NO860285L - Fremgangsmaate ved fremstilling av imidazolderivater. - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse angår imidazolderivater og deres syreaddisjonssalter med farmasøytisk akseptable syrer, fremgangsmåter for fremstilling av disse og farmasøytiske preparater inneholdende minst ett av disse derivater eller dets syreaddisjonssalt, og anvendelse av disse som blokkerende midler for a2~adrenerge reseptorer og som midler som utviser en anti-konvulsiv aktivitet.

a-adrenerge reseptorer oppdeles i a^- og a2~reseptorer hovedsakelig på basis av deres respons på spesifikke antagonistiske midler, og det er funnet at c^-reseptorer er lokalisert ved nivået for noradrenerge nerveender hvor de er involvert i "frigivelsen" av noradrenalin, og at det eksis-terer c^-reseptorer som er til stede i forskjellig vev som 1 pancreas, blodplater, fettvev og blodkar.

I lys av deres biologiske aktivitet kan selektive reseptorblokkerende midler være av stor terapeutisk interesse for behandling av depressiv sykdom og cerebral aldring slik som senil dementia, enkelte hjertesvekkelser og astma, og for profylaktisk og kurativ behandling av lidelser hvori blod-plate-hyperaggregerbarhet er involvert slik som migrene og trombotiske lidelser.

Enn videre kan angitte forbindelser være av stor verdi for behandling av metaboliske lidelser slik som diabetes og fettsyke, av seksuell mangelfullhet, av visse former for hypertensjon og som anorexigene og diuretiske midler. Selv om eksistensen av o^-adrenerge reseptorer er blitt beskrevet for flere år siden, er for tiden meget få forbindelser som utviser selektiv c^-blokkerende aktivitet, kjent. De midler som er mest beskrevet og mest referert til i litteraturen,

er yohimbin og rauwolscin, men disse produkter mangler selektivitet og utviser et utall bivirkninger som forhindrer deres bruk som terapeutiske midler. De andre produkter beskrevet i den nylige litteratur, er eksperimentelle forbindelser som er lite kjent med hensyn til deres virkelige terapeutiske potensiale. Blant disse forbindelser er derivater av imidazolin slik som de som er beskrevet i britisk patent 2 068 376, britisk patentsøknad 2 102 422 A og EP 0092 328.

I denne klasse av derivater synes 2-[2-(1,4-benzo-dioxanyl)]-2-imidazolin-hydroklorid (Idazoxan-hydroklorid) å være den forbindelse som er av størst interesse. En annen klasse av forbindelser er den inneholdende en imidazolgruppe, spesielt 2-[2-(1,4-benzodioxanyl)-alkyl]-imidazoler beskrevet av L. M. Caroon et al. [J. Med. Chem., 25, 666-670 (1982)]

og 4-(fenylalkyl)-imidazoler, 4-(fenylalkanoyl)-imidazoler og 4-[(fenyl)-hydroxyalkyl]-imidazoler beskrevet i Europa-patentsøknad EP 0 034 473.

Søkerne har oppdaget en ny klasse av imidazolderivater som hittil har vist seg å utvise særlig interessante biologiske aktiviteter.

Foreliggende oppfinnelse omfatter imidazolderivater som svarer til generell formel I

hvori:

12 1 2

X , X , Y og Y , som kan eller kan ikke være identiske, betegner hydrogen, et halogen slik som fluor, klor eller brom, et lineært eller forgrenet alkylradikal C^, C2eller C^f et lineært eller forgrenet alkoxyradikal C-^, C2eller C^ r en carboxygruppe, en alkoxyfC-^- C2eller C^] -carbonylgruppe eller en fenylgruppe,

R betegner hydrogen, en methyl- eller fenylgruppe,

R 2 og R 3 som kan eller kan ikke være identiske, betegner hydrogen, en hydroxylgruppe, en alkylgruppe C^, C2, C^, C^, Cr eller C^, lineær eller forgrenet, en lineær eller forgrenet alkoxygruppe , C2, eller C^,

1 2

R og R kan sammen likeledes betegne en carbon-carbonbinding som^ angir at carbonatomene a og 3 er sammenblandet ved en dobbeltbinding, som representert ved generell formel I'

pa side 42, R 4 og R 5 som kan eller kan ikke være identiske, betegner hydrogen eller et lineært eller forgrenet alkylradikal C-^, C^/C^, også de tilsvarende geometriske isomerer, i ren form eller i form av en blanding, og de tilsvarende optiske rene isomerer, racemiske eller ikke-racemiske blandinger av disse isomerer, de forskjellige mulige tautomerer og også syreaddisjonssalter av disse forbindelser dannet med farmasøytisk akseptable syrer.

En foretrukket klasse av forbindelsene svarende til generell formel I, er den hvori: 12 1 2

X , X , Y og Y , som kan eller kan ikke være identiske, betegner hydrogen, et fluor- eller kloratom, et methyl-, methoxy- eller fenylradikal,

R betegner hydrogen eller en methylgruppe,

R 2betegner hydrogen, en hydroxyl-, methyl- eller methoxy-gruppe,

1 2

R og R kan sammen betegne en carbon-carbonbinding, R 3betegner hydrogen eller en lineær eller forgrenet alkylgruppe C,, C0, C, eller C.,

4 5

R og R som kan eller kan ikke være identiske, betegner hydrogen eller en methylgruppe.

En særlig interessant klasse av forbindelser svarende til generell formel I er den hvori: 12 1 2

X , X , Y og Y som kan eller kan ikke være identiske, betegner hydrogen, et fluor- eller kloratom, et methyl-,

1 2 3 4 5

methoxy- eller fenylradikal, R , R , R , R og R betegner hydrogen, og R 1 og R<2>kan likeledes betegne en carbon-carbonbinding .

En annen særlig interesant klasse av forbindelser som svarer til generell formel I, er den hvori: 12 12 14 5

X,X,Y,Y,R,R og R betegner hydrogen,

R 2betegner hydrogen eller et lineært eller forgrenet alkoxyradikal C-^, C2eller C^,

R^ betegner hydrogen eller et lineært eller forgrenet alkyl-

radikal C, , C0eller C.,, og

R 1 og R 2 kan sammen likeledes betegne en carbon-carbonbinding.

Eksempler på forbindelser ifølge oppfinnelsen er: 4(5)-(2,2-difenylethyl)-imidazol, 4 (5) - [ (2, 2-dif eny 1-1-methyl) -ethenyl] -imidazol', 4(5)-{[2-(3-methylfenyl)-2-fenyl]-ethyl}-imidazol, 4(5)-([2-(2-klorfenyl)-2-fenyl]-ethyl}-imidazol, 4(5)- {[2- (4-fluorfenyl) -2-fenyl] -ethyl} -imidazol, 4(5)-{[2-(2-fluorfenyl)-2-(4'-fluorfenyl)]-ethyl} -imidazol, 4(5)-{[2-(4-methoxyfeny1)-2-fenyl]-ethyl} -imidazol, 4(5)-[(2,2-difenyl-l-n.propyl)-ethenyl]-imidazol, 4(5)-[2-(1,1-difenyl)-pentyl]-imidazol,

4(5)-[2-(1,1-difenyl-2-methoxy)-pentyl]-imidazol, 4(5)-(2,2-difenylethyl)-2-methylimidazol,

4(5)-(2,2-difenylethyl)-5(4)-methylimidazol,

4(5)-{[2-(2-fluorfenyl)-2-(6'-fluorfenyl)]-ethyl}-imidazol, 4(5)- {[2-(2-fluorfenyl)-2-fenyl]-ethylj-imidazol, 4(5)-{[ 2-(4-bifenyl)-2-fenyl]-ethyl}-imidazol, 4(5)-[1-(2,2-difenyl)-propyl]-imidazol,

4(5)-{[2-(2-methylfenyl)-2-(5'-methylfenyl)]-ethyl}-imidazol, 4(5)-{[2-(2-methylfenyl)-2-(4'-methylfenyl)]-ethylj-imidazol.

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan også være til stede i form av et syreaddisjonssalt med en farmasøytisk akseptabel syre slik som en uorganisk syre, f.eks. saltsyre, svovelsyre eller fosforsyre, eller en egnet organisk syre slik som en alifatisk, cycloalifatisk, aromatisk, aralifatisk eller heterocyklisk carboxyl- eller sulfonsyre, slik som f.eks. maursyre, eddiksyre, propionsyre, ravsyre, glycolsyre, gluconsyre, melkesyre, eplesyre, vinsyre, sitronsyre, ascorbinsyre, glucuronsyre, maleinsyre, fumarsyre, pyruvsyre, asparaginsyre, glutaminsyre, benzosyre, anthranilsyre, hydroxybenzosyre, salicylsyre, fenyleddiksyre, mandelsyre, embonsyre, methansulfonsyre, ethansulfonsyre, pantoteninsyre, toluensulfonsyre, sulfanilsyre, cyclohexylaminosulfonsyre, stearinsyre, alginsyre, 3-hydroxysmørsyre, malonsyre, galactarinsyre, galacturonsyre.

Hvis derivatene av formel I er til stede i form av syre-addis jonssalter med syrer, kan de overføres i henhold til vanlige fremgangsmåter til de frie baser eller til syreaddisjonssalter med andre syrer. Forbindelsene av formel I hvori

1 2

R og R sammen betegner en carbon-carbonbinding, kan være

til stede i form av cis-transgeometriske isomerer, eller i form av rene isomerer, eller i form av en blanding i like eller ulike proporsjoner.

Forbindelsene av formel I kan utvise ett eller flere asymmetriske carbonatomer og er således i stand til å eksi-stere i form av optiske, racemiske eller diastereomere isomerer hvor alle disse former utgjør en del av oppfinnelsen. Produktene ifølge oppfinnelsen omfattende ett eller flere asymmetriske sentra, kan anvendes enten i form av bland-

inger inneholdende flere diastereoisomerer, hva enn de rela-tive proporsjoner derav er, eller i form av rene diastereoisomerer.

Enn videre kan parene av enantiomerer være til stede i like proporsjoner (racemiske blandinger) eller i ulike proporsjoner.

Sluttelig kan produktet anvendes i form av en optisk

ren forbindelse.

De optiske isomerer kan erholdes ved oppløsning av de racemiske forbindelser i henhold til konvensjonelle prosesser, f.eks. ved dannelse av diastereoisomere salter ved behandling med optisk aktive syrer slik som vinsyre, diacetyl-vinsyre, tartranilsyre, dibenzoylvinsyre, ditoluoylvinsyre,

og separering av blandingen av diastereoisomerer, f.eks. ved krystallisering eller kromatografi, etterfulgt av frigivelse av de optisk aktive baser fra disse salter.

De optisk aktive forbindelser av formel I kan likeledes erholdes ved anvendelse av optisk aktive utgangsprodukter.

Foreliggende oppfinnelse dekker også farmasøytiske preparater inneholdende som aktiv bestanddel minst én forbindelse av generell formel I eller dets syreaddisjonssalt med en farmasøytisk akseptabel syre, i nærvær eller fravær av en eksipient som vanligvis anvendes innen den galeniske farmasi.

Disse preparater kan fremstilles på en slik måte at de kan administreres ved oral, rektal, parenteral eller lokal rute.

De kan være faste materialer, væsker eller geler og presenteres alt etter administreringsmåte, i form av pulvere,

tabletter, piller, belagte tabletter, kapsler, granulater, siruper, suspensjoner, emulsjoner, løsninger, stikkpiller eller geler. Disse preparater kan likeledes omfatte et annet terapeutisk middel med en aktivitet lik eller forskjellig fra aktiviteten av produktene ifølge oppfinnelsen.

For å lette administreringen kan disse farmasøytiske preparater presenteres i form av enhetsdoser.

Produktene ifølge oppfinnelsen er generelt utstyrt med selektivt c^-blokkerende egenskaper. Følgelig kan som ovenfor angitt, disse produkter være av stor interesse ved behandling av depressive og degenerative sykdommer på sentralnervesystemet. Det er også mulig å ta i betraktning deres anvendelse som antimigrenemidler, antitrombotiske midler, antiastmatiske midler, diuretiske midler, anorexigene midler og antidiabetiske midler, og for behandling av visse former for hypertensjon, fettsyke, visse hjertesykdommer eller seksuelle mangler.

Visse forbindelser ifølge oppfinnelsen utviser også interesante farmakologiske aktiviteter vedrørende sentralnervesystemet, f.eks. en antikonvulsiv aktivitet, med eller uten en tilknyttet effekt på ct-adrenerge reseptorer.

Anvendelse av produktene av denne type kan således tas

i betraktning for behandling av forskjellige former for epilepsi og dyskinesia.

Enkelte forbindelser er også blitt observert å

blokkere biogen aminopptak ved rottesynaptosomer, hvilket understreker deres mulige interesse som antidepressive midler.

Søkerne har funnet at visse produkter ifølge oppfinnelsen utviser o^-agonistegenskaper som gjør dem interessante for behandling av gastroduodenale sår og visse former for hypertensjon.

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan fremstilles etter flere fremgangsmåter som utgjør en del av oppfinnelsen og som beskrives i det etterfølgende. I det tilfelle hvor disse fremgangsmåter gir opphav til produksjon av nye mellomprodukter, vil disse såvel som fremgangsmåtene for deres fremstilling, utgjøre en del av oppfinnelsen.

1. Ifølge en første fremgangsmåte erholdes forbindelsene av formel I ved syntese av imidazolgruppen fra et egnet utgangsprodukt. Flere metoder er kjent for utførelse av syntesen av imidazolgruppen, som beskrevet f.eks. av H. Bredereck et al. [Angewandte Chemie, 71, 759-764 (1959)]

og av M. R. Grimmett [Advances in Heterocyclic Chemistry, Ed. A. R. Katritzky og A. J. Boulton, Academic Press, bind 12, 104-137 (1970) og bind 2J7, 242-269 (1980)]. Enkelte av disse metoder er indikert i det etterfølgende ved hjelp av ikke-begrensende eksempler.

I. 1. Ifølge en første prosedyre erholdes forbindelsene av formel I ved kondensasjon av et carbonylderivat av formel Ila eller Ilb hvor carbonylgruppen kan være latent, f.eks. i form av et acetal eller thiocetal, enten cyklisk eller ikke-cyklisk, med et nitrogenreagens III, etterfulgt, om hensiktsmessig, av en kompiementerende omdannelse i.henhold til reaksjonsskjerna 1.1. I dette reaksjonsskjema betegner A gruppen X<1>, X<2>, Y1, Y2 og R<1>til R<4>har de tidligere angitte betydninger, Z betegner en funksjon slik som et hydroxyradikal, et oxoradikal, et halogenatom, en aminogruppe, et alkanoyloxyradikal, W betegner en substituent som lett elimineres, f.eks. ved hydrolyse, hydrogenering, desulfurisering, hydrogenolyse, diazotering eller oxydasjon, slik som en mercapto- eller aminogruppe, og reagenset III betegner en nitrogenforbindelse eller en kombinasjon av to forbindelser hvor minst én er en nitrogenforbindelse, slik som f.eks. et amid av formel 5 5 R - CONH^, et amidin av formel R

eller en iminoether av formel R^

i nærvær eller fravær av ammoniakk, cyanamid, guanidin, et alkali- eller ammonium-thiocyanat, eller formaldehyd i nærvær av ammoniakk.

I de ovenfor angitte formler utviser R 5 de tidligere angitte verdier, og R g er en alkylgruppe C,-C,. Heretter ut-1 8

viser symbolene A, Z, W og R til R alltid de tidligere angitte verdier, bortsett fra hvor annet er angitt.

Valget av reagens III og av forsøksbetingelsene skjer

i henhold til arten av gruppen Z i molekylet Ila eller Ilb.

I det tilfelle hvor Z betegner et halogenatom eller

et oxo-, hydroxyl-, alkanoyloxy- eller aminoradikal, utføres syntesen av en forbindelse av formel I ved kondensasjon av

forbindelsen Ila eller Ilb med et amid av formel R^—CONr^ som ofte likeledes, anvendes som løsningsmiddel, ved en for-høyet temperatur som kan nå tilbakeløpstemperaturen, under en inert atmosfære eller fortrinnsvis under en ammoniakk-atmosfære. En meget praktisk variant av denne fremgangsmåte består i å fremstille a-halogencarbonylderivatet av formel Ila eller Ilb (Z = halogen) in situ, f.eks. ved bromering av et carbonylderivat av formel Va eller Vb

i formamid, etterfulgt av dets kondensasjon med formamid ved oppvarming av reaksjonsmediet. En annen interessant variant består i dannelse av et a-amino-carbonylderivat av formel Ila eller Ilb (Z = NH2) in situ, ved katalytisk reduksjon i formamid eller acetamid, av et oxim av formel Via eller VIb som lett kan erholdes f.eks. ved omdannelse av et carbonylderivat av formel Va eller Va i en nitrosoforbindelse i henhold til kjente metoder. Anvendelse av et amid R^—CONH2som reagens III gir meget gode resultater i det tilfelle hvor R 5 betegner hydrogen eller et methylradikal, men mindre gode resultater hvis R 5 er en alkylgruppe C2-C3. Varianten av fremgangsmåten som gjør bruk av et amidin eller en iminoether

som reagens utviser ikke denne ulempe og gjør det mulig å oppnå, med gode utbytter, derivater av formel I hvori R<5>betegner enten et hydrogenatom eller et alkylradikal C^- C^.

På vanlig måte anvendes amidinet og iminoetheren i form av syreaddisjonssalter med en syre, f.eks. i form av hydroklorid eller acetat. Kondensasjonen forløper lett ved blanding av reagensene Ila eller Ilb og VII eller VII i et egnet løsningsmiddel slik som en alkohol, i nærvær av ammoniakk og/eller en sterk base slik som f.eks. et alkoholat av et alkali, idet reaksjonsmediet med fordel oppvarmes. En annen måte å overføre et cx-aminocarbonylderivat av formel Ila eller Ilb (Z = NH2) i en forbindelse av formel I, består i kondensasjon av forbindelsen Ila eller Ilb med et kaliumthiocyanat etterfulgt av den komplementerende omdannelse av det dannede mellomprodukt IV (W = SH) (se reaksjonsskjerna 1.1.) . Kondensasjonen utføres lett ved oppvarming av en blanding av de to reagenser i et løsningsmiddel slik som vann, og mellomproduktet IV (W = SH) omdannes deretter til et derivat av formel I, f.eks. ved oxydasjon. Dette kan f.eks. gjøres ved behandling av mellomproduktet IV i et vandig medium med salpetersyre ved moderat temperatur.

1.2. Imidazolkjernen kan likeledes dannes fra et alken av formel IX

Alkenet IX omdannes til et derivat av formel I ved behandling med nitrosoniumtetrafluorborat i nærvær av et nitril av formel R 5 — CN som likeledes anvendes som løsningsmiddel, etterfulgt av en komplementerende omdannelse av mellomproduktet X ved hjelp av titantriklorid, i henhold til reaksjonsskjema 1.2.a.

Et alken av formel IX kan likeledes lede til et derivat av formel I som indikert i reaksjonsskjema 1.2.b.

Alkenet XI omdannes ved konvensjonelle metoder til et epoxyd av formel XI som kondenseres med et tri-n-butylstannyltetrazol av formel XII, erholdt fra et nitril - CN og tri-n-butyltinnazid, ved å omsette reagensene XI og XII

i et inert løsningsmiddel slik som diethylether, ved romtemperatur, etterfulgt av behandling med gassformig saltsyre. Den erholdte alkohol XIII dehydratiseres i vinyltetrazol XIV, f.eks. ved hjelp av trifenoxyfosfoniumjodid i N,N-dimethylformamid ved romtemperatur hvor denne dehydratisering etter-følges av en behandling av et alkalisk hydroxyd i vandig løs-ning.

Bestråling, fortrinnsvis ved 254 nm, av mellomprod uktet XIV i et egnet løsningsmiddel slik som en alkohol eller et hydrocarbon, eventuelt i nærvær av en syre som katalysator, gir forbindelsen I med gode resultater.

1.3. En annen interessant måte for syntese av imidazolgruppen kan utføres ved å starte fra en heterocyklisk gruppe. Således erholdes forbindelsene av formel I ved å starte fra

et imidazolin av formel XV i henhold til reaksjonsskjerna 1.3.a.

Omdannelsen av imidazolinet XV utføres enten ved hjelp

av et egnet oxydasjonsreagens slik som f.eks. mangandioxyd i et inert løsningsmiddel slik som aceton, ved moderat temperatur, eller ved dehydrogenering, utført ved forhøyet temperatur ( > 150°C) i et inert løsningsmiddel ved hjelp av en egnet katalysator slik som en katalysator basert på nikkel, platina eller palladium, og eventuelt i nærvær av et co-reagens slik som kobberoxyd eller svovel.

Ved å starte fra et oxazol av formel XVI kan forbindelsene av formel I lett erholdes i henhold til reaksjons-sk jerna 1.3.b. ved oppvarming av oxazolet XVI i nærvær av ammoniakk eller fortrinnsvis i nærvær av formamid.

1.4. En annen måte for syntetisering av imidazolgruppen består i kondensering av et enamin av formel XVII med et amidin VII eller med et N-kloramidin XVIII i henhold til reak-sjonssk jema 1.4.

betegner aminogruppen av enaminet slik som f.eks. en

dialkylamino- eller morfolinogruppe.

Kondensasjonen finner sted under en inert atmosfære under vannfrie betingelser, og når det gjelder et amidin, i nærvær av en ekvimolar mengde brom, i et inert løsningsmiddel slik som diklormethan og fortrinnsvis i nærvær av en organisk base slik som triethylamin eller pyridin.

Aminoimidazolin-mellomproduktet XIX deamineres til et derivat av formel I, enten allerede in situ under de anvendte reaksjonsbetingelser, eller ved oppvarming av mellomproduktet XIX i nærvær av triethylamin-hydroklorid eller pyridin-hydroklorid.

1.5. En siste metode angitt i det etterfølgende for syntese av derivatene av formel I (R^= = hydrogen) ved dannelse av imidazolgruppen, består av kondensasjon av et nitril XX eller av et aldimin XXI med et isonitril av formel XXII, i henhold til reaksjonsskjema 1.5.

I dette reaksjonsskjerna har A den tidligere angitte betydning, n er lik 0 eller 2 (kondensasjon med et nitril XX) eller n er lik 0 (kondensasjon med et aldimin XXI) og R q betegner en methyl- eller tolylgruppe.

Kondensasjonen utføres under vannfrie betingelser ved

å omsette reagensene i et inert løsningsmiddel slik som tetra-hydrofuran (THF) ved romtemperatur i nærvær av en sterk base, f.eks. kalium-t-butoxyd, og etterfølgende behandling med vann fører til mellomproduktet XXIII. Hvis nitrilet XX under-kastes sterisk hindring, utføres kondensasjonen fortrinnsvis ved å utsette dette nitril for anionet av XXII dannet ved hjelp av butyllithium i vannfri THF ved lav temperatur. Mellomproduktet XXIII omdannes til en forbindelse av

4 5

formel I (R = R - hydrogen), f.eks. ved desulfurisering ved hjelp av hydrogen i nærvær av Raney-nikkel.

2. Ifølge en annen fremgangsmåte erholdes forbindelsene ifølge oppfinnelsen ved å pode imidazolgruppen på et egnet substrat. 2.1. En første prosedyre, illustrert i reaksjonsskjerna 2.1., består i å substituere gruppen L av en forbindelse av formel XXIV med en imidazolgruppe, generelt anvendt i form av et organolithiert derivat av formel XXV.

L er et lett substituerbart radikal slik som et halogen slik

som klor, brom, jod, en O-tosylgruppe eller en O-mesylgruppe.

(?) betegner en beskyttende gruppe slik som f.eks. et alkyloxymethyl, benzyloxymethyl, dialkoxymethyl, trimethylsilylmethyl, [2-(trimethylsilyl)-ethoxy]-methyl, trityl, vinyl, benzyl, N,N-dialkylaminosulfonyl, 2-klorethyl, 2-fenylsulfonylethyl, difenylmethyl eller [(bis-trifluormethyl)-(4-klorfenoxy-methoxy)]-methylradikal,

10 5

R betegner gruppen R eller en gruppe som er substituerbar med hydrogen slik som f.eks. en fenylthio- eller alkylthio-gruppe. 12 12 1 10 Heretter har radikalene X , X , Y , Y , R til R , B, L og (P) de ovenfor definerte verdier med mindre annet er angitt.

Organolithiumderivatet XXV fremstilles ved lithiering av et N-beskyttet imidazol og substituert i 2-stilling med en gruppe R °, forutsatt at R10 ikke betegner hydrogen, ved hjelp av n-butyllithium ved lav temperatur, under en inert atmosfære og i et inert løsningsmiddel slik som diethylether eller THF.

Substitusjonen av L-gruppen av substratet XXIV for-løper ved addisjon av denne forbindelse ved lav temperatur,

i løsning i et egnet løsningsmiddel slik som THF, vannfri

diethylether eller et mettet hydrocarbon, til en løsning av det lithierte reagens XXV.

Etter reaksjon bringes blandingen til romtemperatur, behandles med et protisk løsningsmiddel slik som vann og sur-gjøres enten under dannelse av det ønskede derivat av formel I direkte eller mellomproduktet av formel XXVI som ved avbeskyttelse omdannes til en forbindelse av formel I.

Beskyttelsen av imidazolgruppen i 2-stilling med en fenylthio- eller alkylthio-gruppe utføres ved lithiering av et N-beskyttet imidazol etterfulgt av en omsetning med et alkyldisulfid eller et fenyldisulfid, under betingelser lik de som er beskrevet for substitusjonen av imidazolgruppen i 4-stilling. Den samme prosedyre kan anvendes for innføring av gruppen R 5 hvor R 5 er et alkylradikal C-.-C-. i et imidazol av formel XXVII under anvendelse av et reagens av formel R<5>L hvori R 5 er et alkylradikal C-^- C^, i henhold til følgende reaksjonsskjema hvor L og ( ?) er som ovenfor definert.

Selvsagt kan den ovenfor angitte prosedyre likeledes anvendes for omdannelse av et derivat av formel I hvori R<5>betegner hydrogen, til et derivat av formel I hvori R 5 betegner en alkylgruppe ^-C^ i henhold til følgende reaks jons-skj ema :

Beskyttelsen av nitrogenet i imidazolgruppen utføres i henhold til kjente metoder, f.eks. ved behandling av imidazolen XXVIII i nærvær av en base i et løsningsmiddel slik som f.eks. dimethylformamid eller 1,2-diklorethan, i nærvær av en faseoverføringskatalysator, med et reagens av f ormel (<p>) L (XXIX) hvor (?) og L er som ovenfor definert, i henhold til reaksjonsskjerna:

Avbeskyttelsen av imidazolgruppen utføres etter kjente metoder: radikalet R"^ som er en alkylthio- eller fenylthio-gruppe, substitueres med hydrogen, f.eks. ved desulfurisering ved hjelp av hydrogen ved forhøyet temperatur i nærvær av en katalysator slik som Raney-nikkel, og radikalet© substitueres med hydrogen ved forskjellige metoder valgt som en. funksjon av arten av (p)slik som f.eks.: (a) ved acidolyse i vandig eller ikke-vandig medium ved hjelp av en syre slik som halogenert hydrosyre, eddiksyre, trifluoreddiksyre, svovelsyre, ved en temperatur som kan variere fra romtemperatur til tilbakeløpstemperatur, (b) ved behandling med tetra-n-butylammoniumfluorid i THF ved romtemperatur, (c) ved behandling med natriumhydrid i dimethylformamid ved romtemperatur, etterfulgt av hydrolyse,

(d) ved katalytisk hydrogenering (hydrogenolyse),

(e) ved behandling med natriumhydrid, etterfulgt av hydrolyse og omsetning ved forhøyet temperatur med natriumacetat i acetonitril. 2.2. Ifølge en annen prosedyre erholdes derivatene av formel I ved kondensasjon av et organolithiert derivat XXV med et carbonylderivat av formel XXX eller XXXI etterfulgt av en avbeskyttelse og eventuelt en kompiementæromdannelse, i henhold til reaksjonsskjema 2.2.

Forsøksbetingelsene for kondensasjonen og avbeskyttelsen er de samme som beskrevet i avsnittet 2.1. Enhver komplementerende omdannelse under dannelse av et derivat av formel I fra mellomproduktene XXXII og XXXIII kan utføres i ett eller flere trinn, fra avbeskyttede, delvis avbeskyttede eller beskyttede mellomprodukter, i henhold til konvensjonelle metoder valgt som en funksjon av arten av mellomproduktet og den forbindelse I som skal erholdes, slik som f .eks. : (a) ved dehydrering av XXXII (denne metode er av særlig interesse for å oppnå et derivat av formel I hvori R, og R2sammen betegner en carbon-carbonbinding, eventuelt etterfulgt av en hydrogenering av alkenet av formel I til en annen forbindelse av formel I { R^ og R2= hydrogen), (b) ved alkylering, f.eks. ved hjelp av et reagens av formel (R1:L0) 2S02 ellerR<11>X hvoriR<11>betegner et lineært eller forgrenet alkylradikal C-^- C^ og X har den ovenfor angitte betydning (enkel metode for fremstilling av derivater av formel I hvori R 2 betegner en alkoxygruppe C^-C^), (c) ved substitusjon av hydroxylradikalet med et halogen slik som klor eller brom, ved hjelp av et halogeneringsmiddel slik som PBr^eller S0C12, og omdannelse av dette alkylhalogenid ved hydrogenolyse, alkylering eller ved dehydrohalogenering, til en forbindelse av formel I,

(d) ved hydrogenolyse,

(e) ved reduksjon av et mellomprodukt av formel XXXII eller XXXIII, (f) ved alkylering av et derivat av formel XXXIII ved midlet for et organometallisk derivat, slik som en organo-12 magnesiumforbindelse av formel R MgX eller en organolithium-12 12 forbindelse av formel R Li hvor R er et lineært eller forgrenet alkylradikal C1 n- Cr oetterfulgt om nødvendig, av én eller flere av de ovenfor angitte omdannelser for å oppnå det ønskede derivat av formel I. 2.3. Ifølge en variant av denne fremgangsmåte erholdes derivater av formel I likeledes ved fotokjemisk addisjon av et imidazolderivat XXVIII, eventuelt i dets form beskyttet med radikalene R"^ og/eller (?) som ovenfor definert, til et carbonylderivat av formel XXX, etterfulgt, om ønsket, av en komplementerende omdannelse og/eller en avbeskyttelse for å oppnå en forbindelse av formel I i henhold til reaksjonsskjerna 2.3.

3 4 5

hvor B, R , R og R har de ovenfor angitte verdier. Addi-sjonen skjer ved bestråling under en inert atmosfære enten av en løsning av reagensene i et inert løsningsmiddel slik som acetonitril, eller av en blanding av reagensene ved romtemperatur eller i gassfase.

Den komplementerende omdannelse og avbeskyttelse finner sted som ovenfor beskrevet. 3. I henhold til en tredje prosedyre erholdes derivatene av formel I ved kobling av to egnede reagenser for å danne en carbon-carbonbinding. 3.1. I henhold til en første metode dannes carbon-carbonbindingen ved kondensasjon av et organometallisk derivat XXXIV med et halogenert eller carbonylderivat XXXV slik som et keton, et aldehyd, en ester eller et syrehalogenid, i henhold til reaksjonsskjerna 3.1.

I dette reaksjonsskjerna betegner

M et atom av et metall slik som lithium, natrium eller kalium, eller et radikal inneholdende et metall slik som magnesium, slik som f.eks. MgCl eller MgBr, sink, kobber eller titan,

D betegner en halogenert eller carbonylgruppe slik som

hvori

L betegner et klor-, brom- eller jod-atom,

Im betegner imidazolgruppen av formel

beskyttet av et radikal (P) i 1-stilling og et radikal R<10>i 2-stilling hvori (?) og R"1"0 har de tidligere angitte verdier, Ar betegner gruppen Ar<1>betegner gruppen

og X<1>,X<2>, Y<1>, Y<2>, R<1>tilR<10>har de tidligere angitte betydninger .

Fremstilling av det organometalliske derivat XXXIV utføres på konvensjonell måte, enten ved transmetallisering eller ved syre-basereaks jon av forbindelsen (Ar) (Ar ' ) (R"*") C-H med en sterk base slik som f .eks. butyllithium eller natrium-amid. Kondensasjonen utføres ved å bringe reagensene XXXIV og XXXV sammen under forsøksbetingelser lik de som er angitt i fremgangsmåte 2 for kondensasjon av et organolithiert derivat med et halogenert eller carbonylderivat. ;3.2. En variant av denne fremgangsmåte består i å danne carbon-carbonbindingen ved kondensasjon av et organometallisk derivat av formel XXXVI med et halogenert eller carbonyl- ;derivat av formel XXXVII, og omdanne mellomproduktet XXVI, XXXVIII og XXXIX til en forbindelse av formel I i henhold til reaksjonsskjerna 3.2. I dette reaksjonsskjerna betegner E en halogenert og/eller carbonylgruppe av formel ; Ar" betegner en gruppe Ar eller Ar' som ovenfor definert, og M, L, Im og R"*" til R"^ har de ovenfor angitte betydninger.

Fremstillingen av det organometalliske derivat XXXVI og dets kondensasjon med forbindelse XXXVII utføres i henhold til kjente metoder lik de som er beskrevet ovenfor for fremgangsmåte 2 og 3.

3.3. En annen variant av fremgangsmåten består i å utføre koblingen av reagensene ved å danne carbon-carbonbindingen ved kondensasjon av to carbonylderivater i nærvær av titan som katalysator, etterfulgt av omdannelse av mellomproduktet i henhold til reaksjonsskjerna 3.3.

I dette reaksjonsskjerna betegner D gruppen og Ar", R 3og Im har de ovenfor angitte betydninger. Kondensasjonen av carbonylderivatene utføres i henhold til en kjent metode ved oppvarming av disse derivater i et inert løsnings-middel slik som dimethoxyethan i nærvær av aktivert titan, erholdt ved omsetning av metallisk lithium med titantriklorid i et inert løsningsmiddel. 3.4. En annen variant av den ovenfor angitte kobling består i å danne carbon-carbonbindingen ved kondensasjon av et carbonylderivat av formel XXXX med et fosforylid av formel XXXXII, etterfulgt av omdannelse av mellomproduktet XXXXI til et derivat av formel I i henhold til reaksjonsskjema 3.4.

hvor Ar", Im og R 3har de tidligere angitte betydninger, og 0 betegner fenylgruppen.

Kondensasjonen av carbonylderivatet med fosforylidet utføres under vannfrie betingelser, eventuelt under svak oppvarming, ved å bringe reaktantene sammen i dimethylsulfoxyd, etterfulgt av hydrolyse av reaksjonsmediet. Ylidet 1 seg selv erholdes ved behandling av det tilsvarende alkyl-trifenylfosfoniumhalogenid med en sterk base slik som natriumhydrid i vannfri dimethylsulfoxyd.

3.5. Selvsagt er de funksjonelle grupper i hver av reak-sjonsskjemaene 3.1., 3.2., 3.3. og 3.4. gjensidig ombyttbare, og disse prosessvarianter som utføres under anvendelse av samme forsøksbetingelser som de som er beskrevet ovenfor, er teknisk ekvivalente med metodene 3.1., 3.2., 3.3. og 3.4.

Eksempelvis er en slik variant representert i reaksjonsskjerna 3.5.

I dette reaksjonsskjerna utviser Ar", L, M, Im og R^ til R 3 de ovenfor angitte betydninger.

Avbeskyttelsen av imidazolgruppen, og om hensiktsmessig, den komplementære omdannelse av det erholdte mellomprodukt, beskyttet eller ikke ved imidazolgruppen, kan likeledes finne sted ved de samme reaksjoner som de som allerede er beskrevet for fremgangsmåte 1 og 2, spesielt ved dehydrering, hydrogenering, reduksjon, alkylering, arylering eller halogenering, etterfulgt av alkylering, arylering eller dehydrohalogenering.

Derivatene og reaktantene anvendt for denne fremgangsmåte, er enten kommersielt tilgjengelige eller kan lett erholdes ved konvensjonelle metoder fra tilgjengelige ut-gangsmaterialer.

Således erholdes f.eks. derivatet XXXVII

0

(E : R 8 0 - C "-) fra et 4(5)-(alkoxycarbonylmethyl)-imidazol ved bromering, etterfulgt av en alkylering i henhold til følgende reaksjonsskjerna:

Forbindelsen av formel XXXVII (E : R<1> erholdes f.eks. fra et egnet alkylhalogenid ved metallisering, etterfulgt av en omsetning med et alkanoylhalogenid i henhold til følgende reaksjonsskjema:

I de ovenfor angitte reaksjonsskjemaer har symbolene

1 8

R til R , M og Im de ovenfor angitte betydninger.

Valget av fremgangsmåten for fremstilling av derivatene av formel I, av reagensene og av forsøksbetingelsene, utføres på en slik måte at den del av substratet som ikke deltar i den angjeldende omdannelse, holdes intakt.

Enkelte detaljerte eksempler på fremstilling av derivatene ifølge oppfinnelsen er gitt i det etterfølgende med det formål å illustrere bestemte karakteristiske trekk ved fremgangsmåtene ifølge oppfinnelsen uten å dermed begrense disse.

Eksempel 1

Syntese av 4(5)-(2,2-difenylethyl)-5(4)-methylimidazol 5. a) Syntese av l-trityl-4-hydroxymethyl-5-methyl-imidazol 2.

71,6 g klortrifenylmethan ble gradvis og under nitrogen tilsatt til en løsning av 12,5 g 4(5)-hydroxymethyl-5(4)-methylimidazol 1 og 7 5 ml triethylamin i 150 ml vannfri DMF, på forhånd avkjølt (isbad). Etter endt tilsetning ble reaksjonsblandingen omrørt i 16 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble deretter helt over i 1,2 1 vann og ble ekstrahert med kloroform. Den organiske fase ble vasket med vann, tørket over magnesiumsulfat og fordampet under redusert trykk. Residuet ble dispergert i 1 liter ether og avkjølt (isbad), og l-trityi-4-hydroxymethyl-5-methyl-imidazol 2 krystalliserte i form av et hvitt, fast materiale som ble filtrert og vasket suksessivt med varm isopropanol og ether.

Smp. 231-232°C.

b) Syntese av l-trityl-4-klormethyl-5-methylimidazol 3_« 0,41 ml thionylklorid ble dråpevis tilsatt til en løs-ning av 2 g l-trityl-4-hydroxymethyl-5-methylimidazol 2 og 0,83 ml triethylamin i 28 ml vannfri benzen. Etter 4 5 min- utters omrøring ved romtemperatur ble løsningen filtrert, og bunnfallet ble vasket med benzen.

De kombinerte, organiske faser ble tørket over calciumklorid og fordampet under redusert trykk. Således ble det erholdt l-trityl-4-klormethyl-5-methylimidazol 3_ i form av et gult, fast materiale som umiddelbart ble anvendt i det etterfølgende trinn. c) Syntese av l-trityl-4-(2,2-difenylethyl)-5-methyl-imidazol 4_. 22,5 ml av en 0,5 M løsning av det lithierte derivat av difenylmethan i THF ble dråpevis tilsatt til en suspensjon av 0,5 g kobbercyanid (CuCN) i 10 ml vannfri THF avkjølt til -78°C (fast carbondioxyd, aceton). Etter endt tilsetning fikk reaksjonsblandingen oppvarmes til romtemperatur i noen minutter. Reaksjonsblandingen ble deretter igjen avkjølt til -78°C, og en løsning av l-trityl-4-klormethyl-5-methylimida-zol 3 i 10 ml vannfri THF ble tilsatt. Etter omrøring i 1 time ved -78°C ble reaksjonsblandingen holdt ved -20°C i 48 timer. Deretter ble 30 ml av en vandig 10% ammoniakkløs-ning mettet med ammoniumklorid tilsatt, og blandingen ble ekstrahert med ether. Den organiske fase ble vasket med vann, tørket over kaliumcarbonat og fordampet under redusert trykk. Restoljen ble dispergert i heptan og avkjølt på et isbad. Dette fremkalte utfelling av et gult, fast materiale som ble omkrystallisert i isopropanol. l-trityl-4-(2,2-difenylethyl)-5-methylimidazol 4_ ble erholdt i form av et hvitt, fast materiale.

Smp. 205-206°C. d) Syntese av 4 (5)-(2,2-difenylethyl)-5(4)-methyl-imidazol 5_.

En løsning av 0,83 g l-trityl-4-(2,2-difenylethyl)-5-methylimidazol 4 i 20 ml 90% eddiksyre ble kokt under til-bakeløpskjøling i 15 minutter. Løsningen ble deretter helt over i en blanding av is og vann og ekstrahert med diklormethan.

Den resulterende, vandige fase ble gjort alkalisk ved hjelp av en vandig løsning av 10 N natriumhydroxyd og ble ekstrahert med kloroform. De kombinerte organiske faser ble fordampet, og residuet ble tørket ved tilsetning av toluen og azeotrop destillasjon. Den resulterende olje ble dispergert i ether som ga 4(5)-(2,2-difenylethyl)-5(4)-methyl-imidazol i form av et hvitt, fast materiale som ble filtrert og tørket under redusert trykk.

Smp. 217-218°C.

Elementæranalyse:

C18H18N2 % bere9net: c 80'7'H 1' °' N 10'5

% funnet: C 81,0; H 6,9; N 10,3

Eksempel 2

Syntese av 4(5)- {[ 2-(2-fluorfenyl)-2-(41-fluorfenyl)]-ethyl] -imidazol (hydroklorid) 4_.

a) Syntese av 2,4'-difluordifenylmethan 2.

100 ml ethanol og 1,1 g 10% palladium-på-carbon ble

innført i en Parr-apparatur på 1 liter. Deretter ble en løs-ning av 10,90 g (50 mmol) 2,4<1->difluorbenzofenon i 100 ml av det foregående løsningsmiddel, og 1 ml av en mettet løsning av saltsyre i methanol ble tilsatt. Blandingen ble hydrogenert under et trykk på 2,75 bar i 2 timer ved 0°C. Det

erholdte medium ble filtrert og deretter fordampet til tørr-het under redusert trykk.

Det således erholdte produkt ble renset ved destillasjon under redusert trykk.

Kp. 66-70°C/4,10<-1>mbar. b) Syntese av 4-{[2-(2-fluorfenyl)-2-(4'-fluorfenyl)]-ethyl}-1-tritylimidazol 3.

Natrium ble tilsatt i små porsjoner til en reaktor inneholdende 50 ml flytende ammoniakk og ble spylt med en svak strøm av nitrogen inntil en vedvarende blåfarve ble erholdt. Noen få krystaller jern-III nitrat ble tilsatt til løsningen etterfulgt av en supplerende mengde av 253 mg metallisk natrium. Mediet ble omrørt ved -75°C i 30 minutter før en langsom tilsetning av en løsning av 2,04 g (10 mmol) 2,4'-difluorfenylmethan i 5 ml ether, og etter en halv time, en løsning av 3,21 g (9 mmol) l-trityl-4-klormethylimidazol i 20 ml THF. Ammoniakk fikk deretter fordampe spontant, hvorpå 30 ml vann ble tilsatt til residuet som deretter ble ekstrahert tre ganger med methylenklorid. De kombinerte eks trakter ble tørket og fordampet til tørrhet under redusert trykk.

Produktet ble innført som sådant i det etterfølgende trinn.

c) Det foregående tritylerte derivat ble blandet med 20 ml eddiksyre til 90%, ble oppvarmet i 5 minutter til tilbakeløps-temperaturen og ble deretter fordampet til tørrhet under redusert trykk. Residuet ble delt mellom methylenklorid og 5% vandig natriumhydrogencarbonat. Den vandige fase ble igjen ekstrahert to ganger, og de kombinerte, organiske ekstrakter ble tørket og fordampet. Residuet ble tatt opp i ether, og løsningen ble mettet med vannfri, gassformig saltsyre. Det utfelte hydroklorid ble filtrert og utfelt på

nytt i en blanding av acetonitril og ether.

Smp. 141-141,5°C.

Elementæranalyse:

Eksempel 3

Syntese av 4 ( 5) -( 2, 2-difenylethyl) -2-methylimidazol _3-

a) Syntese av 4-(2,2-difenylethyl)-2-methyl-l-tritylimidazol 2.

Under en inert atmosfære (nitrogen) ble 16,8 ml t-butyllithium (1,7 M løsning i hexan) tilsatt til 4,30 g (26 mmol) difenylmethan oppløst i 50 ml THF. Blandingen ble avkjølt ved hjelp av et isbad hvorpå en løsning av 5,00 g (12,9 mmol) 4-klormethyl-2-methyl-l-tritylimidazol i 30 ml THF ble tilsatt. Etter omrøring over natten ved romtemperatur ble 40 ml av en mettet, vandig løsning av natriumklorid og deretter 100 ml vann tilsatt til mediet. Den vandige fase ble ekstrahert tre ganger med methylenklorid, hvoretter de kombinerte ekstrakter ble tørket og fordampet til tørrhet under redusert trykk. Residuet ble anvendt som sådant i det etterfølgende trinn.

b) Det ovenfor erholdte tritylerte derivat ble kokt under tilbakeløpskjøling i 5 minutter i 100 ml 90% eddiksyre. Den

erholdte løsning ble fordampet til tørrhet under redusert trykk. 200 ml vann ble tilsatt til residuet, og den resulterende suspensjon ble filtrert. Filtratet ble nøytralisert ved hjelp av 5% vandig natriumcarbonat og ble deretter eks-

strahert tre ganger med methylenklorid. Fordampning av de kombinerte ekstrakter ga et fast materiale som ble renset ved krystallisasjon i acetonitril.

Smp. 168-170°C.

Elementæranalyse:

Eksempel 4

Syntese av 4 (5) - [2-(1,1-difenyl-2-methoxy) -pentyl] -imidazol

a) Syntese av 4-[1-(1-hydroxybutyl)]-1-tritylimidazol 2.

Til 0,80 g (32,6 mmol) magnesiumringer holdt under en

inert atmosfære (nitrogen) ble tilsatt en jodkrystall, hvorpå en løsning av 4,00 g (2,95 ml, 32,6 mmol) 1-brompropan i 25 ml vannfri diethylether ble tilsatt i en slik hastighet at blandingen ble holdt ved tilbakeløpstemperaturen. Etter endt tilsetning hadde mediet vendt tilbake til romtemperatur og ble deretter avkjølt ved hjelp av et isbad. Deretter ble en

løsning av 5,50 g (16,3 mmol) l-trityl-4-imidazolcarboxaldehyd 1 50 ml THF langsomt tilsatt. Blandingen ble omrørt i 2 timer ved romtemperatur hvorpå 100 ml av en mettet, vandig løsning av ammoniumklorid ble tilsatt. Den vandige fase ble ekstrahert med diethylether, og etter tørking ble ekstraktene fordampet til tørrhet under redusert trykk. Residuet som krystalliserte spontant, ble omkrystallisert i ethylacetat. Smp. 154-155°C.

b) Syntese av 4-butanoyl-l-tritylimidazol 3.

150 ml dioxan og 11,00 g (10 ekvivalenter) mangandioxyd ble tilsatt til 4,75 g (12,4 mmol) av alkohol 2. Blandingen ble oppvarmet i 1 time til tilbakeløpstemperaturen og ble deretter avkjølt til romtemperatur før den ble filtrert over et skikt av celitt. Filtratet ble fordampet til tørrhet under redusert trykk, og residuet ble omkrystallisert i cyclohexan.

Smp. 134-136°C. c) Syntese av 4-[2-(1,1-difenyl-2-hydroxy)-pentyl]-1-tritylimidazol 4_.

En løsning av 4,30 g (25,8 mmol) difenylmethan i 50 ml THF ble fremstilt i en inert atmosfære (nitrogen) og ble deretter avkjølt på et isbad. 16,7 ml butyllithium av en 1,7 M løsning i hexan ble deretter tilsatt, hvorpå en løs-ning av 4,90 g (12,9 mmol) av det foregående keton 3 i 50 ml THF ble dråpevis langsomt tilsatt. Den resulterende blanding ble omrørt i 2 timer ved romtemperatur hvorpå 50 ml av en mettet, vandig løsning av ammoniumklorid og 100 ml vann ble tilsatt. Ekstraksjon med ethylacetat etterfulgt av fordampning av de på forhånd tørkede ekstrakter ga alkohol 4_ som ble omkrystallisert i cyclohexan.

Smp. 196-198°C. d) Syntese av 4-[2-(1,1-difenyl-2-methoxy)-pentyl]-1-tritylimidazol 5_.

6,00 g (11 mmol) A og 60 ml THF ble blandet under

inert atmosfære (nitrogen). Til denne blanding, avkjølt på et isbad, ble tilsatt 7 ml butyllithium (1,7 M i hexan) og deretter 3,12 g (1,38 ml, 22 mmol) methyljodid. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i en halv time før tilsetning av 50 ml av en mettet, vandig løsning av ammoniumklorid og 50 ml vann.

Den vandige fase ble ekstrahert med diethylether. Ekstraktene ble tørket og fordampet under dannelse av et residuum som ble anvendt som sådant i etterfølgende trinn.

e) Det foregående tritylerte derivat ble behandlet med 30 ml 66% vandig eddiksyre, og blandingen ble oppvarmet til

tilbakeløpstemperatur inntil en fullstendig oppløsning fant sted. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur og ble deretter avkjølt på et is-vannbad. Det dannede bunnfall ble filtrert. Filtratet ble nøytralisert ved hjelp av 5% vandig natriumcarbonat og ble ekstrahert tre ganger med ether.

Ekstraktene ble tørket og fordampet til tørrhet under redusert trykk. Residuet ble sluttelig omkrystallisert i acetonitril under dannelse av det ønskede produkt 6_.

Smp. 161-163°C.

Elementæranalyse:

Eksempel 5

Syntese av 4 (5)-[( 2, 2-dif enyl-l-n-propyl)-ethenyl ]-imidazol _3. a) Syntese av 4(5)-[2-(1,1-difenyl-2-hydroxy)-pentyl]-imidazol 2.

En blanding av 5,00 g (9,1 mmol) 4-[2-(1,1-difenyl-2-hydroxy)-pentyl]-1-tritylimidazol 1 (se eksempel 4) og 20 ml 90% vandig eddiksyre ble oppvarmet i 1 time til tilbakeløps-temperatur. Etter avkjøling til romtemperatur ble blandingen fordampet under redusert trykk. Residuet ble tatt opp i vann, og den vandige fase ble ekstrahert med methylenklorid. De kombinerte ekstrakter ble tørket og fordampet til tørrhet under redusert trykk. Det således erholdte urene produkt (2) ble anvendt som sådant i etterfølgende trinn.

b) 110 ml hydrobromsyre (33% i eddiksyreløsning) ble tilsatt til 3,00 g (8,8 mmol) av alkoholen 2. Blandingen ble

omrørt i 16 timer ved romtemperatur og ble deretter fortynnet med 100 ml vann og ble nøytralisert med 1 N vandig NaOH.

Den vandige fase ble ekstrahert med diethylether. De kombinerte ekstrakter ble tørket og fordampet til tørrhet under redusert trykk. Residuet ble renset ved omkrystallisering i ethylacetat.

Smp. 187-188°C.

Elementæranalyse:

Eksempel 6

Syntese av 4 (5)-[ 2-(1,1-difenyl)-pentyl]-imidazol 2.

0,80 g (2,8 mmol) 4(5)-[(2,2-difenyl-l-n-propyl)-ethenyl]-imidazol (se eksempel 5) ble hydrogenert i 200 ml

ethanol i 6 timer i nærvær av 0,13 g 10% palladium-på-carbon, ved 2,72 bar og 70°C. Reaksjonsmediet ble filtrert, og filtratet ble fordampet til tørrhet under redusert trykk. Diethylether ble tilsatt til residuet, og den uløselige del ble filtrert og fjernet. Filtratet ble fordampet til tørrhet under redusert trykk, og residuet ble renset ved krystallisasjon i heptan.

Smp. 116-119°C.

Eksempel 7

Syntese av 4 (5)-( 2, 2-difenylethyl)-imidazol 3.

a) 45,6 g 4 ,4-dif enylbutanal 1_ (0,2 mol), 200 ml vannfri ether og 0,7 ml dioxan ble innført under nitrogenatmosfære i en 500 ml kolbe. Flere dråper brom ble tilsatt til denne løsning. Når løsningen hadde mistet farve, ble 10,42 ml brom (0,2 mol) dråpevis tilsatt i løpet av 90 minutter i en slik hastighet at løsningen forble farveløs. Etter endt tilsetning ble reaksjonsblandingen nøytralisert med en mettet løsning av Na2C03, etherfasen ble dekantert, vasket 3 ganger med vann og tørket over MgSO^. Denne løsning ble fordampet under redusert trykk og beskyttet mot lys. Den erholdte, farveløse olje ble innført umiddelbart i det etterfølgende trinn. b) 470 ral formamid ble oppvarmet til 160°C i en 1 liters kolbe under nitrogenatmosfære, og det bromerte aldehyd 2 ble deretter dråpevis tilsatt. Blandingen ble oppvarmet i 4 timer til denne temperatur, ble avkjølt og helt over i 1 liter isvann. pH-verdien ble justert til 2 ved tilsetning av konsentrert HC1, det uløselige gule, faste materiale ble filtrert, den vandige fase ble ekstrahert med CP^Cl,, og gjort alkalisk (pH 10) ved hjelp av 4 N NaOH. Det dannede, hvite, faste materiale ble filtrert og krystallisert en gang i acetonitril og en gang i toluen.

Smp. 158°C.

Elementæranalyse:

Eksempel 8

Syntese av 4 (5)-( 2, 2-difenylethyl)-iiuidazol.

a) 9 g l-benzyloxymethyl-2-fenylthio-imidazol 1_ (30 mmol) og 150 ml vannfri THF ble innført i en 500 ml kolbe under nitrogenatmosfære. 25,6 ml av en 1,6 molar løsning av butyllithium (41 mmol) ble deretter tilsatt til løsningen avkjølt til -78°C. Etter 2 timer ved -65°C ble 7,1 ml difenylacet-aldehyd (40 mmol) tilsatt, og blandingen fikk stå over natten for å anta romtemperatur. Deretter ble en mettet, vandig løsning av ammoniumklorid tilsatt. Den organiske fase ble dekantert, tørket over MgSO^og fordampet. Restoljen ble renset ved preparativ HPLC (Si02/ CH2C12/ CH30H / 100 / 1). Et hvitt pulver ble erholdt som smelter ved 60-61 C. b) 5 g av _3 ble bragt til tilbakeløpskokning i ethanol i nærvær av 5 g Raney-nikkel i løpet av 5 timer. Raney-nikkelet

ble deretter filtrert, ethanolen ble fordampet, og residuet ble delt mellom vann og diklormethan. Den organiske fase ble vasket med vann og tørket over MgSO^og fordampet, og det erholdte, faste materiale ble vasket med toluen.

Smp. 183-184°C.

c) 2 g 4_ ble oppløst i en blanding av 125 ml ethanol og 125 ml 11 N HC1, og denne løsning ble hydrogenert ved 80°C i

nærvær av 200 mg Pd/C til 10%.

Etter absorpsjon av en ekvivalent hydrogen ble katalysatoren filtrert, og løsningsmidlene ble fordampet til tørr-het .

d) 700 mg _5 ble bragt til tilbakeløpskokning i 10 ml trifluoreddiksyre. Etter 24 timer ble trifluoreddiksyren for dampet, og residuet ble innført som sådant i etterfølgende trinn.

e) 700 mg £ ble hydrogenert i ethanol ved 60°C under 3,1 bar i 5 timer i nærvær av 100 mg 10% Pd/C. Etter absorpsjon av

en ekvivalent hydrogen ble katalysatoren filtrert, løsnings-midlet ble fordampet, og restoljen ble delt mellom 1 N NaOH og ethylacetat. Den organiske fase, vasket med vann, ble tørket over MgSO^ og fordampet til tørrhet. Det erholdte, faste materiale ble omkrystallisert i toluen.

Smp. 15 7°C.

Tabell I i det etterfølgende angir derivatene ifølge de foregående eksempler og andre derivater ifølge oppfinnelsen fremstilt ved de ovenfor beskrevne fremgangsmåter.

Alle forbindelsene oppført i tabell I, gir en korrekt C, H,

N elementæranalyse, og deres struktur er blitt bekreftet ved NMR-spektroskopi og massespektroskopi.

TABELL I

Bemerkninger

(1): Substituentene og R2betegner sammen en carbon-carbonbinding på en slik måte at disse forbindelser av formel I svarer til følgende formel I":

(2) : spaltning.

(3) : hydroklorid.

Produktene ifølge oppfinnelsen er blitt underkastet en serie av tester for å bestemme deres biologiske aktiviteter.

Den akutte toksisitet ble studert etter oral administrering til mus. Produktene som skulle testes, suspendert i en 1% tragantgummimasse, ble administrert ved hjelp av en intragastrisk sonde til grupper av tre hannmus som hadde fastet siden den foregående dag. De testede doser var en funksjon av den observerte effekt og kunne variere fra 3.000 til 3 mg/kg eller mindre. Mortaliteten ble observert i 15 dager. Den letale dose for 50% av dyrene (LD^Q) ble be-regnet i henhold til metoden ifølge J. Litchfield og F. Wilcoxon, J. Pharmacol. Exp. Ther., 96, 99 (1949) og ble uttrykt i mg/kg. Resultatene er angitt i tabell IV.

Effekten av produktene på adferden av dyrene ble observert i

5 til 6 timer etter den ovenfor angitte behandling, og etter 24 timer, under anvendelse av en metode avledet fra metoden ifølge S. Irwin, beskrevet av R. A. Turner, Screening Methods in Pharmacology, kapittel 3, s. 22-34, Academic Press, 1965.

Hvis uregelmessigheter ble observert, ble observasjonen forlenget, og mindre doser ble testet.

Ingen betydelig bivirkning på adferden ble observert for hoveddelen av forbindelsene.

Aktiviteten av forbindelsene i henhold til oppfinnelsen med hensyn til a-adrenerge reseptorer ble bestemt in vitro i henhold til en metode avledet fra arbeidene ifølge B. R. Rouot et al., Life Sei., 25, 769 (1979) og D. U'Prichard et al., Mol. Pharmacol., 13, 454 (1977). Denne metode består i måling av bindingen til reseptoren på rottehjernehomogen-ater ved merking ved hjelp av en spesifikk tritriert ligand anbragt i konkurranse med det produkt som skulle testes.

I dette spesifikke tilfelle ble bindingen til a, - adrenerge reseptorer målt ved hjelp av 1,6 nM<3>H-WB 4101, og bindingen til a„-adrenerge reseptorer ved hjelp av 0,7 nM<3>H-p. aminoclonidin, og den ikke-spesifikke binding ble bestemt ved 1,000 nM fentolamin. Resultatene er oppført i tabell IV og er uttrykt i form av prosent av inhibering av den spesifikke binding til 10 molar. De viser at forbindelsene ifølge oppfinnelsen ikke utviser noen signifikant affinitet for o^-reseptorer da den prosentvise inhibering av spesifikk binding på c^-reseptorene er generelt neglisjerbar.

På den annen side indikerer den betydelige prosent inhibering av den spesifikke binding på a2~adrenerge reseptorer som utvises av et stort antall av disse forbindelser at derivatene ifølge oppfinnelsen generelt er utstyrt med en betydelig affinitet for a2-reseptorer.

Blant disse derivater utviser forbindelse nr. 1, 9,

13, 27 og 28 en særlig høy aktivitet.

Selektiviteten av denne affinitet for^-reseptorene er en karakteristisk egenskap for forbindelsene ifølge oppfinnelsen som åpner for meget interessante perspektiver når det gjelder deres terapeutiske anvendelse.

a2~antagonistaktiviteten og a2~agonistaktiviteten av forbindelsene ifølge oppfinnelsen ble bestemt på isolerte organer i henhold til en modell beskrevet av G. M. Drews,

Br. J. Pharmaco., 6±, 293-300 (1978).

Denne modell er basert på det prinsipp at stimulering av den cholinerge nerveoverføring av marsvinileum fremkaller frigivelse av acetylcholin som i sin tur fremkaller kontrak-

sjoner av ileum.

Stimuleringen av c^-adrenerge reseptorer inhiberer aktiviteten av den cholinerge nerve og reduserer følgelig all respons resulterende fra en stimulering av den sistnevnte. Således inhiberes kontraksjonene av ileum fremkalt ved elek-trisk stimulering av vevet med clonidin, en a2-agonist, i proporsjon til dosen. Denne inhibering fortrenges spesifikt av en ^-antagonist og ikke av a^-antagonister.

Den anvendte metode kan oppsummeres som følger:

3 dose-responskurver for clonidin tilveiebringes ved et inter-vall på 60 minutter. 2 konsentrasjoner av det produkt som skal testes, tilsettes suksessivt 10 minutter før tilveie-bringelsen av den andre og tredje clonidinkurve. Etter vasking tilveiebringes deretter en dose-responskurve med det produkt som skal testes.

Dose-responskurvene beregnes som en prosent av den maksimale inhibering erholdt for den første kurve. I dette system fortrenger produktene med en a2-antagonistaktivitet dose-responskurven for clonidin. o^-antagonistaktiviteten, uttrykt i pA2~verdi, beregnes i henhold til J. M. Van Rossum, Arch. Int. Pharmacodyn., 143, 299-300 (1963).

En reduksjon av kontraksjonene fremkalt av det testede produkt alene, indikerer en a2-agonisteffekt. Denne aktivitet uttrykkes i log ED^Q (logaritmen av konsentrasjonen av produktet som gir 50% av den maksimale inhibering erholdt med clonidin).

Resultatene oppført i tabell IV, indikerer at produktene ifølge oppfinnelsen generelt utviser en sterkt selektiv a2~antagonistaktivitet, og at enkelte forbindelser utviser en viss o^-agonistaktivitet.

Den antagonistiske effekt av forbindelsene ifølge oppfinnelsen på perifere, vaskulære a2-reseptorer ble demonstrert i biologiske forsøk utført på rotter hvor ryggmargen var skåret over.

Den ^-antagonistiske aktivitet av forbindelsene ble vurdert ved inhibering av pressoreffekten av et spesifikt agonistmiddél (BHT 9 20; 30yUg/kg i.v.) i henhold til en metode

som er beskrevet av J. C. Van Meel et al., J. Pharmacol.

Exp. Ther., 219, 760-767 (1981).

Forbindelsen som skulle testes, ble administrert til

1 mg/kg i.v. Den inhiberende effekt av den testede forbindelse sammenlignet med økningen av trykket fremkalt av BHT 92o, ble bestemt og uttrykt som prosent inhibering. Enhver direkte hypertensiv (= i^-agonist) aktivitet av forbindelsene som testes, kan likeledes påvises. I denne test viste flere av forbindelsene ifølge oppfinnelsen seg å være meget aktive som c^-antagonistiske midler, i særdeleshet forbindelse nr. 1, 4, 7, 9, 12, 13, 14, 15, 17, 21, 22 og 23.

Aktiviteten av forbindelsene ifølge oppfinnelsen på

det sentrale nervesysstemnivå ble demonstrert under fire for-søksbetingelser ved undersøkelse av effekten på:

- den antihypertensive virkning av clonidin,

- den lokomotoriske nedsettelse fremkalt av clonidin,

- det serotoninerge system,

- konvulsjoner fremkalt av bicucullin og av 3-mercaptopropionsyre.

I den første studie, utført på ikke bedøvede, spontant hypertensive rotter (SHR-rotter) ble inhiberingen av den antihypertensive virkning av clonidin av forbindelsene ifølge oppfinnelsen bestemt. Denne aktivitet av clonidin beskrives som resulterende fra en interaksjon med ct-j-adrenerge reseptorer av sentralnervesystemet. I denne test ble SHR-rotter behandlet med produktet (1 mg/kg p.o.) før subkutan administrering av clonidin (50^ug/kg).

Det arterielle trykk ble målt i regionen for den midtre coccygeale arterie i henhold til J. Roba,

A. F. De Schaepdrijver, Exp. Anim., A, 147-162 (1971).

Parallelt ble trykket av SHR-rotter behandlet bare med placebo, og SHR-rotter behandlet med clonidin ble målt. Resultatene angitt i tabell IV og uttrykt som prosent inhibering av effekten av clonidin, viser at hoveddelen av derivatene ifølge oppfinnelsen utviser en markert antagonistisk effekt.

I den andre studie ble effekten av inhiberingen av lokomotorisk depresjon fremkalt av clonidin bestemt ved hjelp

"Open field"-test i mus.

Mus forbehandlet (n = 4) med det produkt som skulle testes i doser på 1 til 10 mg/kg p.o., mottok clonidin (0,3 mg/kg p.o.) 2 timer senere. 30 minutter etter administrering av clonidin ble dyrene anbragt i et rektangulært "Open field" på 4 7 x 53 cm hvor gulvet var oppdelt i 36 bokser på 8 x 9 cm. Antall bokser gjennom hvilke dyrene går i løpet av 3 minutter og antall episoder hvor dyrene satte seg på bakbena, ble observert. Under effekten av clonidin, en a2-agonist, skjer det en inhibering av den lokomotoriske aktivitet og av musens aktivitet når det gjelder å sette seg opp på bakbena. Blant forbindelsene ifølge oppfinnelsen viste forbindelse nr. 1 seg å være særlig aktiv. Denne forbindelse motvirker effekten av clonidin på den lokomotoriske aktivitet fra en dose på 1 mg/kg p.o. og på aktiviteten med hensyn til å reise seg opp på bakbena fra 3 mg/kg p.o.

Enn videre viser forsøksresultatene oppført i tabell II i det etterfølgende at gjentatt administrering av forbindelse nr. 1 i 14 dager opprettholder aktiviteten mot clonidin i "Open field"-testen i mus ved samme nivå som etter akutt administrering slik at c^-blokkerende aktivitet opprettholdes etter kronisk administrering, og at akkumulering ikke finner sted da aktiviteten har forsvunnet 24 timer etter at legemidlet fjernes.

(a) Grupper på 5,6 mus ble hver behandlet med legemidlet

som skulle testes (3 mg/kg p.o.) enten to ganger daglig i 14 dager (kronisk) eller med en enkelt dose (akutt). Hypomotilitet fremkalt av clonidin (0,15 mg/kg i.p.)

ble bestemt 1 time, 24 timer og 72 timer etter siste behandling med legemidlet, og resultatet er uttrykt i % inhibering av effekten av clonidin fremkalt av legemidlet .

I det tredje studium ble effekten av forbindelsene ifølge oppfinnelsen på det serotoninerge system bestemt.

Det er kjent at etter kronisk administrering er antidepressive midler i stand til å modulere det såkalte serotoninerge syndrom fremkalt av 5-HT-agonisten 5-methoxy-N,N-dimethyltryptamin (2 mg/kg i.p.) i mus. Dette syndrom forøkes etter fjerning av det antidepressive middel (E. Friedman, et al., Eur. J. Pharmacol., 8_9, 69-76, 1983). I dette studium ble forbindelsene som skulle testes, administrert til mus i en dose på 3 mg/kg p.o. enten en gang (akutt) eller to ganger pr. dag i løpet av 2 uker (kronisk). Responsen på stimulering av 5-methoxy-N,N-dimethyltryptamin (hoderykninger) ble observert 1, 24 og 72 timer etter siste behandling.

Resultatene erholdt for forbindelse nr. 1 er oppført

i tabell III.

Fra disse data fremgår det at forbindelse nr. 1 i

3 mg/kg p.o. klart er i stand til å modulere den serotoninerge respons som vist ved resultatene erholdt 72 timer etter siste behandling. I det fjerde studium ble den antikonvulsive effekt undersøkt med hensyn til konvulsjoner, spesielt den toniske utstrekning av potene, fremkalt av intravenøs injeksjon av 0,7 mg/kg bicucullin 3 timer etter behandling med det produkt som skulle testes, administrert oralt i en dose på 10 mg/kg til 10 mus. Den antikonvulsive aktivitet uttrykkes i form av prosenten av beskyttede dyr. Resultatene er angitt i tabell IV og indikerer at flere forbindelser utviser en signifikant antikonvulsiv aktivitet. Den antikonvulsante effekt av forbindelsene ble også testet med hensyn til den toniske utstrekning fremkalt av 3-mercaptopropionsyre (3-MPA) (120 mg/kg subkutant) i mus.

Forbindelsene som skulle testes, ble administrert oralt til 100 mg/kg 30 minutter før testen. Aktiviteten ble testet på en gruppe på 5 mus, og hvis mere enn 1 mus ble beskyttet, ble en andre gruppe på 5 mus testet. Resultatene er uttrykt i % mus som ble beskyttet (= % beskyttelse). I denne test utviste flere forbindelser ifølge oppfinnelsen en kraftig antikonvulsant effekt (forbindelse nr. 1, 3, 10, 13, 16, 24, 27, 28 og 29).

Produktene ifølge oppfinnelsen, og i særdeleshet produkt nr. 1, administrert oralt til mus, utviser i "Open field"-testen ved 3 mg/kg en større eksploratorisk aktivitet enn aktiviteten av kontrollene, og dette bekreftes av en økning av hyppigheten av musenes aktivitet med hensyn til å reise seg på bakbena.

Den blokkerende aktivitet av derivatene ifølge oppfinnelsen på adrenerge a2-reseptorer ved det perifere ikke-vaskulære nivå ble demonstrert in vivo ved å undersøke den antagonistiske effekt av forbindelsene på hyperglycaemia fremkalt av clonidin.

Forbindelsen som skulle testes, ble administrert oralt (p.o.) til 10 mg/kg til rotter, ikke fastede, 60 minutter før subkutaninjeksjonen (s.c.) av clonidin (0,3 mg/kg).

Den undersøkte gruppe innbefattet dyr behandlet med produktene som skulle testes, dyr som bare mottok placebo, både p.o. og s.c, og dyr som bare mottok clonidin. Glucose ble bestemt i blodplasma trukket ut 60 minutter etter s.c-injeksjonen av clonidin eller placebo, ved hjelp av en glucose-oxydasepakke (Boehringer GOD PAP).

Blant forbindelsene ifølge oppfinnelsen utviste forbindelse nr. 1, 3, 15 og 21 en særlig effektiv virkning over-for den hyperglycaemiante effekt av clonidin. I mennesker kan forbindelsene ifølge oppfinnelsen administreres på forskjellig måte og i forskjellige galeniske former.

Således kan f.eks. forbindelsene administreres 1 til

3 ganger daglig oralt i doser varierende fra 1 mg til 300 mg.

Enkelte eksempler på galeniske former er angitt i det etterfølgende hvori forbindelsen ifølge oppfinnelsen, som er den aktive forbindelse, er angitt med bokstaven A. Som aktiv forbindelse er det mulig å anvende f.eks. en av følg-ende forbindelser: 4(5)-(2,2-difenylethyl)-imidazol,

4(5)-[(2,2-difenyl-l-methyl)-ethenyl]-imidazol, 4(5)-[[2-(3-methylfenyl)-2-fenyl]-ethyl}-imidazol, 4(5)-[[2-(2-klorfenyl)-2-fenyl]-ethyl}-imidazol, 4(5)-{[2-(4-fluorfenyl)-2-fenyl]-ethyl} -imidazol,

4(5)-{[2-(2-fluorfenyl)-2-(4<1->fluorfenyl)]-ethyl}-imidazol, 4 (5) - {,[ 2- (4-methoxyfenyl) -2-fenyl] -ethyl} -imidazol, 4(5)-[(2,2-difenyl-l-n-propyl)-ethenyl]-imidazol, 4(5)-[2-(1,1-difenyl)-pentyl]-imidazol,

4(5)-[2-(1,l-difenyl-2-methoxy)-pentyl]-imidazol, 4(5)-(2,2-difenylethyl)-2-methylimidazol,

4(5)-(2,2-difenylethyl)-5(4)-methylimidazol,

4(5)-([2-(2-fluorfenyl)-2-(6'-fluorfenyl)]-ethyl} -imidazol, 4(5)- {[ 2-(2-fluorfenyl)-2-fenyl]-ethyl}-imidazol, 4(5)-{[ 2-(4-bifenyl)-2-fenyl]-ethyl}-imidazol, 4(5)-[1-(2,2-difenyl)-propyl]-imidazol,

4(5)-{[2-(2-methylfenyl)-2-(5'-methylfenyl)]-ethyl}-imidazol, 4(5)-\[ 2-(2-meth<y>lfen<y>l)-2-(<4>'-meth<y>lfen<y>l)]-eth<y>l}-imidazol.

Inj eksjonsløsning

Topisk - transdermal form Dråper

Rektal form

Claims (10)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av imidazolderivater av generell formel I

hvori

12 1 2 X , X , Y og Y , som kan eller kan ikke være identiske, betegner hydrogen, fluor, klor eller brom, et lineært eller forgrenet alkylradikal C-^, C ? eller C^ , et lineært eller forgrenet alkoxyradikal C1 , C- eller C^ , en carboxygruppe, en alkoxy[C1, C~ eller ]-carbonylgruppe eller en fenylgruppe, R"*" betegner hydrogen, en methyl- eller fenylgruppe,;2 3 R og R som kan eller kan ikke være identiske, betegner hydrogen, en hydroxylgruppe, en lineær eller forgrenet alkylgruppe , C,,, C^, C^, C,- eller C^ , en lineær eller forgrenet alkoxygruppe C-^ , C^ , C 3 eller C^ ,R"<*>" og R <2> kan sammen likeledes betegne en carbon-carbonbinding, R 4 og R 5, som kan eller kan ikke være identiske, betegner hydrogen eller et lineært eller forgrenet alkylradikal C-^ , C 2 eller C^, og de geometriske og optiske isomerer og blandinger derav og de forskjellige mulige tautomerer og syreaddisjonssalter dannet med farmasøytisk akseptable syrer, karakterisert ved at en forbindelse av formel

hvori A betegner gruppen

1 2 ^ 2 n 2 3 4 ogX,X,Y,Y,R,R,R og R har de ovenfor angitte betydninger, ( <p> ) betegner hydrogen, en hydroxygruppe eller en beskyttende gruppe for nitrogenatornet, og U betegner hydrogen, gruppen R 5som ovenfor definert, en aminogruppe, en mercaptogruppe, en alkylthiogruppe, en fenylthiogruppe eller en annen gruppe som lett er substituerbar med hydrogen, omdannes til en forbindelse av formel I ved substitusjon av (p), hvis (Pj) er forskjellig fra hydrogen, og av U hvis U er forskjellig fra hydrogen eller R 5, med et hydrogenatom ved hjelp av én eller flere av reaksjonene valgt fra klassen omfattende hydrolyse, hydrogenering, desulfurisering, hydrogenolyse, diazotering, oxydering, acidolyse i vandig eller ikke vandig medium, reduksjon, behandling med et hydrid etterfulgt av hydrolyse og eventuell behandling med natriumacetat i acetonitril ved forhøyet temperatur, eller behandling med TiCl^ , dehydrering eller dehydrogenering.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at en forbindelse av formel XVI

4 5 hvori A, R og R er som definert i krav 1, omdannes til en forbindelse av formel I ved oppvarming av oxazolet XVI i nærvær av ammoniakk eller av formamid.

3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av forbind-el ser av formel I, karakterisert ved at en forbindelse av formel

4 5 hvori A, R og R har de i krav 1 angitte betydninger og V betegner hydrogen, en dialkylaminogruppe, en morfolinogruppe eller en svovelholdig gruppe R 9 -S(0) - hvori R 9 betegner en methyl- eller tolylgruppe og n har verdien 0 eller 2, over-føres til en forbindelse av formel I ved én eller flere reaksjoner utført fortrinnsvis i et inert løsningsmiddel og valgt fra klassen bestående av oxydasjon ved moderat temperatur, dehydrogenering ved forhøyet temperatur i nærvær av en dehydrogeneringskatalysator, desamineringsreaksjon utført ved virkningen av triethylamin-hydroklorid eller pyridin-hydroklorid, fortrinnsvis ved forhøyet temperatur, og en desulfurisering utført ved hjelp av hydrogen i nærvær av Raney-nikkel eller annen egnet katalysator.

4. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av forbindelser av formel I, karakterisert ved at en oxyforbindelse av formel

hvori Ar betegner gruppen

Ar' betegner gruppen

1 5 og R til R betegner de grupper som er definert i krav 1, overfø res til en forbindelse av formel I ved én eller flere reaksjoner valgt fra klassen omfattende alkylering, arylering, dehydrering, hydrogenering, hydrogenolyse, reduksjon, eller en substitusjonsreaksjon av hydroxyl-gruppen med et halogenatom og etterfølgende omdannelse av dette halogenid ved alkylering eller arylering eller dehydrohalogenering under dannelse av en forbindelse av formel I.

5. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av forbindelser av formel I, karakterisert ved at et ethylenderivat av formel

3 4 5 hvori Ar, Ar', R , R og R har de i krav 4 angitte betydninger, overføres til en forbindelse av formel I ved én eller flere reaksjoner valgt fra klassen omfattende en hydro-generingsreaksjon, en hydreringsreaksjon, en oxydasjonsreak-sjon, en alkyleringsreaksjon, eller ved en epoxyderingsreak-sjon, etterfulgt av hydrolyse.

6. Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av kravene 1-5 for fremstilling av forbindelser av formel I, karakterisert ved at imidazolgruppen dannes ved kondensasjon av et carbonylderivat av formel Ila eller Ilb hvor carbonylgruppen kan være latent i form av et cyklisk eller ikke-cyklisk acetal eller thioacetal,

av et alken XI, av et epoxyd XI eller et nitril XX, av et aldimin XXI, av et oxazol XVI eller av et enamin XVII

med et egnet reagens i nærvær eller fravær av ammoniakk eller et løsningsmiddel, ved en temperatur som kan variere opp til reaksjonsmediets tilbakeløpstemperatur, idet dette egnede reagens er valgt fra gruppen bestående av et amid R5-CONH , et amidin

en iminoether

cyanamid CN-Nf^, guanidin

ammonium eller alkalithiocyanat, formaldehyd i nærvær av ammoniakk, nitrosoniumtetrafluorborat i nærvær av et nitril R 5-CN, tri-n-butylstannyltetrazol, formamid, N-kloramidin

eller et isonitril av formel XXII R9-S(0) -CH„-N=C (XXII), hvori n 2 . A betegner gruppen

Z betegner et hydroxylradikal, et oxoradikal, et halogenatom, 12 12 en aminogruppe eller et alkanoyloxyradikal, og X , X , Y , Y , 1 5 R til R er som ovenfor definert, R 8 betegner en alkylgruppe C-.-C,, R 9betegner en methyl-eller tol^ 1-gruppe, n er 0 eller 2, og NR 6 R 7betegner en dialkylamino- eller morfolino-gruppe, etterfulgt av omdannelse av ethvert mellomprodukt til et derivat av formel I ved dehydrering, hydrogenering, oxydasjon, dehydrogenering, reduksjon, bestråling, hydrogenolyse, hydrolyse, deaminering eller ved desulfurisering.

7. Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av kravene 1-5 for fremstilling av forbindelser av formel I, karakterisert ved at en imidazolgruppe av formel XXVIII eller i form av en organo-1ithiumforbindelse av formel XXV

hvori (?) betegner en beskyttende gruppe valgt fra gruppen bestående av alkyloxymethyl, benzyloxymethyl, dialkoxymethyl, trimethylsilylmethyl, [2-(trimethylsilyl)-ethoxy]-methyl, trityl, vinyl, benzyl, N,N-dialkylaminosulfonyl, 2-klorethyl, 2-fenylsulfonylethyl, difenylmethyl eller [(bis-trifluor-methyl)(4-klorfenoxymethoxy)]-methylgruppe, 10 5 R betegner gruppen R eller en beskyttende gruppe som er en fenylthio- eller alkylthio-gruppe, podes på et substrat av formel XXIV, XX X eller XXXI hvori B betegner gruppen

L betegner et halogenatom, en 0-tosyl- eller O-mesyl-gruppe, 12 12 1 5 X , X , Y , Y og R til R har de ovenfor angitte betydninger, idet reagensene bringes sammen i et inert løsnings-middel, fortrinnsvis ved lav temperatur, eller at en blanding av reagensene XXVIII og XXX bestråles i nærvær eller fravær av et inert løsningsmiddel, etterfulgt av omdannelse av ethvert mellomprodukt til en forbindelse av formel I ved dehydrering, hydrogenering, reduksjon, alkylering eller ved hydrogenolyse og avbeskyttelse av imidazolgruppen.

8. Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av kravene 1-5 for fremstilling av forbindelser av formel I, karakterisert ved at et derivat av formel XXXV, XXXVII eller XXXXII

hvori D betegner en gruppe hvori L betegner et klor-, brom- eller jodatom, Im betegner imidazolgruppen av formel

hvori ( <p> )betegner en beskyttende gruppe som definert i krav 7, E betegner en carbonyl- og/eller halogenert gruppe av formel

hvori Ar" betegner en gruppe Ar eller Ar', hvor Ar er en gruppe

og Ar <1> er en gruppe

12 12 1 10 0 betegner fenylgruppe, og L, X , X , Y , Y og R til R er som definert i krav 6 og 7, koples i et inert løsnings-middel i nærvær eller fravær av en katalysator, til et egnet reagens valgt blant forbindelser av formel XXXIV, XXXVI eller XXXX

hvori M betegner et lithium-, natrium- eller kaliumatom, eller et radikal inneholdende magnesium, sink, kopper eller titan, og hvor Ar, Ar' ogA r" er som ovenfor definert, etterfulgt av omdannelse av ethvert mellomprodukt til en forbindelse av formel I ved dehydrering, hydrogenering, reduksjon, hydrogenolyse, alkylering, acylering eller halogenering, etterfulgt av alkylering, arylering eller dehydrohalogenering og/eller avbeskyttelse av imidazolgruppen, idet det tas hensyn til det faktum av de funksjonelle grupper D eller E og M av et substratreagenspar er innbyrdes byttbare og leder under de samme forsøksbetingelser til produktet I.

9. Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av kravene 1-5 for fremstilling av derivater av formel I, karakterisert ved at et derivat av formel I hvori R 5 betegner hydrogen og som er beskyttet ved nivået for nitrogenatornet av en gruppe ( <p> )som definert i krav 7, omdannes til et derivat av formel I hvori R 5 er forskjellig fra hydrogen, ved lithiering av carbonatomet i 2-stilling av imidazolgruppen, etterfulgt av alkylering ved hjelp av et reagens av formel R 5L hvori L betegner et halogen eller en O-tosyl- eller O-methyl-gruppe, etterfulgt av avbeskyttelse av imidazolgruppen.

10. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 4(5)-(2,2-difenylethyl)-imidazol, 4(5)-[(2,2-difenyl-l-methyl)-ethenyl]-imidazol, 4(5)-{[2-(3-methylfenyl)-2-fenyl]-ethyl}-imidazol, 4(5)-{[2-(2-klorfenyl)-2-fenyl]-ethyl} -imidazol,

4 ( 5)-{[ 2-(4-fluorfenyl)-2-fenyl]-ethyl} -imidazol

4 (5)- ^2-(2-fluorfenyl)-2-(4'-fluorfenyl) ] -ethyl}-imidazol, 4(5) — £[2—(4-methoxyfenyl)-2-fenyl]-ethyl} -imidazol, 4(5)-[( 2,2-difenyl-l-n-propyl)-ethenyl]-imidazol, 4(5)-[2-(1,1-difenyl)-pentyl]-imidazol, 4(5)-[2-(1,1-difenyl-2-methoxy)-pentyl]-imidazol, 4(5)-(2, 2-difenylethyl)-2-methylimidazol, 4(5)-(2,2-difenylethyl)-5(4)-methylimidazol,

4(5)- l [2-(2-fluorfenyl)-2-(6'-fluorfenyl)]-ethyl} -imidazol, 4(5)-{[2-(2-fluorfenyl)-2-fenyl]-ethyl}-imidazol,

4(5) -{[ 2-(4-bifenyl)-2-fenyl]-ethyl}-imidazol, 4(5)-[1-(2,2-difenyl)-propyl]-imidazol, 4(5)-[[2-(2-methylfenyl)-2-(5'-methylfenyl)]-ethyl}-imidazol,

4(5)-{[ 2-(2-methylfenyl)-2-(4'-methylfenyl)]-ethyl}-imidazol.