JP2001019676A - 環状アミノ化合物の製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】医薬の合成中間体等として有用な環状アミノ化
合物の工業的に有利な製造法を提供する。 【解決手段】式 【化１】 ［式中、Ａ環は置換基を有していてもよいベンゼン環
を、ｍおよびｎはそれぞれ０ないし２の整数を示す］で
表される化合物またはその塩を、分岐状アルコール中で
接触還元して閉環させることを特徴とする、式 【化２】 ［式中の記号は前記と同意義を示す］で表される化合物
またはその塩の製造法。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、医薬の合成中間体
等として有用な環状アミノ化合物の工業的に有利な製造
法に関する。

【０００２】

【従来の技術】１）ヘルブ・ケム・アクタ（Helv．Chi
m．Acta）、１８巻、１３８８−１３９５頁（１９３５
年）には、ｏ−キシレン ジシアニド （α、α’−ジ
シアノ−ｏ−キシレン）をアンモニア飽和アルコール
中、７５気圧で接触還元し、ベンゾヘキサメチレンイミ
ン （２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベン
ツアゼピン）を得たと記載されている。 ２）コレクション・チェコスロブ・ケム・コミュン（Co
llection Chechoslov．Chem．Commun．）、３３巻、２
１１１−２１２０頁（１９６８年）には、上記１）の文
献が引用されており、ｏ−フェニレンジアセトニトリル
（α、α’−ジシアノ−ｏ−キシレン）をエタノール
中で接触還元し、２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ
−３−ベンツアゼピンを得たと記載されている。 ３）ＷＯ−Ａ９８／４６５９０には、式Ａｒ−Ｈ ［式中、Ａｒは式

【化３】 （R'は、水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素
基、アシル基または置換基を有していてもよい複素環基
を示す）で表される基等を示す］で表される化合物また
はその塩が自体公知の方法あるいはそれに準ずる方法に
より製造することができると記載されている。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】従来の環状アミノ化合
物の製造法は、収率が低い、高圧（１０ｋｇ／ｃｍ²以
上）用特殊反応容器を用いる必要がある等の点で工業的
製法とは言い難い。そこで、高圧条件下での反応に必要
とされる特殊反応容器が必要なく、かつ目的物を高収率
で得ることのできる等、工業的に有利な環状アミノ化合
物の製造法の開発が望まれている。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、医薬の合
成中間体等として有用な環状アミノ化合物の製造に際
し、種々検討した結果、式

【化４】 ［式中、Ａ環は置換基を有していてもよいベンゼン環
を、ｍおよびｎはそれぞれ０ないし２の整数を示す］で
表される化合物またはその塩を接触還元して閉環させる
反応を分岐状アルコール中で初めて行ってみたところ、
予想外にも高圧条件下でなくとも、式

【化５】 ［式中の記号は前記と同意義を示す］で表される化合物
またはその塩が高収率で製造できる等、環状アミノ化合
物の工業的製法として極めて有利であることを見出し、
この知見に基づいて本発明を完成した。

【０００５】すなわち、本発明は、 （１）化合物（Ｉ）またはその塩を、分岐状アルコール
中で接触還元して閉環させることを特徴とする、化合物
（II）またはその塩の製造法； （２）分岐状アルコールが分岐状Ｃ_3-5アルコールであ
る前記（１）記載の製造法； （３）分岐状Ｃ_3-5アルコールがsec−ブチルアルコール
である前記（２）記載の製造法； （４）分岐状Ｃ_3-5アルコールがイソプロピルアルコー
ルである前記（２）記載の製造法； （５）１ｋｇ／ｃｍ²以上１０ｋｇ／ｃｍ²未満の圧力下
で接触還元を行う前記（１）記載の製造法；および （６）６０ないし１５０℃の温度下で行う前記（１）記
載の製造法等に関する。

【０００６】Ａ環で示される「置換基を有していてもよ
いベンゼン環」における「置換基」としては、例えば
（i）ハロゲン原子（例えば、フルオロ，クロル，ブロ
ム，ヨードなど）、（ii）ハロゲン原子（例えば、フル
オロ，クロル，ブロム，ヨードなど）、Ｃ_1-6アルコキ
シ（例えば、メトキシ，エトキシ，プロポキシ，イソプ
ロポキシ，ｎ−ブトキシ，イソブトキシ，sec-ブトキ
シ，tert-ブトキシなど）、ヒドロキシ、アミノ、モノ
−Ｃ_1-6アルキルアミノ（例えば、メチルアミノ，エチ
ルアミノ，プロピルアミノなど）、ジ−Ｃ_1-6アルキル
アミノ（例えば、ジメチルアミノ，ジエチルアミノな
ど）、カルボキシル、Ｃ_1-6アルキル−カルボニル（例
えば、メチルカルボニル，エチルカルボニル，ブチルカ
ルボニルなど）、ベンゾイルなどから選ばれる１ないし
４個の置換基を置換可能な位置に有していてもよいＣ
_1-6アルキル基（例えば、メチル，エチル，プロピル，
イソプロピル，ブチル，sec-ブチル，tert-ブチル，ペ
ンチル，ヘキシルなど）、（iii）Ｃ_1-3アルキレンジオ
キシ基（例えば、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ
など）、（iv）シアノ基、（v）ヒドロキシ基、（vi）
ハロゲン原子（例えば、フルオロ，クロル，ブロム，ヨ
ードなど）、Ｃ_1-6アルコキシ（例えば、メトキシ，エ
トキシ，プロポキシ，イソプロポキシ，ｎ−ブトキシ，
イソブトキシ，sec-ブトキシ，tert-ブトキシなど）、
ヒドロキシ、アミノ、モノ−Ｃ_1-6アルキルアミノ（例
えば、メチルアミノ，エチルアミノ，プロピルアミノな
ど）、ジ−Ｃ_1-6アルキルアミノ（例えば、ジメチルア
ミノ，ジエチルアミノなど）、カルボキシル、Ｃ_1-6ア
ルキル−カルボニル（例えば、メチルカルボニル，エチ
ルカルボニル，ブチルカルボニルなど）、ベンゾイルな
どから選ばれる１ないし４個の置換基を置換可能な位置
に有していてもよいＣ_1-6アルコキシ基（例えば、メト
キシ，エトキシ，プロポキシ，イソプロポキシ，ｎ−ブ
トキシ，イソブトキシ，sec-ブトキシ，tert-ブトキシ
など）、（vii）Ｃ_3-6シクロアルキル基（例えば、シク
ロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘ
キシルなど）、（viii）アミノ基、（ix）モノ−Ｃ_1-6
アルキルアミノ基（例えば、メチルアミノ，エチルアミ
ノ，プロピルアミノなど）、（x）ジ−Ｃ_1-6アルキルア
ミノ基（例えば、ジメチルアミノ，ジエチルアミノな
ど）、（xi）Ｃ_1-6アルキル−カルボニルアミノ基（例
えば、アセチルアミノ，プロピオニルアミノ，ブチリル
アミノなど）、（xii）Ｃ_1-6アルキルスルホニルアミノ
基（例えば、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニ
ルアミノ，プロピルスルホニルアミノなど）、（xiii）
Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニル基（例えば、メトキシカ
ルボニル，エトキシカルボニル，プロポキシカルボニ
ル，イソブトキシカルボニルなど）、（xiv）カルボキ
シル基、（xv）Ｃ_1-6アルキル−カルボニル基（例え
ば、メチルカルボニル，エチルカルボニル，ブチルカル
ボニルなど）、（xvi）Ｃ_3-6シクロアルキル−カルボニ
ル（例えば、シクロプロピルカルボニル、シクロブチル
カルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシ
ルカルボニルなど）、（xvii）カルバモイル基、（xvii
i）モノ−Ｃ_1-6アルキル−カルバモイル基（例えば、メ
チルカルバモイル，エチルカルバモイル，プロピルカル
バモイル，ブチルカルバモイルなど）（xix）ジ−Ｃ_1-6
アルキル−カルバモイル基（例えば、ジエチルカルバモ
イル，ジブチルカルバモイルなど）、（xx）Ｃ_1-6アル
キルスルホニル基（例えば、メチルスルホニル，エチル
スルホニル，プロピルスルホニルなど）、（xxi）Ｃ_3-6
シクロアルキルスルホニル（例えば、シクロペンチルス
ルホニル，シクロヘキシルスルホニルなど）、（xxii）
フェニル基、（xxiii）ナフチル基、（xxiv）モノ−フ
ェニル−Ｃ_1-6アルキル基（例えばベンジル、フェニル
エチルなど）、（xxv）フェノキシ基、（xxvi）ベンゾ
イル基および（xxvii）フェニルスルホニル基から選ば
れる置換基が用いられる。置換基の数は、１ないし４
個、好ましくは１ないし２個である。

【０００７】上記した（xxii）フェニル基、（xxiii）
ナフチル基、（xxiv）モノ−フェニル−Ｃ_1-6アルキル
基、（xxv）フェノキシ基、（xxvi）ベンゾイル基およ
び（xxvii）フェニルスルホニル基は、さらに、例えば
Ｃ_1-6アルキル（例えば、メチル，エチル，プロピル，
イソプロピル，ブチル，sec-ブチル，tert-ブチル，ペ
ンチル，ヘキシルなど）、Ｃ_1-6アルコキシ（例えば、
メトキシ，エトキシ，プロポキシ，イソプロポキシ，ｎ
−ブトキシ，イソブトキシ，sec-ブトキシ，tert-ブト
キシなど）、ハロゲン原子（例えば、クロル，ブロム，
ヨードなど）、ヒドロキシ、アミノ、モノ−Ｃ_1-6アル
キルアミノ（例えば、メチルアミノ，エチルアミノ，プ
ロピルアミノなど）、ジ−Ｃ_1-6アルキルアミノ（例え
ば、ジメチルアミノ，ジエチルアミノなど）、カルボキ
シル、Ｃ_1-6アルキル−カルボニル（例えば、メチルカ
ルボニル，エチルカルボニル，ブチルカルボニルな
ど）、ベンゾイルなどから選ばれる１ないし４個の置換
基を置換可能な位置に有していてもよい。

【０００８】Ａ環で示される「置換基を有していてもよ
いベンゼン環」における「置換基」は、好ましくは
（i）ハロゲン原子（例えば、フルオロ，クロル，ブロ
ム，ヨードなど）、（ii）ハロゲン原子（例えば、フル
オロ，クロル，ブロム，ヨードなど）、Ｃ_1-6アルコキ
シ（例えば、メトキシ，エトキシ，プロポキシ，イソプ
ロポキシ，ｎ−ブトキシ，イソブトキシ，sec-ブトキ
シ，tert-ブトキシなど）、ヒドロキシ、アミノ、モノ
−Ｃ_1-6アルキルアミノ（例えば、メチルアミノ，エチ
ルアミノ，プロピルアミノなど）、ジ−Ｃ_1-6アルキル
アミノ（例えば、ジメチルアミノ，ジエチルアミノな
ど）、カルボキシル、Ｃ_1-6アルキル−カルボニル（例
えば、メチルカルボニル，エチルカルボニル，ブチルカ
ルボニルなど）、ベンゾイルなどから選ばれる１ないし
４個の置換基を置換可能な位置に有していてもよいＣ
_1-6アルキル基、（iii）ヒドロキシ基、（iv）ハロゲン
原子（例えば、フルオロ，クロル，ブロム，ヨードな
ど）、Ｃ_1-6アルコキシ（例えば、メトキシ，エトキ
シ，プロポキシ，イソプロポキシ，ｎ−ブトキシ，イソ
ブトキシ，sec-ブトキシ，tert-ブトキシなど）、ヒド
ロキシ、アミノ、モノ−Ｃ_1-6アルキルアミノ（例え
ば、メチルアミノ，エチルアミノ，プロピルアミノな
ど）、ジ−Ｃ_1-6アルキルアミノ（例えば、ジメチルア
ミノ，ジエチルアミノなど）、カルボキシル、Ｃ_1-6ア
ルキル−カルボニル（例えば、メチルカルボニル，エチ
ルカルボニル，ブチルカルボニルなど）、ベンゾイルな
どから選ばれる１ないし４個の置換基を置換可能な位置
に有していてもよいＣ_1-6アルコキシ基、（v）Ｃ_３−６
シクロアルキル基、（ｖｉ）フェニル基、（vii）ナフ
チル基等である。

【０００９】Ａ環としては、例えば無置換のベンゼン環
等が好ましい。ｍおよびｎは、ぞれぞれ０ないし２の整
数を示すが、共に１を示す場合が好ましい。

【００１０】化合物（I）および（II）の塩としては、
とりわけ生理学的に許容される酸付加塩が好ましい。そ
のような塩としては、例えば無機酸（例えば、塩酸、リ
ン酸、臭化水素酸、硫酸）との塩、あるいは有機酸（例
えば、酢酸、ギ酸、プロピオン酸、フマル酸、マレイン
酸、コハク酸、酒石酸、クエン酸、リンゴ酸、蓚酸、安
息香酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸）との
塩が用いられる。さらに、化合物（I）および（II）が
−ＣＯＯＨなどの酸性基を有している場合、化合物
（I）および（II）は、無機塩基（例えば、ナトリウ
ム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニ
ア）または有機塩基（例えばトリエチルアミン）と塩を
形成してもよく、このような塩も本発明に含まれる。上
記化合物（I）および（II）は、水和物であっても無水
和物であってもよい。さらに、化合物（I）および（I
I）は、同位元素（例、³Ｈ、¹⁴Ｃ、³⁵Ｓ等）で標識され
ていてもよい。

【００１１】本発明の製造法において、原料として用い
られる化合物（I）またはその塩は、公知の製造法によ
って製造することができる。具体的には、バイルシュタ
イン（Beilstein）、9巻、874頁等に記載の方法、ある
いはこれに準ずる方法によって製造することができる。

【００１２】本発明の製造法において用いられる分岐状
アルコールは、反応に悪影響を及ぼさない分岐状アルコ
ールであればよく、例えば炭素数３ないし１３の1価飽
和分岐状アルコール等が用いられる。分岐状アルコール
の具体例としては、イソプロピルアルコール、イソブチ
ルアルコール、sec−ブチルアルコール、tert−ブチル
アルコール、イソアミルアルコール、sec−アミルアル
コール、tert−アミルアルコール等の非環式分岐状Ｃ
_3-10アルコール；ベンズヒドロール、シクロヘキサノー
ル等の環式分岐状Ｃ_5-13アルコールなどが挙げられる。
分岐状アルコールは、好ましくは分岐状Ｃ_3-5アルコー
ル等であり、さらに好ましくはイソプロピルアルコー
ル、sec−ブチルアルコール等である。これら分岐状ア
ルコールは、本発明の目的が達成できる限り、２種以上
を適宜の割合で混合して用いてもよい。

【００１３】本発明の製造法において用いられる分岐状
アルコールは、アンモニアを含有していないことが好ま
しい。分岐状アルコールは、化合物（Ｉ）またはその塩
に対し、３ないし２００重量倍、好ましくは５ないし１
００重量倍用いられる。

【００１４】接触還元は、水素の存在下に、触媒を用い
て公知の手段により行われる。該触媒としては、例えば
ラネーニッケル、パラジウム炭素、パラジウム黒、酸化
白金、白金黒、ロジウム炭素などが用いられる。触媒
は、特に好ましくはラネーニッケル等である。触媒の使
用量は、化合物（Ｉ）またはその塩に対し、０．０１な
いし３００重量％、好ましくは０．０５ないし１５０重
量％である。

【００１５】接触還元の際の反応時間は、通常０．５な
いし５０時間、好ましくは１ないし２４時間である。接
触還元の際の反応温度は、通常３０ないし２００℃、好
ましくは６０ないし１８０℃、さらに好ましくは６０な
いし１５０℃である。

【００１６】接触還元は、低圧条件下に行うことが可能
であり、通常１ｋｇ／ｃｍ²以上１０ｋｇ／ｃｍ²未満、
好ましくは２ｋｇ／ｃｍ²以上１０ｋｇ／ｃｍ²未満の圧
力下に行われる。このように、１０ｋｇ／ｃｍ²未満の
圧力下に行われる接触還元は、高圧に耐え得る特殊反応
容器を使用することなく行うことができ、工業的に極め
て有利である。

【００１７】化合物（Ｉ）またはその塩は、本反応の接
触還元と同時に閉環して化合物（ＩＩ）またはその塩と
なるが、本反応を加熱下に行うことによって、反応を有
利に進めることができ、副産物の生成が抑制されるた
め、化合物（II）またはその塩をより高収率で得ること
ができる。ここで、加熱は、接触還元時にあるいは接触
還元の後に行なわれ、好ましくは接触還元の後に行なわ
れる。加熱温度は、５０ないし１８０℃、好ましくは１
００ないし１５０℃である。加熱時間は、１５分ないし
２０時間、好ましくは３０分ないし１５時間である。

【００１８】本発明の製造法において、原料化合物が置
換基としてアミノ、カルボキシ、ヒドロキシを有する場
合、これらの基にペプチド化学などで一般的に用いられ
るような保護基が導入されていてもよく、反応後に必要
に応じて保護基を除去することにより目的化合物を得る
ことができる。アミノの保護基としては、例えば、ホル
ミル、Ｃ_1-6アルキル−カルボニル（例、アセチル、プ
ロピオニルなど）、Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニル
（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅ
ｒｔ−ブトキシカルボニルなど）、ベンゾイル、Ｃ_7-10
アラルキル−カルボニル（例、ベンジルカルボニルな
ど）、Ｃ_7-14アラルキルオキシ−カルボニル（例、ベン
ジルオキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカル
ボニルなど）、トリチル、フタロイル、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルアミノメチレン、シリル（例、トリメチルシリル、ト
リエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、ｔｅｒｔ−
ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジエチルシリ
ルなど）、Ｃ_2-6アルケニル（例、１−アリルなど）な
どが挙げられる。これらの基は、１ないし３個のハロゲ
ン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）または
Ｃ_1-6アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキ
シなど）などで置換されていてもよい。

【００１９】カルボキシの保護基としては、例えば、Ｃ
_1-6アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプ
ロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルなど）、Ｃ_7-11アラ
ルキル（例、ベンジルなど）、フェニル、トリチル、シ
リル（例、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメ
チルフェニルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリ
ル、ｔｅｒｔ−ブチルジエチルシリルなど）、Ｃ_2-6ア
ルケニル（例、１−アリルなど）などが挙げられる。こ
れらの基は、１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ
素、塩素、臭素、ヨウ素など）またはＣ_1-6アルコキシ
（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシなど）などで置
換されていてもよい。ヒドロキシの保護基としては、例
えば、Ｃ_1-6アルキル（例、メチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルなど）、
フェニル、トリチル、Ｃ_7-10アラルキル（例、ベンジル
など）、ホルミル、Ｃ_1-6アルキル−カルボニル（例、
アセチル、プロピオニルなど）、ベンゾイル、Ｃ_7-10ア
ラルキル−カルボニル（例、ベンジルカルボニルな
ど）、２−テトラヒドロピラニル、２−テトラヒドロフ
ラニル、シリル（例、トリメチルシリル、トリエチルシ
リル、ジメチルフェニルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメ
チルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジエチルシリルなど）、
Ｃ_2-6アルケニル（例、１−アリルなど）などが挙げら
れる。これらの基は、１ないし３個のハロゲン原子
（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、Ｃ_1-6アル
キル（例、メチル、エチル、プロピルなど）またはＣ
_1-6アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ
など）などで置換されていてもよい。また、これらの保
護基の除去は、自体公知の方法によって行えばよい。

【００２０】本発明の製造法によって得られる化合物
（II）またはその塩は、公知の手段、例えば濃縮、液性
変換、転溶、溶媒抽出、分留、蒸留、結晶化、再結晶、
クロマトグラフィー等で単離、精製することができる。
また、化合物（II）またはその塩は、単離することなく
反応混合物のまま原料ないし合成中間体として供されて
もよい。

【００２１】本発明の製造法により得られる化合物（I
I）またはその塩は、例えばＷＯ−Ａ９８／４６５９０
に記載された式

【化６】 ［式中、R¹は置換基を有していてもよい炭化水素基また
はアシル基を、ｋは３ないし６の整数を、R²は置換基を
有していてもよい炭化水素基またはアシル基を示す］で
表される化合物またはその塩の原料化合物として有用で
ある。

【００２２】R¹またはR²で示される「置換基を有してい
てもよい炭化水素基」としては、例えば（i）Ｃ_1-6アル
キル基または（ii）ハロゲン原子、ニトロ、Ｃ_1-6アル
キルまたはＣ_1-6アルコキシで置換されていてもよいフ
ェニル−Ｃ_1-6アルキル基などが挙げられる。該「置換
基を有していてもよい炭化水素基」は、好ましくは、Ｃ
_1-4アルキル、トリハロゲノＣ_1-4アルキル、ハロゲン原
子、ニトロ、シアノ、Ｃ_1-4アルコキシ、トリハロゲノ
Ｃ_1-4アルコキシ、ヒドロキシ、カルバモイル、(4-Ｃ
_1-4アルキル-1-ピペラジニル)カルボニル、アミノチオ
カルボニル、モルホリノカルボニル、カルボキシル、Ｃ
_1-4アルコキシカルボニル、Ｃ_1-4アルコキシカルボニル
Ｃ_1-4アルコキシ、カルボキシルＣ_1-4アルコキシ、Ｃ
_1-4アルコキシカルボニルＣ_1-6アルキル、カルボキシル
Ｃ_1-6アルキル、アミノ、アセチルアミノ、Ｃ_1-4アルキ
ルスルホニルアミノ、(4-Ｃ_1-4アルキルフェニル)スル
ホニルアミノ、ウレイド、3-Ｃ_1-4アルキルウレイド、
アミジノ、ジヒドロチアゾリルまたはジヒドロイミダゾ
リルで置換されていてもよいベンジル基である。

【００２３】R¹またはR²で示される「アシル基」として
は、例えばホルミル、アセチル、トリハロゲノアセチ
ル、ピリジルカルボニル、チエニルカルボニル、フリル
カルボニル、フェナシル、ベンゾイル、Ｃ_1-4アルキル
ベンゾイル、Ｃ_1-4アルコキシベンゾイル、ベンゼンス
ルホニル、ナフチルスルホニル、チエニルスルホニルな
どが挙げられる。

【００２４】化合物（Ｘ）またはその塩は、哺乳動物
（例、ヒト、サル、マウス、ラット、イヌ、ネコ、ウシ
など）において、脂肪組織内ｃＡＭＰ濃度上昇作用、脂
肪分解促進作用および熱産生促進作用に基づく体重減少
作用および体重増加抑制作用を有するため、抗肥満薬と
して有用である。

【００２５】例えば、化合物（II）のうち、Ａ環が無置
換のベンゼン環であり、ｍおよびｎが１である化合物
（IIa）を、以下のような反応工程に付すことにより、
化合物（Ｘ）またはその塩を製造することができる。な
お、以下に示す化合物（IIa）、（IIa'）、（III）、
（IV）、（Ｖ）、（VII）、（VIII）および（Ｘ）は、
塩として用いてもよく、このような塩としては、化合物
（Ｉ）および（II）の塩と同様のものが挙げられる。

【化７】

【化８】 ［式中、Ｗ¹およびＷはアミノ基の保護基を、Z¹、Z²お
よびZ³は脱離基を、R¹、ｋおよびR²は前記と同意義を示
す］

【００２６】Ｗ¹またはＷで示されるアミノ基の保護基
としては、例えばホルミル、置換基を有していてもよい
Ｃ_1-6アルキル−カルボニル（例えば、アセチル、エチ
ルカルボニルなど）、ベンゾイル、Ｃ_1-6アルキル−オ
キシカルボニル（例えば、メトキシカルボニル、エトキ
シカルボニルなど）、フェニルオキシカルボニル（例え
ば、フェノキシカルボニルなど）、Ｃ_7-15アラルキルオ
キシ−カルボニル（例えば、ベンジルオキシカルボニ
ル，フルオレニルオキシカルボニルなど）などのアシル
基；トリチル、フタロイルなどの炭化水素基などが用い
られる。上記置換基としては、ハロゲン原子（例えば、
フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードなど）、Ｃ_1-6アル
キル−カルボニル（例えば、メチルカルボニル、エチル
カルボニル、ブチルカルボニルなど）、ニトロ基などが
用いられ、置換基の数は１ないし３個である。

【００２７】Z¹、Z²およびZ³で示される脱離基として
は、例えばハロゲン原子（例えば、クロル、ブロム、ヨ
ード）、Ｃ_1-6アルキルスルホニルオキシ（例えば、メ
タンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ）、Ｃ
_6-10アリールスルホニルオキシ（例えばベンゼンスルホ
ニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ）などが用
いられる。なかでも、ハロゲン原子（例えば、クロルな
ど）などが好ましい。

【００２８】まず、化合物（IIa）をアミノ基の保護反
応に付すことにより、化合物（IIa'）を製造する。アミ
ノ基の保護反応は、自体公知の方法によって行われる。

【００２９】化合物（IIa'）と化合物（III）との反応
は、これらの化合物を、溶媒を用いずに、または必要に
応じて溶媒中で反応させることによって行なうことがで
きる。該溶媒としては反応を妨げない限り、一般に化学
反応に用いることのできるものであれば何れのものでも
よく、例えば炭化水素系溶媒（例えば、ペンタン，ヘキ
サン，ベンゼン，トルエン，ニトロベンゼンなど）、ハ
ロゲン化炭化水素系溶媒（例えば、ジクロルメタン，ク
ロロホルム，１,２−ジクロルエタン，四塩化炭素な
ど）、エーテル系溶媒（例えば、エチルエーテル，テト
ラヒドロフラン，ジオキサン，ジメトキシエタンな
ど）、ニトロアルカン（例えば、ニトロメタン，ニトロ
エタンなど）、二硫化炭素などの有機溶媒などが用いら
れる。特に、ジクロロメタン，１,２−ジクロロエタ
ン，ニトロベンゼン，ニトロメタン，二硫化炭素などが
好ましい。該溶媒の使用量は、化合物（III）１ミリモ
ルに対して通常約０.５ないし約１００ml，好ましくは
約５ないし約２０mlである。反応温度は、通常約−３０
℃ないし約１５０℃、好ましくは約２０℃ないし約１０
０℃である。反応時間は、通常約０.５ないし約７２時
間、好ましくは約１ないし約１６時間である。また、本
反応においては、ルイス酸を必要に応じて用いることが
できる。該ルイス酸としては、例えば塩化アルミニウ
ム，臭化アルミニウム，塩化亜鉛，塩化チタン，塩化ス
ズ（IV），三フッ化ホウ素，塩化鉄（II），塩化鉄（II
I），五塩化アンチモン（V），塩化ビスマス（III），
塩化水銀（II），フッ化水素，硫酸，ポリリン酸などが
用いられ、なかでも塩化アルミニウムなどが好ましい。
該ルイス酸の使用量は、化合物（III）１モルに対し
て、通常約１ないし約１０モル、好ましくは約２ないし
約１０モル量である。化合物（IIa'）の使用量は、化合
物（III）１モルに対し、通常約約１ないし約２０モ
ル、好ましくは約１ないし約５モルである。

【００３０】このようにして得られた化合物（IV）を、
アミノ基の脱保護反応に付すことにより、化合物（Ｖ）
を製造する。ここで、アミノ基の脱保護反応は、自体公
知の方法によって行われる。

【００３１】化合物（Ｖ）と化合物（VI）との反応によ
り、化合物（VII）を製造する。本反応は、溶媒を用い
てまたは用いないで、また必要に応じて塩基の存在下に
行われる。該塩基としては、例えば炭酸ナトリウム、炭
酸カリウム、炭酸リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化
カリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシ
ド、水素化ナトリウムなどの無機塩基やピリジン、４−
ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミンなどの有機
塩基が用いられる。溶媒を使用する場合、該溶媒として
は、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、イ
ソプロパノール、ｎ−ブタノール、ｔ−ブタノールなど
の低級アルコール類；ジオキサン、エーテル、テトラヒ
ドロフランなどのエーテル類；トルエン、ベンゼン、キ
シレンなどの芳香族炭化水素類；ジクロロメタン、１，
２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類；ジメ
チルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチ
ルホスホノトリアミドなどのアミド類；酢酸エチル、酢
酸ブチルなどのエステル類；アセトニトリル、プロピオ
ニトリルなどのニトリル類などの反応の進行を阻害しな
い溶媒が使用される。本反応は、冷却下（約０℃ないし
約１０℃）、室温下（約１０℃ないし約４０℃）あるい
は加熱下（約４０℃ないし約１２０℃）で行うことがで
き、反応時間は、通常、約１０分ないし約４８時間、好
ましくは約２ないし約１６時間である。また、化合物
（VI）の使用量は、通常、化合物（Ｖ）に対して、約
０．３ないし約５．０倍モルである。塩基を使用する場
合の塩基の使用量は、通常、化合物（Ｖ）に対して、約
当モル量から過剰量、好ましくは、約１.１ないし約５
倍モル量である。

【００３２】本反応において、所望により、ヨウ化化合
物、例えばヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム、ヨウ化
リチウムなどの存在下で反応を促進させてもよい。該ヨ
ウ化化合物の使用量は、化合物（VI）に対して、通常約
１ないし約５倍モル当量、好ましくは約１．１ないし約
１．５倍モル量である。

【００３３】このようにして得られた化合物（VII）
を、アミノ基の脱保護反応に付すことにより、化合物
（VIII）を製造する。ここで、アミノ基の脱保護反応
は、自体公知の方法によって行われる。

【００３４】化合物（VIII）と化合物（IX）との反応に
より、化合物（Ｘ）を製造する。本反応は、化合物
（Ｖ）と化合物（VI）との反応と同様にして行われる。
なお、化合物（IIa）から化合物（Ｘ）を得るまでの工
程において、アミノ基の保護または脱保護反応は、目的
とするアミノ基のみが保護または脱保護反応されるよう
な反応条件（例、保護基の種類、脱保護反応に用いられ
る酸の強さ等）を選択することによって行われる。

【００３５】このようにして得られた化合物（Ｘ）また
はその塩は、公知の手段、例えば濃縮、液性変換、転
溶、溶媒抽出、分留、蒸留、結晶化、再結晶、クロマト
グラフィー等で単離、精製することができる。また、化
合物（Ｘ）またはその塩には、不斉炭素原子の存在に基
づく立体異性体が含まれるが、これらもまた上記した公
知の手段あるいは分別再結晶、光学活性カラムによるク
ロマトグラフィーなどの手段により単離、精製すること
ができる。

【００３６】

【発明の実施の形態】以下に実施例を挙げて本発明を詳
しく説明するが、本発明はこれによって限定されるもの
ではない。

【００３７】

【実施例】実施例１ オートクレーブにα,α'−ジシアノ−o−キシレン（50
g）、sec−ブチルアルコール（500ml）、ラネーニッケ
ル（55g, wet）を仕込み、水素圧9Kg/cm²、65℃で水素
添加した。水素の吸収が停止した後、130℃で３時間攪
拌した（圧力は9Kg/cm²に保った）。冷却後、触媒をろ
去し、sec−ブチルアルコール(500ml)で洗浄し、ろ液と
洗液をあわせて濃縮した。残留物をエチルアルコール
（100ml）に溶解し、濃塩酸（30ml）を加えた後、溶媒
を留去した。析出した結晶にイソプロピルアルコール
（100ml）及びアセトン（140ml）を加え、室温で30分
間、10℃で30分間攪拌し、結晶をろ取した。得られる結
晶をアセトン（100ml）で洗浄して、2,3,4,5−テトラヒ
ドロ−１Ｈ−３−ベンツアゼピン塩酸塩を得た（44.7
g、収率76.1%）。エチルアルコールから再結晶し無色針
状晶を得た。融点 250℃（分解）¹ H-NMR(CDCl₃) : 3.13(8H, s), 7.18(4H, s), 9.63(2H,
s)。 元素分析値 C₁₀H₁₃N・HClとして 計算値：C, 65.40；H, 7.68；N, 7.63 実測値：C, 65.40；H, 7.47；N, 7.74

【００３８】実施例２ オートクレーブにα,α'−ジシアノ−o−キシレン（5
g）、イソプロピルアルコール（50ml）、ラネーニッケ
ル（6g）を仕込み、水素圧9Kg/cm²、65℃で水素添加し
た。水素の吸収が停止した後、130℃で３時間攪拌した
（圧力は9Kg/cm²に保った）。触媒をろ去し、イソプロ
ピルアルコール（50ml）で洗浄後、ろ液をあわせて減圧
濃縮した。残留物をエチルアルコール（30ml）に溶解
し、濃塩酸（3ml）を加え溶媒を留去した。析出した結
晶をろ取し、冷エチルアルコールで洗浄して、2,3,4,5
−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンツアゼピン塩酸塩を得
た（3.4g、収率68.5%）。融点 250℃（分解）。

【００３９】比較例 オートクレーブにα,α'−ジシアノ−o−キシレン（5
g）、エチルアルコール（50ml）、ラネーニッケル（5
g）を仕込み、水素圧８Kg/cm²、65℃で水素添加した。
水素の吸収が停止した後、150℃で１時間攪拌した（圧
力は８Kg/cm²に保った）。触媒をろ去し、ろ液を減圧濃
縮した。残留物をＨＰＬＣに付したところ、2,3,4,5−
テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンツアゼピンの生成が確認
された（収率17.2%）。

【００４０】

【発明の効果】本発明の製造法によれば、高圧条件下で
の反応に必要とされる特殊反応容器が必要なく、かつ目
的物を高収率で得ることができる。また、該製造法にお
いては、目的物を得る際に生じる副産物の生成量も少な
い。したがって、本発明の製造法は、例えば抗肥満薬と
して有用な化合物の中間体として用いられる環状アミノ
化合物の工業的に有利な製造法である。

Claims (6)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】式 【化１】 ［式中、Ａ環は置換基を有していてもよいベンゼン環
   を、ｍおよびｎはそれぞれ０ないし２の整数を示す］で
   表される化合物またはその塩を、分岐状アルコール中で
   接触還元して閉環させることを特徴とする、式 【化２】 ［式中の記号は前記と同意義を示す］で表される化合物
   またはその塩の製造法。
2. 【請求項２】分岐状アルコールが分岐状Ｃ_3-5アルコー
   ルである請求項１記載の製造法。
3. 【請求項３】分岐状Ｃ_3-5アルコールがsec−ブチルアル
   コールである請求項２記載の製造法。
4. 【請求項４】分岐状Ｃ_3-5アルコールがイソプロピルア
   ルコールである請求項２記載の製造法。
5. 【請求項５】１ｋｇ／ｃｍ²以上１０ｋｇ／ｃｍ²未満の
   圧力下で接触還元を行う請求項１記載の製造法。
6. 【請求項６】６０ないし１５０℃の温度下で行う請求項
   １記載の製造法。