnfallet ble vasket med benzen.
De kombinerte, organiske faser ble tørket over calciumklorid og fordampet under redusert trykk. Således ble det erholdt l-trityl-4-klormethyl-5-methylimidazol 3_ i form av et gult, fast materiale som umiddelbart ble anvendt i det etterfølgende trinn. c) Syntese av l-trityl-4-(2,2-difenylethyl)-5-methyl-imidazol 4_. 22,5 ml av en 0,5 M løsning av det lithierte derivat av difenylmethan i THF ble dråpevis tilsatt til en suspensjon av 0,5 g kobbercyanid (CuCN) i 10 ml vannfri THF avkjølt til -78°C (fast carbondioxyd, aceton). Etter endt tilsetning fikk reaksjonsblandingen oppvarmes til romtemperatur i noen minutter. Reaksjonsblandingen ble deretter igjen avkjølt til -78°C, og en løsning av l-trityl-4-klormethyl-5-methylimida-zol 3 i 10 ml vannfri THF ble tilsatt. Etter omrøring i 1 time ved -78°C ble reaksjonsblandingen holdt ved -20°C i 48 timer. Deretter ble 30 ml av en vandig 10% ammoniakkløs-ning mettet med ammoniumklorid tilsatt, og blandingen ble ekstrahert med ether. Den organiske fase ble vasket med vann, tørket over kaliumcarbonat og fordampet under redusert trykk. Restoljen ble dispergert i heptan og avkjølt på et isbad. Dette fremkalte utfelling av et gult, fast materiale som ble omkrystallisert i isopropanol. l-trityl-4-(2,2-difenylethyl)-5-methylimidazol 4_ ble erholdt i form av et hvitt, fast materiale.
Smp. 205-206°C. d) Syntese av 4 (5)-(2,2-difenylethyl)-5(4)-methyl-imidazol 5_.
En løsning av 0,83 g l-trityl-4-(2,2-difenylethyl)-5-methylimidazol 4 i 20 ml 90% eddiksyre ble kokt under til-bakeløpskjøling i 15 minutter. Løsningen ble deretter helt over i en blanding av is og vann og ekstrahert med diklormethan.
Den resulterende, vandige fase ble gjort alkalisk ved hjelp av en vandig løsning av 10 N natriumhydroxyd og ble ekstrahert med kloroform. De kombinerte organiske faser ble fordampet, og residuet ble tørket ved tilsetning av toluen og azeotrop destillasjon. Den resulterende olje ble dispergert i ether som ga 4(5)-(2,2-difenylethyl)-5(4)-methyl-imidazol i form av et hvitt, fast materiale som ble filtrert og tørket under redusert trykk.
Smp. 217-218°C.
Elementæranalyse:
C18H18N2 % bere9net: c 80'7'H 1' °' N 10'5
% funnet: C 81,0; H 6,9; N 10,3
Eksempel 2
Syntese av 4(5)- {[ 2-(2-fluorfenyl)-2-(41-fluorfenyl)]-ethyl] -imidazol (hydroklorid) 4_.
a) Syntese av 2,4'-difluordifenylmethan 2.
100 ml ethanol og 1,1 g 10% palladium-på-carbon ble
innført i en Parr-apparatur på 1 liter. Deretter ble en løs-ning av 10,90 g (50 mmol) 2,4<1->difluorbenzofenon i 100 ml av det foregående løsningsmiddel, og 1 ml av en mettet løsning av saltsyre i methanol ble tilsatt. Blandingen ble hydrogenert under et trykk på 2,75 bar i 2 timer ved 0°C. Det
erholdte medium ble filtrert og deretter fordampet til tørr-het under redusert trykk.
Det således erholdte produkt ble renset ved destillasjon under redusert trykk.
Kp. 66-70°C/4,10<-1>mbar. b) Syntese av 4-{[2-(2-fluorfenyl)-2-(4'-fluorfenyl)]-ethyl}-1-tritylimidazol 3.
Natrium ble tilsatt i små porsjoner til en reaktor inneholdende 50 ml flytende ammoniakk og ble spylt med en svak strøm av nitrogen inntil en vedvarende blåfarve ble erholdt. Noen få krystaller jern-III nitrat ble tilsatt til løsningen etterfulgt av en supplerende mengde av 253 mg metallisk natrium. Mediet ble omrørt ved -75°C i 30 minutter før en langsom tilsetning av en løsning av 2,04 g (10 mmol) 2,4'-difluorfenylmethan i 5 ml ether, og etter en halv time, en løsning av 3,21 g (9 mmol) l-trityl-4-klormethylimidazol i 20 ml THF. Ammoniakk fikk deretter fordampe spontant, hvorpå 30 ml vann ble tilsatt til residuet som deretter ble ekstrahert tre ganger med methylenklorid. De kombinerte eks trakter ble tørket og fordampet til tørrhet under redusert trykk.
Produktet ble innført som sådant i det etterfølgende trinn.
c) Det foregående tritylerte derivat ble blandet med 20 ml eddiksyre til 90%, ble oppvarmet i 5 minutter til tilbakeløps-temperaturen og ble deretter fordampet til tørrhet under redusert trykk. Residuet ble delt mellom methylenklorid og 5% vandig natriumhydrogencarbonat. Den vandige fase ble igjen ekstrahert to ganger, og de kombinerte, organiske ekstrakter ble tørket og fordampet. Residuet ble tatt opp i ether, og løsningen ble mettet med vannfri, gassformig saltsyre. Det utfelte hydroklorid ble filtrert og utfelt på
nytt i en blanding av acetonitril og ether.
Smp. 141-141,5°C.
Elementæranalyse:
Eksempel 3
Syntese av 4 ( 5) -( 2, 2-difenylethyl) -2-methylimidazol _3-
a) Syntese av 4-(2,2-difenylethyl)-2-methyl-l-tritylimidazol 2.
Under en inert atmosfære (nitrogen) ble 16,8 ml t-butyllithium (1,7 M løsning i hexan) tilsatt til 4,30 g (26 mmol) difenylmethan oppløst i 50 ml THF. Blandingen ble avkjølt ved hjelp av et isbad hvorpå en løsning av 5,00 g (12,9 mmol) 4-klormethyl-2-methyl-l-tritylimidazol i 30 ml THF ble tilsatt. Etter omrøring over natten ved romtemperatur ble 40 ml av en mettet, vandig løsning av natriumklorid og deretter 100 ml vann tilsatt til mediet. Den vandige fase ble ekstrahert tre ganger med methylenklorid, hvoretter de kombinerte ekstrakter ble tørket og fordampet til tørrhet under redusert trykk. Residuet ble anvendt som sådant i det etterfølgende trinn.
b) Det ovenfor erholdte tritylerte derivat ble kokt under tilbakeløpskjøling i 5 minutter i 100 ml 90% eddiksyre. Den
erholdte løsning ble fordampet til tørrhet under redusert trykk. 200 ml vann ble tilsatt til residuet, og den resulterende suspensjon ble filtrert. Filtratet ble nøytralisert ved hjelp av 5% vandig natriumcarbonat og ble deretter eks-
strahert tre ganger med methylenklorid. Fordampning av de kombinerte ekstrakter ga et fast materiale som ble renset ved krystallisasjon i acetonitril.
Smp. 168-170°C.
Elementæranalyse:
Eksempel 4
Syntese av 4 (5) - [2-(1,1-difenyl-2-methoxy) -pentyl] -imidazol
a) Syntese av 4-[1-(1-hydroxybutyl)]-1-tritylimidazol 2.
Til 0,80 g (32,6 mmol) magnesiumringer holdt under en
inert atmosfære (nitrogen) ble tilsatt en jodkrystall, hvorpå en løsning av 4,00 g (2,95 ml, 32,6 mmol) 1-brompropan i 25 ml vannfri diethylether ble tilsatt i en slik hastighet at blandingen ble holdt ved tilbakeløpstemperaturen. Etter endt tilsetning hadde mediet vendt tilbake til romtemperatur og ble deretter avkjølt ved hjelp av et isbad. Deretter ble en
løsning av 5,50 g (16,3 mmol) l-trityl-4-imidazolcarboxaldehyd 1 50 ml THF langsomt tilsatt. Blandingen ble omrørt i 2 timer ved romtemperatur hvorpå 100 ml av en mettet, vandig løsning av ammoniumklorid ble tilsatt. Den vandige fase ble ekstrahert med diethylether, og etter tørking ble ekstraktene fordampet til tørrhet under redusert trykk. Residuet som krystalliserte spontant, ble omkrystallisert i ethylacetat. Smp. 154-155°C.
b) Syntese av 4-butanoyl-l-tritylimidazol 3.
150 ml dioxan og 11,00 g (10 ekvivalenter) mangandioxyd ble tilsatt til 4,75 g (12,4 mmol) av alkohol 2. Blandingen ble oppvarmet i 1 time til tilbakeløpstemperaturen og ble deretter avkjølt til romtemperatur før den ble filtrert over et skikt av celitt. Filtratet ble fordampet til tørrhet under redusert trykk, og residuet ble omkrystallisert i cyclohexan.
Smp. 134-136°C. c) Syntese av 4-[2-(1,1-difenyl-2-hydroxy)-pentyl]-1-tritylimidazol 4_.
En løsning av 4,30 g (25,8 mmol) difenylmethan i 50 ml THF ble fremstilt i en inert atmosfære (nitrogen) og ble deretter avkjølt på et isbad. 16,7 ml butyllithium av en 1,7 M løsning i hexan ble deretter tilsatt, hvorpå en løs-ning av 4,90 g (12,9 mmol) av det foregående keton 3 i 50 ml THF ble dråpevis langsomt tilsatt. Den resulterende blanding ble omrørt i 2 timer ved romtemperatur hvorpå 50 ml av en mettet, vandig løsning av ammoniumklorid og 100 ml vann ble tilsatt. Ekstraksjon med ethylacetat etterfulgt av fordampning av de på forhånd tørkede ekstrakter ga alkohol 4_ som ble omkrystallisert i cyclohexan.
Smp. 196-198°C. d) Syntese av 4-[2-(1,1-difenyl-2-methoxy)-pentyl]-1-tritylimidazol 5_.
6,00 g (11 mmol) A og 60 ml THF ble blandet under
inert atmosfære (nitrogen). Til denne blanding, avkjølt på et isbad, ble tilsatt 7 ml butyllithium (1,7 M i hexan) og deretter 3,12 g (1,38 ml, 22 mmol) methyljodid. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i en halv time før tilsetning av 50 ml av en mettet, vandig løsning av ammoniumklorid og 50 ml vann.
Den vandige fase ble ekstrahert med diethylether. Ekstraktene ble tørket og fordampet under dannelse av et residuum som ble anvendt som sådant i etterfølgende trinn.
e) Det foregående tritylerte derivat ble behandlet med 30 ml 66% vandig eddiksyre, og blandingen ble oppvarmet til
tilbakeløpstemperatur inntil en fullstendig oppløsning fant sted. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur og ble deretter avkjølt på et is-vannbad. Det dannede bunnfall ble filtrert. Filtratet ble nøytralisert ved hjelp av 5% vandig natriumcarbonat og ble ekstrahert tre ganger med ether.
Ekstraktene ble tørket og fordampet til tørrhet under redusert trykk. Residuet ble sluttelig omkrystallisert i acetonitril under dannelse av det ønskede produkt 6_.
Smp. 161-163°C.
Elementæranalyse:
Eksempel 5
Syntese av 4 (5)-[( 2, 2-dif enyl-l-n-propyl)-ethenyl ]-imidazol _3. a) Syntese av 4(5)-[2-(1,1-difenyl-2-hydroxy)-pentyl]-imidazol 2.
En blanding av 5,00 g (9,1 mmol) 4-[2-(1,1-difenyl-2-hydroxy)-pentyl]-1-tritylimidazol 1 (se eksempel 4) og 20 ml 90% vandig eddiksyre ble oppvarmet i 1 time til tilbakeløps-temperatur. Etter avkjøling til romtemperatur ble blandingen fordampet under redusert trykk. Residuet ble tatt opp i vann, og den vandige fase ble ekstrahert med methylenklorid. De kombinerte ekstrakter ble tørket og fordampet til tørrhet under redusert trykk. Det således erholdte urene produkt (2) ble anvendt som sådant i etterfølgende trinn.
b) 110 ml hydrobromsyre (33% i eddiksyreløsning) ble tilsatt til 3,00 g (8,8 mmol) av alkoholen 2. Blandingen ble
omrørt i 16 timer ved romtemperatur og ble deretter fortynnet med 100 ml vann og ble nøytralisert med 1 N vandig NaOH.
Den vandige fase ble ekstrahert med diethylether. De kombinerte ekstrakter ble tørket og fordampet til tørrhet under redusert trykk. Residuet ble renset ved omkrystallisering i ethylacetat.
Smp. 187-188°C.
Elementæranalyse:
Eksempel 6
Syntese av 4 (5)-[ 2-(1,1-difenyl)-pentyl]-imidazol 2.
0,80 g (2,8 mmol) 4(5)-[(2,2-difenyl-l-n-propyl)-ethenyl]-imidazol (se eksempel 5) ble hydrogenert i 200 ml
ethanol i 6 timer i nærvær av 0,13 g 10% palladium-på-carbon, ved 2,72 bar og 70°C. Reaksjonsmediet ble filtrert, og filtratet ble fordampet til tørrhet under redusert trykk. Diethylether ble tilsatt til residuet, og den uløselige del ble filtrert og fjernet. Filtratet ble fordampet til tørrhet under redusert trykk, og residuet ble renset ved krystallisasjon i heptan.
Smp. 116-119°C.
Eksempel 7
Syntese av 4 (5)-( 2, 2-difenylethyl)-imidazol 3.
a) 45,6 g 4 ,4-dif enylbutanal 1_ (0,2 mol), 200 ml vannfri ether og 0,7 ml dioxan ble innført under nitrogenatmosfære i en 500 ml kolbe. Flere dråper brom ble tilsatt til denne løsning. Når løsningen hadde mistet farve, ble 10,42 ml brom (0,2 mol) dråpevis tilsatt i løpet av 90 minutter i en slik hastighet at løsningen forble farveløs. Etter endt tilsetning ble reaksjonsblandingen nøytralisert med en mettet løsning av Na2C03, etherfasen ble dekantert, vasket 3 ganger med vann og tørket over MgSO^. Denne løsning ble fordampet under redusert trykk og beskyttet mot lys. Den erholdte, farveløse olje ble innført umiddelbart i det etterfølgende trinn. b) 470 ral formamid ble oppvarmet til 160°C i en 1 liters kolbe under nitrogenatmosfære, og det bromerte aldehyd 2 ble deretter dråpevis tilsatt. Blandingen ble oppvarmet i 4 timer til denne temperatur, ble avkjølt og helt over i 1 liter isvann. pH-verdien ble justert til 2 ved tilsetning av konsentrert HC1, det uløselige gule, faste materiale ble filtrert, den vandige fase ble ekstrahert med CP^Cl,, og gjort alkalisk (pH 10) ved hjelp av 4 N NaOH. Det dannede, hvite, faste materiale ble filtrert og krystallisert en gang i acetonitril og en gang i toluen.
Smp. 158°C.
Elementæranalyse:
Eksempel 8
Syntese av 4 (5)-( 2, 2-difenylethyl)-iiuidazol.
a) 9 g l-benzyloxymethyl-2-fenylthio-imidazol 1_ (30 mmol) og 150 ml vannfri THF ble innført i en 500 ml kolbe under nitrogenatmosfære. 25,6 ml av en 1,6 molar løsning av butyllithium (41 mmol) ble deretter tilsatt til løsningen avkjølt til -78°C. Etter 2 timer ved -65°C ble 7,1 ml difenylacet-aldehyd (40 mmol) tilsatt, og blandingen fikk stå over natten for å anta romtemperatur. Deretter ble en mettet, vandig løsning av ammoniumklorid tilsatt. Den organiske fase ble dekantert, tørket over MgSO^og fordampet. Restoljen ble renset ved preparativ HPLC (Si02/ CH2C12/ CH30H / 100 / 1). Et hvitt pulver ble erholdt som smelter ved 60-61 C. b) 5 g av _3 ble bragt til tilbakeløpskokning i ethanol i nærvær av 5 g Raney-nikkel i løpet av 5 timer. Raney-nikkelet
ble deretter filtrert, ethanolen ble fordampet, og residuet ble delt mellom vann og diklormethan. Den organiske fase ble vasket med vann og tørket over MgSO^og fordampet, og det erholdte, faste materiale ble vasket med toluen.
Smp. 183-184°C.
c) 2 g 4_ ble oppløst i en blanding av 125 ml ethanol og 125 ml 11 N HC1, og denne løsning ble hydrogenert ved 80°C i
nærvær av 200 mg Pd/C til 10%.
Etter absorpsjon av en ekvivalent hydrogen ble katalysatoren filtrert, og løsningsmidlene ble fordampet til tørr-het .
d) 700 mg _5 ble bragt til tilbakeløpskokning i 10 ml trifluoreddiksyre. Etter 24 timer ble trifluoreddiksyren for dampet, og residuet ble innført som sådant i etterfølgende trinn.
e) 700 mg £ ble hydrogenert i ethanol ved 60°C under 3,1 bar i 5 timer i nærvær av 100 mg 10% Pd/C. Etter absorpsjon av
en ekvivalent hydrogen ble katalysatoren filtrert, løsnings-midlet ble fordampet, og restoljen ble delt mellom 1 N NaOH og ethylacetat. Den organiske fase, vasket med vann, ble tørket over MgSO^ og fordampet til tørrhet. Det erholdte, faste materiale ble omkrystallisert i toluen.
Smp. 15 7°C.
Tabell I i det etterfølgende angir derivatene ifølge de foregående eksempler og andre derivater ifølge oppfinnelsen fremstilt ved de ovenfor beskrevne fremgangsmåter.
Alle forbindelsene oppført i tabell I, gir en korrekt C, H,
N elementæranalyse, og deres struktur er blitt bekreftet ved NMR-spektroskopi og massespektroskopi.
TABELL I
Bemerkninger
(1): Substituentene og R2betegner sammen en carbon-carbonbinding på en slik måte at disse forbindelser av formel I svarer til følgende formel I":
(2) : spaltning.
(3) : hydroklorid.
Produktene ifølge oppfinnelsen er blitt underkastet en serie av tester for å bestemme deres biologiske aktiviteter.
Den akutte toksisitet ble studert etter oral administrering til mus. Produktene som skulle testes, suspendert i en 1% tragantgummimasse, ble administrert ved hjelp av en intragastrisk sonde til grupper av tre hannmus som hadde fastet siden den foregående dag. De testede doser var en funksjon av den observerte effekt og kunne variere fra 3.000 til 3 mg/kg eller mindre. Mortaliteten ble observert i 15 dager. Den letale dose for 50% av dyrene (LD^Q) ble be-regnet i henhold til metoden ifølge J. Litchfield og F. Wilcoxon, J. Pharmacol. Exp. Ther., 96, 99 (1949) og ble uttrykt i mg/kg. Resultatene er angitt i tabell IV.
Effekten av produktene på adferden av dyrene ble observert i
5 til 6 timer etter den ovenfor angitte behandling, og etter 24 timer, under anvendelse av en metode avledet fra metoden ifølge S. Irwin, beskrevet av R. A. Turner, Screening Methods in Pharmacology, kapittel 3, s. 22-34, Academic Press, 1965.
Hvis uregelmessigheter ble observert, ble observasjonen forlenget, og mindre doser ble testet.
Ingen betydelig bivirkning på adferden ble observert for hoveddelen av forbindelsene.
Aktiviteten av forbindelsene i henhold til oppfinnelsen med hensyn til a-adrenerge reseptorer ble bestemt in vitro i henhold til en metode avledet fra arbeidene ifølge B. R. Rouot et al., Life Sei., 25, 769 (1979) og D. U'Prichard et al., Mol. Pharmacol., 13, 454 (1977). Denne metode består i måling av bindingen til reseptoren på rottehjernehomogen-ater ved merking ved hjelp av en spesifikk tritriert ligand anbragt i konkurranse med det produkt som skulle testes.
I dette spesifikke tilfelle ble bindingen til a, - adrenerge reseptorer målt ved hjelp av 1,6 nM<3>H-WB 4101, og bindingen til a„-adrenerge reseptorer ved hjelp av 0,7 nM<3>H-p. aminoclonidin, og den ikke-spesifikke binding ble bestemt ved 1,000 nM fentolamin. Resultatene er oppført i tabell IV og er uttrykt i form av prosent av inhibering av den spesifikke binding til 10 molar. De viser at forbindelsene ifølge oppfinnelsen ikke utviser noen signifikant affinitet for o^-reseptorer da den prosentvise inhibering av spesifikk binding på c^-reseptorene er generelt neglisjerbar.
På den annen side indikerer den betydelige prosent inhibering av den spesifikke binding på a2~adrenerge reseptorer som utvises av et stort antall av disse forbindelser at derivatene ifølge oppfinnelsen generelt er utstyrt med en betydelig affinitet for a2-reseptorer.
Blant disse derivater utviser forbindelse nr. 1, 9,
13, 27 og 28 en særlig høy aktivitet.
Selektiviteten av denne affinitet for^-reseptorene er en karakteristisk egenskap for forbindelsene ifølge oppfinnelsen som åpner for meget interessante perspektiver når det gjelder deres terapeutiske anvendelse.
a2~antagonistaktiviteten og a2~agonistaktiviteten av forbindelsene ifølge oppfinnelsen ble bestemt på isolerte organer i henhold til en modell beskrevet av G. M. Drews,
Br. J. Pharmaco., 6±, 293-300 (1978).
Denne modell er basert på det prinsipp at stimulering av den cholinerge nerveoverføring av marsvinileum fremkaller frigivelse av acetylcholin som i sin tur fremkaller kontrak-
sjoner av ileum.
Stimuleringen av c^-adrenerge reseptorer inhiberer aktiviteten av den cholinerge nerve og reduserer følgelig all respons resulterende fra en stimulering av den sistnevnte. Således inhiberes kontraksjonene av ileum fremkalt ved elek-trisk stimulering av vevet med clonidin, en a2-agonist, i proporsjon til dosen. Denne inhibering fortrenges spesifikt av en ^-antagonist og ikke av a^-antagonister.
Den anvendte metode kan oppsummeres som følger:
3 dose-responskurver for clonidin tilveiebringes ved et inter-vall på 60 minutter. 2 konsentrasjoner av det produkt som skal testes, tilsettes suksessivt 10 minutter før tilveie-bringelsen av den andre og tredje clonidinkurve. Etter vasking tilveiebringes deretter en dose-responskurve med det produkt som skal testes.
Dose-responskurvene beregnes som en prosent av den maksimale inhibering erholdt for den første kurve. I dette system fortrenger produktene med en a2-antagonistaktivitet dose-responskurven for clonidin. o^-antagonistaktiviteten, uttrykt i pA2~verdi, beregnes i henhold til J. M. Van Rossum, Arch. Int. Pharmacodyn., 143, 299-300 (1963).
En reduksjon av kontraksjonene fremkalt av det testede produkt alene, indikerer en a2-agonisteffekt. Denne aktivitet uttrykkes i log ED^Q (logaritmen av konsentrasjonen av produktet som gir 50% av den maksimale inhibering erholdt med clonidin).
Resultatene oppført i tabell IV, indikerer at produktene ifølge oppfinnelsen generelt utviser en sterkt selektiv a2~antagonistaktivitet, og at enkelte forbindelser utviser en viss o^-agonistaktivitet.
Den antagonistiske effekt av forbindelsene ifølge oppfinnelsen på perifere, vaskulære a2-reseptorer ble demonstrert i biologiske forsøk utført på rotter hvor ryggmargen var skåret over.
Den ^-antagonistiske aktivitet av forbindelsene ble vurdert ved inhibering av pressoreffekten av et spesifikt agonistmiddél (BHT 9 20; 30yUg/kg i.v.) i henhold til en metode
som er beskrevet av J. C. Van Meel et al., J. Pharmacol.
Exp. Ther., 219, 760-767 (1981).
Forbindelsen som skulle testes, ble administrert til
1 mg/kg i.v. Den inhiberende effekt av den testede forbindelse sammenlignet med økningen av trykket fremkalt av BHT 92o, ble bestemt og uttrykt som prosent inhibering. Enhver direkte hypertensiv (= i^-agonist) aktivitet av forbindelsene som testes, kan likeledes påvises. I denne test viste flere av forbindelsene ifølge oppfinnelsen seg å være meget aktive som c^-antagonistiske midler, i særdeleshet forbindelse nr. 1, 4, 7, 9, 12, 13, 14, 15, 17, 21, 22 og 23.
Aktiviteten av forbindelsene ifølge oppfinnelsen på
det sentrale nervesysstemnivå ble demonstrert under fire for-søksbetingelser ved undersøkelse av effekten på:
- den antihypertensive virkning av clonidin,
- den lokomotoriske nedsettelse fremkalt av clonidin,
- det serotoninerge system,
- konvulsjoner fremkalt av bicucullin og av 3-mercaptopropionsyre.
I den første studie, utført på ikke bedøvede, spontant hypertensive rotter (SHR-rotter) ble inhiberingen av den antihypertensive virkning av clonidin av forbindelsene ifølge oppfinnelsen bestemt. Denne aktivitet av clonidin beskrives som resulterende fra en interaksjon med ct-j-adrenerge reseptorer av sentralnervesystemet. I denne test ble SHR-rotter behandlet med produktet (1 mg/kg p.o.) før subkutan administrering av clonidin (50^ug/kg).
Det arterielle trykk ble målt i regionen for den midtre coccygeale arterie i henhold til J. Roba,
A. F. De Schaepdrijver, Exp. Anim., A, 147-162 (1971).
Parallelt ble trykket av SHR-rotter behandlet bare med placebo, og SHR-rotter behandlet med clonidin ble målt. Resultatene angitt i tabell IV og uttrykt som prosent inhibering av effekten av clonidin, viser at hoveddelen av derivatene ifølge oppfinnelsen utviser en markert antagonistisk effekt.
I den andre studie ble effekten av inhiberingen av lokomotorisk depresjon fremkalt av clonidin bestemt ved hjelp
"Open field"-test i mus.
Mus forbehandlet (n = 4) med det produkt som skulle testes i doser på 1 til 10 mg/kg p.o., mottok clonidin (0,3 mg/kg p.o.) 2 timer senere. 30 minutter etter administrering av clonidin ble dyrene anbragt i et rektangulært "Open field" på 4 7 x 53 cm hvor gulvet var oppdelt i 36 bokser på 8 x 9 cm. Antall bokser gjennom hvilke dyrene går i løpet av 3 minutter og antall episoder hvor dyrene satte seg på bakbena, ble observert. Under effekten av clonidin, en a2-agonist, skjer det en inhibering av den lokomotoriske aktivitet og av musens aktivitet når det gjelder å sette seg opp på bakbena. Blant forbindelsene ifølge oppfinnelsen viste forbindelse nr. 1 seg å være særlig aktiv. Denne forbindelse motvirker effekten av clonidin på den lokomotoriske aktivitet fra en dose på 1 mg/kg p.o. og på aktiviteten med hensyn til å reise seg opp på bakbena fra 3 mg/kg p.o.
Enn videre viser forsøksresultatene oppført i tabell II i det etterfølgende at gjentatt administrering av forbindelse nr. 1 i 14 dager opprettholder aktiviteten mot clonidin i "Open field"-testen i mus ved samme nivå som etter akutt administrering slik at c^-blokkerende aktivitet opprettholdes etter kronisk administrering, og at akkumulering ikke finner sted da aktiviteten har forsvunnet 24 timer etter at legemidlet fjernes.
(a) Grupper på 5,6 mus ble hver behandlet med legemidlet
som skulle testes (3 mg/kg p.o.) enten to ganger daglig i 14 dager (kronisk) eller med en enkelt dose (akutt). Hypomotilitet fremkalt av clonidin (0,15 mg/kg i.p.)
ble bestemt 1 time, 24 timer og 72 timer etter siste behandling med legemidlet, og resultatet er uttrykt i % inhibering av effekten av clonidin fremkalt av legemidlet .
I det tredje studium ble effekten av forbindelsene ifølge oppfinnelsen på det serotoninerge system bestemt.
Det er kjent at etter kronisk administrering er antidepressive midler i stand til å modulere det såkalte serotoninerge syndrom fremkalt av 5-HT-agonisten 5-methoxy-N,N-dimethyltryptamin (2 mg/kg i.p.) i mus. Dette syndrom forøkes etter fjerning av det antidepressive middel (E. Friedman, et al., Eur. J. Pharmacol., 8_9, 69-76, 1983). I dette studium ble forbindelsene som skulle testes, administrert til mus i en dose på 3 mg/kg p.o. enten en gang (akutt) eller to ganger pr. dag i løpet av 2 uker (kronisk). Responsen på stimulering av 5-methoxy-N,N-dimethyltryptamin (hoderykninger) ble observert 1, 24 og 72 timer etter siste behandling.
Resultatene erholdt for forbindelse nr. 1 er oppført
i tabell III.
Fra disse data fremgår det at forbindelse nr. 1 i
3 mg/kg p.o. klart er i stand til å modulere den serotoninerge respons som vist ved resultatene erholdt 72 timer etter siste behandling. I det fjerde studium ble den antikonvulsive effekt undersøkt med hensyn til konvulsjoner, spesielt den toniske utstrekning av potene, fremkalt av intravenøs injeksjon av 0,7 mg/kg bicucullin 3 timer etter behandling med det produkt som skulle testes, administrert oralt i en dose på 10 mg/kg til 10 mus. Den antikonvulsive aktivitet uttrykkes i form av prosenten av beskyttede dyr. Resultatene er angitt i tabell IV og indikerer at flere forbindelser utviser en signifikant antikonvulsiv aktivitet. Den antikonvulsante effekt av forbindelsene ble også testet med hensyn til den toniske utstrekning fremkalt av 3-mercaptopropionsyre (3-MPA) (120 mg/kg subkutant) i mus.
Forbindelsene som skulle testes, ble administrert oralt til 100 mg/kg 30 minutter før testen. Aktiviteten ble testet på en gruppe på 5 mus, og hvis mere enn 1 mus ble beskyttet, ble en andre gruppe på 5 mus testet. Resultatene er uttrykt i % mus som ble beskyttet (= % beskyttelse). I denne test utviste flere forbindelser ifølge oppfinnelsen en kraftig antikonvulsant effekt (forbindelse nr. 1, 3, 10, 13, 16, 24, 27, 28 og 29).
Produktene ifølge oppfinnelsen, og i særdeleshet produkt nr. 1, administrert oralt til mus, utviser i "Open field"-testen ved 3 mg/kg en større eksploratorisk aktivitet enn aktiviteten av kontrollene, og dette bekreftes av en økning av hyppigheten av musenes aktivitet med hensyn til å reise seg på bakbena.
Den blokkerende aktivitet av derivatene ifølge oppfinnelsen på adrenerge a2-reseptorer ved det perifere ikke-vaskulære nivå ble demonstrert in vivo ved å undersøke den antagonistiske effekt av forbindelsene på hyperglycaemia fremkalt av clonidin.
Forbindelsen som skulle testes, ble administrert oralt (p.o.) til 10 mg/kg til rotter, ikke fastede, 60 minutter før subkutaninjeksjonen (s.c.) av clonidin (0,3 mg/kg).
Den undersøkte gruppe innbefattet dyr behandlet med produktene som skulle testes, dyr som bare mottok placebo, både p.o. og s.c, og dyr som bare mottok clonidin. Glucose ble bestemt i blodplasma trukket ut 60 minutter etter s.c-injeksjonen av clonidin eller placebo, ved hjelp av en glucose-oxydasepakke (Boehringer GOD PAP).
Blant forbindelsene ifølge oppfinnelsen utviste forbindelse nr. 1, 3, 15 og 21 en særlig effektiv virkning over-for den hyperglycaemiante effekt av clonidin. I mennesker kan forbindelsene ifølge oppfinnelsen administreres på forskjellig måte og i forskjellige galeniske former.
Således kan f.eks. forbindelsene administreres 1 til
3 ganger daglig oralt i doser varierende fra 1 mg til 300 mg.
Enkelte eksempler på galeniske former er angitt i det etterfølgende hvori forbindelsen ifølge oppfinnelsen, som er den aktive forbindelse, er angitt med bokstaven A. Som aktiv forbindelse er det mulig å anvende f.eks. en av følg-ende forbindelser: 4(5)-(2,2-difenylethyl)-imidazol,
4(5)-[(2,2-difenyl-l-methyl)-ethenyl]-imidazol, 4(5)-[[2-(3-methylfenyl)-2-fenyl]-ethyl}-imidazol, 4(5)-[[2-(2-klorfenyl)-2-fenyl]-ethyl}-imidazol, 4(5)-{[2-(4-fluorfenyl)-2-fenyl]-ethyl} -imidazol,
4(5)-{[2-(2-fluorfenyl)-2-(4<1->fluorfenyl)]-ethyl}-imidazol, 4 (5) - {,[ 2- (4-methoxyfenyl) -2-fenyl] -ethyl} -imidazol, 4(5)-[(2,2-difenyl-l-n-propyl)-ethenyl]-imidazol, 4(5)-[2-(1,1-difenyl)-pentyl]-imidazol,
4(5)-[2-(1,l-difenyl-2-methoxy)-pentyl]-imidazol, 4(5)-(2,2-difenylethyl)-2-methylimidazol,
4(5)-(2,2-difenylethyl)-5(4)-methylimidazol,
4(5)-([2-(2-fluorfenyl)-2-(6'-fluorfenyl)]-ethyl} -imidazol, 4(5)- {[ 2-(2-fluorfenyl)-2-fenyl]-ethyl}-imidazol, 4(5)-{[ 2-(4-bifenyl)-2-fenyl]-ethyl}-imidazol, 4(5)-[1-(2,2-difenyl)-propyl]-imidazol,
4(5)-{[2-(2-methylfenyl)-2-(5'-methylfenyl)]-ethyl}-imidazol, 4(5)-\[ 2-(2-meth<y>lfen<y>l)-2-(<4>'-meth<y>lfen<y>l)]-eth<y>l}-imidazol.
Inj eksjonsløsning
Topisk - transdermal form Dråper
Rektal form
Claims (10)
1. Fremgangsmåte for fremstilling av imidazolderivater av generell formel I
hvori
12 1 2
X , X , Y og Y , som kan eller kan ikke være identiske, betegner hydrogen, fluor, klor eller brom, et lineært eller forgrenet alkylradikal C-^, C ? eller C^ , et lineært eller forgrenet alkoxyradikal C1 , C- eller C^ , en carboxygruppe, en alkoxy[C1, C~ eller ]-carbonylgruppe eller en fenylgruppe,
R"*" betegner hydrogen, en methyl- eller fenylgruppe,;2 3
R og R som kan eller kan ikke være identiske, betegner hydrogen, en hydroxylgruppe, en lineær eller forgrenet alkylgruppe , C,,, C^, C^, C,- eller C^ , en lineær eller forgrenet alkoxygruppe C-^ , C^ , C 3 eller C^ ,R"<*>" og R <2> kan sammen likeledes betegne en carbon-carbonbinding, R 4 og R 5, som kan eller kan ikke være identiske, betegner hydrogen eller et lineært eller forgrenet alkylradikal C-^ , C 2 eller C^, og de geometriske og optiske isomerer og blandinger derav og de forskjellige mulige tautomerer og syreaddisjonssalter dannet med farmasøytisk akseptable syrer, karakterisert ved at en forbindelse av formel
hvori A betegner gruppen
1 2 ^ 2 n 2 3 4 ogX,X,Y,Y,R,R,R og R har de ovenfor angitte betydninger,
( <p> ) betegner hydrogen, en hydroxygruppe eller en beskyttende gruppe for nitrogenatornet, og U betegner hydrogen, gruppen R 5som ovenfor definert, en aminogruppe, en mercaptogruppe, en alkylthiogruppe, en fenylthiogruppe eller en annen gruppe som lett er substituerbar med hydrogen, omdannes til en forbindelse av formel I ved substitusjon av (p), hvis (Pj) er forskjellig fra hydrogen, og av U hvis U er forskjellig fra hydrogen eller R 5, med et hydrogenatom ved hjelp av én eller flere av reaksjonene valgt fra klassen omfattende hydrolyse,
hydrogenering, desulfurisering, hydrogenolyse, diazotering, oxydering, acidolyse i vandig eller ikke vandig medium, reduksjon, behandling med et hydrid etterfulgt av hydrolyse og eventuell behandling med natriumacetat i acetonitril ved forhøyet temperatur, eller behandling med TiCl^ , dehydrering eller dehydrogenering.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1,
karakterisert ved at en forbindelse av formel XVI
4 5
hvori A, R og R er som definert i krav 1, omdannes til en forbindelse av formel I ved oppvarming av oxazolet XVI i nærvær av ammoniakk eller av formamid.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av forbind-el ser av formel I, karakterisert ved at
en forbindelse av formel
4 5
hvori A, R og R har de i krav 1 angitte betydninger og V betegner hydrogen, en dialkylaminogruppe, en morfolinogruppe eller en svovelholdig gruppe R 9 -S(0) - hvori R 9 betegner en methyl- eller tolylgruppe og n har verdien 0 eller 2, over-føres til en forbindelse av formel I ved én eller flere reaksjoner utført fortrinnsvis i et inert løsningsmiddel og valgt fra klassen bestående av oxydasjon ved moderat temperatur, dehydrogenering ved forhøyet temperatur i nærvær av en dehydrogeneringskatalysator, desamineringsreaksjon utført ved virkningen av triethylamin-hydroklorid eller pyridin-hydroklorid, fortrinnsvis ved forhøyet temperatur, og en desulfurisering utført ved hjelp av hydrogen i nærvær av Raney-nikkel eller annen egnet katalysator.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av forbindelser av formel I, karakterisert ved at en oxyforbindelse av formel
hvori Ar betegner gruppen
Ar' betegner gruppen
1 5
og R til R betegner de grupper som er
definert i krav 1, overfø res til en forbindelse av formel I ved én eller flere reaksjoner valgt fra klassen omfattende alkylering, arylering, dehydrering, hydrogenering, hydrogenolyse, reduksjon, eller en substitusjonsreaksjon av hydroxyl-gruppen med et halogenatom og etterfølgende omdannelse av dette halogenid ved alkylering eller arylering eller dehydrohalogenering under dannelse av en forbindelse av formel I.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av forbindelser av formel I,
karakterisert ved at et ethylenderivat av formel
3 4 5
hvori Ar, Ar', R , R og R har de i krav 4 angitte betydninger, overføres til en forbindelse av formel I ved én eller flere reaksjoner valgt fra klassen omfattende en hydro-generingsreaksjon, en hydreringsreaksjon, en oxydasjonsreak-sjon, en alkyleringsreaksjon, eller ved en epoxyderingsreak-sjon, etterfulgt av hydrolyse.
6. Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av kravene 1-5 for fremstilling av forbindelser av formel I,
karakterisert ved at imidazolgruppen dannes ved kondensasjon av et carbonylderivat av formel Ila eller Ilb hvor carbonylgruppen kan være latent i form av et cyklisk eller ikke-cyklisk acetal eller thioacetal,
av et alken XI, av et epoxyd XI eller et nitril XX, av et aldimin XXI, av et oxazol XVI eller av et enamin XVII
med et egnet reagens i nærvær eller fravær av ammoniakk eller et løsningsmiddel, ved en temperatur som kan variere opp til reaksjonsmediets tilbakeløpstemperatur, idet dette egnede reagens er valgt fra gruppen bestående av et amid R5-CONH ,
et amidin
en iminoether
cyanamid
CN-Nf^, guanidin
ammonium eller alkalithiocyanat,
formaldehyd i nærvær av ammoniakk, nitrosoniumtetrafluorborat i nærvær av et nitril R 5-CN, tri-n-butylstannyltetrazol,
formamid, N-kloramidin
eller et isonitril av
formel XXII R9-S(0) -CH„-N=C (XXII), hvori
n 2 .
A betegner gruppen
Z betegner et hydroxylradikal, et oxoradikal, et halogenatom, 12 12 en aminogruppe eller et alkanoyloxyradikal, og X , X , Y , Y , 1 5
R til R er som ovenfor definert,
R 8 betegner en alkylgruppe C-.-C,, R 9betegner en methyl-eller tol^ 1-gruppe, n er 0 eller 2, og NR 6 R 7betegner en dialkylamino- eller morfolino-gruppe, etterfulgt av omdannelse av ethvert mellomprodukt til et derivat av formel I ved dehydrering, hydrogenering, oxydasjon, dehydrogenering, reduksjon, bestråling, hydrogenolyse, hydrolyse, deaminering eller ved desulfurisering.
7. Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av kravene 1-5 for fremstilling av forbindelser av formel I,
karakterisert ved at en imidazolgruppe av formel XXVIII eller i form av en organo-1ithiumforbindelse av formel XXV
hvori (?) betegner en beskyttende gruppe valgt fra gruppen bestående av alkyloxymethyl, benzyloxymethyl, dialkoxymethyl, trimethylsilylmethyl, [2-(trimethylsilyl)-ethoxy]-methyl, trityl, vinyl, benzyl, N,N-dialkylaminosulfonyl, 2-klorethyl, 2-fenylsulfonylethyl, difenylmethyl eller [(bis-trifluor-methyl)(4-klorfenoxymethoxy)]-methylgruppe,
10 5
R betegner gruppen R eller en beskyttende gruppe som er en fenylthio- eller alkylthio-gruppe,
podes på et substrat av formel XXIV, XX X eller XXXI hvori B betegner gruppen
L betegner et halogenatom, en 0-tosyl- eller O-mesyl-gruppe, 12 12 1 5
X , X , Y , Y og R til R har de ovenfor angitte betydninger, idet reagensene bringes sammen i et inert løsnings-middel, fortrinnsvis ved lav temperatur, eller at en blanding av reagensene XXVIII og XXX bestråles i nærvær eller fravær av et inert løsningsmiddel, etterfulgt av omdannelse av ethvert mellomprodukt til en forbindelse av formel I ved dehydrering, hydrogenering, reduksjon, alkylering eller ved hydrogenolyse og avbeskyttelse av imidazolgruppen.
8. Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av kravene 1-5 for fremstilling av forbindelser av formel I,
karakterisert ved at et derivat av
formel XXXV, XXXVII eller XXXXII
hvori D betegner en gruppe hvori L betegner et klor-, brom- eller jodatom, Im betegner imidazolgruppen av formel
hvori ( <p> )betegner en beskyttende gruppe som definert i krav 7, E betegner en carbonyl- og/eller halogenert gruppe av formel
hvori Ar" betegner en gruppe Ar eller Ar', hvor Ar er en
gruppe
og Ar <1> er en gruppe
12 12 1 10 0 betegner fenylgruppe, og L, X , X , Y , Y og R til R er som definert i krav 6 og 7, koples i et inert løsnings-middel i nærvær eller fravær av en katalysator, til et egnet reagens valgt blant forbindelser av formel XXXIV, XXXVI eller XXXX
hvori M betegner et lithium-, natrium- eller kaliumatom, eller et radikal inneholdende magnesium, sink, kopper eller titan, og hvor Ar, Ar' ogA r" er som ovenfor definert, etterfulgt av omdannelse av ethvert mellomprodukt til en forbindelse av formel I ved dehydrering, hydrogenering, reduksjon, hydrogenolyse, alkylering, acylering eller halogenering, etterfulgt av alkylering, arylering eller dehydrohalogenering og/eller avbeskyttelse av imidazolgruppen, idet det tas hensyn til det faktum av de funksjonelle grupper D eller E og M av et substratreagenspar er innbyrdes byttbare og leder under de samme forsøksbetingelser til produktet I.
9. Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av kravene 1-5 for fremstilling av derivater av formel I,
karakterisert ved at et derivat av formel I hvori R 5 betegner hydrogen og som er beskyttet ved nivået for nitrogenatornet av en gruppe ( <p> )som definert i krav 7, omdannes til et derivat av formel I hvori R 5 er forskjellig fra hydrogen, ved lithiering av carbonatomet i 2-stilling av imidazolgruppen, etterfulgt av alkylering ved hjelp av et reagens av formel R 5L hvori L betegner et halogen eller en O-tosyl- eller O-methyl-gruppe, etterfulgt av avbeskyttelse av imidazolgruppen.
10. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 4(5)-(2,2-difenylethyl)-imidazol,
4(5)-[(2,2-difenyl-l-methyl)-ethenyl]-imidazol, 4(5)-{[2-(3-methylfenyl)-2-fenyl]-ethyl}-imidazol, 4(5)-{[2-(2-klorfenyl)-2-fenyl]-ethyl} -imidazol,
4 ( 5)-{[ 2-(4-fluorfenyl)-2-fenyl]-ethyl} -imidazol
4 (5)- ^2-(2-fluorfenyl)-2-(4'-fluorfenyl) ] -ethyl}-imidazol, 4(5) — £[2—(4-methoxyfenyl)-2-fenyl]-ethyl} -imidazol, 4(5)-[( 2,2-difenyl-l-n-propyl)-ethenyl]-imidazol, 4(5)-[2-(1,1-difenyl)-pentyl]-imidazol, 4(5)-[2-(1,1-difenyl-2-methoxy)-pentyl]-imidazol, 4(5)-(2, 2-difenylethyl)-2-methylimidazol, 4(5)-(2,2-difenylethyl)-5(4)-methylimidazol,
4(5)- l [2-(2-fluorfenyl)-2-(6'-fluorfenyl)]-ethyl} -imidazol, 4(5)-{[2-(2-fluorfenyl)-2-fenyl]-ethyl}-imidazol,
4(5) -{[ 2-(4-bifenyl)-2-fenyl]-ethyl}-imidazol, 4(5)-[1-(2,2-difenyl)-propyl]-imidazol, 4(5)-[[2-(2-methylfenyl)-2-(5'-methylfenyl)]-ethyl}-imidazol,
4(5)-{[ 2-(2-methylfenyl)-2-(4'-methylfenyl)]-ethyl}-imidazol.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
LU85747A LU85747A1 (fr) | 1985-01-28 | 1985-01-28 | Derives d'imidazole leur preparation et utilisation ainsi que les compositions pharmaceutiques contenant des derives |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO860285L true NO860285L (no) | 1986-07-29 |
Family
ID=19730397
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO860285A NO860285L (no) | 1985-01-28 | 1986-01-27 | Fremgangsmaate ved fremstilling av imidazolderivater. |
Country Status (18)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4738979A (no) |
EP (1) | EP0194984B1 (no) |
JP (1) | JPS61176571A (no) |
KR (1) | KR890001972B1 (no) |
AT (1) | ATE51618T1 (no) |
AU (1) | AU597239B2 (no) |
CA (1) | CA1273942C (no) |
DE (1) | DE3670081D1 (no) |
DK (1) | DK39286A (no) |
ES (3) | ES8802141A1 (no) |
FI (1) | FI860369A (no) |
GR (1) | GR860223B (no) |
IE (1) | IE860222L (no) |
IL (1) | IL77717A (no) |
LU (1) | LU85747A1 (no) |
NO (1) | NO860285L (no) |
PT (1) | PT81910B (no) |
ZA (1) | ZA86596B (no) |
Families Citing this family (18)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
LU85747A1 (fr) * | 1985-01-28 | 1986-08-04 | Continental Pharma | Derives d'imidazole leur preparation et utilisation ainsi que les compositions pharmaceutiques contenant des derives |
US4882343A (en) * | 1987-08-28 | 1989-11-21 | G. D. Searle & Co. | Biarylalkylimidazole derivatives as anti-depressants |
GB2210875B (en) * | 1987-10-09 | 1991-05-29 | Farmos Oy | Aromatase inhibiting 4(5)-imidazoles |
EP0378910B1 (en) * | 1988-12-15 | 1994-08-31 | Texaco Development Corporation | Method for the preparation of imidazoles |
CA1321751C (en) * | 1989-02-21 | 1993-08-31 | Eugene C. Crichlow | Mechanism mediating ruminal stasis in ruminal lactic acidosis |
GB2248058B (en) * | 1990-09-21 | 1994-09-14 | Orion Yhtymae Oy | Aromatase inhibiting 4(5)-imidazoles |
JPH032168A (ja) * | 1989-03-30 | 1991-01-08 | Farmos Yhtymae Oy | アロマターゼ阻害活性を有する新規な4(5)―イミダゾール |
GB2229719B (en) * | 1989-03-30 | 1992-04-29 | Farmos Oy | Novel aromatase inhibiting 4(5)-imidazoles |
GB2244431A (en) * | 1990-05-31 | 1991-12-04 | Farmos Oy | Treatment of age related memory impairment and other cognitive disorders |
GB9012469D0 (en) * | 1990-06-05 | 1990-07-25 | Glaxo Group Ltd | Medicaments |
FR2732017B1 (fr) * | 1995-03-21 | 2000-09-22 | Inst Nat Sante Rech Med | Nouveaux derives de l'imidazole antagonistes et/ou agonistes du recepteur h3 de l'histamine, leur preparation et leurs applications therapeutiques |
US6329369B1 (en) | 1997-12-04 | 2001-12-11 | Allergan Sales, Inc. | Methods of treating pain and other conditions |
US6841684B2 (en) | 1997-12-04 | 2005-01-11 | Allergan, Inc. | Imidiazoles having reduced side effects |
BR9813381A (pt) * | 1997-12-04 | 2000-10-03 | Allergan Sales Inc | "derivados de imidazol substituìdo possuindo atividade semelhante a agonista em receptores adrenérgicos alfa 2b ou 2b/2c" |
JP4693769B2 (ja) * | 2003-04-10 | 2011-06-01 | オリオン コーポレーション | てんかんの治療 |
US20080146523A1 (en) * | 2006-12-18 | 2008-06-19 | Guido Galley | Imidazole derivatives |
WO2017087388A1 (en) | 2015-11-18 | 2017-05-26 | Mitchell Woods Pharmaceuticals, Inc. | Phenyl cyclohexanone derivatives and methods of making and using them |
US11827606B2 (en) | 2015-11-18 | 2023-11-28 | Spirify Pharma Inc. | Phenyl cyclohexanone derivatives and methods of making and using them |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB2069481B (en) * | 1980-02-13 | 1983-07-27 | Farmos Oy | Substituted imidazole derivatives |
US4281141A (en) * | 1980-05-30 | 1981-07-28 | Eli Lilly And Company | 3-(Imidazol-4-yl)-2-phenylpropanenitriles |
US4605661A (en) * | 1984-06-18 | 1986-08-12 | Eli Lilly And Company | Aromastase inhibiting α,α-diarylimidazole-4(5)-propionitriles, α,α-diarylimidazole-4(5)-propionamides, and 4(5)-(2,2-diarylethyl)imidazoles |
CA1238640A (en) * | 1984-06-18 | 1988-06-28 | Kenneth S. Hirsch | 4(5)-substituted imidazoles |
LU85747A1 (fr) * | 1985-01-28 | 1986-08-04 | Continental Pharma | Derives d'imidazole leur preparation et utilisation ainsi que les compositions pharmaceutiques contenant des derives |
-
1985
- 1985-01-28 LU LU85747A patent/LU85747A1/fr unknown
-
1986
- 1986-01-24 AU AU52696/86A patent/AU597239B2/en not_active Ceased
- 1986-01-27 DE DE8686870010T patent/DE3670081D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1986-01-27 FI FI860369A patent/FI860369A/fi not_active Application Discontinuation
- 1986-01-27 CA CA500447A patent/CA1273942C/en not_active Expired
- 1986-01-27 NO NO860285A patent/NO860285L/no unknown
- 1986-01-27 ZA ZA86596A patent/ZA86596B/xx unknown
- 1986-01-27 DK DK39286A patent/DK39286A/da not_active Application Discontinuation
- 1986-01-27 US US06/823,157 patent/US4738979A/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-01-27 JP JP61015570A patent/JPS61176571A/ja active Pending
- 1986-01-27 ES ES551274A patent/ES8802141A1/es not_active Expired
- 1986-01-27 EP EP86870010A patent/EP0194984B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-01-27 KR KR1019860000517A patent/KR890001972B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1986-01-27 AT AT86870010T patent/ATE51618T1/de not_active IP Right Cessation
- 1986-01-27 IE IE860222A patent/IE860222L/xx unknown
- 1986-01-27 GR GR860223A patent/GR860223B/el unknown
- 1986-01-27 IL IL77717A patent/IL77717A/xx unknown
- 1986-01-27 PT PT81910A patent/PT81910B/pt unknown
-
1987
- 1987-08-13 ES ES557664A patent/ES8801216A1/es not_active Expired
- 1987-08-13 ES ES557663A patent/ES8900137A1/es not_active Expired
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
ES557663A0 (es) | 1989-01-16 |
FI860369A0 (fi) | 1986-01-27 |
EP0194984B1 (en) | 1990-04-04 |
DK39286A (da) | 1986-07-29 |
ES8802141A1 (es) | 1988-04-01 |
ES557664A0 (es) | 1987-12-16 |
ES551274A0 (es) | 1988-04-01 |
DK39286D0 (da) | 1986-01-27 |
FI860369A (fi) | 1986-07-29 |
JPS61176571A (ja) | 1986-08-08 |
ATE51618T1 (de) | 1990-04-15 |
US4738979A (en) | 1988-04-19 |
PT81910B (en) | 1987-05-13 |
ES8900137A1 (es) | 1989-01-16 |
CA1273942A (en) | 1990-09-11 |
CA1273942C (en) | 1990-09-11 |
IL77717A (en) | 1990-07-12 |
EP0194984A1 (en) | 1986-09-17 |
KR860005794A (ko) | 1986-08-13 |
AU597239B2 (en) | 1990-05-31 |
KR890001972B1 (ko) | 1989-06-05 |
ES8801216A1 (es) | 1987-12-16 |
ZA86596B (en) | 1986-09-24 |
PT81910A (en) | 1986-02-01 |
DE3670081D1 (de) | 1990-05-10 |
AU5269686A (en) | 1986-07-31 |
IE860222L (en) | 1986-07-28 |
LU85747A1 (fr) | 1986-08-04 |
GR860223B (en) | 1986-04-24 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO860285L (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av imidazolderivater. | |
NO147243B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive ftalanderivater. | |
EP0510068B1 (en) | NEW CENTRALLY ACTING 6,7,8,9-TETRAHYDRO-3H-BENZ(e)INDOLE HETEROCYCLICS | |
JPH04230362A (ja) | 新規なピペリジン、テトラヒドロピリジンおよびピロリジン誘導体およびこれらを含有する製薬組成物 | |
EP0721455A1 (fr) | Tetrahydropyridine-(ou 4-hydroxypiperidine) alkylazoles ayant une activite pour les recepteurs sigma et/ou 5ht1a | |
FI67545C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av ett farmakologiskt aktivt imidazolinderivat | |
DE69101141T2 (de) | Neue Guanidinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen. | |
AU767856B2 (en) | New imidazoline compounds, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
KR0152299B1 (ko) | 시클로헵트이미다졸 유도체, 그의 제조방법 및 이 화합물을 함유하는 치료제 | |
EP0711290A1 (fr) | Derives de methylguanidine, leurs procedes de preparation ainsi que les compositions en contenant | |
EP1261588B1 (en) | IMIDAZOLE COMPOUNDS AS Alpha2-ADRENOCEPTORS ANTAGONISTS | |
BG62349B2 (bg) | N-заместени производни на 3-азабицикло/3.2.0/хептан като невролептици | |
PL156483B1 (en) | Method of obtaining novel 1h-imidazole derivatives | |
US4598086A (en) | α2 antagonistic 2-(4,5-dihydro-2-1H-imidazolyl)-2,3-dihydro-1H-indoles | |
EP0638568B1 (fr) | Pipérazines substituées, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques les contenant | |
US6388090B2 (en) | Imidazole derivatives | |
JPH0437831B2 (no) | ||
EP1280779A1 (en) | New polycyclic indanylimidazoles with alpha2 adrenergic activity | |
JP2004131497A (ja) | シスシクロプロパン誘導体 | |
FR2575469A1 (fr) | N-imidazolylmethyl-diphenylazomethines, leur preparation et leur application en therapeutique | |
NZ250371A (en) | N-substituted-3-azabicyclo[3.2.0]heptane derivatives, preparation and pharmaceutical compositions thereof | |
CH435286A (fr) | Procédé de préparation de dérivés de la pyrrolidine | |
JP2001019676A (ja) | 環状アミノ化合物の製造法 |