JPH032168A

JPH032168A - アロマターゼ阻害活性を有する新規な４（５）―イミダゾール

Info

Publication number: JPH032168A
Application number: JP2080548A
Authority: JP
Inventors: Arto J Karjalainen; アルト・ヨハネス・カルヤライネン; Reino O Pelkonen; レイノ・オラビ・ペルコネン; Marja-Liisa Sodervall; マルヤ―リーサ・セデルバル; Matti A Lahde; マッチ・アンテロ・レヘデ; Risto A S Lammintausta; リスト・アルボ・サカリ・ラムミンタウスタ; Arja L Karjalainen; アルヤ・レーナ・カルヤライネン; Arja M Kalapudas; アルヤ・マルケッタ・カラプダス
Original assignee: Farmos Yhtyma Oy
Current assignee: Farmos Yhtyma Oy
Priority date: 1989-03-30
Filing date: 1990-03-28
Publication date: 1991-01-08
Also published as: PT93606A; CZ281611B6; DE69012184T2; IE901152L; EP0390558A1; HUT53357A; NO901451D0; EP0390558B1; DK0390558T3; ATE111084T1; HU206685B; HU914010D0; PL284552A1; PT93606B; PL162513B1; HU901894D0; CN1086812A; CZ155590A3; IL93940A0; HU205345B

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】［産業上の利用分野］本発明は置換イミダゾールおよびその非毒性の薬理学的
に許容しうる酸付加塩、その製造法、それを含有する医
薬組成物ならびにその用途、すなわちアロマターゼ阻害
剤としての用途に関する。

［従来の技術・発明が解決しようとする課題］従来、本
発明の化合物のごとき構造を有し、アロマターゼ阻害活
性を存する化合物は知られていなかった。

［課題を解決するための手段］本発明は、一般式（１ａ）　：（式中、ＲＩ　　　Ｒ２Ｒ１’およびＲ２’は同じかま
たは異なって水素原子、ＣＨ３、Ｃ２）Ｉｓ、　Ｃ３）
（７，０ＣＨＪｓ　ＯＨ−ＣＩｈＯＨｓ　ＮＯｚ　、Ｎ
１３　、ＣＮｓ　ＣＦｓ、ＣｌｌＦ２、ＣＨ２Ｆまたは
ハロゲン原子を示し、Ｒ′は水素原子、Ｃ１１３または
ハロゲン原子を示す）を示し、Ｒ４は水素原子を示し、
Ｒ５は水素原子または０１１を示し、Ｒ６は水素原子ま
たはＯｌｌを示し、およびＲ７は水素原子を示し、また
はＲ４とＲ６は一緒になって結合子を形成してもよく、
またＲ５とＲ７は一緒になって結合子を形成してもよく
、ＸおよびＹは同じかまたは異なって結合子、炭素数１
〜２の直鎖アルキルまたはアルケニルを示し、ならびに
２はθ〜２を示す）で表わされる置換イミダゾールまた
はその非毒性の薬理学的に許容しうる酸付加塩に関する
。

本発明はまた、前記一般式（１ａ）で表わされる置換イ
ミダゾールまたはその非毒性の薬理学的に許容しうる酸
付加塩および薬理学的に許容しうる担体からなる医薬組
成物に関する。

本発明はさらに、アロマターゼ阻害剤として治療に用い
る前記一般式（１ａ）で表わされるイミダゾール誘導体
またはその非毒性の酸付加塩に関する。

本発明はまた、一般式（Ｉｂ）　：（式中、ＲＩ　　　Ｒ２Ｒ１’およびＲ２’は同じかま
たは異なって水素原子、ＣＨ３、Ｃ２Ｈｓ　ｓ　Ｃ３Ｒ
７、ＱＣ）１ｚ、０１（、ＣｌＩ２０１１　ＳＮＯ２、
Ｎ１３　、ＣＮ−ＣＦｓ、ＣｌｌＦ２、ＣＨ２Ｆまたは
ハロゲン原子を示し、Ｒ′は水素原子％ＣＩ＋３または
ハロゲン原子を示す）を示し、Ｒ４は水素原子またはＯ
ｌｌを示し、およびＲ５は水素原子を示し、またはＲ４
およびＲ５は一緒になって結合子を形成してもよく、な
らびにｙは０〜４を示す）で表わされる置換イミダゾー
ルまたはその非毒性の薬理学的に許容しうる酸付加塩に
関する。

本発明はさらに、一般式（Ｉｂ）で表わされる置換イミ
ダゾールまたはその非毒性の薬理学的に許容しうる酸付
加塩および薬理学的に許容しうる担体からなる医薬組成
物に関する。

本発明はまた、アロマターゼ阻害剤として治療に用いる
一般式（Ｉｂ）で表わされるイミダゾール誘導体または
その非毒性の薬理学的に許容しうる酸付加塩に関する。

［実施例］本発明のイミダゾール誘導体は一般式（１ａ）：示し、
およびＲ７は水素原子を示し、またはＲ４とＲ６は一緒
になって結合子（ａ　ｂｏｎｄ）を形成してもよく、ま
たＲ５とＲ７は一緒になって結合子を形成してもよく、
ＸおよびＹは同じかまたは異なって結合子、炭素数１〜
２の直鎖アルキルまたは対応するアルケニルを示し、な
らびに２はＯ〜２を示す）および一般式（Ｉｂ）：（式
中、ＲＩ　　　Ｒ２Ｒ”およびＲ２’は同じかまたは異
なって水素原子、Ｃｌ１３　、Ｃ２Ｈ５、Ｃ３８７、Ｏ
ＣＨ３、Ｏｌｌ、　ＣＩ＋２０１１　、ＮＯｘ　、Ｎｌ
Ｉ２　、ＣＮ５ＣＰ３、（式中、ＲＩ　　　Ｒ２Ｒ１’
およびＲ２’は同じかまたは異なって水素原子、Ｃ１！
３　、Ｃ２Ｈ５、Ｃ３）（、、ＯＣＨ３，０１１、ＣＨ
２０Ｈ、ＮＯ２、ＮＯ２、ＣＮ、　ＣＦ３、ＣＩＩ　Ｆ
２、ＣＨ２Ｆまたはハロゲン原子を示し、Ｒ′は水素原
子・Ｃ１１３または″ロゲン原子を示す）　　は水素原
子、Ｃ１１３またはハロゲン原子を示す）を示し、Ｒ４
は水素原子を示し・　Ｒ５は水素原　　を示し、Ｒ４は
水素原子または０１１を示し、Ｒ５子またはＯｌｌを示
し　Ｒ６は水素原子または０１１＋　　　は水素原子を
示し、また（よＲ４および、、（よ−緒になって結合子
を形成してもよく、ならびにｙは０〜４を示す）で表わ
される。

これらの化合物の非毒性の薬理学的に許容しうる酸付加
塩も本発明の範囲内の化合物である。

一般式（１ａ）および（１ｂ）の化合物は、有機酸およ
び無機酸のどちらとも酸付加塩を形成する。

したがってこれらは、たとえば塩酸塩、臭酸塩、硫酸塩
、硝酸塩、リン酸塩、スルホン酸塩、ギ酸塩、酒石酸塩
、マレイン酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸
塩、アスコルビン酸塩などの多くの薬理学的に使用しう
る酸付加塩を形成しうる。

本発明の範囲内には、少なくともいずれかの一般式（１
ａ）または（１ｂ）で表わされる化合物またはその非毒
性の薬理学的に許容しうる塩、およびそれと適合する薬
理学的に許容しうる坦体からなる医薬組成物が含まれる
。

本発明の化合物は、置換基Ｒ’　　　ＲＩ　　　Ｒ２Ｒ
１’およびＲ２′に依存して様々な程度のアロマターゼ
およびデスモラーゼ阻害特性を有することが見出された
。それらの中には、たとえば乳がんなどのエストロゲン
依存疾患の治療に冑用な、きわめて選択的な酵素アロマ
ターゼ阻害化合物がある。

一般式（１ａ）の化合物は以下の方法によって製の化合
物は、一般式（Ｉｌａ）：（式中、２は前記と同じ、およびＲはアルキル、好まし
くは低級アルキルを示す）で表わされる４（５）−イミ
ダゾール誘導体または一般式（Ｉｌｌａ）：（式中、Ｒ
３ｚおよびＲは前記と同じ）で表わされるそのｌ−ベン
ジル誘導体の一般式（ＩＶａ）　：（式中、Ｒ１および
Ｒ２は前記と同じ、ｎはＯ〜２、および１１　ａ　１は
ハロゲン原子を示す）で表わされる適当なアリールまた
はアリールアルキルマグネシウムハロゲン化物を用いた
グリニヤール反応、それにつづく脱水および水素化から
なる一連の反応によって製造することができる。

第１反応工程であるグリニヤール反応によって、一般式
（１ａ）で表わされる化合物のうちのつぎに示す一般式
（Ｖａ）　：（式中、ＲＩ　　　Ｒ２、Ｒ’、２およびｎは前記と同
じ）で表わされる化合物かえられる。

この反応において、アリールまたはアリールアルキルマ
グネシウムハロゲン化物誘導体は、たとえば対応するア
リールまたはアリールアルキル臭化物銹導体をマグネシ
ウムと反応させて製造されたアリールまたはアリールア
ルキルマグネシウム臭化物誘導体であってもよい。グリ
ニヤール試薬（ＩＶａ）は、Ｒ１および／またはＲ２が
Ｏｌｌ、　ＣＩ＋２０１１またはＮｌＩ２のときは製造
することができない。反応に適した溶媒としては、好ま
しくは、種々のエーテル類、さらに好ましくはテトラヒ
ドロフランがあげられる。

アリールまたはアリールアルキルマグネシウムハロゲン
化物誘導体は、適当な溶媒、たとえばテトラヒドロフラ
ン中、アリールまたはアリールアルキルハロゲン化物誘
導体を、テトラヒドロフランでおおわれたマグネシウム
ターニングに反応混合物の沸点で滴下する通常の方法に
よって製造される。マグネシウムターニングの反応完了
後、混合物を徐々に冷却し、４（５）−イミダゾール誘
導体（Ｉｌａ）またはそのｌ−ベンジル置換誘導体（Ｉ
ｌｌａ）を固体形態で少量加えるか、またはテトラヒド
ロフラン中のものを滴下することにより添加する。添加
後、反応混合物を、すべての４（５）−イミダゾール誘
導体が反応するまで還流する。反応時間は１〜５時間で
ある。

本発明の特徴によれば、Ｒ７およびＲ５がともに水素原
子であるか一緒になって結合子を形成する一般式（１ａ
）の化合物は、Ｒ５がＯｌｌである一般式（ｌａ）の化
合物の脱水および第二工程の接触水素添加によって製造
される。水は、たとえば濃塩酸と加熱するか乾燥硫酸水
素カリウムと加熱するなどの通常の方法によって脱離さ
れる。

不飽和化合物（Ｖｌａ）（Ｒ７およびＲ５が一緒になっ
て結合子を形成する一般式（１ａ）の化合物）を、単離
し、ついで水素添加する。他法としては、あらかじめ単
離せずに、酸性媒体中で直接水素添加することもできる
。水素添加は、好ましくは水素雰囲気下、触媒存在下に
、アルコール、たとえばエタノール中で、よく撹拌しな
がら室温で行なわれる。好適な触媒の具体例としては、
好ましくは、たとえば酸化白金、パラジウムカーボンま
たはラネーニッケルがあげられる。

これらの工程の反応式はつぎのように表わすことができ
る。

Ｒ’　　　Ｒ７およびＲ５がそれぞれ水素原子である一
般式（１ａ）の化合物に導くこの水素添加の反応式は、
以下のように表わすことができる。

（式中、Ｒ’　　　Ｒ監　　Ｒ２Ｚおよびｎは前記と同
じ）。

Ｒ′が置換されたかまたは置換されていないベンジル基
のばあいには、この基も水素添加によって除去してもよ
い。このばあい、塩酸−エタノール混合物のような酸性
媒体中、高温で、水素添加が行なわれる。

（式中、ＲＩ　　　Ｒ２Ｚおよびｎは前記と同じ）。

ベンジル基Ｒ′を除去する他の方法として、メタノール
またはエタノールのような適当な低級アルコールまたは
その水溶液中で、ギ酸アンモニウムおよび１０％Ｐｄ／
Ｃと、出発化合物（Ｖｌｌａ）とを還流する水素転移反
応（ｈｙｄｒｏｇｅｎ　ｔｒａｎｓｆｅｒｒｅａｃｔ　
１ｏｎ）があげられる。化合物（Ｖｉｌｌａ）は、また
ギ酸アンモニウムとの水素転移反応や二重結合と保護ベ
ンジル基とを両方同時に水素化する二、とによフて、化
合物（Ｖｉａ）から直接製造することもできる。化合物
（Ｖｉｌｌａ）は、さらに出発化合物（Ｖａ）を、酢酸
などの酸性媒体中で、ギ酸アンモニウムおよび１０％Ｐ
ｄ／Ｃと還流する水素転移反応によって化合物（Ｖａ）
から直接製造することもできる。

一般式（Ｖｌｌｌａ）の化合物は、一般式（ｌＸａ）　
：転移反応によってまずベンジル基Ｒ′を除去すること
により、Ｒ′が置換されたかまたは置換されていないベ
ンジルである一般式（Ｖａ）の化合物、から製造するこ
とができる。

ベンジル基Ｒ′は水素添加によっても同様に除去するこ
とができる。一般式（ＩＸａ）の化合物をさらに前記の
方法によって脱水し、Ｒ５およびＲ７が一緒になって結
合子を形成している一般式（１ａ）の化合物である下記
化合物（Ｘａ）を形成させる。

（式中、Ｒ１、Ｒ２ｚおよびｎは前記と同じ）で表わさ
れる化合物を与える前記のような水素（式中、ＲＩ　　
　Ｒ２Ｚおよびｎは前記と同じ）。

一般式（Ｘａ）の化合物は、さらに、前記の方法によっ
て水素化されて、一般式（Ｖｉｌｌａ）の化合物を与え
る。

Ｒ１および／またはＲ２がＯＨ，ＣＨ２０１１またはＮ
Ｉ＋２である一般式（ｌａ）の化合物は、以下に示す反
応によって製造することができる。

Ｒ１および／またはＲ２がＯＨである一般式（１ａ）の
化合物は、４（５）−イミダゾール誘導体（ｌｌａ）ま
たは（ｌ　Ｉ　１ａ）とＲ１および／またはＲ２がＱＣ
）１２Ｐｈまたは０ＴＨＰ（ＴＩＰはテトラヒドロピラ
ニル）であるグリニヤール試薬（ＩＶａ）とを反応させ
、ついですでに述べた方法で接触水素化してベンジル基
Ｒ′を水素化することにより製造することができる。保
護ベンジル基は都合よく同時に除去される。ＴＨＰは触
媒による水素添加によって除去される。もう１つの方法
としては、酸加水分解によってＴＨＰは除去される。他
の方法としては、たとえばＲ１および／またはＲ２が０
ＣＨＪである一般式（１ａ）の化合物をＢＢｒｓと反応
させて脱アルキル化させる方法があげられる。

Ｒ１および／またはＲ２がＣ１１２０Ｈである一般式（
１ａ）の化合物は、Ｒ１および／またはＲ２がＣＮであ
る対応する化合物から、通常の方法、すなわち、ニトリ
ル基を加水分解し、ついで酸基を接触還元させるなどに
より製造することができる。

Ｒ１および／またはＲ２がＮ　Ｈ２である一般式（１ａ
）の化合物は、Ｒ１および／またはＲ２がＮＯ２である
対応する化合物を水素化することにより製造することが
できる。保護ベンジル基も同様に水素化されるであろう
。

Ｒ１および／またはＲ２がＣＮである一般式（ｌａ）の
化合物は、Ｒ１および／またはＲ２がＮ１１２である対
応する化合物から、ジアゾ化（ｄ　１ａｚｏｔ　１ｚａ
ｔ　１ｏｎ）によって製造することができる。Ｒ１およ
び／またはＲ２がハロゲン原子である一般式（１ａ）の
化合物も任意に同様の方法により合成することができる
。

Ｒ′がベンジル基である一般式（ｌａ）の化合物は、Ｒ
′が水素原子である対応する化合物をベンジル化するこ
とにより製造することができる。

出発化合物をまず、水酸化ナトリウムの水溶液や水素化
ナトリウムのたとえばジメチル、ホルムアミドのような
適当な溶媒の溶液などの強塩基で処理することにより、
イミダゾールのアルカリ金属塩をえ、ついで第２工程で
、これにハロゲン化ベンジルを加える。反応式は以下の
ように表わすことができる。

（式中、ＲＩ　　　Ｒ２Ｒ１’ Ｒ５Ｒ６Ｒ７Ｒ’ 記と同じ）。

Ｒ２’、　Ｒ３Ｒ４Ｘ５Ｙおよび２は前フリーの０１１ＳＣＩＩ２０１１およびＮ１１２置換基
はベンジル化反応の際、保護されなければならない。

が異なる一般式（１ａ）の化合物の他の製法は、前記の
ように４（５）−イミダゾール誘導体（Ｉ［ａ）または
そのｌ−ベンジル置換誘導体（ｌｌｌａ）から出発する
一連の２つの連続するグリニヤール反応を第１の工程に
含んでいる。ところで、グリニヤール試薬の量は反応温
度にともなって減少してゆき、ケトン段階で反応が停止
して、ケトン（Ｘｌａ）がえられるが、これをさらに別
のグリニヤール試薬（Ｘｌｌａ）と反応させ、Ｒ５が０
１１である一般式（１ａ）の化合物かえられる。この反
応は、以下のように表わされる。

［以下余白］前記の反応式において、ｍおよびｎは同じがまた異なっ
てθ〜２を示し、Ｚは０〜２を示す。

Ｒはアルキル基、好ましくは低級アルキル基を示す。ま
た、ＲＩ　　　Ｒ２Ｒ１’およびＲ２’は前記と同じで
ある。−形式（Ｘｌｌｌａ）の化合物は、さらに、前記
の方法により脱水され、水素化されて一般式：（式中、Ｒ’　　　Ｒ’　　　Ｒ”　　　Ｒ”　　　Ｒ
２’　　Ｚ％ｎおよびｍは前記と同じ）で表わされる化
合物を与える。

置換基が０ｆｆＳＣＩ１２０　ＩｔまたはＮ１１２のば
あいはグリニヤール試薬（ｌＶａ）および（Ｘｌｌａ）
は製造できない。置換基ＲＩ　　　Ｒ２Ｒ１’およびＲ
２’のうちの１つ以上が０１１である一般式（ｌａ）の
化合物は、以下に示す方法によって製造することができ
る。

置換基ＲＩ　　　Ｒ２Ｒ１’およびＲ２’のうちの１つ
以上がＯＨである一般式（１ａ）の化合物は、まず４（
５）−イミダゾール誘導体（Ｉ　１ａ）またはそのｌ−
ベンジル誘導体（Ｉｌｌａ）とグリニヤール試薬（ＩＶ
ａ）とを反応させ、ついで試薬（Ｘｌｌａ）と反応させ
、そして前記の方法により接触水素化してベンジル基Ｒ
′を水素化させることにより製造することができる。こ
こで化合物（Ｉ　Ｖａ）または（Ｘｌｌａ）のいづれか
、またはその両方のものの置換基はＱＣ）１２Ｐｈか０
ＴＨＰである。保護ベンジル基は都合よく同時に除去さ
れる。ＴＩＩＰは触媒による水素添加によって除去され
る。もう１つの方法としては、酸加水分解によってＴＨ
Ｐは除去される。別の方法としては、たとえば、１つま
たはそれ以上の置換基が０ＣＲＪである一般式（１ａ）
の化合物をＢＢｒ３と反応させて脱アルキル化する方法
があげられる。

置換基ＲＩ　　　Ｒ２Ｒ１’およびＲ２’のうちの１つ
以上がＣＨ２０Ｈ、ＮＨｚまたはＣＮである一般式（ｌ
ａ）の化合物は前記の方法によって製造することができ
る。

前記の反応をうまく制御するために、出発物質は、アミ
ドまたは同じくニトリルでもよい。

Ｒ５が０１１である一般式（１ａ）の化合物の脱水条件
を適当に選択することにより、アルキル鎖ＸまたはＹの
うちの１つが対応するアルケニル鎖に変換された対応す
る一般式（１ａ）の化合物かえられる。

一般式（Ｉｌａ）および（ｌｌｌａ）で表わされる出発
化合物は、たとえば、米国特許第３７５９９４４号明細
書に記載された方法にしたがって一般式：で表わされる
４（５）−イミダゾールアルキル酸および一般式：一イミダゾールアルデヒドを用いるウィツテイヒ反応が
あげられる。

ウィツテイヒ反応での最初の工程は、ホスホニウム塩（
ＸＶａ）を、対応するハロゲン化炭化水素（ＸＶ１ａ）
からそれとトリフェニルホスフィンとを反応させること
により製造することである。

その反応式は以下のように示すことができる。

（式中、２およびＲ３は前記と同じ）で表わされるその
Ｉ−ベンジル誘導体から、それをエステル化することに
よって製造することができる。

さらに、一般式＜１ａ）の化合物の製法として、出発化
合物として一般式（ＸＩＶａ）　：（ＸＶ１ａ）Ｒ′ （式中、Ｒ′は前記と同じ）で表わされる４（５）（式
中、ＲＩ　　　Ｒ２）ｉ１’　　　Ｒ２’、Ｘ、Ｙおよ
び２は前記と同じ、Ｈａｄはハロゲン原子を示す）。

ウィツテイヒ反応の第２の工程では、化合物（ＸＶａ）
を強塩基で処理してリンイリド（ｐｈｏｓｐｈｏｒｕｓ
　ｙｌｆｄｅ）を形成し、それをさらに４（５）−イミ
ダゾールアルデヒド（ＸＩＶａ）と反応させて、Ｒ４と
Ｒ６が一緒になって結合子を形成している一般式（ｌａ
）の化合物（化合物（ＸＶＩｌａ））にする。強塩基と
しては、ＮａＨやＢｕＬｌのジメトキシエタン、テトラ
ヒドロフランまたはＤＭＰのような適当な溶媒の溶液を
あげることができる。

アルカリ金属アルコキシドの他に、さらに、溶媒である
対応するアルコールとＮａＨのＤＭＳＯ溶液もプロトン
受容体として用いることができる。

化合物（ＸＶＩ１ａ）を単離し、そのあと前記したよう
にして水素化し、Ｒ４とＲ６がともに水素である一般式
（ｌａ）の化合物にする。これらの工程の反応式は以下
のように表わすことができる。

バ（ＸＩＶａ）（ＸＶＩ１ａ）（式中、ＲＩ　　　Ｒ２Ｒ１’　　　Ｒ２’、Ｒ’　　
　ｚ。

ＸおよびＹは前記と同じ）。

ウィツテイヒ反応は、他の方法で行なうことができる。

すなわち、ホスホニウム塩（ＸＩＸａ）を対応するハロ
ゲン化４（５）−イミダゾール誘導体（ＸＸａ）から、
それをトリフェニルホスフィンと反応させることによっ
て製造する。

第２の工程では、化合物（ＸＩＸａ）を強塩基と反応さ
せ、ついで前記のようにして一般式（ＸＸ１ａ）の置換
ケトンと反応させ、Ｒ５とＲ７が一緒になって結合子を
形成する一般式（１ａ）の化合物（化合物（ＸＸ　Ｉ　
Ｉ　ａ＞　）をうる。これらの工程の反応式は以下のよ
うに表わすことができる。

ｃ以下余白］（ＸＸ工ａ）（式中、Ｒ’　　　ＲＩ　　　Ｒ２Ｒ１’　　　Ｒ２’
、ｚｌＸおよびＹは前記と同じ）。

一般式（１ａ）の化合物は、変形ウィツテイヒ反応、す
なわち、ホーナーエモンズ（Ｈｏｒｎｅｒ−Ｅｉｉｏｎ
ｓ）またはワズワースーエモンズ（Ｗａｄｓｗｏｒｔｈ
−Ｅｍｍｏｎｓ）反応によっても製造することができる
。この反応では、ハロゲン化炭化水素（ＸＶ１ａ）とリ
ン酸のトリエステル（たとえば（ＥｔＯ）３Ｐ）とから
アルブゾウ（Ａｒｂｕｚｏｖ）反応により製造されたリ
ン酸エステル（ＸＸ１１１ａ）と塩基（たとえばＮａＨ
のＤＭＳＯまたはジメトキシエタン溶液）とをまず反応
させ、ついでアルデヒド（Ｘ　Ｉ　Ｖａ）とを反応させ
る。形成した生成物（ＸＶＩ１ａ）はＲ４とＲ６が一緒
になって結合子を形成する一般式（１ａ）の化合物であ
る。この反応式は以下のように表わすことができる。

［以下余白］（ＸＸエエエａ）一般式（ＸＸＩ　ｌ　ｌａ）　ｌ、：　オイＴ：、バ（ＸＩＶＩＬ）Ｒは炭素数１〜４合物（ＸＶＩ１ａ）をさらに水素化して、およびＲ６がともに水素原子である一般式（１ａ）の化合物か
えられる。一般式（ＸＶＩ１ａ）の化合物ベンジル基Ｒ
′および二重結合は前記の方法により同時にとり除くこ
とができる。

一般式（１ａ）の化合物の他の有用な製法としては、４
（５）−イミダゾールアルデヒド（ＸＩＶａ）をグリニ
ヤール試薬（ＸＸＩＶａ）と反応させてＲ６がＯＨであ
る一般式（１ａ）の化合物（ＸＸＶａ）をえるグリニヤ
ール反応があげられる。グリニヤール試薬は、対応する
ハロゲン化炭化水素とマグネシウムターニングとを通常
の方法で反応させることにより製造される。化合物（Ｘ
ＸＶａ）をさらに、ＫＨ３Ｏａと加熱してＲ４とＲ６が
一緒になって結合子を形成する一般式（１ａ）の化合物
（ＸＶＩ１ａ）をうる。

ついで、不飽和誘導体を水素化し、Ｒ４およびＲ６がと
もに水素原子である一般式（１ａ）の化合物を生成する
。これらの工程の反応式は以下のように表わすことがで
きる。

（ＸｒＶａ）（ｎｎＬ＆）（■＆）（ＸＶＩ工ａン（ｘｖｎ１ａ）一般式（ＸＸＶａ）、（ＸＶＩ１ａ）および（ＸＶＩＩ
１ａ）中において、Ｒ’　　　ＲＩ　　　Ｒ２Ｒ１’　
　　Ｒ２’、Ｘ１Ｙおよび２は前記と同じである。

Ｒ′が置換されたかまたは置換されていないベンジルの
ばあいは、この基は、前記の方法により水素化または水
素転移反応によって除去され、一般式（ＸＸＶｌａ）の
化合物かえられる。

（式中、ＲＩ　　　Ｒ２Ｒ１’　　　ｆ１２’、Ｘ、Ｙ
および２は前記と同じ）。

一般式（ＸＸＶ　ｌ　ａ）の化合物もまた、前記方法に
より化合物（ＸＶｌｌａ）および（ＸＸＶａ）から直接
製造されうる。

グリニヤール試薬（ＸＸＩＶａ）は、置換基が０１１゜
ＣＩ！２０１１またはＮ１１２であるばあいにはうるこ
とができない。置換基ＲＩ　　　Ｒ２Ｒ１’およびＲ２
’のうちの１つ以上がＯｌｌ、ＣＩ＋２０１１またはＮ
１１２である一般式（１ａ）の化合物は、前記の方法に
よって製造されうる。

さらに、置換基ＲＩ　　　Ｒ２Ｒ１’およびＲ２’のう
ちの１つ以上がＮＯ２である一般式（１ａ）の化合物の
製法としては、置換基ＲＩ　　　Ｒ２Ｒ１’およびＲ２
’のうちの１つ以上が水素原子である対応する化合物の
ニトロ化があげられる。

一般式（Ｉｂ）の化合物は以下に示す方法によって製造
することができる。

一般式（Ｉｂ）の化合物は、最初に、一般式（ＩＶｂ）
　　：Ｒ′ （式中、Ｒ’　　　ＲＩ　　　Ｒ２およびｙは前記と同
じ）で表わされる化合物に導かれる一般式（Ｉｌｂ）　
　：（式中　　Ｒ／　は前記と同じ）で表わされる４（５）
−イミダゾールアルデヒドと、−形式（ｌｌｌｂ）。

（式中、Ｒ１およびＲ２は前記と同じ）の適当なアリー
ルアルキルマグネシウムノ１０ゲン化物とのグリニヤー
ル反応を含む一連の反応によって製造することができる
。

この反応において、アリールアルキルマグネシウムハロ
ゲン化物誘導体としては、たとえば、対応するアリール
アルキル臭化物誘導体とマグネシウムとの反応によって
えられるアリールアルキルマグネシウム臭化物誘導体が
あげられる。

この反応の適当な溶媒としては、好ましくは種々のエー
テル類、さらに好ましくはテトラヒドロフランがあげら
れる。

アリールアルキルマグネシウムハロゲン化物誘導体は、
アリールアルキルハロゲン化物誘導体のたとえばテトラ
ヒドロフランなどの適当な溶媒の溶液をテトラヒドロフ
ランでおおわれたマグネシウムターニングに反応混合物
の沸点で滴下して加える通常の方法により製造される。

マグネシウムターニングが反応しおえたら、混合物を少
しだけ冷却し、４（５）−イミダゾールアルデヒド（Ｉ
ｌｂ）を固体形態で少量ずつ加えるか、またはそのテト
ラヒドロフラン溶液を滴下して加える。添加終了後、４
（５）−イミダゾールアルデヒド（ｌ　ｌｂ）が全部反
応するまで反応混合物を還流する。反応時間は１〜５時
間である。

化合物（ｌ　Ｖｂ）は、さらに、たとえば二酸化マンガ
ンによって酸化されて一般式（Ｖｂ）の化合物になり、
それが他のグリニヤール試薬（Ｖｌｂ）と反応すること
により　Ｒ４がＯＨである一般式（ｌｂ）の化合物ｎ１
ｂ）かえられる。この工程の反応式は以下のように表わ
すことができる。

−形式（１ｂ）の化合物はまた、−形式ｍｌ！ｂ）　　
：（式中、ＲＩ　　　Ｒ２Ｒ１’　　　Ｒ２’　　Ｒ’
およびｙは前記と同じ）。

アリールマグネシウムハロゲン化物ｍｂ）は、対応する
ハロゲン化芳香族化合物とマグネシウムターニングとを
通常の方法によって反応させてえられる。

で表わされる化合物に誘導する４（５）−イミダゾール
アルデヒドＣｌ１ｂ）とアリールマグネシウムハロゲン
化物＜ｖｌｂ）とを反応させることによっても合成でき
る。

化合物ｍ１ｌｂ）は、さらに、たとえば二酸化マンガン
によって酸化されて一般式（ＩＸｂ）の化合物になり、
それはさらにグリニヤール試薬（ｌｌｌｂ）と反応して
Ｒ４が０１１である一般式（ｌｂ）の化合物ｍ１ｂ）か
えられる。この工程の反応式は以下のように表わすこと
ができる。

［以下余白］る。

（式中、Ｒ’　　　Ｒ１ｙは前記と同じ）（式中、（式中、ＲＩ　　　Ｒ２Ｒ１’　　　Ｒ２’、Ｒ′およ
びｙは前記と同じ）。

本発明の特徴により、Ｒ４およびＲ５がともに水素原子
であるか、または−緒になって結合子を形成している一
般式（Ｉｂ）の化合物は、Ｒ４がＯｎである一般式（ｌ
ｂ）の化合物を脱水し、第２工程で接触水素添加するこ
とによりえられる。

水は通常の方法、すなわち、濃塩酸と加熱するか乾燥硫
酸水素カリウムと加熱することにより脱離する。不飽和
化合物（Ｘｂ）（Ｒ４とＲ５が一緒になって結合子を形
成する一般式（１ｂ）の化合物）を単離し、そののち水
素化する。信性として、あらかじめ単離せずに酸性媒体
中で直接水素化することもできる。水素化は、水素雰囲
気下、触媒の存在下に、たとえばエタノールなどのアル
コール中、室温においてよく撹拌することにより都合よ
く行なわれる。適当な触媒としては、好ましくは、たと
えば酸化白金、パラジウム−カーボン、ラネーニッケル
があげられる。この工程の反応式は、以下のように示す
ことができＲ２’およびｙは前記と同じ）。

Ｒ′が置換されたかまたは置換されていないベンジルで
あるばあいには、この基もまた、水素化により除去して
もよい。このばあい、水素化は塩酸−エタノール混合物
のような酸性媒体中、高温で行なわれる。

この、Ｒ’Ｒ４およびＲ５がそれぞれ水素原子である一
般式（Ｉｂ）の化合物に導く水素化の反応式は以下のよ
うに示すことができる。

Ｒ２’およＧ（式中、ＲＩ　　　Ｒ２）７１’　　　Ｒ２’、Ｒ′お
よびｙは前記と同じ）。

ベンジル基Ｒ′を除去する他の方法としては、メタノー
ル、エタノールなどの適当なアルコールまたはその水溶
液中で、出発化合物（Ｘｌｂ）をギ酸アンモニウムおよ
びｌＯ％Ｐｄ／Ｃと還流させる水素転移反応があげられ
る。化合物（Ｘｌｌｂ）はギ酸アンモニウムとの水素転
移反応によって、または二重結合と保護ベンジル基との
両方同時の水素化によって化合物（Ｘｂ）から直接製造
することもできる。化合物（Ｘｌｌｂ）はまた、出発化
合物（Ｖｌｌｂ）を酢酸などの酸性媒体中でギ酸アンモ
ニウムおよびｌＯ％Ｐｄ／Ｃと還流する水素転移反応に
よって化合物（Ｖｌｌｂ）から直接製造することもでき
る。

一般式（Ｘｌｌｂ）の化合物はまた、最初に、前記方法
による水素転移反応によってベンジルＲ′を除去して一
般式（Ｘｌｌｌｂ）　　：（式中、ＲＩ　　　Ｒ２Ｒ１
’　　　Ｒ２’およびｙは前記と同じ）で表わされる化
合物をうろことにより、Ｒ′が置換されたかまたは置換
されていないベンジルである一般式ｍ１ｂ）の化合物か
ら製造することもできる。ベンジル基Ｒ′　はまた、水
素化によっても除去することができる。一般式（Ｘｌｌ
ｌｂ）の化合物はさらに、前記方法によって脱水され、
Ｒ４およびＲ５が一緒になって結合子を形成する一般式
（Ｉｂ）である一般式（ＸＩＶｂ）　：（式中、ＲＩ　
　　Ｒ２、Ｒ１’　　Ｒ２’、Ｒ′およびｙは前記と同
じ）で表わされる化合物を生成する。

一般式（ＸＩＶｂ）の化合物は、さらに、前記方法によ
って水素化されて一般式（Ｘｌｌｂ）の化合物になる。

ベンジル基Ｒ′は前記方法により酸化反応の前にあらか
じめ除去しておくことができる。この水素化の反応式は
以下のように示すことができる。

（式中、ＲＩ　　　Ｒ２Ｒ’およびｙは前記と同じ）。

グリニヤール試薬（ｌｌｌｂ）および（Ｖｌｂ）は置換
基が０ＨＳＣ１１２０ＨまたはＮＯ３のときは製造する
ことができない。置換基ＲＩ　　　Ｒ２Ｒ１’およびＲ
２’のうちの１つ以上がＯＨ，ＣＨ２０ＨまたはＮＯ３
である一般式（ｌｂ）の化合物は以下の方法によって製
造することができる。

置換基Ｒ１％　Ｒ２、Ｒ＋？およびＲ２’のうちの１つ
以上がＯＨである一般式（１ｂ）の化合物は、４（５）
−イミダゾール誘導体（Ｉｌｂ）をまずグリニヤール試
薬（Ｉｌｌｂ）と反応させ、ついで試薬（Ｖｌｂ）と反
応させるか、またはその反対の順序で反応させたのち、
前記の方法によって接触水素化してベンジル基Ｒ′を水
素化することによって製造することができる。ここで、
化合物（Ｉｌｌｂ）または化合物（Ｖｌｂ）のいずれか
またはその両方のものの１つまたはそれ以上の置換基が
ＯＣＨ，Ｐｈまたは０ＴＨＰ（ＴＨＰはテトラヒドロピ
ラニル）である。

保護ベンジル基は都合よく同時に除去することができる
。ＴＩＰは触媒による水素添加によって除去される。も
う１つの方法としては、酸加水分解によってＴＨＰは除
去される。他の方法としては、たとえば１つまたはそれ
以上の置換基が０ＣＲ３である一般式（Ｉｂ）の化合物
をＢＢｒ３と反応させて脱アルキル化する方法があげら
れる。

置換基ＲＩ　　　Ｒ２Ｒ＋’およびＲ２’のうちの１つ
以上がＣｌ２０Ｈである一般式（Ｉｂ）の化合物は、１
つまたはそれ以上の置換基がＯＮである対応する化合物
から、通常の方法、すなわちニトリル基を加水分解し、
ついで酸基を還元することによって製造してもよい。

置換基ＲＩ　　　Ｒ２Ｒ１’およびＲ２’のうちの１つ
以上がＮ１１２である一般式（ｌｂ）の化合物は１つま
たはそれ以上の置換基がＮＯ２である対応する化合物を
水素化することにより製造することができる。保護ベン
ジル基もまた水素化されるであろう。

置換基ＲＩ　　　Ｒ２Ｒ１’およびＲ２’のうちの１つ
以上がＣＮである一般式（１ｂ）の化合物は、置換基の
１つ以上がＮＯ２である対応する化合物からジアゾ化に
よって製造することができる。置換基ＲＩ　　　Ｒ２Ｒ
１’およびＲ２’のうちの１つ以上がハロゲン原子であ
る一般式（１ｂ）の化合物も任意に同様の方法でうろこ
とができる。

一般式（Ｉｂ）の化合物の他の製法として、マクマリ−
（ＭｃＭｕｒｒｙ）反応があげられる。この反応は、一
般式（ＩＸｂ）　　？（式中、Ｒ’　　　Ｒ１’およびＲ２’は前記と同じ）
で表わされるベンゾイルイミダゾールと、一般式（ＸＶ
ｂ）　：（式中、ＲＩ　　　Ｒ２およびｙは前記と同じ）で表わ
される適当なアルデヒドとを、テトラヒドロフランやジ
メトキシエタンのような適当な溶媒中で、たとえば窒素
やアルゴンのような不活性雰囲気下、低価のチタン試薬
の存在下で還元的に結合させることからなり、Ｒ’とＲ
５が一緒になって結合子を形成する一般式（Ｉｂ）の化
合物（ｘｂ）　：（式中、ＲＩ　　　Ｒ２Ｒ１’　　　Ｒ２’　　Ｒ’お
よびｙは前記と同じ）を与えるというものである。

不飽和化合物（Ｘｂ）はさらに前記のようにして水素化
される。アルデヒド（ＸＶｂ）は対応するアルコールか
ら通常の方法により製造される。

Ｒ嘗′および／またはＲ２’がＣＨ２０Ｈ、ＮＯ２また
はＣＮである一般式（Ｘｂ）の化合物は、前記の方法に
より製造することができる。

Ｒ１’および／またはＲ２’がＯＨであり、Ｒ１’およ
びＲ２’が前記と同じである一般式（Ｘｂ）の化合物は
、マクマリ−反応によって、Ｒ１’および／またはＲ２
’がＯＨである一般式（ＩＸｂ）の化合物から製造する
ことができる。Ｒ１’および／またはＲ２’がＯｌｌで
ある一般式（ＩＸｂ）の化合物は、前記の方法によって
Ｒ１’および／またはＲ２’が０ＣＨ２Ｐｈ！　タハ０
ＴＨＰテある一般式（ＩＸｂ）　＋１７）化合物を接触
水素化することにより製造することができる。雌性とし
て、水素化は酸化する前に行なうこともできる。保護ベ
ンジル基は、都合よく同時に除去することができる。Ｔ
ＨＰは触媒による水素添加によって除去される。もう１
つの方法としては、酸加水分解によってＴＩＩＰは除去
される。他の方法としては、たとえば、Ｒ１’および／
またはＲ２’がＯＣＨ３テある一般式（ＩＸｂ）　（７
）化合物をＢＢｒ３と反応させて脱アルキル化する方法
があげられる。

Ｒ１’および／またはＲ２’がＯｌｌであり　Ｒ１およ
びＲ２が前記と同じである一般式（Ｉｂ）の化合物は、
マクマリ−反応によってうることができる。

この反応では、アルデヒド（ＸＶｂ）をＲ１’および／
またはＲ２’がＱＣ）＋２　Ｐｈまたは０ＴＨＰである
ケトン（ＩＸｂ）と反応させてＲ１’および／またはＲ
２’がＱＣ）＋２　Ｐｈまたは０ＴＩＩＰであり　Ｒ１
およびＲ２が前記と同じである一般式（Ｘｂ）の化合物
をえ、それをさらに水素化してＲ１’および／またはＲ
２’がＯＨである一般式（Ｘｌｌｂ）の化合物をうる。

Ｒ′がベンジルである一般式（ｌｂ）の化合物は、Ｒ′
が水素原子である対応する化合物をベンジル化すること
によりうろことができる。出発化合物は、まず、水酸化
ナトリウム水溶液や水素化ナトリウムの、たとえばジメ
チルホルムアミドなどの適当な溶媒の溶液のような強塩
基を用いて処理してイミダゾールのアルカリ金属塩をえ
、ついで第２の工程でここへハロゲン化ベンジルを添加
する。反応式は以下のように示すことができる。

［以下余白コＲ１′Ｒ２′ （式中、ＲＩ　　　Ｒ２Ｒ１’　　　Ｒ２’およびｙは
前記と同じ、ならびにＲ４は水素原子または０１１を示
し、Ｒ５は水素原子を示し、およびＲ３は水素原子、Ｃ
ＨＪまたはハロゲン原子を示す）。

フリーの０１１、ＣＨ２０１１およびＮＨ２置換基は、
ベンジル化反応の際、保護しなければならない。

さらに、置換基ＲＩ　　　Ｒ２Ｒ１’およびＲ２’のう
ちの１つ以上がＮＯ２である一般式（Ｉｂ）の化合物の
製法としては、置換基のうちの１つ以上が水素原子であ
る対応する化合物のニトロ化があげられる。

一般式（１ａ）および（Ｉｂ）の化合物、その非毒性の
薬理学的に許容しうる酸付加塩またはその混合物は、非
経口的、静脈内または経口的に投与されてもよい。代表
的には、その化合物の有効量を適当な薬理学的に許容し
うる担体と組み合わせて用いる。なお、ここで用いられ
ているように、「を動量」という用語は、有害な副作用
を引き起こすことなく、所望の作用をもたらす量を包含
する。個々のばあいにおいて用いられる正確な量は、投
与方法、補乳類のタイプ、その誘導体が投与されるコン
デイションなど、そしてもちろん化合物の構造などの多
くの要因に依存する。

本発明の化合物とともに典型的に用いられる薬理学的に
許容しうる担体は、固体または液体であってよく、一般
に、計画した投薬方法を考慮に入れて選択される。した
がって、たとえば、固体の担体としては、たとえばラク
トース、スクロース、ゼラチンおよび寒天があげられ、
−方、液体の担体としては、たとえば水、シロップ、落
花生油およびオリーブ油があげられる。

他の適切な担体は、製剤（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ
ｌｒｏｒｍｕｌａｔｌｏｎｓ）の技術分野における当業
者に知られている。化合物と担体の組合せにより、錠剤
、カプセル剤、串刺、液剤、乳剤および散剤などの多く
の許容される形態に調製される。

本発明の化合物は、アロマターゼ阻害剤としてとくに有
用であり、したがって、たとえば乳がんなどのエストロ
ゲン依存疾患の治療にを用である。

エストロゲンは女性の乳房および性器官の正常な発達の
生理および機能において必須のステロイドである。一方
、エストロゲンはエストロゲン依存性がん、とくに、乳
がんおよび子宮内膜がんの成長を刺激することが知られ
ており、長期にわたって薬理学的投与量で与えられたば
あい、乳がんが発達する危険性を増大させる。

過剰のエストラジオールの産生は、ホルモン依存器官に
おける他の良性の疾患も引き起こす。

抗エストロゲンが富エストロゲン受容体性乳がん（ｅｓ
ｔｒｏｇｅｎ　ｒｅｃｅｐｔｏｒ　ｒｔｃｈ　ｂｒｅａ
ｓｔ　ｃａｎｃｅｒｓ）の治療において中心的な位置に
到達したという事実から、がん成長刺激物質および／ま
たはがん調節物質としてのエストロゲンの重要性がはっ
きりと強調される。抗エストロゲン剤はエストロゲン受
容体と結びつくことによって作用し、そのことによって
エストロゲンの生物学的効果が抑制される。エストロゲ
ンの効果を遮断するもう１つのアプローチとしては、エ
ストロゲンの合成を阻害することがあげられる。これは
、非特異的ステロイド合成阻害剤アミノグルテチミド（
ａａ＋Ｉｎｏｇｌｕｔｅｔｈ１ａ＋１ｄｅ）によって臨
床的に行なわれる。エストロゲン合成は、生化学的エス
トロゲン合成経路におけるキー酵素（ｋＯｙｅｎｚ）ａ
＋ｅ）である酵素アロマターゼを阻害することにより特
異的に遮断されえた。アロマターゼ阻害は重要である。

というのは、いくつかの乳房腫瘍は、その場で（１ｎ　
５ｌｔｕ）エストラジオールやエストロンを合成し、し
たがって連続的な成長刺激を示すからである（アラン・
リブトン（Ａｌａｎ　Ｌ［ｐｔｏｎ）　ら、キャンサー
（Ｃａｎｃｅｒ）、５９巻、７７９〜７８２頁（１９８
７年）参照）。

本発明の化合物の酵素アロマターゼを阻害する能力を、
エムφパサネンＣＭ、　Ｐａ５ａｎｅｎ）　（バイオロ
ジカル・リサーチ・イン・プレグナンシー（ＢＩｏｌｏ
ｇｌｃａｌ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ　ｉｎ　Ｐｒｅｇｎａｎ
ｃｙ）、６巻、２号、（１９８５年）、９４〜９９頁参
照）によるインビトロアッセイ（Ｉｎ　ｖｌｔｒｏ　ａ
ｓｓａｙ）によりテストした。ヒトアロマターゼ酵素を
使用した。該酵素は、これが豊富なヒトの胎盤からえた
。遠心分離により、ミクロソームの画分（１００ＯＯＯ
Ｘ　ｇ沈澱）をえた。その酵素製剤をさらには精製せず
に用いた。被験化合物を１０００００ｄｐｉの１．２［
３Ｈ］−アンドロステン−３，１７−ジオンおよびＮＡ
ＤＰＩ＋ジエネレーティングシステムとともに加えた。

被験化合物の濃度は０．００１．０．０１．０．１およ
び１．０ｎＭであった。インキュベーションを３７℃で
４０分間行なった。１．２［３Ｈ］−アンドロステン−
３，１７−ジオンの芳香化の結果、３Ｈ２０が生成する
。トリチウム標識水およびトリチウム標識基質は、ステ
ロイドは吸着するが遊離水は溶出させるセブーパック（
Ｓｅｐ−Ｐａｋ■）（ウォーター・アソシエイツ（Ｗａ
ｔｅｒ　Ａｓ５ｏｃｉａｔｅｓ）製）ミニカラムにより
容易に分離された。放射能は、液体シンチレーションカ
ウンターにより計数した。アロマターゼ阻害は、阻害剤
で処理したサンプルの３日２０放射能と、阻害剤を全く
含有しないコントロールとを比較して評価した。Ｉｃ−
５０値は、酵素活性を５０％阻害する濃度として計算し
た。この濃度を第２表に示す。

コレステロール側鎖開裂（Ｃ３ＣＣ）活性（デスモラー
ゼ）をバサネン（Ｐａｓａｎｅｎ）およびペルコネン（
Ｐｅｌｋｏｎｅｎ）の方法（ステロイズ（Ｓｔｅｒｏｉ
ｄｓ）４３．５１７〜５２７頁、（１９８４年）参照）
により測定した。インキュベーションをｓ　　１．５ｍ
ｌエッペンドルフ（Ｅｐｐｅｎｄｏｒ「）プラスチック
チューブ中で行ない、エッペンドルフ振とう機、遠心分
離器およびインキュベーターを装置として（ａｓ　ａ　
ｕｎｌｔ）用いた。３００　ｍｌのインキュベーション
容量中で、基質（５μＭ）をハヌコグル（Ｈａｎｕｋｏ
ｇｌｕ）およびシェフコート（Ｊｅｒｃｏａｔｅ）の方
法（ジャーナル・オブ番りロマトグラフ（−（Ｊ、Ｃｈ
ｒｏｌＩｌａｔｏｇｒ、）、１９０巻、２５６〜２８２
頁（１９８０年）参照）により調製し、１１０００００
ｄｐの放射性３Ｈ−４−コレステロール（この化合物の
純度はＴＬＣでチエツクした）を含む０．５％ツイーン
（Ｔｗｅｅｎ）　２０、１０ｍＭＭｇＣ＃２．５μＮシ
アノケトンおよび２　ｌ１１Ｍ　ＮＡＤＰＨを加えた。

酵素製剤以外のすべての前記物質を含むコントロールを
、メタノール９００μｇを加えて、インキュベーション
の前に不活性化した。

ヒトの胎盤またはウシの副腎からえられたミトコンドリ
アの両分（タンパク１　ｍｇ）を酵素源として用いた。

３７℃で３０分間インキュベーションしたのち、メタノ
ール９００μｇを加えて反応をを止め、１５００ｄｐｉ
の標識１４Ｃ−４−プレグネノロンを各インキュベート
に加えてチューブを激しく振とうさせた。１０分間の平
衡ののち、メタノールー沈澱タンパク（ｍｅｔｈａｎｏ
ｌ−ｐｒｅｃｆｐｌｔａｔｅｄｐｒｏｔａｔｎｓ）を遠
心分離（８０００Ｘ　ｇ、　２分間）により分離し、上
澄を１　ｍｌのプラスチック製注射器に吸いとり、あら
かじめ平衡化した（ｐｒｅ−ｅｑｕｌｌｌｂｒａｔｅｄ）　（７５％メタ
ノール）ミニカラムに充填した（ｌｏａｄｅｄ）。

カラムを７５％メタノール１　ｍｌで洗浄し、ついで８
０％メタノール３　ｍｌで洗浄した。８０％メタノール
溶離液を計数バイアル（ｃｏｕｎｔｉｎｇ　ｖｉａｌ）
に注ぎ（ｒｕｎ）　、シンチレーション液１０ｍ１を加
えた。

放射能をダブルラベルプログラム（ｄｏｕｂｌｅ−１ａ
ｂｅｌ　ｐｒｏｇｒａｍ）を用いて液体シンチレーショ
ンカウンター（エルケービー　ラックベータ（ＬＫＢＲ
ａｃｋＢｅｔａ）、エルケービ−（ＬＫＢ）製）上で計
数した。胎盤酵素製剤およびウシ副腎酵素製剤に対する
典型的な活性は、それぞれ、０．５〜３ｐｍｏ！形成プ
レグネノロン／ｓ＋ｇタンパク／＊Ｉｎおよび５０〜１
００１００ｐ形成プレグネノロン／Ｂタンパク／　ｗｉ
ｎである。

阻害実験において、その物質（最終的な濃度範囲は１〜
１０００μＭ）は、通常メタノールまたはエタノール溶
液としてｌＯ〜２０μｇの体積でインキュベーション混
合物に加えた。同容量の溶液をコントロールインキュベ
ーションバイアルに加えた。Ｉｃ−５０値（５０％阻害
が起こる濃度）をグラフを用いて求め、これを第２表に
示す。被験化合物を第１表に示す。

［以下余白］抗腫瘍作用を、つぎの方法により、ＤＭＢＡ誘発（ＤＭ
ＢＡ−１ｎｄｕｃｅｄ）ラット乳腺がん（ｍａｍｍａｒ
ｙａｄａｎｏｃａｒｃｌｎｏｔｘａ）に対してインビボ
で評価した。

乳腺がんをＤＭＢＡで５０±２日齢雌性ラットに誘発さ
せた。触知可能な腫瘍があられれてから被験化合物での
処置を開始し、腫瘍のサイズと量を週に１回調べた。溶
剤で処置した対照群における腫瘍のサイズを実験群と比
較した。５週間、毎日の投薬計画（ｄａｉｌｙ　ａｄｍ
ｌｎｌｓｔｒａｔｌｏｎｓｃｈｅｄｕｌｅ）を実行した
のち層殺し、腫瘍のサイズの変化を評価した。

結果は腫瘍のサイズの変化として評価し、３つのグルー
プ、すなわち、腫瘍のサイズの増大、安定および減少し
たグループに分割した。４−（４，４−ジフェニルブチ
ル）−１Ｈ−イミダゾール（第２表の化合物９ａ）の抗
腫瘍作用を試験し、結果を第３表に示す。

急性毒性ＬＤｓｏは、ＮＭＲＩ系の若齢成熟雌性マウス
を用いて決定した。被験化合物の投与は経口により行な
った。本発明の化合物は低毒性であり、一般式（ｌａ）
の被験化合物のＬＤ５０値は３５０　ＴＩＩＱ／ｋｇ以
上であり、一般式（Ｉｂ）の被験化合物のＬＤω値は４
００１ｍｇ／ｋｇ以上であった。

患者には一日あたり（ｔｈｅ　ｄａｉｌｙ　ｄｏｓｅ　
ｆｏｒ　ａｐａｔｉｅｎｔ）約２０〜約２００ｍｇ経口
投与される。

以下に、本発明を実施例を用いてさらに詳細に説明する
が、本説明はこれら実施例に限定されるものではない。

ＩＨ−ＮＭＲスペクトルをブルーカー　ダブリュビ８０
　　デイ−ニス（Ｂｒｕｋｅｒ　ＷＰ　８０　ＤＳ）装
置（８０ＭＨｚ）によりＭ１定した。対照物質としては
テトラメチルシランを用いた。ＭＳスペクトルは、クラ
トス　エムニス　８０　　アールエフ　オートコンソー
ル（Ｋｒａｔｏｓ　ＭＳ　８０　ＲＦ　Ａｕｔｏｃｏｎ
ｓｏｌｅ）装置を用いて測定した。

実施例１（４−（４，４−ジフェニルブチル）−Ｉｌ＋−イミダ
ゾールの製造）（ａ）ｌ−ベンジル−５−（１−ヒドロキシ−４，４−
ジフェニルブチル）−１Ｈ−イミダゾールマグネシウムターニング（ｔｕｒｎｉｎｇ）２．０ｇを
乾燥テトラヒドロフラン６０１１でおおい、ついでこの
混合物に、■−ブロモー３．３−ジフェニルプロパン２
２．９ｓ−の乾燥テトラヒドロフラン２０１！溶液を反
応がスムーズに持続する速さで適下した。添加終了後、
反応混合物をもう１時間還流し、室温に冷却した。つい
で、反応混合物を１−ベンジル−５−イミダゾールカル
バルデヒド７．３５ｇのテトラヒドロフラン８０１１溶
液に６０℃で適下した。

添加終了後、反応混合物を２時間還流して冷却し冷水中
に注いだ。テトラヒドロフランを蒸発させて溶液に濃塩
酸を加えた。溶液を冷却し、塩酸塩としての生成物を含
む沈澱を濾過によって分離し、水洗し、乾燥した（収量
　：　１４．１ｇ　。

ｒｉ、ｐ、：　　１６０〜１６８℃）。

１）１−ＮＭＲ（塩酸塩として、ＣＨ３０Ｈ−ｄ４）　
：１．５０〜２．３０（ａ＋、４Ｈ）、３．ａ２（ｔ、
ｉＨ）、４．８５（ｔ、ｌ１１）、５．４３（ｓ、２Ｈ
）、７．０５〜７．５０（ｍ、１８Ｈ）　　、８．８２
（ｄ、ＬＨ）同様の方法により、たとえば以下に示す本発明の化合物
を製造した。

ｌ−ベンジル−５−［１−ヒドロキシ−４−（２−メチ
ルフェニル）−４−フェニルブチル］−１Ｈ−イミダゾ
ールＩＨ−ＮＭＲ（塩酸塩として、ＣＨ３０Ｈ−ｄ４）　：
１．５０〜２．４０（ｍ、４Ｈ）、２．２１および２．
１５（２ｓ、３Ｈ）、４、ｏ７（ｔ、１１１）、４．７
０（ａ＋、１）１）、５．４９および５．４６（２ｓ、
２１１）　　、８．８０〜７．５０（ｍ、１５Ｈ）　　
、８．８８（ｓ、ＩＨ）１−ベンジル−５−［１−ヒド
ロキシ−４−（３−メチルフェニル）−４−フェニルブ
チル］−１Ｈ−イミダゾールＩＨ−ＮＭＲ（塩酸塩として、ＣＤ（Ｊｘ）：１．３５
〜２．３５（１１，４Ｈ）、２．２６（ｓ、３Ｈ）、３
．７３（ｔ、ＩＨ）、４．６２（ｍ、ＩＯ）、５．３８
（ｓ、２１１）、６．８０〜７．４０（ｍ、１５Ｈ）　
　、８．５Ｈｓ、１）１）ｌ−ベンジル−５−［ｌ−ヒ
ドロキシ−４−（４−メチルフェニル）−４−フェニル
ブチル］−１Ｈ−イミダゾ−ＩＨ−ＮＭＲ（塩酸塩とし
て、ＣＤＣ１ｘ）：１．４０〜２．４０（ａ＋、４１１
）、２．２３および２．２４（２ｓ、３１１）、３．７
４（１，１１１）、４．６５（ｂｒ、ｔ、２Ｈ）、５．
３８（ｓ、２１１）、６．８０〜７．４０（ａ＋、１５
１１）　、８．５５（ｓ、ＬＨ）ｌ−ベンジル−５−［
ｌ−ヒドロキシ−４，４−ビス（４−メチルフェニル）
ブチル］−１Ｈ−イミダゾール塩酸塩のｍ、ｐ、　：　
１５５〜１５８℃■−ベンジルー５−（１−ヒドロキシ
−４，５−ジフェニルペンチル）−１Ｈ−イミダゾールＩＨ−ＮＭＲ（硫酸水素塩として、Ｃ）１３０Ｈ−ｄ４
）　：１．３５〜１．９０（ａ＋、４旧、２．８２（ｂ
ｒ、ｓ、３Ｈ）　、４．５４（ｔ、ｌＨ）、５．４２（
ｓ、２Ｈ）、６．８５〜７．５０（ａ、　１８Ｈ）、８
．８０（Ｓ、ＬＨ）１−ベンジル−５−［ｌ−ヒドロキシ−４−（４−メト
キシフェニル）−４−フェニルブチル］−１１１−イミ
ダゾールＩＨ−ＮＭＲ（塩酸塩として、ＣＨ３０Ｈ−ｄ４）　：
１．５０〜２．３０（ｍ、４Ｈ）、３．７０（ｓ、３Ｈ
）、３．７９（ｔ、ＩＨ）、４．６９（ｔ、ｌＨ）、５
．４６（ｓ、２Ｈ）、８．７９（ｄ、２Ｈ）、７．０〜
７．５５（ｍ、１３Ｈ）　　、８．８５（ｄ、ＬＨ）ｌ
−ベンジル−５−［１−ヒドロキシ−４，４−ビス（４
−メトキシフェニル）ブチル］−１８−イミダゾールＩ
Ｈ−ＮＭＲ（塩基として、ＣＨ３０Ｈ−ｄ４）　：１．
５０〜２．２０（ｉ、４Ｈ）、３．８［ｉ（ｔ、ＩＨ）
、３．７４（ｓ、６Ｈ）、４、５０　（ｔ　、　Ｉｌ＋
）、５．２４（Ｓ、２Ｈ）、８．７０〜７．６０（ｍ、
１５Ｈ）ｌ−ベンジル−５−［４−（２−フルオロフェ
ニル）−１−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］−１Ｈ
−イミダゾール塩酸塩の１１．１）、　：　１６０〜１６３℃１）１−
ＮＭＲ（塩酸塩として、ＣＤＣｆ３）：１．４５〜２．
４５（ｉ、４Ｈ）、４．１７（ｔ、ＩＨ）、４．６７（
ｔ、ｌｌり、５．４３（ｓ、２Ｈ）、ｆｉ、８０〜７．
５０（ａ＋、１５Ｈ）　、８．４３（ｓ、１Ｈ）ｌ−ベンジル−５−［４−（４−フルオロフェニル）−
１−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］−ＬＨ−イミダ
ゾール塩酸塩の口、ｐ、：１６８〜１７１℃ ＩＨ−ＮＭＲ（塩酸塩として、ＣＨ３０Ｈ−ｄ４）　：
１．５０〜２．３０（履、４＋１）、３．８４（ｔ、Ｌ
Ｈ）、４．８８（ｔ、ＬＨ）、５．４９（ｓ、２Ｈ）、
６．８０〜７．５５（ｍ、１５Ｈ）　　、８．８７（ｄ
、ＩＨ） ■−ベンジルー５−（１−ヒドロキシ−５，５−ジフェ
ニルペンチル）−１Ｈ−イミダゾール！）１−ＮＭＲ（塩基として、ＣＤＣｌ５）：１．２〜
２．２（ｍ、６Ｈ）　、３．７０（ｔ、ＩＨ）、４．５
４（ｔ、ＩＨ）、５．４８（ｓ、２ｔＤ、８．８〜７．
３（ｍ、１８１１）　、８．５８（ｓ、ＩＨ）ｌ−ベンジル−５−（１−ヒドロキシ−６、Ｂ−ジフェ
ニルヘキシル）−１）１−イミダゾール塩酸塩のｍ、ｐ、　：　１４７〜１４９℃ＩＨ−ＮＭＲ
（塩酸塩として、ＣＨＪ　０Ｈ−ｄ４）　：１．８〜２
．２（ａ＋、８Ｈ）　、３．８５（ｔ、ＬＨ）、４．８
０（ｔ、ｌＨ）、５．５３（Ｓ、２Ｈ）、７．０〜７．
４（ａ、１５ｉ１）　、７．４７（ｓ、ＩＨ）、８．９
０（Ｓ、ＩＨ） ■−ベンジルー５−［４−（４−エチルフェニル）−１
−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］−ＬＨ−イミダゾ
ールＩＨ−ＮＭＲ（塩酸塩として、Ｃ）１３０Ｈ−ｄ４）　
：１．７１（ｔ、３Ｈ）、１．５０〜２．３５（ｍ、４
１り、２．５７　（ｑ、　２Ｈ）、３．７８（ｔ、１１
１）、４．６８（ｔ、ＩＨ）、５．４８（ｓ、２Ｈ）、
６．９〜７．５（１，１５Ｈ）、８．８２（ｄ、１Ｈ）
ｌ−ベンジル−５−［４，４−ビス（４−フルオロフェ
ニル）−１−ヒドロキシブチル］−１１−イミダゾール
ＩＨ−ＮＭＲ（塩酸塩として、ＣＨ３０ｉｌ−ｄ４）　
：１．５０〜２．００（ｍ、４１１）、３．８８（ｔ、
ＩＨ）、４．７０（ｔ、ＩＨ）、５．５２（ｓ、２１ｔ
）、　６．８０〜７．５０（ｍ、１４Ｈ）　　、　８．
８９（ｄ、Ｉｌ＋）山）■−ベンジルー５−（４，４−ジフェニル−１−ブ
テニル）−Ｈｌ−イミダゾール ■−ベンジルー５−（１−ヒドロキシ−４，４−ジフェ
ニルブチル）−１Ｈ−イミダゾール塩酸塩５．０ｇと無
水硫酸水素カリウム３０．０ｇを１５０℃で４時間加熱
したのち、混合物を冷却し、エタノール９０１！を加え
て生成物を溶解した。ついでその混合物を濾過し、）戸
液を少量になるまで蒸発させた。

水を加え、混合物を水酸化ナトリウムでアルカリ性にし
た。生成物を塩化メチレン中で抽出して水洗し、蒸発乾
固させた。ついで生成物を乾燥酢酸エチル中で乾燥塩化
水素によって塩酸塩にした（収量：　　２．９ｆ、　ａ
＋、ｐ、：　２０４〜２０６℃）。

ＩＨ−ＮＭＲ（塩酸塩として、ＣＨｓ　０１ｌ−ｄ４）
　：２．８８〜３．０５（信、２Ｈ）、４．０８（ｔ、
ｌＨ）、５゜２９（Ｓ、２Ｈ）、６．２２〜６．３２（
ｎ、２ｔｌ）、　７１口Ｏ〜７．５０（１，１６１１）
８．８７（ｄ、１ｌｌ）同様の方法により、たとえば以下に示す本発明の化合物
を製造した。

ｌ−ベンジル−５−［４，４−ビス（３−メチルフェニ
ル）−１−ブテニル］−１Ｈ−イミダゾール塩酸塩の１
１．ｐ、　：　１５２〜ｂ！）１−ＮＭＲ（塩酸塩として、ＣＨ３０Ｈ−ｄ４）　
：２．２８（ｓ、６Ｈ）、２．８５〜３．０５（ｍ、２
１１）、３．９９（ｔ、ｌ１１）、５．２７（ｓ、２Ｈ
）、［ｉ、２１〜６．３１（ａ＋、２１１）、６．８０
〜７．５０（ｍ、　１４Ｈ）、８．８６（ｄ、ｌＨ）■
−ベンジルー５−［４−（３，５−ジメチルフェニル）
−４−（３−メチルフェニル）−１−ブテニル］−１Ｈ
−イミダゾールＩＨ−ＮＭＲ（塩酸塩として、ＣＨ３０ｉｌ−ｄａ）　
：２．２２（ｓ、３Ｂ）、２．２３（ｓ、３Ｈ）、２．
２８（ｓ、３Ｈ）、２．８５〜３．０５（ｍ、２Ｈ）、
３．９４（ｔ、１）ｌ）、５．２８（Ｓ、２Ｈ）、６．
２０〜８．３０（ｍ、２１１）、６．７５〜７．５０（
＋ａ、１３Ｈ）　　、８．８４（ｄ、１Ｈ）ｌ−ベンジル−５−［４−（３，５−ジメチルフェニル
）−４−フェニル）−１−ブテニル］−１Ｈ−イミダゾ
ールｍ、ｐ、　：　１１０〜１１２℃ ＩＨ−ＮＭＲ（塩酸塩として、ＣＨｓ　０Ｈ−ｄ４）　
：２．２２（Ｓ、６Ｈ）、２．８５〜３．０５（１，２
０）、３．９８（ｔ、ＩＨ）、５．２７（Ｓ、２Ｈ）、
６．２０〜６．３０（１，２Ｈ）、８．７５〜７．５（
ａ、１４Ｈ）、８．８７（ｄ、ＬＨ）■−ベンジルー５
−［４−（２−メチルフェニル）−４−フェニル）−１
−ブテニル］−１Ｈ−イミダゾールＩＨ−ＮＭＲ（硫酸
水素塩として、ＣＨ，０Ｈ−ｄ４）　：２．１９（ｓ、
３Ｈ）、２．８０〜３．０５（ｍ、２Ｈ）、４．２８（
ｔ、ＬＨ）、５．２９（ｓ、２Ｈ）、６．０〜６．８０
（ｉ、２Ｈ）、７．０〜７．５（ｍ、１４ｔｌ）、７．
５２（ｄ、ＩＨ）、１１．８５（ｄ、ＩＨ）１−ベンジ
ル−５−［４−（３−メチルフェニル）−４−フェニル
−１−ブテニル］−１Ｈ−イミダゾール１）１−ＮＭＲ
（塩基として、ＣＤＣｌ３）：２．２７（ｓ、３Ｈ）、
２．７５〜３．９５（ｍ、２Ｈ）、３．９３（ｔ、ＬＨ
）、４．８９（ｓ、２１１）、　５．７０〜８．１０（
ｍ、２Ｈ）、　６．８０〜７．４０（ａ＋、　　１８Ｈ
） ■−ベンジルー５−［４−（４−メチルフェニル）−４
−フェニル−１−ブテニル］−１Ｈ−イミダゾールＩＨ
−ＮＭＲ（塩基として、ＣＤ（Ｊ３）：２．２７（ｓ、
３１１）、２．７０〜２．９５（ａ＋、２Ｈ）、３．９
３（ｔ、ＩＨ）、４．８９（ｓ、２Ｈ）、５．６０〜８
．２０（ａ＋、２Ｈ）、６．８０〜７．５０（１，１８
Ｈ） ■−ベンジルー５−［４，４−ビス（４−メチルフェニ
ル）ｌ−ブテニル］−１１１−イミダゾール塩酸塩の腸
、ｐ、　：　１２８〜１３２℃ｌ−ベンジル−５−［４
−（４−メトキシフェニル）−４−フェニル−１−ブテ
ニル］−Ｌ　Ｈ−イミダゾールＩＨ−ＮＭＲ（塩酸塩と
して、ＣＤＣｌ３）二２．７０〜２．９５（ｉ、２１１
）、３．９５（ｔ、ＩＨ）、５．１８（ｓ、２Ｈ）、５
．７０〜８．２０（ａ＋、２Ｈ）、６．７０〜７．４０
（ａ＋、ｆ５Ｈ）８．９９（８，１１）１−ベンジル−５−［４，４−ビス（４−メトキシフェ
ニル）−１−ブテニル］−１Ｈ−イミダゾールＩＨ−Ｎ
ＭＲ（塩基として、ＣＤＣｌ５）；２．８０〜２．９０
（ａ＋、２）１）、３．７４（ｓ、８Ｈ）、３．７８（
ｔ、ＩＨ）、４．９２（ｓ、２Ｈ）、５．８０〜８．０
０（ｍ、２Ｈ）、６．８５〜７．５０（ａ、　　１５Ｈ
）１−ベンジル−５−（４，５−ジフェニル−１−ペンテ
ニル）−ＩＨ−イミダゾールＩＨ−ＮＭＲ（塩基として、ＣＤＣｌｘ）：２．３０〜
２．５５（ｍ、２Ｈ）、２．８８（ｍ、３Ｈ）、４．９
３（ｓ、２Ｈ）、５．５〜Ｂ、Ｈｍ、２１１）　、６．
８〜７．５（■、１７Ｈ）１−ベンジル−５−［４−（
２−フルオロフェニル）−４−フ二二ルー１−ブテニル
］−１）１−イミダゾール塩酸塩の１．Ｌ　：　１９５
〜２０１”ＣＩＨ−ＮＭＲ（塩基として、ＣＤＣｌ！ｓ
）：２．７５〜３．００（ｍ、２Ｈ）、４．３４（ｔ、
ＨＩ）、５．９７（ｓ、２Ｈ）、５．８０〜８．１０（
ｍ、２Ｈ）、　６．７５〜７．５０（腸、１８Ｈ）ｌ−
ベンジル−５−［４−（４−フルオロフェニル）−４−
フェニル−１−ブテニル］−１Ｈ−イミダゾールＩＨ−
ＮＭＲ（塩基として、ＣＤＣｌｘ）：２．６０〜２．９
５（ｍ、２Ｈ）、３．９８（ｔ、ＩＨ）、４．９３（ｓ
、２Ｈ）、５．８０〜６．０５（＋ｅ、２Ｈ）、６．７
５〜７．５０（１，１８Ｈ）ｌ−ベンジル−５−（８，
８−ジフェニル−１−ヘキセニル−１１１−イミダゾー
ル塩酸塩の−、ｐ、　：　１ｇ４〜１８６℃ｌ−ベンジル
−５−［４−（４−エチルフェニル）−４−フ二二ルー
ｌ−ブテニル］−１Ｈ−イミダゾールＩＨ−ＮＭＲ（塩
酸塩として、ＣＨＪ　０Ｈ−ｄ４）　：１．１７（ｔ、
３Ｈ）、２．５［１（（１，２Ｈ）、２．９３〜２．９
８（ｍ、２！ｌ）、４．０３（ｔ、ｌＨ）、５．２８（
Ｓ、２Ｈ）、６．２０〜８．３４（ｍ、２Ｈ）、７．０
８〜７．４１（＊、１４Ｈ）　、７．５２（ｄ、ＩＨ）
、８．８７（ｄ、ＬＨ）１−ベンジル−５−［４，４−ビス（４−フルオロフェ
ニル）−１−ブテニル］−１８−イミダゾールＩＨ−Ｎ
ＭＲ（塩酸塩として、ＣＤＣ＃ｓ）；２．７８〜２．９
４（ｍ、２Ｈ）、４．０１（ｔ、１１１）、５．２７（
ｓ、２１り、５．８２〜６．３４（１，２Ｈ）、　８．
８３〜７．４０（ｍ、１４Ｈ）　　、９．２１（ｄ、Ｉ
Ｈ）（ｅ）　ｌ−ベンジル−５−（４，４−ジフェニルブチ
ル）−１Ｈ−イミダゾールｌ−ベンジル−５−（４，４−ジフェニル−１−ブテニ
ル）−ＩＨ−イミダゾール塩酸塩２．０ｇをエタノール
に溶解して触媒量のｌＯ％Ｐｄ／Ｃを加えた。その反応
混合物を水素雰囲気下室塩で、水素の吸収がとまるまで
激しく撹拌した。混合物を濾過して炉液を蒸発乾固させ
、生成物である残渣を、塩化メチレン−メタノール混合
物で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製
した（収量：ｔ、３ｇ　、塩酸塩の這、ｐ、：　　２０
０〜２０２℃）。

１）１−ＮＭＲ（塩酸塩として、ＣＨ３０Ｈ−ｄ４）　
：１．３０〜１．７０　（ｍ、２Ｈ）　、１．８５〜２
．２０（１１，２１１）、２．１３１（ｔ、２Ｈ）、３
．８３（ｔ、ＩＨ）、５．３５（ｓ、２ｔｌ）、７．０
５〜７．５０（ａ、ＩＢ）Ｉ）　、８．８９（ｄ、ＩＨ
）同様の方法により、たとえば以下に示す本発明の化合
物を製造した。

ｌ−ベンジル−５−［４−（２−メチルフェニル）−４
−フェニルブチル］−１Ｈ−イミダゾール塩酸塩のｌｆｌ、り、　：　２００〜２０５℃ＩＨ−Ｎ
ＭＲ（塩酸塩として、ＣＤＣｌ５）：１．３０〜１．８
０（ａ＋、２Ｈ）、１．８０〜２．１５　（ｍ　、　２
Ｈ）、２．２２（ｓ、　３）１）　、２．４８（ｔ、２
Ｈ）、４．０２（ｔ、ＩＨ）、５．３１（ｓ、　２Ｈ）
　、６．９８（ｓ、ＩＨ）、７．０〜７．５（ｉ、１４
Ｈ）、９．２８（ｓ、ＩＨ）１−ベンジル−５−［４−（３−メチルフェニル）−４
−フェニルブチル］−１Ｈ−イミダゾール塩酸塩のｍ、ｐ、　：　１４８〜１５８℃ＩＨ−ＮＭＲ
（塩酸塩として、ＣＤＣ１３）：１．３０〜１．８０（
ａ＋、２Ｈ）、１．８０〜２．２５（ｍ、２１１）、２
．３０（ｓ、３１１）、２．４９（ｔ、２Ｈ）、３．７
８（ｔ、Ｌｌｌ）、５．２９（ｓ、２Ｈ）、８．９０〜
７．５０（ａ＋、１５Ｈ）　、９．２４（ｓ、１１１）
ｌ−ベンジル−５−［４−（４−メチルフェニル）−４
−フェニルブチル］−１１１−イミダゾール塩酸塩のａ＋、ｐ、　：　１Ｂ４〜１７０℃ＩＨ−ＮＭ
Ｒ（塩酸塩として、ＣＤＣｌ３）：１．２５〜１．７５
（ｓ、２Ｈ）、１．８０〜２．２５（ｍ、２Ｈ）、２．
２９（ｓ　、　３Ｈ）、２．４８（ｔ、２Ｈ）、３．７
８（ｔ、ＩＨ）、５．３１（ｓ、２Ｈ）、６．８０〜７
．５０（＋、１５Ｈ）　、９．３５（ｓ、ＩＨ）ｌ−ベ
ンジル−５−（４，５−ジフェニルペンチル）−１Ｈ−
イミダゾール塩酸塩の１．１）、　：　１Ｂ８〜１７０℃１）（−Ｎ
ＭＲ（塩酸塩として、ＣＨｓ　０Ｈ−ｄ４）　：１．１
５〜１．９０（＋＊、４Ｈ）、２．４９（１，２１１）
、２．８１（＋＋＋、３Ｈ）、５．３０（ｓ、２１１）
、８．９０〜７．５０（１，１６Ｈ）　、８．８２（ｓ
、１ｌＩ）ｌ−ベンジル−５−［４−（４−メトキシフェニル）−
４−フェニルブチル］−１Ｈ−イミダゾール塩酸塩のｍ、ｐ、：　　１８０〜１８７℃ＩＨ−ＮＭＲ
（塩酸塩として、ＣＨ３０Ｈ−ｄ４）　：１．２５〜１
．７０（ｍ、２Ｈ）、１．８５〜２．２０（ｉ、２Ｈ）
、２．６２（ｔ、２Ｈ）、３．７４（ｓ、３Ｈ）、３．
７８（ｔ、ＩＨ）、５．３４（ｓ　、　２Ｈ）、６．８
１　（ｄ、２Ｈ）、７．０〜７．５（ｍ、１３Ｈ）、８
．８４（ｄ、ＩＨ）！−ベンジルー５−［４−（２−フルオロフェニル）−
４−フェニルブチル］−１ＩＩ−イミダゾール塩酸塩の
Ｉｌ、Ｌ：　　１８５〜１９８℃ＩＨ−ＮＭＲ（塩酸塩
として、ＣＨ，０Ｈ−ｄ４）　：１．２５〜１．７５（
ｉ、２１１）、１．８０〜２．２５（Ｉｌｌ、２Ｈ）、
２．８５（ｔ、２Ｈ）、４．１８（ｔ、ＩＨ）、５．３
７（ｓ、２１［）、８．８０〜７．５　（ｍ、１５Ｈ）
　、８．８９（ｄ、１１１）ｌ−ベンジル−５−［４−
（４−フルオロフェニル）−４−フェニルブチル］−１
ＩＩ−イミダゾール塩酸塩のｓ、ｐ、　：　１７２〜１
７４℃ＩＨ−ＮＭＲ（塩酸塩として、Ｃ）ｌｚ　０Ｈ−
ｄ４）　；１．２５〜１．７０（１，２Ｈ）、１．８０
〜２．２５（ｍ、２Ｈ）、２．６４（ｔ、２１１）、３
．８５（ｔ、ＬＨ）、５．３７（ｓ、２Ｈ）、６．８０
〜７．５０（ｍ、１５１１）　　、８．９０（ｄ、１Ｉ
ｌ）ｌ−ベンジル−５−（５，５−ジフェニルペンチル
＞　−１ｎ−イミダゾールＩＨ−ＮＭＲ（塩基として、ＣＨ３０Ｈ−ｄ４）　：１
．１−　１．８（ｍ、４ｔｌ）、１．８〜２．１（ｍ、
２１１）、２．３７（ｔ、２ｔｌ）、３．７２（ｔ、Ｉ
Ｈ）、５．１１（ｓ、２Ｈ）、６．６７（ｓ、ＩＨ）、
８．９〜７．３（１，１５１１）　、７．５９（ｓ、１
Ｉｌ）■−ベンジルー５−［４−（４−エチルフェニル
）−４−フェニルブチル］−１Ｈ−イミダゾールＩＨ−ＮＭＲ（塩酸塩として、ＣＨ３０Ｈ−ｄ４）　：
ｔ、１７（ｔ、３Ｈ）、１．４０〜１．７０（ｍ、２１
（）、１．９０〜２．２０（ａ＋、２Ｈ）、２．５７（
Ｑ、２Ｈ）、ａ、８０（ｔ、ＩＨ）、５．３４（ｓ　、
　２Ｈ）、７．００〜７．５０（ｍ、１５１１）　　、
８．８７（ｄ、１１１）１−ベンジル−５−Ｃ４，４−
ビス（４−フルオロフェニル）ブチル】−ＩＨ−イミダ
ゾール１）１−ＮＭＲ（塩酸塩として、ＣＨ３０Ｈ−ｄ４）　
：１．３０〜１．７０（ｍ、２Ｈ）、１．８０〜２．２
５（ｍ、２Ｈ）、２．６４（ｔ、２Ｈ）、ｓ、８７（ｔ
、ＩＨ）、５．４０（ｓ、２Ｈ）、６．８０〜７．５０
（會、１４１１）　、８．９２（ｄ、ＬＨ）（小４−（
４，４−ジフェニルブチル）−１Ｈ−イミダゾールｌ−ベンジル−５−（４，４−ジフェニルブチル）　−
１）１−イミダゾール塩酸塩０．６ｇを、２Ｎ塩酸２０
１１とエタノール１０１！との混合液中、８０℃で１０
％Ｐｄ／Ｃを触媒として用いて水素化した。水素の吸収
が止まったとき、反応混合物を冷却、濾過および蒸発乾
固した。水を加えて、混合物を水酸化ナトリウムでアル
カリ性にした。ついで、生成物を塩化メチレンに抽出し
、それを水洗して硫酸ナトリウムで乾燥して、蒸発乾固
した。残渣は塩基としての生成物であり、酢酸エチル中
で乾燥塩化水素を用いて塩酸塩にした（収量　：　　０
．２ｇ　。

ｔＡ、ｐ、　：　２０４〜２０８℃）。

ＩＨ−ＮＭＲ（塩酸塩として、Ｃ）Ｉ３０Ｈ−ｄ４）　
：１．４０−１．９０（謹、２Ｈ）、■、９０〜２．３
０（ｍ、２Ｈ）、２．７５（ｔ、２Ｈ）、ａ、９５（ｔ
、ｌＨ）、７．００〜７．４０（ｍ、１ｌＩｌ）、８．
７２（ｄ、　ＩＨ）同様の方法により、たとえば以下に示す本発明の化合物
を製造した。

４−［４，４−ビス（３−メチルフェニル）ブチル］−
１Ｈ−イミダゾール塩酸塩のｍ、ｐ、　：　１２２〜１２９℃ＬＨ−ＮＭＲ
（塩酸塩として、ＣＨ３０Ｈ−ｄ４）　：１．４０〜１
．９０（ｍ、２）１）、１．９０〜２．３０（ｍ、２Ｈ
）、２．２６（ｓ　、　８Ｈ）、２．７３（ｔ、２１１
）、３．８５（ｔ、ＩＨ）、６．８０〜７．２５（ｍ、
９）１）、８．７３（ｄ、ＩＨ）４−［４−（３，５−
ジメチルフェニル）　−４−（３−メチルフェニル）ブ
チル］−１ｌｌ−イミダゾール塩酸塩の０１．１）、　
：　７５〜８２℃ＩＨ−ＮＭＲ（塩酸塩として、ＣＨ３
０Ｈ−ｄ４）　：１．４０〜１．９０（ｎ、２Ｈ）、１
．９０〜２．３０（ｍ、２１り、２．２２（ｓ　、　３
）１）、２．２３（Ｓ、３Ｈ）、２．２７（ｓ、３Ｈ）
、２，７４（ｔ、２ｔｌ）、３．８１（ｔ、１）ｌ）、
６．７５〜７．３０（ｍ、８Ｈ）、８．７２（ｄ、ＩＨ
）４−［４−（３，５−ジメチルフェニル）−４−フェニ
ルブチル］−１Ｈ−イミダゾール塩酸塩の１ｍ、ｐ、　：　１０４〜１０６℃ＬＨ−ＮＭ
Ｒ（塩酸塩、ＣＨ３０Ｈ−ｄ４）　：ｆ、４０〜１．９
０（ｏ＋、２）１）、１．９０〜２．３０（ｍ、２Ｈ）
、２．２３（ｓ、ｅｌｌ）、２．７４（ｔ、２１１）、
ａ、ｇ５（ｔ、ＩＨ）、６．８４（ａ、３１１）、７．
２２（ｉ、８Ｈ）、８．７２（ｄ、ＬＨ）４−［４−（
３，４−ジメチルフェニール）−４−フェニルブチル］
−１８−イミダゾール塩酸塩の１１．ｐ、　：　１１８〜１２１℃４−［４−
（２−メチルフェニル）−４−フェニルブチル］−１ｌ
ｌ−イミダゾール塩酸塩のｍ、ｐ、　：　１５１−１５４．５℃ＩＨ−Ｎ
ＭＲ（塩酸塩として、ＣＤ（Ｊｓ＞：１．５（１−２，
２０（＋ｖ、４Ｈ）、２．２２（ｓ、３Ｈ）、２．７１
（ｔ、２Ｈ）、４．０９（ｔ、ｌＨ）、６．８１（Ｓ、
ＩＨ）、７．０　〜７．４（１，９ｔｌ）　　、９．０
４（８，１１１）５−［４−（３−メチルフェニル）−４−フェニルブチ
ル］−１）１−イミダゾール塩酸塩の１１．ｐ、　：　１４０〜１５３℃ＩＨ−ＮＭ
Ｒ（塩酸塩として、ＣＨ３０Ｈ−ｄ４）　：１．４０〜
１．８５（１１，２ｔｌ）、１．８５〜２．２５（ｍ、
２１１）、２．２７（ｓ　、　３Ｈ）、２．７４（ｔ、
２１１）、３．９０（ｔ、１）１）、８．８０〜７．３
０（ｍ、ｔｏｌｌ）　　、８．８９（ｄ、ＨＩ）４−［
４−（４−メチルフェニル）−４−フェニルブチル］−
ＩＩ＋−イミダゾール塩酸塩のｍ、ｐ、　：　１７３〜１７７℃ＩＨ−ＮＭＲ
（塩酸塩として、ＣＤＣｊ　３　＋ＣＨ３０Ｈ−ｄ４２
滴）：１．４０〜１．８０（＋ａ、２Ｈ）、１．８０〜２．２
５（ｍ、２Ｈ）、２．２８（ｓ、３１１）、２．７１（
ｔ、２Ｈ）、３．８７（ｔ、１１１）、６．８６（ｄ、
１１１）、７．０９（ｓ、４Ｈ）、７．２１＜ｓ、５１
１）、８．７１（ｄ、ＩＨ）４−［４−（４−メトキシフェニル）−４−フェニルブ
チル］−１８−イミダゾール塩酸塩のＩｌ、ｐ、　：　１５Ｂ〜１５９℃ＩＨ−ＮＭ
Ｒ（塩酸塩として、ＣＤＣＩｘ）：１．４（１−１，９
０（ｍ、２Ｈ）、１．９０〜２．３０（ｍ、２１）、２
．７１（ｔ、２Ｈ）、３．７６（ｓ、３１１）、ａ、８
７（ｔ、Ｌｉｔ）、６．８２（ｄ、２１１）、８．９０
（ｓ、ＩＨ）、７．１３（ｄ、２１１）、７．２１（Ｉ
ｌｌ、　５Ｈ）、８．８８（ｓ、ＩＨ）４−［４，４−
ビス（４−メトキシフェニル）ブチル］−１）１−イミ
ダゾール塩酸塩のＩｉ、Ｉ）、　：　１３８〜１４２℃ＩＨ−Ｎ
ＭＲ（塩酸塩として、ＣＤＣＩ）３）：１．４０〜２．
２５（ｍ、４１１）、２．７１（ｔ、２１１）、３．７
５（ｓ、６１１）その下にり、１１１）、６．７８（ｄ
、４１１）、６．８３（ｓ、１１１）、７．０８（ｄ、
４１１）、９．０２（Ｓ、ＩＨ）４−（４，５−ジフェ
ニルペンチル）−１１（−イミダゾールＩＨ−ＮＭＲ（塩酸塩として、ＣＤＣｊｘ）：１．２０
〜１．９０（ｒＡ、４１１）、２．５７（ｔ、２１１）
、２．８３（ａ＋、３１１）、８．７１（ｓ、ＩＨ）、
８．８０〜７．４０（ａ＋、ｔｏｌｌ）、８．８４（ｓ
、ＩＨ）４−（５，５−ジフェニルペンチル）−１）１−イミダ
ゾールＩＨ−ＮＭＲ（塩酸塩として、ＣＨＪ　０ｆｆ−ｄ４）
　：１．３　〜１．５（ａ＋、２１１）、１６５〜１．
７（ｍ、２１１）、１．８〜２．３（ｍ、２ｔｌ）　　
、２．６５６（ｔ、２１１）　　、３．７４６（ｔ、１
１１）　　、７．０Ｇ　〜７．２（ｍ、１Ｉ１１）、８
．７１８（ｄ、１１１）４−（１３，６−ジフェニルヘ
キシル）−ＬＨ−イミダゾールＩＨ−ＮＭＲ（塩基として、ＣＤＣａ３）：１．１　−
　１．７（ｍ、６ｔｌ）、　１．８　〜２．２（ｍ、２
１１）、２．５３０　　（ｔ、２１１）、３．８４７（
ｔ、ｌＨ）　　、８．６８５（ｓ、１ｔｌ）　　、７　
、２　（ｓ　、　ｆｏｉｌ）、７．４７０（ｓ、１ｔｌ
）　　、９．６（ｂｒ、ｓ、ＩＨ）４−［４，４−ビス
（４−メチルフェニル）ブチル］−１１＋−イミダゾー
ル塩酸塩のｍ、ｐ、　：　１７Ｂ　〜１７９℃４−［４−
（４−フルオロフェニル）−４−フェニルブチル］−１
Ｂ−イミダゾール塩酸塩のＩｌｌ、ｐ、　：　１７５〜１８２℃４−［４
−（２−フルオロフェニル）−４−フェニルブチル］−
１１１−イミダゾール塩酸塩の１１．１）、　：　１１１２〜１９０℃４−［
４−（４−エチルフェニル）−４−フェニルブチル］−
ＩＨ−イミダゾールＩＨ−ＮＭＲ（塩酸塩として、ＣＨ３０Ｈ−ｄ４）　：
１．１８（ｔ、３＋１）、１．４０〜１．９０（ｍ、２
１１）、１．９０〜２．３０（ｍ、２１１）、２．５７
（ｑ、２１１）、２．７５（ｔ、２Ｈ）、３．９１（ｔ
、ＬＨ）、８．９５〜７．３０（ａ＋、１ｏＩＩ）　、
８．７３（ｄ、ＬＨ）４−［４，４−ビス（４−フルオ
ロフェニル）ブチル］−ＩＨ−イミダゾールＩＨ−ＮＭＲ（塩酸塩として、ＣＨｊ　０Ｈ−ｄａ）　
：１．４０〜１．８５（１，２８）、１．９０〜２．３
０（ａ＋、２１１）、２．７７（ｔ、２Ｈ）、３．９８
（ｔ、ＩＨ）、６．８０〜７．４０（ｍ、９Ｈ）、８．
７２（ｄ、Ｉｌｌ）実施例２（４−［４−（４−フルオロフェニル）−４−フェニル
ブチル］　−１ＩＩ−イミダゾールの製造）ｌ農ギ酸ア
ンモニウム（０，９８ｇ、　１５．８ａ＋１ｏｌ）水溶
液を、５０％エタノール１６１！中１−ベンジル−５−
［４−（４−フルオロフェニル）−４−フェニルブチル
］−１１１−イミダゾール１．５　ｇ　（３，９ｍｍｏ
ｌ）および１０９ｏ　Ｐｄ／Ｃ０，１５６ｇ−の沸騰混
合物に適下し、混合物を２時間還流した。触媒を濾過し
て除去し、溶媒を蒸発させた。２Ｍ　Ｎａ０ＩＩを加え
、生成物を酢酸エチル中に抽出した。酢酸エチル相を乾
燥し、蒸発乾固し生成物をえた（収量：１−０２ｇｘ塩
酸塩（酢酸エチルからの）のｆｆ１．Ｌ：　　１７５〜
１８２℃）。

！）１−ＮＭＲ（塩酸塩として、ＣＨＪ　０Ｈ−ｄ４）
　：１．４０〜１．９０（ｍ、２Ｈ）、１．９０〜２．
３０（ｍ、２Ｈ）、２．７５（ｔ　、　２Ｈ）、３．９
６（ｔ、１１Ｄ、６．８５〜７．３８（ｍ、１０Ｈ）、
８．７４（ｄ、Ｈｌ）同様の操作により、たとえば以下に示す置換誘導体を製
造した。

４−［４−（２−フルオロフェニル）−４−フェニルブ
チル］−１８−イミダゾール塩酸塩の１．ｐ、　：　１８２〜１９０℃ＩＨ−ＮＯＲ
（塩酸塩として、Ｃ）１３０１１−ｄａ）　：１．４５
〜１．９５（＋、２１）、１．９５〜２．３０（ａ＋、
２１１）、２．７７（ｉ、２１１）、４．２９（ｔ、Ｌ
Ｈ）、６．８５〜７．４５（ａ＋、１ＯＨ）、８．７４
（ｄ、ＩＨ）実施例３（４−（４，４−ジフェニルブチル）−１Ｈ−イミダゾ
ールの製造）（ａｌｌ−ベンジル−５−（４−ヒドロキシ−４，４−
ジフェニルブチル）−１Ｈ−イミダゾールマグネシウムターニング０．４９ｇを乾燥テトラヒドロ
フラン４１！でおおい、その混合物にブロモベンゼン３
．１８ｇの乾燥テトラヒドロフラン７１！溶液を、反応
がスムーズに持続するような速度で滴下した。その反応
混合物をさらにもう１時間還流した。ついで、エチル４
−（１−ペンジル−１１１−イミダゾール−５−イル）
ブチレート１．１０ｇの乾燥テトラヒドロフラン１５１
！溶妓をグリニヤール試薬に滴下し、反応混合物を２時
間還流した。飽和塩化アンモニウムを冷却した反応混合
物に加え、テトラヒドロフランを蒸発させて、沈澱した
生成物を収集した（収１２：１．４１ｇ、塩酸塩（７）
ｍ、ｐ、　：　１９７〜２０１”Ｃ）。

１）１−ＮＭＲ（塩酸塩として、Ｃ）１３０Ｈ−ｄ４）
　：１．３５〜１．８０（ｍ、２Ｈ）、２．２０〜２．
４５（ｍ、　２Ｈ）、２．８１（ｔ、２１１）、５．３
３（ｓ、２Ｈ）、７．０〜７．５（＋ａ、１８Ｈ）、８
．８１（ｄ、ＩＨ）山）ｌ−ベンジル−５−（４，４−ジフェニル−３−ブ
テニル）−１１（−イミダゾールｌ−ベンジル−５−（４−ヒドロキシ−４，４−ジフェ
ニルブチル）−１Ｈ−イミダゾール１．３ｇを５％塩化
水素を含むエタノール２０１ノ中で１時間還流した。

溶媒を蒸発させて、生成物の塩酸塩を酢酸エチルで沈澱
させた（収量：　　１．１ｓｒ、　ｍ、ｐ、：　１６１
〜１８８℃）。

１）１−ＮＭＲ（塩酸塩として、ＣＨＪ　０Ｂ−ｄ４）
　：２．２２〜２．８０（ｍ、２Ｈ）、２．８０〜２．
９０（ｍ、２Ｈ）、５．２９（ｓ、２１１）、ｅ、０８
（ｔ、ｌＨ）、８．９０〜７．６０（＋、１８Ｈ）　　
、８．８８（ｄ、ＩＨ）（Ｃ）　１−ベンジル−５−（４，４−ジフェニルブチ
ル）−１Ｈ−イミダゾールｌ−ベンジル−５−（４，４−ジフェニル−３−ブテニ
ル）−１１１−イミダゾール塩酸塩を実施例１（Ｃ）と
同様にしてエタノール中で水素化した。塩酸塩としての
生成物の融点は２００〜２０２℃であった。

（ｄ）４−（４，４−ジフェニルブチル）−１Ｈ−イミ
ダゾールｌ−ベンジル−５−（４，４−ジフェニルブチル）　−
１Ｈ−イミダゾールのベンジル基を実施例１（ｄ）と同
様にして水素化した。

実施例４（４−［４，４−ビス（４−ニトロフェニル）ブチル］
−１Ｈ−イミダゾールの製造）硝酸尿素１．８ｇ　（１４，６ｇｍｏｌ）を少量ずつ、
４−（４，４−ジフェニルブチル）−１ｌｌ−イミダゾ
ール２．０ｇ　（７，３＋ｕ＋ｏｔ）の濃硫酸６　、４
１１中混合物に１０℃で加え、その反応混合物を室温で
２時間撹拌した。混合物を２Ｍ水酸化ナトリウムでアル
カリ性にし、生成物を酢酸エチル中に抽出した。生成物
を塩化メチレン−メタノール（９５：５）を溶離液とし
て用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製し
た。

１）１−ＮＭＲ（塩酸塩として、ＣＨＪ　０Ｂ−ｄ４）
　：１．４〜１．９５（ｍ、２Ｈ）、２．０〜２．４５
（！１．２Ｈ）、２．８１（ｔ、２＋１）、４．３４（
ｔ、ＩＨ）、７．２７（ｂｒ、　ｓ、ＩＨ）、７．５（
ｄ、４Ｈ）、８．１７（ｄ、４Ｈ）、８．７３（ｄ、Ｌ
Ｈ）実施例５（４−［４，４−ビス（４−アミノフェニル）ブチル］
−１Ｈ−イミダゾールの製造）４−［４，４−ビス（４−ニトロフェニル）ブチル］−
１Ｈ−イーミダゾールをエタノール中で、触媒として１
０％パラジウム−カーボン（Ｐｄ／Ｃ）を用いて水素化
した。

ＩＨ−ＮＭＲ（塩酸塩として、ＣＨ３０Ｈ−ｄａ）　：
１．４〜２．２５（ｍ、４Ｈ）、２．８９（ｔ、２Ｈ）
、３．７０（ｔ、ＩＨ）、６．７７（ｄ、４１）、６．
９５（ｄ、４Ｈ）、７．０８（ｂｒ、　ｓ、ｌＨ）、８
．５７（ｄ、１１１）実施例６（４−（４，４−ジフェニル−１−ブテニル’）−１）
１−イミダゾールの製造）（ａ）４−（１−ヒドロキシ−４，４−ジフェニルブチ
ル）−ＩＨ−イミダゾール濃ギ酸アンモニウム（４，０＋ｒ）水溶液を、５０％エ
タノール５０１１中１−ベンジル−５−（ｌ−ヒドロキ
シ−４，４−ジフェニルブチル）−１８−イミダゾール
４．５ｇおよび１０％Ｐｄ／Ｃ０，５ｇの沸騰混合物に
滴下し、混合物を２時間還流した。触媒を濾過して溶媒
を蒸発させた。２Ｍ　ＮａＯＨを加え、生成物を酢酸エ
チルに抽出した。酢酸エチル相を乾燥し、蒸発乾固し、
次工程面で用いる生成物をえた。

φ１４−（４，４−ジフェニル−１−ブテニル）−１Ｈ
−イミダゾール４−（ｌ−ヒドロキシ−４，４−ジフェニルブチル）−
ＩＨ−イミダゾール３．０ｇと無水硫酸水素カリウム２
０ｇを１５０℃で４時間加熱した。その混合物を冷却し
、エタノール９０１！を加えて生成物を溶解した。その
混合物を水酸化ナトリウムでアルカリ性にし、生成物を
塩化メチレン中に抽出して水洗し、蒸発乾固した。つい
で、生成物を酢酸エチル中乾燥塩化水素で塩酸塩にした
。融点は２４０℃より高かった。

！）１−ＮＭＲ（塩酸塩として、ＣＤＣｌ５）：２．９
０４〜３．０Ｈ（ｉ、２１１）　、４．１１６（ｔ、１
ＩＩ）　、８．０５〜８．３５（ｓ、２Ｈ）、８．９９
８（ｄ、ＬＨ）　、７．２２〜７．２５（１１，１０８
）、８．７１９（ｄ、ＩＨ）実施例７（４−Ｏ−（４−フルオロフェニル）−５−フェニルペ
ンチル］−１Ｈ−イミダゾールの製造）（ａ）１−ベン
ジル−５−（１−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル）
　−Ｎ！−イミダゾールマグネシウムターニング２．１ｇ−を乾燥テトラヒドロ
フラン６０１ノでおおい、ついで、その混合物へ４−フ
ェニルブチルプロミド１８．８ｓｒの乾燥テトラヒドロ
フラン２０１ノ溶液を、反応がスムーズに持続するよう
な速度で適下した。添加終了後、反応混合物をさらに１
時間還流し、室温に冷却した。ついで反応混合物を１−
ベンジル−５−イミダゾールカルバルデヒド６．５ｇの
テトラヒドロフラン８０１！溶液に６０℃で滴下した。

添加終了後、反応混合物を２時間還流し、冷却して冷水
中へ注いだ。テトラヒドロフランを蒸発させ、溶液に濃
塩酸を加えた。オイルとして分離される生成物を塩化メ
チレンで抽出し、蒸発乾固した。

山）４−（１−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル）−
１Ｈ−イミダゾール工程（ωでえられたｌ−ベンジル−５−（ｌ−ヒドロキ
シ−５−フェニルペンチル）−１Ｈ−イミダゾール塩酸
塩８．５ｇ−を、触媒としてＰｄ／Ｃ（１０％）を用い
、６０℃で２Ｎ塩酸１００１１とエタノール１０１１の
混合液中で水素化した。水素の吸収がとまったとき、反
応混合物を冷却、濾過および蒸発乾固した。

水を加え、混合物を水酸化ナトリウムでアルカリ性にし
た。ついで、生成物を塩化メチレンに抽出し、それを水
洗して、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固した。残渣
は塩基としての生成物であり、工程（Ｃ）にそのまま用
いた。

ＩＨ−ＮＭＲ（塩基として、ＣＨ３０Ｈ−ｄ４　＋　Ｃ
ＤＣ＃　３１滴）：１．２〜２．０（ｍ、８Ｈ）、２．８１　（歪んだ（ｄ
ｉｓｔｏｒｔｅｄ）ｔ、２Ｈ）　、４．８５（ｔ、ＬＨ
）、８．９１（ｄｄ、ＬＨ）　、７．０〜７．３（ｍ、
５Ｈ）、７．５６（ｄ、ＩＨ）（Ｃ）４−（１−オキソ
−５−フェニルペンチル）−１■−イミダゾール４−（１−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル）−１８
−イミダゾール５．５ｇと二酸化マンガン７、Ｏｇをテ
トラクロロエチレン中で４時間、撹拌子還流した。反応
混合物を濾過し、ン戸液を蒸発乾固した。水を加え、生
成物を塩化メチレン中に抽出した。合わせた抽出液を水
洗し、蒸発乾固した。

（小４−［１−（４−フルオロフェニル）−１−ヒドロ
キシ−５−フェニルペンチル］−１Ｈ−イミダゾールマ
グネシウムターニング０．５２ｇ−を乾燥テトラヒドロ
フラン６０１！でおおい、ついでその混合物へ１−ブロ
モ−４−フルオロベンゼン３．８ｇの乾燥テトラヒドロ
フラン６０１１溶液を、反応がスムーズに持続するよう
な速度で適下した。添加終了後、反応混合物をもう１時
間還流し、室温に冷却した。ついで、反応混合物を４−
（ｌ−オキソ−５−フェニルペンチル）−１Ｈ−イミダ
ゾール３．８ｇのテトラヒドロフラン４０１！溶液へ６
０℃で滴下して加えた。添加終了後、反応混合物を３時
間還流し、冷却して冷水中へ注いだ。テトラヒドロフラ
ンを蒸発させ、溶液に濃塩酸を加えた。生成物を塩酸塩
として塩化メチレン中に抽出した。

ついで、合わせた塩化メチレン抽出物を蒸発乾固した。

＋ｅ）４−［１−（４−フルオロフェニル）−５−フェ
ニルペンテニル］−１１１−イミダゾール４−［１−（４−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシ
−５−フェニルペンチル］−１Ｈ−イミダゾール塩酸塩
５．０ｇおよび無水硫酸水素カリウム３０．０ｇを１５
０℃で４時間加熱した。混合物を冷却し、エタノール９
０１！を加えて生成物を溶解した。ついで混合物を濾過
し、炉液を蒸発させて少量にした。水を加え、混合物を
水酸化ナトリウムでアルカリ性にした。生成物を塩化メ
チレン中に抽出し、水洗し蒸発乾固した°。ついで生成
物を乾燥酢酸エチル中乾燥塩化水素で塩酸塩にした。

ＩＨ−ＮＭＩ？　（塩基として、ＣＤＣｌ５）：１．５
〜２．７（ａ＋、８）１）　、４．８（ｂｒ、ｓ、ｌＨ
）、６．３４（ｔ、１１１）、６．４８（ｂｒ、　ｓ、
ＩＨ）、６．９〜７．４　（ｉ、９）１）、７．５２（
ｂｒ、　ｓ、ＩＩＩ）同様の方法により、たとえば下記に示す本発明の化合物
を製造した。

４−［１−（４−フルオロフェニル）　−５−（３−メ
チルフェニル）−１−ペンテニル］−ＩＩ！−イミダゾ
ール４−［１−（４−フルオロフェニル）　−５−（４
−メチルフェニル）−１−ペンテニル］−１８−イミダ
ゾール４−［１−（４−フルオロフェニル）　−５−（
２−メチルフェニル）−１−ペンテニル］−１１！−イ
ミダゾール４−［５−（３，５−ジメチルフェニル）　
−１−（４−フルオロフェニル）−１−ペンテニル］−
１Ｈ−イミダゾール４−［１−（４−フルオロフェニル）−５−（３−メト
キシフェニル）−１−ペンテニル］−１１（−イミダゾ
ール４−［５−（３，５−ジメトキシフェニル）−１−
（４−フルオロフェニル）−１−ペンテニル］−１Ｈ−
イミダゾール＋ｆ＋４−［１−（４−フルオロフェニル）−５−フェ
ニルペンチル］−ＬＨ−イミダゾール４−Ｅｌ−（４−フルオロフェニル）−５−フェニル−
１−ベンテニル］−１Ｈ−イミダゾール塩酸塩２．０ｇ
をエタノールに溶解し、触媒量のｌＯ％Ｐｄ／Ｃを加え
た。反応混合物を、水素雰囲気上室温で、水素の吸収が
とまるまで激しく撹拌した。混合物を濾過し、炉液を蒸
発乾固した。生成物である残渣を、塩化メチレン−メタ
ノール混合液で溶離するフラッシュクロマトグラフィー
で精製した（収率：８２％）。

ＩＨ−ＮＭＲ（塩基として、ＣＤＣｌ５）：１．１〜２
．７（１，８１１）　、３．８４（ｔ、１１１）、６．
７１　（ｂｒ。

ｓ、１１１）　、６．８０〜７．３８（ｍ、９１１）、
７．４７　（ｂｒ、ｓ　、　ＩＨ）、９．２２（ｂｒ、
　ｓ、ＩＨ）同様の方法により、たとえば以下に示す本発明の化合物
を製造した。

４−［１−（４−フルオロフェニル）　−５−（３−メ
チルフェニル）ペンチル］−ＩＨ−イミダゾールＭＳ　
：　３２２（２０，Ｍ”・）　、１８９（２８）　、１
７Ｂ（３ｇ）　、１７５（７２）、１４９（１００）、
１２５（２０）　、１２１（１４）　、１０９（４２）
、１０５（１Ｂ）　、９７（２１）１）１−ＮＭＲ（塩
酸塩として、ＣＨ３０ｔｌ−ｄ４）　：１．１〜２．７
（ｍ、８１（）　、２．２７（ｓ、３１１）、４．Ｈ（
ｔ、１１１）、６．７〜７．５（曙、８Ｈ）、７．３７
（ｄ、１ｌｌ）、８．７７（ｄ、ＩＨ）４−［１−（４
−フルオロフェニル）　−５−（４−メチルフェニル）
ペンチル］−１Ｈ−イミダゾールＩＨ−ＮＭＲ（塩酸塩
として、ＣＨ３０Ｈ−ｄ４）　：１．１〜２．７（ｍ、
８１１）　、２．２６（ｓ、３Ｈ）、４．０５（ｔ、ｌ
ｌ＋）、８．８〜７．６（ｍ、９！Ｉ）、８．７８（ｄ
、ＬＨ）４−［１−（４−フルオロフェニル）　−５−
（２−メチルフェニル）ペンチル〕−ＩＨ−イミダゾー
ルＭｓ：　３２２（５３，Ｍ＋・）、１８９（３０）　
、１７Ｂ（５５）　、１７５（１００）　、１４ｇ（１
８）　　１２１（１２）　、１０５（４２）、１０１　
（１１）、７９（１２）、７７（１３）ＩＨ−ＮＭＲ（
塩酸塩として、ＣＨＩ　０１１−ｄ４）　：１．１　〜
２．７（ｍ、８１１）　　、２．２４（ｓ、３Ｈ）、４
．１１（ｔ、ＩＨ）、８．９　〜７．５（ａ＋、９Ｈ）
、８．７９（ｄ、ＩＨ）４−［５−（３，５−ジメチル
フェニル）　−１−（４−フルオロフェニル）ペンチル
］−１８−イミダゾールＭＳ　：　３３Ｂ（４７，Ｍ”
・）、１８９（９０）、１７Ｂ（６７）　　１７５（ｔ
ｏｏ）　、１６６（１３）　　１４８（１８）　、１２
１（１２）１１９　（１８）、９１（１４）ＩＨ−ＮＭＲ（塩酸塩として、ＣＨ３０！（−ｄ４）　
：１．１〜２．６（ａ＋、８Ｈ）　、２．２２（ｓ、１
１ｉＨ）、４．０９（ｔ、ｌ１ｌ）、６．６〜７．４（
＠、７ｔ（）、７．４０（ｂｒ、　ｓ、ＩＨ）、８．８
０（ｂｒ、　ｓ、ＩＩ）４−［１−（４−フルオロフェニル）づ−（３−メトキ
シフェニル）ペンチル］−１Ｈ−イミダゾール４−［５
−（３，５−ジメトキシフェニル）−１−（４−フルオ
ロフェニル）ペンチル］−１Ｈ−イミダゾール実施例８（４−（１，３−ジフェニルプロピル）−１ｌｌ−イミ
ダゾールの製造）（ａ）ｌ−ベンジル−５−（１−オキソ−３−フェニル
プロピル）−ｆｉｌ−イミダゾールｌ−ベンジル−５−（１−ヒドロキシ−３−フェニルプ
ロピル）−１ｌｌ−イミダゾールを実施例７（ｃ）と同
様にしてテトラクロロエチレン中で二酸化マンガンで酸
化した。

ＩＨ−Ｎ）ｌＲ（塩基として、ＣＤＣ＃ｘ）：３．０３
（ｍ、４ｔｌ）、５．５３（ｓ、２Ｈ）、７．０７〜７
．４（ｍ、　ｌ０Ｈ）、７．６０（ｓ、ＩＨ）、７．７
７（ｓ、１Ｂ）同様の方法により、たとえば以下に示す
本発明の化合物を製造した。

！−ベンジルー５−［５−（２，８−ジメチルフェニル
）−Ｉ−オキソペンチル］−１！１−イミダゾール塩酸
塩の１１．１）、　７１７５〜１８０℃■−ベンジルー
５−（ｌ−オキソ−５−フェニルペンチル）−Ｉｌｌ−
イミダゾール塩酸塩のｍ、ｐ、　：　１８５〜１８９℃（ｂ）１−ベ
ンジル−５−（１−ヒドロキシ−１，３−ジフェニルプ
ロピル）−１Ｈ−イミダゾールテトラヒドロフラン中、ブロモベンゼン５．０ｇおよび
Ｍｇターニング０．７６ｇからグリニヤール試薬を製造
した。ついで、この溶液をテトラヒドロフラン中　３．
１ｇの１−ベンジル−５−（１−オキソ−３−フェニル
プロピル）−ＬＨ−イミダゾールに加え、反応混合物を
３時間還流した。ついで、この混合物を冷水中に注ぎ、
テトラヒドロフランを蒸発させ、溶液を塩酸で酸性にし
た。生成物の塩酸塩を濾過し、トルエンで洗浄し、乾燥
した（ｍ、２．２１９６〜１９８℃）。

同様の方法により、た、とえば以下に示す本発明の化合
物を製造した。

■−ベンジルー５−（１−ヒドロキシ−１，５−ジフェ
ニルペンチル’）−１Ｈ−イミダゾール塩酸塩の１１．Ｌ　：　１９３〜１９６℃ｌ−ベンジル
−５−［５−（２，８−ジメチルフェニル）−１−ヒド
ロキシ−１−フェニルペンチル］−Ｌ　Ｈ−イミダゾー
ル塩酸塩のΦ、ｐ、　：　１９０〜１９２℃（Ｃ）１−ベ
ンジル−５−（１，３−ジフェニルプロピル）−１Ｈ−
イミダゾール ■−ベンジルー５−（１−ヒドロキシ−１，３−ジフェ
ニルプロピル）−１ＦＩ−イミダゾールを、実施例７＜
ｅ）と同様にして１５０℃で無水硫酸水素カリウムで処
理し、えられた中間体１−ベンジル−５−（１，３−ジ
フェニル−１−プロペニル）−１８−イミダゾールの二
重結合を実施例７（「）と同様にして水素化した（塩酸
塩のａ＋、ｐ、　：　１５４〜１７４℃（ジエチルエー
テルから））。

１Ｎ−ＮＭＲ（塩酸塩として、ＣＨ３０ｉｌ−ｄ４）　
：２．２〜２．７（ａ＋、４）１）　、３．９０（ｔ、
１ｌＩ）、５．１２（ＡＢ　ｑ。

カルチットの中央、２＋１）、６．９０〜７．３７（ａ
、　１５Ｈ）、７．７０（ｂｒ、　ｓ、１）ｌ）、８．
８８（ｄ、ｌＨ）同様の方法により、たとえば以下に示
す化合物を製造した。

ｌ−ベンジル−５−（１，５−ジフェニルペンチル）−
１Ｈ−イミダゾールＩＨ−ＮＭＲ（塩基として、ＣＤ（Ｊｓ）：１．１８〜
２．８１（ａ＋、８Ｈ）、３．５６（ｔ、ｔＨ）、４．
５９および４．８１（ＡＢ　ｑ、２１１）、８．７６〜
７．４０（ｍ、　１７Ｈ）１−ベンジル−５−［５−（
２，６−ジメチルフェニル）−１−フェニルペンチル］
　−１１１−イミダゾールく小４−（１，３−ジフェニ
ルプロピル）−ＬＨ−イミダゾール ■−ベンジルー５−（１，３−ジフェニルプロピル）−
ＩＨ−イミダゾールを、触媒としてｌｏ％Ｐｄ／Ｃを用
い、２Ｎ塩酸とエタノールの混合物中、６０”Ｃで水素
化した。生成物を実施例７山）と同様にして単離し、溶
離液として塩化メチレン−メタノール（９，５：０．５
）を用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製し
た（収率ニア３％）。

１）１−ＮＭＲ（Ｆ［トＬ−ｃ、ＣＤＣ＃３）：２．１
〜２．７（ｍ、４Ｈ）、３．８８（ｔ、１１１）、６．
７１（ｂｒ、ｓ。

ＪＨ）　、７．０１〜７．２８（ｍ、Ｉ（ｌ）ｆ）　、
７．３０（ｄ、ＬＨ）、１０．５（ｂｒ、　ｓ、ＩＨ）同様の方法により、たとえば以下に示す本発明の化合物
を製造した。

４−（１，５−ジフェニルペンチル”）−１１１−イミ
ダゾールＩＨ−ＮＭＲ（塩酸塩として、ＣＨ３０Ｈ−ｄｉ）　：
１．２〜２．３（＋ａ、６）１）　、　２．５７　（歪
んだｔ　、　２）１）、４．０５（ｔ、ｌＨ）、７．０
５〜７．４０（ｍ、１１１１）　、８．７３（ｄ、１１
１）実施例９（１−ベンジル−４−（１，３−ジフェニルプロピル）
−１８−イミダゾールの製造）臭化ベンジル２．０．のトルエン５１！溶液を、４−（
１，３−ジフェニルプロピル）−Ｉｌｌ−イミダゾール
２．６ｓｒ　−４ｇ９６　ＮａＯＨ１０ｆｆｆ、トルエ
ン２０１！および臭化テトラブチルアンモニウム０．２
ｇの混合物に室温で滴下した。添加後、反応混合物を室
温で３時間撹拌した。水を加え、トルエン層を分離した
。ついでトルエン相を水洗し、蒸発乾固した。残渣には
異性体ｌ−ベンジル−４−（１，３−ジフェニルプロピ
ル）−１Ｈ−イミダゾールおよびｌ−ベンジル−５−（
１，３−ジフェニルプロピル）−１Ｈ−イミダゾールが
含まれており、前者を分離して、フラッシュクロマトグ
ラフィー（塩化メチレン−メタノール（９，５７０，５
））により精製した。

実施例１Ｏ（４−［１，４−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル
］−Ｉｌｌ−イミダゾールの製造）（ωｌ−ベンジルー５−［１−（４−フルオロフェニル
）−ｌ−ヒドロキシメチルコーＩＨ−イミダゾール実施
例７（ωと同様にして、４−ブロモフルオロベンゼンと
１−ベンジル−５−イミダゾールカルバルデヒドとのグ
リニヤール反応を行なった。生成物を酢酸エチルから塩
酸塩として結晶化した（収率：９４％）。

ＩＨ−ＮＭＲ（塩基として、ＣＤＣｌ３　＋　Ｃ）１３
０Ｈ−ｄ４）　：５．０５および５．２１（ＡＢ　ｑ、
２Ｈ）　、５．６４（ｓ、ＬＨ）、６．８１（ｓ、ＩＨ
）、６．９７〜７．１（ｍ、４Ｈ）　、７．２８〜７．
３３（ｍ、５Ｈ）、７．４１（ｓ、ｌＨ）Ｍｓ：　２８２（２２，Ｍ＋・）　、２８５（５）、１
９１（１ｇ）　、９１（１００）＋ｔｎ　１−ベンジル
−５−［１−（４−フルオロフェニル）−ｌ−オキソメ
チル］−１Ｈ−イミダゾール実施例７（Ｃ）と同様にして、１−ベンジル−５−［１
−（４−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシメチル］
−１Ｈ−イミダゾールを酸化し、↑■生成物をメタノー
ルから塩基として再結晶した（収率ニア２％）。

ＩＨ−ＮＭＲ（塩基として、ＣＤＣ＃ｘ）：５．６２（
ｓ、２Ｈ）、７．１〜７．４（ｍ、７Ｂ）、７．５〜８
．０（ｉ、４Ｈ）ＭＳ：　２８０（４Ｂ、Ｍ＋・”）　　、１２３（１３
）　　、１０７（４）、９５（１９）、（Ｃ）　ｌ−ベ
ンジル−５−［１，４−ビス（４−フルオロフェニル）
−１−ヒドロキシブチル］−１Ｈ−イミダゾール１−ベ
ンジル−５−［１，４−ビス（４−フルオロフェニル）
−１−ヒドロキシブチル］−１Ｉｆ−イミダゾールを３
−（４−フルオロフェニル）−１−ブロモプロパンおよ
びｌ−ベンジル−５−［１−（４−フルオロフェニル）
−１−オキソメチル］−１１１−イミダゾールから出発
して実施例７（ａ）と同様にして製造し、生成物をフラ
ッシュクロマトグラフィーで精製した。

１）１−ＮＭＲ（塩基として、ＣＤＣｌ５＞：１．２〜
１．４　（ｓ、１ｔｌ）、１．８５〜１．８５（１，１
１１）、２．１〜２．２５（ｍ、２Ｈ）、２．５２（ｔ
、２Ｈ）、４．７３および４．８１（ＡＢ　ｑ、２Ｈ）
　、６．７５〜７．３（ｍ、１５Ｈ）同様の方法により
、たとえば以下に示す本発明の化合物を製造した。

！−ベンジルー５−［１−（４−フルオロフェニル）−
１−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル］−１Ｈ−イミ
ダゾールＭ１３８Ｇ　　（Ｍ＋・、８）　　、３６８（２２）　
　、２８１（ｔｏｏ）、１５９（２Ｂ）、９１（９９）
、８５（３４）ｌ−ベンジル−５−［１，３−ビス（４
−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシプロピル］−１
Ｈ−イミダゾールＭＳ；　４０４（Ｍ”″・、２）　、
３８Ｂ（１８）　、１９５（１Ｂ）　、２８１（３３）
、１２３（３４）　、９１（１００）　、８５（２０）
ｌ−ベンジル−５−［１−（４−フルオロフェニル）−
１−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］−１Ｈ−イミダ
ゾールＭＳ：　４００　　（Ｍ＋・、２）　　、３８２（２）
、２８１（３８）　　、１９１（３）、９１（１００）
　　、６５（９） ■−ベンジルー５−［１−（４−フルオロフェニル）−
１−ヒドロキシ−５−（３−メトキシフェニル）ペンチ
ル］−１Ｈ−イミダゾールＩＨ−ＮＭＲ（塩酸塩として、ＣＨ３０Ｈ−ｄａ）　：
１．０〜１．８　　（ｍ、４Ｈ）、　２．２６（ｔ、２
Ｈ）、　２．５２（ｔ、２Ｈ）、４．７１（ｓ、３Ｈ）
、５．０６および５．３１（ＡＢ　ｑ、２Ｈ）、６．８
〜７．５（ｓ、１３Ｈ）　、７．７（ｓ、ＬＨ）　、８
．８（ｓ、ＩＨ）！−ベンジルー５−［５−（２，６−シメチルフエニル
）　−１−（４−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシ
ペンチル］−１Ｈ−イミダゾールＭＳ：　４４２　（Ｍ＋・、１９）、２８１（７１）　
、２５１３（５）、１９１（７）、１１９（２１）　、
９１（１００）（小４−［１，４−ビス（４−フルオロフェニル）ブチ
ル］−１８−イミダゾールｌ−ベンジル−５−［１，４−ビス（４−フルオロフェ
ニル）＝１−ヒドロキシブチル］−ＬＨ−イミダゾール
１０１：を濃酢酸１００　ｙｊに溶解した。その溶液に
、パラジウム−カーボン０．１ｇとギ酸アンモニウム０
．８ｇを加えた。その混合物を１時間還流し、室温に冷
却した。溶液を、シリカ土を通して濾過した。酢酸ン戸
液を蒸発させて残渣を塩化メチレンに溶解し、２Ｍ水酸
化ナトリウム水溶液で１回、水で１回洗浄した。塩化メ
チレン溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発
させた。

ついで、生成物をジエチルエーテル中、乾燥塩化水素で
塩酸塩にした。ｍ、ｐ、は１３５〜１３７℃であった。

ＩＨ−ＮＭＲ（塩基として、ＣＤＣｌ３）：１．４　〜
１．８５（１１，２Ｈ）、１．８　〜１．９５（ｍ、Ｉ
Ｈ）、２．０５〜２．２（ｉ、ｌＨ）　　、２．５　〜
２．ｆｉ５（ｍ、２Ｍ）、３．８７（ｔ、ＬＨ）、８．
７（ｓ、ｌＨ）　、８．８〜７．２（ｍ、８Ｈ）、７．
５（ｓ、１）１）同様の方法により、たとえば以下に示す本発明の化合物
を製造した。

４−［１−（４−フルオロフェニル）−３−フェニルプ
ロピル］−１１１−イミダゾールＩＨ−ＮＭＲ（塩基として、ＣＤＣｌｘ）：２．０〜２
．７（ｓ、４Ｈ）、３．７〜４．０（ｍ、１）Ｉ）、６
．７（ｓ、１）１）、８．７５〜７．４５（ｉ、９Ｈ）
、７．５７（ｓ、１Ｂ）ＭＳ：　２８０　（４，Ｍ”・
）　、１８９（９）、１７Ｂ（１００）、１４８（１５
）、１２１（９）、９１　（１２）４−［１，３−ビス
（４−フルオロフェニル）プロピル］−１１１−イミダ
ゾールＩＨ−ＮＭＲ（塩基として、ＣＤＣｌ５）：２．１〜２
．２５（■、ｌＨ）、２．３〜２．８（ｍ、３Ｈ）、３
．８８（ｔ、ＩＨ）、６．７８（ｓ、１ｌｌ）、６．９
〜７．２　（ｍ、８Ｈ）、７．８３（ｓ、ｌｌＩ）Ｍｓ：　２９ｇ　（５，Ｍ＋・）　、１８９（８）、１
７Ｂ（１００）、　１２２（２２）、１０９（４２）４−［１−（４−フルオロフェニル）−４−フェニルブ
チル］−１Ｈ−イミダゾールＩＨ−ＮＭＲ（塩基として、ＣＤＣｌ５）：１．３〜２
．３（■、４Ｈ）、２．６（ｔ、２Ｈ）　、３．８８（
ｔ、ｔＨ）、６．６７（８，１１１）、６．７〜７．３
　（１，９Ｈ）、７．３９（ｓ、ＩＨ）Ｍｓ：　２９４
（３１，Ｍ＋・）　、１８９（２４）　、１７５（１０
０）、９１４−［１−（４−フルオロフェニル）−５−
（３−メトキシフェニル）ペンチル］−１Ｈ−イミダゾ
ールＩＨ−ＮＭＲ（塩基として、ＣＤＣｌ５）：１．１
〜２．３（■、６Ｈ）、２．５（ｔ、２Ｈ）　、３．７
６（ｓ、３ｔｌ）、３．８５　（歪んだｔ、１ｉｔ）、
６．８〜７．８　（＋、　ＬＯＩＩ）ＭＳ　：　３３８
（１９，Ｍ”・）　、１８９（４３）　、１７５（７０
）　、１４８（１２）、１２１（２０）　、３Ｂ（１０
０）４−０−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メ
トキシフェニル）ペンチル］−１Ｈ−イミダヅールＩＨ
−ＮＭＲ（塩基として、ＣＤＣｌ５）：１．１〜２．３
（ｍ、６ｔｌ）、２．４９（ｔ、２＋１）、３．７５（
Ｓ、３Ｈ）、３．８（歪んだｔ、１ｌＩ）　、８．６〜
７．８　（ａ＋、１０１０１１）：　３３８（１０，Ｍ
＋・）　　、１８９（２０）　　、１７５（２２）　　
、１４ｇ（８）　　、１２１（２２）　　、３Ｂ（１０
０）４−［５−＜２．６−シメチルフエニル）−１−（
４−フルオロフェニル）ペンチル］−１）ｔ−イミダゾ
ールＩＨ−ＮＭＲ（塩基として、ＣＤＣｌｘ）：１．２
５〜１．５（ｉ、４Ｈ）、１．８〜１．９５（ａ＋、ｌ
Ｈ）、２．０５〜２．２（−、ｌＨ）　　、　２．２５
（ｓ、６Ｈ）、　２．５２（ｔ、２Ｈ）、３．８８（ｔ
、ＩＨ）、６．７１（ｓ、ＩＨ）、６．９〜７．０　（
ａ、５Ｈ）、７．１〜７．２　　（＋ａ、２）１）、７
．４　　（ｓ、ＩＨ）１４８　：　３３６（５０，Ｍ”
・）、２１７（２０）　　１８９（７５）、１７５（１
００）　、１４ｇ（１３）　、１１９（２３）実施例１
１１−ベンジル−５−［１−（４−フルオロフェニル）−
３−フェニル−１−プロペニル］−ＬＨ−イミダゾール
四塩化チタン０．０３１１０１を乾燥窒素雰囲気下−１
０℃で、テトラヒドロフラン３０ν！中亜鉛粉末０．０
６ｉｏ！撹拌懸濁液に滴下した。その混合物を還流のた
めに加熱して、１時間還流した。溶液を０℃に冷却して
、その中へ１−ベンジル−５−ｃｉ−（４−フルオロフ
ェニル）−１−オキソメチル］−１Ｈ−イミダゾール０
．００５ｍｏｌのテトラヒドロフラン１０１１溶液とフ
ェニルアセトアルデヒド０．００８ｍｏｌのテトラヒド
ロフラン１０１！溶液をそれぞれ加えた。混合物を１時
間撹拌下還流した。暗色の混合物を水６０１！中に注ぎ
テトラヒドロフランを蒸発させて、混合物を塩化メチレ
ン（１００１７Ｘ　２　）で抽出した。その塩化メチレ
ン溶液を２Ｎ水酸化ナトリウムおよび水で洗浄し、硫酸
ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固した。残渣をフラッシ
ュクロマトグラフィーで精製した。

１Ｎ−ＮＭＲ（塩基として、ＣＤＣｌ５）：３．３５お
よび３．４５（２ｄ、２Ｈ）　、４．６２および４．６
５（２ｓ、２Ｈ）　、８．０３および８．２０（２ｔ、
ＩＨ）　、６．８〜？Ｊ　（ｒＡ、１５Ｈ）　、７．５
０および７．６４（２ｓ、ＩＨ）実施例１２４−［１，３−ビス（４−ニトロフェニル）プロピル］
−ＩＩ＋−イミダゾール硝酸尿素１．８ｇ（１４，６ｄｍｏｌ）を、４−（１，
３−ジフェニルプロピル）−１）１−イミダゾール２．
’１ｇ　（７，３ａ＋ｍｏｌ）の濃硫酸６　、４１１中
混合物に１０℃で少量ずつ加えた。反応混合物を室温で
２時間撹拌した。

混合物を淵水酸化ナトリウムでアルカリ性にし、生成物
を溶離液として塩化メチレン−メタノール（９５：５）
を用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製した。

［発明の効果］本発明の置換イミダゾールは、アロマターゼ阻害剤とし
てとくに有用であり、たとえば乳がんなどのエストロゲ
ン依存疾患の治療に効果的である。

Claims

【特許請求の範囲】１　一般式（１ａ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（１ａ）（式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾１′およびＲ＾２′は同
じかまたは異なって水素原子、ＣＨ＿３、Ｃ＿２Ｈ＿５
、Ｃ＿３Ｈ＿７、ＯＣＨ＿３、ＯＨ、ＣＨ＿２ＯＨ、Ｎ
Ｏ＿２、ＮＨ＿２、ＣＮ、ＣＦ＿３、ＣＨＦ＿２、ＣＨ
＿２Ｆまたはハロゲン原子を示し、Ｒ′は水素原子また
は▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾３は水素原子、ＣＨ＿３またはハロゲン原
子を示す）を示し、Ｒ＾４は水素原子を示Ｌ、Ｒ＾５は
水素原子またはＯＨを示し、Ｒ＾６は水素原子またはＯ
Ｈを示し、およびＲ＾７は水素原子を示し、またはＲ＾
４とＲ＾６は一緒になって結合子を形成してもよく、ま
たＲ＾５とＲ＾７は一緒になって結合子を形成してもよ
く、ＸおよびＹは同じかまたは異なって結合子、炭素数
１〜２の直鎖アルキルまたは対応するアルケニルを示し
、ならびにｚは０〜２を示す）で表わされる置換イミダ
ゾールまたはその非毒性の薬理学的に許容しうる酸付加
塩。２　Ｒ＾４、Ｒ＾５、Ｒ＾６およびＲ＾７が水素原子で
ある請求項１記載の置換イミダゾール。３　Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾１′およびＲ＾２′がそれぞ
れ水素原子である請求項２記載の置換イミダゾール。４　Ｒ＾１′、Ｒ＾２′およびＲ＾２がそれぞれ水素原
子であり、請求項１記載のＲ＾１がフェニル基のオルト
位、メタ位またはパラ位にある請求項２記載の置換イミ
ダゾール。５　請求項１記載のＲ＾１がフェニル基のパ
ラ位にある請求項４項記載の置換イミダゾール。６　Ｒ＾１がＯＣＨ＿３である請求項５記載の置換イミ
ダゾール。７　Ｒ＾２およびＲ＾２′がともに水素原子であり、請
求項１記載のＲ＾１およびＲ＾１′がともにフェニル基
のパラ位にある請求項２記載の置換イミダゾール。８　Ｒ＾１およびＲ＾１′がともにフッ素原子である請
求項７記載の置換イミダゾール。９　Ｒ＾１′およびＲ
＾２′がともに水素原子であり、請求項１記載のＲ＾１
およびＲ＾２がフェニル基の３位および５位にある請求
項２記載の置換イミダゾール。１０　Ｒ＾１′およびＲ＾２′がともに水素原子であり
、請求項１記載のＲ＾１およびＲ＾２がフェニル基の３
位および４位にある請求項２記載の置換イミダゾール。１１　Ｒ＾４およびＲ＾６が一緒になって結合子を形成
する請求項１記載の置換イミダゾール。１２　Ｒ′が水素原子である請求項１、２、３、４、５
、６、７、８、９、１０または１１記載の置換イミダゾ
ール。１３　４−［４−（４−メチルフェニル）−４−フェニ
ルブチル］−１Ｈ−イミダゾールまたはその非毒性の薬
理学的に許容しうる酸付加塩である請求項１記載の化合
物。１４　１−ベンジル−５−［４−（４−メチルフェニル
）−４−フェニルブチル］−１Ｈ−イミダゾールまたは
その非毒性の薬理学的に許容しうる酸付加塩である請求
項１記載の化合物。１５　１−ベンジル−５−［４−（３−メチルフェニル
）−４−フェニルブチル］−１Ｈ−イミダゾールまたは
その非毒性の薬理学的に許容しうる酸付加塩である請求
項１記載の化合物。１６　４−［４−（３−メチルフェニル）−４−フェニ
ルブチル］−１Ｈ−イミダゾールまたはその非毒性の薬
理学的に許容しうる酸付加塩である請求項１記載の化合
物。１７　４−［４−（２−メチルフェニル）−４−フェニ
ルブチル］−１Ｈ−イミダゾールまたはその非毒性の薬
理学的に許容しうる酸付加塩である請求項１記載の化合
物。１８　１−ベンジル−５−［４−（２−メチルフェニル
）−４−フェニルブチル］−１Ｈ−イミダゾールまたは
その非毒性の薬理学的に許容しうる酸付加塩である請求
項１記載の化合物。１９　１−ベンジル−５−（４、５−ジフェニルベンチ
ル）−１Ｈ−イミダゾールまたはその非毒性の薬理学的
に許容しうる酸付加塩である請求項１記載の化合物。２０　４−（４、５−ジフェニルベンチル）−１Ｈ−イ
ミダゾールまたはその非毒性の薬理学的に許容しうる酸
付加塩である請求項１記載の化合物。２１　４−（４、４−ジフェニルブチル）−１Ｈ−イミ
ダゾールまたはその非毒性の薬理学的に許容しうる酸付
加塩である請求項１記載の化合物。２２　１−ベンジル−５−（４、４−ジフェニルブチル
）−１Ｈ−イミダゾールまたはその非毒性の薬理学的に
許容しうる酸付加塩である請求項１記載の化合物。２３　４−［４−（４−メトキシフェニル）−４−フェ
ニルブチル］−１Ｈ−イミダゾールまたはその非毒性の
薬理学的に許容しうる酸付加塩である請求項１記載の化
合物。２４　４−［４、４−ビス（４−メトキシフェニル）ブ
チル］−１Ｈ−イミダゾールまたはその非毒性の薬理学
的に許容しうる酸付加塩である請求項１記載の化合物。２５　４−［４、４−ビス（３−メチルフェニル）ブチ
ル］−１Ｈ−イミダゾールまたはその非毒性の薬理学的
に許容しうる酸付加塩である請求項１記載の化合物。２６　４−［４−（３、５−ジメチルフェニル）−４−
フェニルブチル］−１Ｈ−イミダゾールまたはその非毒
性の薬理学的に許容しうる酸付加塩である請求項１記載
の化合物。２７　４−［４−（３、４−ジメチルフェニ
ル）−４−フェニルブチル］−１Ｈ−イミダゾールまた
はその非毒性の薬理学的に許容しうる酸付加塩である請
求項１記載の化合物。２８　４−［４−（３、５−ジメ
チルフェニル）−４−（３−メチルフェニル）ブチル］
−１Ｈ−イミダゾールまたはその非毒性の薬理学的に許
容しうる酸付加塩である請求項１記載の化合物。２９　４−［４、４−ビス（４−メチルフェニル）ブチ
ル］−１Ｈ−イミダゾールまたはその非毒性の薬理学的
に許容しうる酸付加塩である請求項１記載の化合物。３０　４−（５、５−ジフェニルベンチル）−１Ｈ−イ
ミダゾールまたはその非毒性の薬理学的に許容しうる酸
付加塩である請求項１記載の化合物。３１　４−（６、６−ジフェニルヘキシル）−１Ｈ−イ
ミダゾールまたはその非毒性の薬理学的に許容しうる酸
付加塩である請求項１記載の化合物。３２　４−［４−（２−フルオロフェニル）−４−フェ
ニルブチル］−１Ｈ−イミダゾールまたはその非毒性の
薬理学的に許容しうる酸付加塩である請求項１記載の化
合物。３３　４−［４−（４−フルオロフェニル）−４−フェ
ニルブチル］−１Ｈ−イミダゾールまたはその非毒性の
薬理学的に許容しうる酸付加塩である請求項１記載の化
合物。３４　４−（４、４−ジフェニル−１−ブテニル）−１
Ｈ−イミダゾールまたはその非毒性の薬理学的に許容し
うる酸付加塩である請求項１記載の化合物。３５　４−［４、４−ビス（４−フルオロフェニル）ブ
チル］−１Ｈ−イミダゾールまたはその非毒性の薬理学
的に許容しうる酸付加塩である請求項１記載の化合物。３６　４−［４、４−ビス（４−ニトロフェニル）ブチ
ル］−１Ｈ−イミダゾールまたはその非毒性の薬理学的
に許容しうる酸付加塩である請求項１記載の化合物。３７　４−［４、４−ビス（４−アミノフェニル）ブチ
ル］−１Ｈ−イミダゾールまたはその非毒性の薬理学的
に許容しうる酸付加塩である請求項１記載の化合物。３８　４−［４−（４−エチルフェニル）−４−フェニ
ルブチル］−１Ｈ−イミダゾールまたはその非毒性の薬
理学的に許容しうる酸付加塩である請求項１記載の化合
物。３９　請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１
０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８
、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、
２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３
５、３６、３７または３８記載の置換イミダゾールまた
はその非毒性の薬理学的に許容しうる酸付加塩および薬
理学的に許容しうる担体からなる医薬組成物。４０　アロマターゼ阻害剤として治療に用いる請求項１
、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２
、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、
２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２
９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７
、３８または３９記載のイミダゾール誘導体またはその
非毒性の薬理学的に許容しうる酸付加塩。４１　一般式（１ｂ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（１ｂ）（式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾１′およびＲ＾２′は同
じかまたは異なって水素原子、ＣＨ＿３、Ｃ＿２Ｈ＿５
、Ｃ＿３Ｈ＿７、ＯＣＨ＿３、ＯＨ、ＣＨ＿２ＯＨ、Ｎ
Ｏ＿２、ＮＨ＿２、ＣＮ、ＣＦ＿３、ＣＨＦ＿２、ＣＨ
＿２Ｆまたはハロゲン原子を示し、Ｒ′は水素原子また
は▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾３は水素原子、ＣＨ＿３またはハロゲン原
子を示す）を示し、Ｒ＾４は水素原子またはＯＨを示し
、およびＲ＾５は水素原子を示し、またはＲ＾４および
Ｒ＾５は一緒になって結合子を形成してもよく、ならび
にｙは０〜４を示す）で表わされる置換イミダゾールま
たはその非毒性の薬理学的に許容しうる酸付加塩。４２　Ｒ＾４、Ｒ＾５およびＲ′がそれぞれ水素原子で
ある請求項４１記載の置換イミダゾール。４３　Ｒ＾１、Ｒ＾２およびＲ＾２′がそれぞれ水素原
子であり、請求項４１記載のＲ＾１′がフェニル基のパ
ラ位にある請求項４２記載の置換イミダゾール。４４　Ｒ＾１′がフッ素原子である請求項４３記載の置
換イミダゾール。４５　Ｒ＾２およびＲ＾２′がそれぞれ水素原子であり
、請求項４１記載のＲ＾１がフェニル基のオルト位、メ
タ位またはパラ位にあり、請求項４１記載のＲ＾１′が
フェニル基のパラ位にある請求項４２記載の置換イミダ
ゾール。４６　Ｒ＾２およびＲ＾２′がともに水素原子であり、
請求項４１記載のＲ＾１およびＲ＾１′がともにフェニ
ル基のパラ位にある請求項４５記載の置換イミダゾール
。４７　Ｒ＾１およびＲ＾１′がともにフッ素原子である
請求項４５記載の置換イミダゾール。４８　Ｒ＾１がＣＨ＿３であり、Ｒ＾１′がフッ素原子
である請求項４６記載の置換イミダゾール。４９　Ｒ＾２′が水素原子であり、請求項４１記載のＲ
＾１′がフェニル基のパラ位にあり、請求項４１記載の
Ｒ＾１およびＲ＾２がフェニル基の３位および５位にあ
る請求項４２記載の置換イミダゾール。５０　Ｒ＾２′が水素原子であり、請求項４１記載のＲ
＾１′がフェニル基のパラ位にあり、請求項４１記載の
Ｒ＾１およびＲ＾２がフェニル基の２位および６位にあ
る請求項４２記載の置換イミダゾール。５１　４−［１−（４−フルオロフェニル）−５−フェ
ニルベンチル］−１Ｈ−イミダゾールまたはその非毒性
の薬理学的に許容しうる酸付加塩である請求項４１記載
の化合物。５２　４−［１−（４−フルオロフェニル）
−５−（２−メチルフェニル）ベンチル］−１Ｈ−イミ
ダゾールまたはその非毒性の薬理学的に許容しうる酸付
加塩である請求項４１記載の化合物。５３　４−［１−（４−フルオロフェニル）−５−（３
−メチルフェニル）ベンチル］−１Ｈ−イミダゾールま
たはその非毒性の薬理学的に許容しうる酸付加塩である
請求項４１記載の化合物。５４　４−［１−（４−フルオロフェニル）−５−（４
−メチルフェニル）ベンチル］−１Ｈ−イミダゾールま
たはその非毒性の薬理学的に許容しうる酸付加塩である
請求項４１記載の化合物。５５　４−［５−（３、５−ジメチルフェニル）−１−
（４−フルオロフェニル）ベンチル］−１Ｈ−イミダゾ
ールまたはその非毒性の薬理学的に許容しうる酸付加塩
である請求項４１記載の化合物。５６　４−（１、５−ジフェニルベンチル）−１Ｈ−イ
ミダゾールまたはその非毒性の薬理学的に許容しうる酸
付加塩である請求項４１記載の化合物。５７　４−（１、３−ジフェニルプロピル）−１Ｈ−イ
ミダゾールまたはその非毒性の薬理学的に許容しうる酸
付加塩である請求項４１記載の化合物。５８　１−ベンジル−５−（１、３−ジフェニルプロピ
ル）−１Ｈ−イミダゾールまたはその非毒性の薬理学的
に許容しうる酸付加塩である請求項４１記載の化合物。５９　４−［１−（４−フルオロフェニル）−３−フェ
ニルブロピル］−１Ｈ−イミダゾールまたはその非毒性
の薬理学的に許容しうる酸付加塩である請求項４１記載
の化合物。６０　４−［１−（４−フルオロフェニル）
−４−フェニルブチル］−１Ｈ−イミダゾールまたはそ
の非毒性の薬理学的に許容しうる酸付加塩である請求項
４１記載の化合物。６１　４−［１−（４−フルオロフェニル）−５−（３
−メトキシフェニル）ベンチル］−１Ｈ−イミダゾール
またはその非毒性の薬理学的に許容しうる酸付加塩であ
る請求項４１記載の化合物。６２　４−［１−（４−フルオロフェニル）−５−（４
−メトキシフェニル）ベンチル］−１Ｈ−イミダゾール
またはその非毒性の薬理学的に許容しうる酸付加塩であ
る請求項４１記載の化合物。６３　４−［１−（４−フルオロフェニル）−５−（２
、６−ジメチルフェニル）ベンチル］−１Ｈ−イミダゾ
ールまたはその非毒性の薬理学的に許容しうる酸付加塩
である請求項４１記載の化合物。６４　４−［１、３−ビス（４−フルオロフェニル）プ
ロピル］−１Ｈ−イミダゾールまたはその非毒性の薬理
学的に許容しうる酸付加塩である請求項４１記載の化合
物。６５　４−［１、４−ビス（４−フルオロフェニル）ブ
チル］−１Ｈ−イミダゾールまたはその非毒性の薬理学
的に許容しうる酸付加塩である請求項４１記載の化合物
。６６　請求項４１、４２、４３、４４、４５、４６、４
７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５
、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、
６４または６５記載の置換イミダゾールまたはその非毒
性の薬理学的に許容しうる酸付加塩および薬理学的に許
容しうる担体からなる医薬組成物。６７、アロマターゼ阻害剤として治療に用いる請求項４
１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９
、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、
５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５また
は６６記載のイミダゾール誘導体またはその非毒性の薬
理学的に許容しうる酸付加塩。