CN1086812A - 新型芳构化酶抑制剂4(5)-咪唑类的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了新型的具有式(I)的咪唑衍生物
和它们的无毒性盐类的制备方法。
式中R1、R2、R1′和R2′可以相同或不相同，它们
是H、CH3、C2H5、C3H7、OCH3、OH、CH2OH、NO2、
NH2、CN、CF3、CHF2、CH2F或卤素；R′是H或
其中R3是H、CH3或卤素；R4是H或OH以及R5
是H或者R4和R5一起形成一个键而y是0至4。
本发明的化合物显示出抑制芳构化酶和碳链裂
解酶的性质。具有抑制有强选择性的芳构化酶的本
发明化合物，在治疗与雌激素相关的疾病如乳腺癌是
有价值的。
Description
本发明涉及取代咪唑衍生物和它们的无毒的，药学上可接受的酸加成盐，以及含有上述化合物的药物组合物的制备和用途。
本发明的咪唑衍生物具有通式（Ⅰ）
其中R1，R2，R′1和R′2可以相同或不同，是H，CH3，C2H5，C3H7，OCH3，OH，CH2OH，NO2，NH2，CN，CF3，CHF2，CH2F或卤素;R′是H或
这些化合物的无毒的，药学上可接受的酸加成盐也属于本发明范围。
式（Ⅰ）化合物与有机酸或无机酸形成其酸加成盐。因此它们可以形成许多药物上有用的酸加成盐，例如氯化物，溴化物，硫酸盐，硝酸盐，磷酸盐，磺酸盐，甲酸盐，酒石酸盐，马来酸盐，柠檬酸盐，苯甲酸盐，水杨酸盐，抗坏血酸盐等。
本发明包括至少含有一种式（Ⅰ）化合物或其无毒的，药物上可接受的盐，以及合适的药物上可接受的载体的药物组合物。
现已发现本发明化合物，随取代基R′，R1，R2，R1′和R2′而定，具有不同程度的抑制芳构化酶和碳链裂解酶的性质。在它们中间有选择性好的抑制芳构化酶的化合物，这些化合物在雌激素依赖性疾病如乳腺癌的治疗上是有价值的。
式（Ⅰ）化合物可由下述方法制备。
式（Ⅰ）化合物可通过一连续的反应制得，其包括首先使4（5）-咪唑甲醛（Ⅱ）
与一合适的芳烷基卤化镁（Ⅲ）进行Grignard反应，
制得下式化合物（Ⅳ）。
在该反应中芳烷基卤化镁衍生物可以是，例如芳烷基溴化镁衍生物，它可由相应的芳烷基溴衍生物与镁反应制得。该反应合适的溶剂包括各种醚，最好是四氢呋喃。
芳烷基卤化镁衍生物可按常规方法制得，即将芳烷基卤衍生物溶于一合适溶剂如四氢呋喃中，在反应混合物沸点下，将其滴加到四氢呋喃包围的镁屑中。当镁屑反应完全后，将混合物稍稍冷却，一点点地加入固体4（5）-咪唑甲醛（Ⅱ）或滴加其四氢呋喃溶液。加完后，反应混合物回流至所有的4（5）-咪唑甲醛（Ⅱ）都反应完，反应时间为1-5小时。
化合物（Ⅳ）被进一步氧化，例如用二氧化锰，得到式（Ⅴ）化合物。令其与另一Grignard试剂（Ⅵ）反应，得到式（Ⅰ）中R4是OH的化合物（Ⅶ）。这些步骤的反应历程说明如下：
芳基卤化镁（Ⅵ）可用常规方法通过相应的卤代芳香化合物与镁屑反应制得。
式（Ⅰ）化合物也可通过下列反应制备，4（5）-咪唑甲醛（Ⅱ）与一芳基卤化镁（Ⅵ）反应先得到下式化合物（Ⅷ）
接着将化合物（Ⅷ）氧化，例如用二氧化锰，得到式（Ⅸ）化合物。令其进一步与Grignard试剂（Ⅲ）反应得到式（Ⅰ）中R4是OH的化合物（Ⅶ）。这些步骤的反应过程说明如下：
按照本发明的特点，式（Ⅰ）中R4和R5都是氢或一起形成一个键的化合物可由式（Ⅰ）中R4是OH的化合物进行脱水，并在第二步中催化加氢来制备。采用常规方法脱水，即通过与浓盐酸共热或通过与无水硫酸氢钾共热。分离不饱和的化合物（Ⅹ）（式（Ⅰ）中R4和R5一起形成一个键的化合物），然后氢化。另外，它们也可先不分离而在一种酸介质中直接氢化。氢化反应通常在室温下，伴随良好搅拌，在醇如乙醇中，在有催化剂的存在下，在氢气氛中等条件下进行。合适的催化剂是，如氧化铂、钯/碳或阮内镍。
这些步骤的反应历程说明如下：
其中R′、R1、R2、R1′、R2′和Y定义如上。
其中R′、R1、R2、R1′、R2′和Y定义如上。
如果R′是一个取代的或未取代的苄基，这个基团也可通过氢化除去。在这种情况下，氢化反应在一酸性介质如盐酸-乙醇混合物中升温下进行。
这个生成式（Ⅰ）中R′、R4和R5分别是氢的化合物的氢化反应历程可说明如下：
除去苄基R′的另一个方法是氢转移反应，其中起始化合物（Ⅺ）与甲酸铵和10%Pd/C一起在一合适的醇如甲醇或乙醇或其水溶液中回流。化合物（Ⅻ）也可直接由化合物（Ⅹ）通过与甲酸铵进行氢转移反应或通过同时氢化双键及苄基保护基制得。化合物（Ⅻ）也可直接从化合物（Ⅶ）通过氢转移反应制得，其中起始化合物（Ⅶ）与甲酸铵和10%Pd/C在一酸性介质如乙酸中回流。
式（Ⅻ）化合物也可由式（Ⅶ）中R′是一个取代的或未取代的苄基的化合物制得。其中先用前述方法通过氢转移反应除去苄基R′，得到式（ⅩⅢ）化合物。
其中R1、R2、R1′、R2′和Y定义如上。苄基R′也可通过氢化除去。接着式（ⅩⅢ）化合物用前述方法脱水形成式（Ⅰ）中R4和R5一起形成一个键的化合物（ⅩⅣ）。
式（ⅩⅣ）化合物进一步用前述方法氢化得到式（Ⅻ）化合物。
苄基R′可以在氧化反应前通过前述方法除去。这个氢化反应的历程说明如下：
当取代基是OH、CH2OH或NH2时不能制备Grignard试剂（Ⅲ）和（Ⅵ）。式（Ⅰ）中的取代基R1、R2、R1′和R2′中的一个或多个是OH、CH2OH或NH2的化合物可由下列方法制得。
式（Ⅰ）中取代基R1、R2、R1′和R2′中的一个或多个是OH的化合物可如下制备：4（5）-咪唑衍生物（Ⅱ）先与一Grignard试剂（Ⅲ）反应，然后再与试剂（Ⅵ）反应，反应顺序也可颠倒。化合物（Ⅲ）或（Ⅵ）的取代基或它的二者的取代基是OCH2Ph或OTHP（THP＝四氢吡喃基），然后用前述氢化苄基R′的方法催化氢化。如果R′是一个苄基保护基，它将同时被方便地除去。另一个方法是使式（Ⅰ）中一个或多个取代基是OCH3的化合物脱烷基化，例如使该化合物与BBr3反应。
式（Ⅰ）中取代基R1、R2、R1′和R2′中的一个或多个是CH2OH的化合物可从相应的其中一个或多个取代基是CN的化合物通过常规方法制得，即通过水解氰基，然后再还原酸基。
式（Ⅰ）中取代基R1、R2、R1′和R2′中的一个或多个是NH2的化合物可通过氢化相应的其中一个或多个取代基是NO2的化合物制得。苄基保护基也将同时被氢化。
式（Ⅰ）中取代基R1、R2、R1′和R2′中的一个或多个是CN的化合物可从相应的其中一个或多个取代基是NH2的化合物通过重氮化作用制得。式（Ⅰ）中取代基R1、R2、R1′和R2′中的一个或多个是卤素的化合物也可任意地用同样方法制备。
另一个制备式（Ⅰ）化合物的方法是McMurry反应，其中包括苯甲酰咪唑（Ⅸ）
与一适当的式（ⅩⅤ）醛
在一合适的溶剂如四氢呋喃或二甲氧基乙烷中，在有一低价钛试剂存在下，在惰性气体如氮气或氩气中还原键合，得到式（Ⅰ）中R4和R5一起形成一个键的化合物（Ⅹ）
接着不饱和的化合物（Ⅹ）用前述方法氢化。从相应的醇用常规方法制得醛（ⅩⅤ）。
当需要式（Ⅹ）中R1′和/或R2′是CH2OH、NH2或CN的化合物时，它们可通过前述方法制得。
式（Ⅹ）中R1′和/或R2′是OH，R1和R2定义如上的化合物可通过McMurry反应从式（Ⅸ）中R1′和/或R2′是OH的化合物制得。该原料物可用前述方法催化氢化式（Ⅸ）中R1′和/或R2′是OCH2Ph或OTHP的化合物制得。另外，可以在氧化反应前进行氢化反应。如果R′是一个苄基保护基，它将同时被方便地除去。另一方法是使式（Ⅸ）中R1′和/或R2′是OCH3的化合物进行脱烷基反应，例如令其与BBr3反应。
式（Ⅰ）中R1′和/或R2′是OH，R1和R2定义如上的化合物可通过McMurry反应制得，其中使醛（ⅩⅤ）与R1′和/或R2′是OCH2Ph或OTHP的酮（Ⅸ）反应，得到式（Ⅹ）中R1′和/或R2′是OCH2Ph或OTHP，R1和R2定义如上的化合物。化合物（Ⅹ）再进一步氢化得到式（Ⅻ）中R1′和/或R2′是OH的化合物。
式（Ⅰ）中R′是苄基的化合物可由相应的R′为氢的化合物通过苄基化反应制得。起始化合物先用一强碱处理，得到咪唑的碱金属盐，该强碱可以是氢氧化钠水溶液也可以是溶于适当溶剂如二甲基甲酰胺中的氢化钠溶液。然后在第二步中加入苄基卤。反应历程说明如下：
游离的OH、CH2OH，和NH2取代基在苄基化反应中必须进行保护。
另一个制备式（Ⅰ）中取代基R1、R2、R1′和R2′中的一个或多个是NO2的化合物的方法是硝化相应的其中一个或多个取代基是H的化合物。
式（Ⅰ）化合物，它们的无毒的药物上可接受的酸加成盐或其混合物可以肠胃给药，静脉注射或口服给药。通常将有效量的化合物与一种合适的药物载体结合使用。这里所谓的“有效量”是指可产生所希望的活性但不导致不利的付反应的用药量。在一特殊情况下的精确用量由许多因素而定，例如给药方式，动物种类，给药条件，等等，当然也包括化合物的结构。
一般与本发明化合物一起使用的药物载体可以是固体或液体，通常与预定的给药方式一起选择。这样如固体载体包括乳糖、蔗糖、凝胶及琼脂，而液体载体包括水、糖浆、花生油和橄榄油。其它合适的载体是药物设计领域中的技术人员熟知的。该化合物与载体混合可制成许多人体可接受的形式，例如片剂、胶囊、栓剂、溶液、乳剂和粉剂。
本发明化合物是非常有效的芳构化酶抑制剂，因此可用于治疗雌激素依赖性疾病如乳腺癌。
在生理学和乳腺及女性性器官的正常发育功能上雌激素是必需的甾族化合物。另一方面我们知道雌激素可以刺激雌激素依赖性癌的生长，尤其是乳腺癌和子宫内膜癌。如果长期服用药理学剂量的雌激素，它们会增大乳腺癌病发的危险性。过量的雌二醇也可导致其它的良性激素依赖性器官的失调。在雌激素受体丰富的乳腺癌的治疗中抗雌激素被摆到了一个重要的位置上，这一事实明确强调了作为癌的生长促进剂和/或调节剂的雌激素的重要性。抗雌激素是通过与雌激素受体结合从而阻止雌激素的生物效应而发挥作用的。另一个阻断雌激素作用的手段是阻止雌激素的合成。这已由非专一性甾体合成阻断剂氨基导眠经临床实现。雌激素的合成可通过阻断芳构化酶而被特异性阻断，其中芳构化酶是雌激素生物化学合成路线的关键酶。芳构化酶的抑制是很重要的，因为几种乳腺肿瘤会就地合成雌二醇及雌甾酮从而显示连续的生长刺激作用（Alan Lipton等，Cancer 59：779-782，1987）。
本发明化合物抑制芳构化酶的能力已根据M.Pasanen（Biological Research in Pregnancy Vol.6，No.2，1985，PP.94-99）的方法在体外进行了试验。试验使用的是人的芳构化酶，它从富含该酶的人的胎盘中制得，通过离心作用制得微粒碎片（100000×g沉淀物）。该酶不需进一步纯化就可使用。受试化合物与100000dpm的1，2〔3H〕-雄甾烯-3，17-二酮和NADPH产生系统一起加入。受试化合物的浓度是0.001;0.01;0.1和1.0mM。在37℃下培育40分钟。1，2〔3H〕-雄甾烯-3，17-二酮的芳构化生成氚化水。氚化水和氚化物很容易用一根Sep-PaKR微柱分离，它吸附甾体而使游离水流出。用一液光计计算放射性。芳构化酶的抑制作用可通过比较用抑制剂处理的样品与不含抑制剂的对照物的3H2O的放射性来计算。IC-50值按抑制酶的活性达50%的浓度计算。这些浓度列于表2。
胆甾醇侧链裂解（CSCC）活性（碳链裂解酶）可根据Pasanen和Pelkonen（Steroids43∶517-527，1984）的方法测定。在1.5ml的Eppendorf塑料管中进行培育，使用一个Eppendorf振子，离心机和培育箱为一套装置。在-300μl的培育体积中，根据Hanukoglu和Jefcoate（J.Chromatogr190∶256-262，1980）的方法准备酶作用物（5μM）。加入100000dpm的溶于0.5%非离子活性剂20中的放射性3H-4-胆甾醇（该化合物的纯度由TLC检测），10mM Mgcl2，5μM氰基酮和2mM NADPH。含所有上述物质但不含酶的对照物在培育前加入900μl的甲醇进行钝化。从人胎盘中或牛肾上腺中得到的线粒体碎片（1mg蛋白质）作为酶源。在37℃下培育30分钟后，加入900μl甲醇使反应终止;在每个培养液中加入1500dpm的14C-4-孕甾烯醇酮标示物并剧烈振摇各管。平衡10分钟后，通过离心作用分离甲醇-沉淀的蛋白质（8000×g，2分钟）。将上层清液吸入1ml的塑料注射器中，然后加到预平衡（75%甲醇）的微柱上。柱子先后用1ml 75%的甲醇和3ml80%的甲醇冲洗。将80%的甲醇洗脱液注入到刻度瓶中并加入10ml闪烁液。在一液体闪烁计（LKB RackBeta）上用双标记程序计算放射性。由胎盘及牛肾上腺制得的酶的活性分别是0.5-3及50-100Pmol孕甾烯醇酮/mg蛋白质/min。
在抑制试验中，将10-20μl受试化合物溶液（最终浓度范围是1到1000μM）加到培育混合物中，这些受试化合物通常配成甲醇或乙醇溶液。在对照组培育管中加入同样体积的受试化合物。IC-50值（产生50%抑制的浓度）可用图表确定并列于表2。
表1：受试化合物
号 名称
1 4-〔1-（4-氟苯基）-5-苯基戊基〕-1H-咪唑
2 4-〔1-（4-氟苯基）-5-（2-甲基苯基）戊基〕-1H-咪唑
3 4-〔1-（4-氟苯基）-5-（3-甲基苯基）戊基〕-1H-咪唑
4 4-〔1-（4-氟苯基）-5-（4-甲基苯基）戊基〕-1H-咪唑
5 4-〔5-（3，5-二甲基苯基）-1-（4-氟苯基）戊基〕-1H-咪唑
6 4-（1，5-二苯基戊基）-1H-咪唑
7 4-（1，3-二苯基丙基）-1H-咪唑
8 1-苄基-5-（1，3-二苯基丙基）-1H-咪唑
9 4-〔1-（4-氟苯基）-3-苯基丙基〕-1H-咪唑
10 4-〔1-（4-氟苯基）-4-苯基丁基〕-1H-咪唑
11 4-〔1-（4-氟苯基）-5-（3-甲氧基苯基）戊基〕-1H-咪唑
12 4-〔1-（4-氟苯基）-5-（4-甲氧基苯基）戊基〕-1H-咪唑
13 4-〔1-（4-氟苯基）-5-（2，6-二甲基苯基）戊基〕-1H-咪唑
14 4-〔1，3-双（4-氟苯基）丙基〕-1H-咪唑
15 4-〔1，4-双（4-氟苯基）丁基〕-1H-咪唑
表2
受试化合物对人体芳构化酶及碳链裂解
酶（CSCC）的抑制作用。IC-50
表示抑制50%的酶的化合物浓度
化合物号 IC-50(μmol/l) IC-50 CSCC(μmol/l)
1 2.8 19
2 3.5 16
3 3.8 57
4 8.5 170
5 7.5 80
6 25
7 4.5 7.5
8 30
9 0.72 22
10 0.75 31
11 2.6 12
12 3 22.5
13 7.7 31
14 2.2 22
15 0.63 29
急性毒性，LD50，可用NMRI-Strain的幼年雌鼠测定。受试化合物口服给药。式（Ⅰ）的受试化合物的LD50值是400mg/kg或更大些。
或更大些。
口服给药时，每个患者每日剂量可在20-200mg的范围内变化。
实施例1
4-〔1-（4-氟苯基）-5-苯基戊基〕-1H-咪唑
a）.1-苄基-5-（1-羟基-5-苯基戊基）-1H-咪唑
将2.1g镁屑置于60ml无水四氢呋喃中，然后向混合物中滴加20ml 4-苯基丁基溴化物（18.8g）的无水四氢呋喃溶液，滴加速度使反应平缓进行。加完后，将反应混合物再回流1小时并冷至室温。在60℃下，将反应混合物滴加到80ml1-苄基-5-咪唑甲醛（6.5g）的四氢呋喃溶液中。加完后，将反应混合物回流2小时，冷却并倾入冷水中，蒸除四氢呋喃并向溶液中加入浓盐酸。分离得到油状产物，用二氯甲烷萃取并蒸发至干。
b）.4-（1-羟基-5-苯基戊基）-1H-咪唑
在60℃下，以Pd/c（10%）作催化剂，在100ml2N盐酸和10ml乙醇的混合物中氢化步骤a中制得的1-苄基-5-（1-羟基-5-苯基戊基）-1H-咪唑盐酸盐（8.5g）当氢气吸收停止时，该反应混合物冷却，过滤并蒸发至干。加入水，并用氢氧化钠使之呈碱性。然后将产物萃取到二氯甲烷中，用水洗涤，用硫酸钠干燥并蒸发至干。剩余物即为产物碱，将它用于步骤c。
1H-NMR（碱，MeOH-d4+1滴CDCl3）∶1.2-2.0（m，6H），2.61（变形的t，2H），4.65（t，1H），6.91（dd，1H），7.0-7.3（m，5H），7.56（d，1H）。
c）.4-（1-氧代-5-苯基戊基）-1H-咪唑
将5.5g4-（1-羟基-5-苯基戊基）-1H-咪唑和7.0g二氧化锰在四氯乙烯中回流搅拌4小时。过滤反应混合物，滤液蒸发至干。加入水并用二氯甲烷萃取产物。合并萃取液用水洗涤并蒸发至干。
d）.4-〔1-（4-氟苯基）-1-羟基-5-苯基戊基〕-1H-咪唑
将0.52g镁屑置于60ml无水四氢呋喃中，然后向混合物中滴加60ml含有1-溴-4-氟苯（3.8g）的无水四氢呋喃溶液，滴加速度要使反应保持平缓进行。加完后，将反应混合物再回流1小时并冷至室温。然后在60℃下，将反应混合物滴加到40ml含有4-（1-氧代-5-苯基戊基）-1H-咪唑（3.8g）的四氢呋喃溶液中。加完后，将反应混合物回流3小时，冷却并倾入冷水中，蒸去四氢呋喃，并向溶液中加入浓盐酸。产物以盐酸盐形式萃取到二氯甲烷中，然后将合并的二氯甲烷萃取液蒸发至干。
e）.4-〔1-（4-氟苯基）-5-苯基-1-戊烯基〕-1H-咪唑
在150℃下，将4-〔1-（4-氟苯基）-1-羟基-5-苯基戊基〕-1H-咪唑盐酸盐（5.0g）和30.0g无水硫酸氢钾加热4小时。将混合物冷却，并加入90ml乙醇溶解产物。然后将混合物过滤，滤液蒸发至较小体积。加水并用氢氧化钠使混合物呈碱性。将产物萃取到二氯甲烷中，用水洗涤并蒸发至干。然后在无水乙酸乙酯中用无水氯化氢将产物制成盐酸盐。
1H-NMR（碱，CDCl3）∶1.5-2.7（m，6H）。4.8（宽S，1H），6.34（t，1H），6.48（宽S，1H），6.9-7.4（m，9H），7.52（宽S，1H）。
用本例同样方法制备本发明包括的下列化合物：
4-〔1-（4-氟苯基）-5-（3-甲基苯基）-1-戊烯基〕-1H-咪唑;
4-〔1-（4-氟苯基）-5-（4-甲基苯基）-1-戊烯基〕-1H-咪唑;
4-〔1-（4-氟苯基）-5-（2-甲基苯基）-1-戊烯基〕-1H-咪唑;
4-〔5-（3，5-二甲基苯基）-1-（4-氟苯基）-1-戊烯基〕-1H-咪唑;
4-〔1-（4-氟苯基）-5-（3-甲氧基苯基）-1-戊烯基〕-1H-咪唑;
4-〔5-（3，5-二甲氧基苯基）-1-（4-氟苯基）-1-戊烯基〕-1H-咪唑。
f）.4-〔1-（4-氟苯基）-5-苯基戊基〕-1H-咪唑
将4-〔1-（4-氟苯基）-5-苯基-1-戊烯基〕-1H-咪唑盐酸盐（2.0g）溶于乙醇中，并加入催化量的10%Pd/C。反应混合物在室温下氢气氛下剧烈搅拌至氢气不再吸收。将混合物过滤，滤液蒸发至干。所得产物通过快速色谱提纯，用二氯甲烷-甲醇混合物洗脱。收率82%。
1H-NMR（碱，CDCl3）∶1.1-2.7（m，8H），3.84（t，1H），6.7（宽S，1H），6.80-7.38（m，9H），7.47（宽S，1H），9.22（宽S，1H）。
用本例同样的方法制备本发明包括的下列化合物：
4-〔1-（4-氟苯基）-5-（3-甲基苯基）戊基〕-1H-咪唑
MS：322（20，M+），189（28），176（38），175（72），149（100），125（20），121（14），109（42），105（16），97（21）。
1H-NMR（HCl-盐，MeOH-d4）∶1.1-2.7（m，8H），2.27（S，3H），4.06（t，1H），6.7-7.5（m，8H），7.37（d，1H），8.77（d，1H）。
4-〔1-（4-氟苯基）-5-（4-甲基苯基）戊基〕-1H-咪唑
1H-NMR（Hcl-盐，MeOH-d4）∶1.1-2.7（m，8H），2.26（S，3H），4.05（t，1H），6.8-7.6（m，9H），8.78（d，1H）。
4-〔1-（4-氟苯基）-5-（2-甲基苯基）戊基〕-1H-咪唑
MS：322（53，M+.），189（30），176（55），175（100），148（18），121（12），105（42），101（11），79（12），77（13）。
1H-NMR（Hcl-盐，MeOH-d4）∶1.1-2.7（m，8H），2.24（S，3H），4.11（t，1H），6.9-7.5（m，9H），8.79（d，1H）。
4-〔5-（3，5-二甲基苯基）-1-（4-氟苯基）戊基〕-1H-咪唑
MS：336（47，M+.），189（90），176（67），175（100），166（13），148（16），121（12），119（16），91（14）。
1H-NMR（HCl-盐，MeOH-d4）∶1.1-2.6（m，8H），2.22（S，6H），4.09（t，1H），6.6-7.4（m，7H），7.40（宽S，1H），8.80（宽S，1H）。
4-〔1-（4-氟苯基）-5-（3-甲氧基苯基）戊基〕-1H-咪唑
4-〔5-（3，5-二甲氧基苯基）-1-（4-氟苯基）戊基〕-1H-咪唑
实施例2
4-（1，3-二苯基丙基）-1H-咪唑
a）.1-苄基-5-（1-氧代-3-苯基丙基）-1H-咪唑
按照实施例1c）所述的方法，在四氯乙烯中用二氧化锰氧化1-苄基-5-（1-羟基-3-苯基丙基）-1H-咪唑。
1H-NMR（碱，CDCl3）∶3.03（m，4H），5.53（S，2H），7.07-7.4（m，10H），7.60（S，1H），7.77（S，1H）。
用本例同样的方法制备本发明包括的下列化合物：
1-苄基-5-〔5-（2，6-二甲基苯基）-1-氧代戊基〕-1H-咪唑
盐酸盐M.P.175-180℃。
1-苄基-5-（1-氧代-5-苯基戊基）-1H-咪唑
盐酸盐M.P.185-189℃。
b）1-苄基-5-（1-羟基-1，3-二苯基丙基）-1H-咪唑
由5.0g溴苯和0.76g镁屑在四氢呋喃中制备Grignard试剂。然后将该溶液加到3.1g1-苄基-5-（1-氧代-3-苯基丙基）-1H-咪唑的四氢呋喃溶液中，并将反应混合物回流3小时。然后将混合物倾入冷水中，蒸去四氢呋喃，溶液用盐酸酸化。过滤得到产物的盐酸盐。用甲苯洗涤并干燥。M.P.196-198℃。
用本例同样方法制备本发明包括的下列化合物：
1-苄基-5-（1-羟基-1，5-二苯基戊基）-1H-咪唑
盐酸盐M.P.193-196℃。
1-苄基-5-〔5-（2，6-二甲基苯基）-1-羟基-1-苯基戊基〕-1H-咪唑
盐酸盐M.P.190-192℃。
c）.1-苄基-5-（1，3-二苯基丙基）-1H-咪唑
在150℃下，用无水硫酸氢钾处理1-苄基-5-（1-羟基-1，3-二苯基丙基）-1H-咪唑，如实施例1e）所示。按照实施例1f）所述的方法，将所得中间体1-苄基-5-（1，3-二苯基-1-丙烯基）-1H-咪唑中的双键氢化。其盐酸盐的M.P.是154-174℃（从二乙醚中得到）。
1H-NMR（HCl-盐，MeOH-d4）：2.2-2.7（m，4H），3.90（t，1H），5.12（AB q，q的中间位置，2H），6.90-7.37（m，15H），7.70（宽S，1H），8.88（d，1H）。
用本例同样的方法制备下列化合物：
1-苄基-5-（1，5-二苯基戊基）-1H-咪唑
1H-NMR（碱，CDCl3）：1.18-2.61（m，8H），3.56（t，1H），4.59和4.81（AB q，2H），6.76-7.40（m，17H）。
1-苄基-5-〔5-（2，6-二甲基苯基）-1-苯基戊基〕-1H-咪唑
d）.4-（1，3-二苯基丙基）-1H-咪唑
60℃下，以10%Pd/C作催化剂，在2N盐酸和乙醇的混合物中氢化1-苄基-5-（1，3-二苯基丙基）-1H-咪唑。按照实施例1b）的方法将产物分离，并通过快速色谱提纯，二氯甲烷-甲醇（9.5∶0.5）作洗脱剂。收率73%。
1H-NMR（碱，CDCl3）∶2.1-2.7（m，4H），3.88（t，1H），6.71（宽S，1H），7.01-7.26（m，10H），7.30（d，1H），10.5（宽S，1H）。
用本例同样方法制备下列化合物：
4-（1，5-二苯基戊基）-1H-咪唑
1H-NMR（HCl-盐，MeOH-d4）∶1.2-2.3（m，6H），2.57（变形的t，2H），4.05（t，1H），7.05-7.40（m，11H），8.73（d，1H）。
实施例3
1-苄基-4-（1，3-二苯基丙基）-1H-咪唑
在室温下将5ml苄基溴（2.0g）的甲苯溶液滴加到4-（1，3-二苯基丙基）-1H-咪唑（2.6g），48%NaOH（10ml），甲苯（20ml）和四丁基溴化铵（0.2g）的混合物中。加完后，将反应混合物在室温下搅拌3小时。加入水，分出甲苯层。甲苯相用水洗涤并蒸发至干，剩余物含有异构体1-苄基-4-（1，3-二苯基丙基）-1H-咪唑和1-苄基-5-（1，3-二苯基丙基）-1H-咪唑，分离出前者并通过快速色谱提纯（二氯甲烷-甲醇9.5∶0.5）。
实施例4
4-〔1，4-双（4-氟苯基）丁基〕-1H-咪唑
a）.1-苄基-5-〔1-（4-氟苯基）-1-羟甲基〕-1H-咪唑
类似于实施例1a），4-溴氟苯和1-苄基-5-咪唑甲醛进行Grignard反应。产物从乙酸乙酯中以盐酸盐的形式结晶出来。收率94%。
1H-NMR（碱，CDCl3+MeOH-d4）∶5.05和5.21（ABq，2H），5.64（S，1H），6.61（S，1H），6.97-7.1（m，4H），7.26-7.33（m，5H），7.41（S，1H）。
MS：282（22，M+.），265（5），191（18），91（100）。
b）.1-苄基-5-〔1-（4-氟苯基）-1-氧代甲基〕-1H-咪唑
类似于实施例1c），氧化1-苄基-5-〔1-（4-氟苯基）-1-羟甲基〕-1H-咪唑。粗产物从甲醇中以碱的形式重结晶出来。产率72%。
1H-NMR（碱，CDCl3）：5.62（S，2H），7.1-7.4（m，7H），7.5-8.0（m，4H）。
MS：280（46，M+.），123（13），107（4），95（19），91（100）。
c）.1-苄基-5-〔1，4-双（4-氟苯基）-1-羟丁基〕-1H-咪唑
类似于实施例1a），以3-（4-氟苯基）-1-溴代丙烷和1-苄基-5-〔1-（4-氟苯基）-1-氧代甲基〕-1H-咪唑为原料，制得1-苄基-5-〔1，4-双（4-氟苯基）-1-羟丁基〕-1H-咪唑。产物通过快速色谱提纯。
1H-NMR（碱，CDCl3）∶1.2-1.4（m，1H），1.65-1.85（m，1H），2.1-2.25（m，2H），2.52（t，2H），4.73和4.81（AB q，2H），6.75-7.3（m，15H）。
用本例同样方法制备本发明包括的下列化合物：
1-苄基-5-〔1-（4-氟苯基）-1-羟基-3-苯基丙基〕-1H-咪唑
MS：386（M+.，8），368（22），281（100），159（26），91（99），65（34）。
1-苄基-5-〔1，3-双（4-氟苯基）-1-羟丙基〕-1H-咪唑
MS：404〔M+.，2），386（18），195（16），281（33），123（34），91（100），65（20）。
1-苄基-5-〔1-（4-氟苯基）-1-羟基-4-苯基丁基〕-1H-咪唑
MS：400（M+.，2），382（2），281（38），191（3），91（100），65（9）。
1-苄基-5-〔1-（4-氟苯基）-1-羟基-5-（3-甲氧基苯基）戊基〕-1H-咪唑
1H-NMR（HCl-盐，MeOH-d4）：1.0-1.8（m，4H），2.26（t，2H），2.52（t，2H），4.71（S，3H），5.06和5.31（AB q，2H），6.6-7.5（m，13H），7.7（S，1H），8.6（S，1H）。
1-苄基-5-〔5-（2，6-二甲基苯基）-1-（4-氟苯基）-1-羟戊基〕-1H-咪唑
MS：442（M+.，19），281（71），256（5），191（7），119（21），91（100）。
d）.4-〔1，4-双（4-氟苯基）-1-羟丁基〕-1H-咪唑
将1-苄基-5-〔1，4-双（4-氟苯基）-1-羟丁基〕-1H-咪唑（10g）溶于浓乙酸（100ml）中。向溶液中加入0.1g的钯碳和0.8g的甲酸铵。将混合物回流1小时并冷至室温，通过硅球过滤，蒸发乙酸滤液。将剩余物溶于二氯甲烷中并分别用2M氢氧化钠水溶液和水各洗涤一次。用硫酸钠干燥二氯甲烷溶液并在减压下蒸发。然后在二乙醚中用无水氯化氢将产物制成盐酸盐。
M.P.135-137℃。
1H-NMR（碱，CDCl3）：1.4-1.65（m，2H），1.8-1.95（m，1H），2.05-2.2（m，1H），2.5-2.65（m，2H），3.87（t，1H），6.7（S，1H），6.8-7.2（m，8H），7.5（S，1H）。
用本例同样方法制备本发明包括的下列化合物：
4-〔1-（4-氟苯基）-3-苯基丙基）-1H-咪唑
1H-NMR（碱，CDCl3）：2.0-2.7（m，4H），3.7-4.0（m，1H），6.7（S，1H），6.75-7.45（m，9H），7.57（S，1H）。
MS：280（4，M+.），189（9），176（100），148（15），121（9），91（12）。
4-〔1，3-双（4-氟苯基）丙基〕-1H-咪唑
1H-NMR（碱，CDCl3）：2.1-2.25（m，1H），2.3-2.6（m，3H），3.88（t，1H），6.76（S，1H），6.9-7.2（m，8H），7.63（S，1H）。
MS：298（5，M+.），189（8），176（100），122（22），109（42）.
4-〔1-（4-氟苯基）-4-苯基丁基〕-1H-咪唑
1H-NMR（碱，CDCl3）：1.3-2.3（m，4H），2.6（t，2H），3.88（t，1H），6.67（S，1H），6.7-7.3（m，9H），7.39（S，1H）。
MS：294（31，M+.），189（24），175（100），91（31）。
4-〔1-（4-氟苯基）-5-（3-甲氧基苯基）戊基〕-1H-咪唑
1H-NMR（碱，CDCl3）：1.1-2.3（m，6H），2.5（t，2H），3.76（S，3H），3.85（变形的t，1H），6.6-7.6（m，10H）。
MS：338（19，M+.），189（43），175（70），148（12），121（20），36（100）。
4-〔1-（4-氟苯基）-5-（4-甲氧基苯基）戊基〕-1H-咪唑
1H-NMR（碱，CDCl3）：1.1-2.3（m，6H），2.49（t，2H），3.75（S，3H），3.8（变形的t，1H），6.6-7.6（m，10H）。
MS：338（10，M+.），189（20），175（22），148（6），121（22），36（100）。
4-〔5-（2，6-二甲基苯基）-1-（4-氟苯基）戊基〕-1H-咪唑
1H-NMR（碱，CDCl3）：1.25-1.5（m，4H），1.8-1.95（m，1H），2.05-2.2（m，1H），2.25（S，6H），2.52（t，2H），3.86（t，1H），6.71（S，1H），6.9-7.0（m，5H），7.1-7.2（m，2H），7.4（S，1H）。
MS：336（50，M+.），217（20），189（75），175（100），148（13），119（23）。
实施例5
1-苄基-5-〔1-（4-氟苯基）-3-苯基-1-丙烯基〕-1H-咪唑
在-10℃无水氮气氛下，将四氯化钛（0.03mol）滴加到搅拌着的锌粉（0.06mol）四氢呋喃（30ml）悬浮液中。将混合物加热至回流并继续回流1小时。溶液冷至0℃并分别加入1-苄基-5-〔1-（4-氟苯基）-1-氧代甲基〕-1H-咪唑（0.005mol）的四氢呋喃（10ml）溶液和苯乙醛（0.006mol）的四氢呋喃（10ml）溶液。将混合物搅拌回流1小时。将黑色混合物倾入水（60ml）中，蒸去四氢呋喃。混合物用二氯甲烷萃取（2×100ml）。用2N氢氧化钠和水洗涤二氯甲烷溶液，用硫酸钠干燥并蒸发至干。剩余物通过快速色谱提纯。
1H-NMR（碱，CDCl3）：3.35和3.45（2d，2H），4.62和4.65（2S，2H），6.03和6.20（2t，1H），6.8-7.3（m，15H），7.50和7 7.64（2S，1H）。
实施例6
4-〔1，3-双（4-硝基苯基）丙基〕-1H-咪唑
在10℃下，将1.8g（14.6mmol）的硝酸脲一点点地加到2.7g（7.3mmol）4-（1，3-二苯基丙基）-1H-咪唑于6.4ml浓硫酸中的混合物中。反应混合物在室温下搅拌2小时。用2M氢氧化钠使混合物呈碱性。产物通过快速色谱提纯，用二氯甲烷-甲醇（95∶5）作洗脱剂。
在式Ⅰ中，最好R4，R5和R′都是H，如果式Ⅰb中的一个苯基是单取代的，那么最好R1，R2和R2′是H，而R1′不是氢并在苯基的对位上。优选的R1′是F。
如果式Ⅰ中的两个苯基都是单取代的，那么最好R2和R2′是H，而R1和R1′不是H，R1在苯基的邻位、间位或对位上，而R1′在苯基的对位上。最好R1在对位上。优选的取代基是CH3和F，最为优选的是R1和R1′都是F或R1是CH3，R1′是F。
如果一个苯基是双取代的，而另一个是单取代的，那么最好R2′是H，而R1，R2和R1′不是H，R1′在苯基的对位上，而R1和R2在苯基的3和5或2和6位上。
Claims (21)
1、一种制备下式取代咪唑或其无毒的药学上可接受的酸加成盐的方法：
其中R1、R2、R1′和R2′可以相同或不同，是H、CH3、C2H5、C3H7、OCH3、NO2、CF3、CHF2、CH2F或卤素；R′是H或
，其中R3是H、CH3或卤素；R4是H或OH；R5是H或R4和R5一起形成一个键；Y是0-4，该方法包括下式4(5)-咪唑甲醛；
其中R′定义如上，与适当的芳烷基卤化镁(下式)反应
其中R1、R2和Y定义如上，得到下式化合物
如果R′是取代的或未取代的苄基，那么该式化合物可被任意氢化除去苄基R′，该式化合物进一步被氧化得到下式化合物，
然后进一步与下式芳基卤化镁反应，
其中R1′和R2′定义如上，Hal是卤素，得到结构式如下的式(Ⅰ)化合物
2、一种制备如权利要求1中定义的化合物或其无毒的药学上可接受的酸加成盐的方法，该方法包括下式4（5）-咪唑甲醛：
其中R′定义如上，与下式芳基卤化镁反应，
其中R1′和R2′定义如上，Hal是卤素，得到下式化合物：
其中R′、R1′和R2′定义如上，如果R′是取代的或未取代的苄基，那么该式化合物可被任意氢化除去苄基R′，该式化合物被氧化得到下式化合物
然后该式化合物进一步与适当的芳烷基卤化镁（下式）反应，
其中R1、R2和Y定义如上，得到结构式如下的式（Ⅰ）化合物。
3、一种制备下式取代咪唑或其无毒的药学上可接受的酸加成盐的方法，
其中R1、R2、R1′和R2′可以相同或不同，是H、CH3、C2H5C3H7、OCH3、OH、CH2OH、NO2、NH2、CN、CF3、CHF2、CH2F或卤素;R′是H或
其中R′定义如上，与下式芳烷基卤化镁反应，
其中Y是0-4，Hal是卤素，并且ⅰ）R1和/或R2是OCH2Ph或OTHP，或ⅱ）。R1和/或R2既不是OCH2Ph也不是OTHP，得到下式化合物
该式化合物进一步被氧化得到下式化合物
该式化合物进一步与下式芳烷基卤化镁反应
其中ⅲ）R1′和/R2′是OCH2ph或OTHP，或Ⅳ）R1′和R2′既不是OCH2ph也不是OTHP，条件是ⅱ）和ⅳ）不同时成立，得到下式化合物
其中R′和Y定义如上，取代基R1，R2，R1′和R2′中的一个或多个是OCH2ph或OTHP，该式化合物进一步被氢化得到结构式如下的式（Ⅰ）化合物
其中Y是0-4，取代基R1，R2，R1′和R2′中的一个或多个是OH，不是OH的取代基是H，CH3，C2H5，C3H7，OCH3NO2，CF3，OHF2，CH2F或卤素。
4、一种制备如权利要求3中定义的化合物或其无毒的药学上可接受的酸加成盐的方法，该方法包括下式4（5）-咪唑甲醛：
其中R′定义如上，与下式芳基卤化镁反应：
其中Hal是卤素，并且ⅰ）R1′和/或R2′是OCH2Ph或OTHP，或ⅱ）R1′和/或R2′既不是OCH2Ph也不是OTHP，得到下式化合物：
该式化合物被氧化得到下式化合物：
该式化合物进一步与下式芳烷基卤化镁反应，
其中Y定义如上，Hal是卤素，并且ⅲ）R1和/或R2是OCH2Ph或OTHP，或ⅳ）R1和R2既不是OCH2Ph也不是OTHP，条件是ⅱ）和ⅳ）不同时成立，得到下式化合物：
其中R′和Y定义如上，取代基R1、R2、R1′和R2′中的一个或多个是OCH2Ph或OTHP，该式化合物进一步被氢化得到结构式如下的式（Ⅰ）化合物：
其中Y是0-4，取代基R1、R2、R1′和R2′中的一个或多个是OH，不是OH的取代基是H、CH3、C2H5、C3H7、OCH3、NO2、CF3、CHF2、CH2F或卤素。
5、一种制备如权利要求3中定义的化合物或其无毒的药学上可接受的酸加成盐的方法，该方法包括式（Ⅰ）化合物进行脱烷基反应，
其中R′、Y、R4和R5定义如上，取代基R1、R2、R1′和R2′中的一个或多个是OCH3，得到式（Ⅰ）中取代基R1、R2、R1′和R2′中的一个或多个是OH的化合物。
6、一种制备如权利要求3中定义的化合物或其无毒的药学上可接受的酸加成盐的方法，该方法包括式（Ⅰ）化合物进行水解反应，
其中R′、R4、R5和Y定义如上，取代基R1、R2、R1′和R2′中的一个或多个是CN，该式化合物进一步被还原得到式（Ⅰ）中取代基R1、R2、R1′和R2′中的一个或多个是CH2OH的化合物。
7、一种制备如权利要求3中定义的化合物或其无毒的药学上可接受的酸加成盐的方法，该方法包括式（Ⅰ）化合物进行重氮化反应，
其中R′、R4、R5和Y定义如上，取代基R1、R2、R1′和R2′中的一个或多个是NH2，得到式（Ⅰ）中取代基R1、R2、R1′和R2′中的一个或多个是CN的化合物。
8、一种制备如权利要求3中定义的化合物或其无毒的药学上可接受的酸加成盐的方法，该方法包括式（Ⅰ）化合物进行氢化反应，
其中R′、R4、R5和Y定义如上，取代基R1、R2、R1′和R2′中的一个或多个是NO2，得到式（Ⅰ）中R′是H，Y是0-4，取代基R1、R2、R1′和R2′中的一个或多个是NH2的化合物。
9、一种制备如权利要求3中定义的化合物或其无毒的药学上可接受的酸加成盐的方法，该方法包括下式化合物进行脱水反应：
得到结构式如下的式（Ⅰ）化合物
其中R′、R1、R2、R1′、R2′和Y定义如上。
10、一种制备如权利要求3中定义的化合物或其无毒的药学上可接受的酸加成盐的方法，该方法包括下式化合物进行氢转移反应，
得到结构式如下的式（Ⅰ）化合物：
其中R1、R2、R1′，R2′和Y定义如上。
11、一种制备如权利要求3中定义的化合物或其无毒的药学上可接受的酸加成盐的方法，该方法包括下式化合物进行氢化反应：
其中R′是取代的或未取代的苄基，R1、R2、R1′、和R2′定义如上，得到结构式如下的式（Ⅰ）化合物。
12、一种制备如权利要求3中定义的化合物或其无毒的药学上可接受的酸加成盐的方法，该方法包括下式化合物进行氢转移反应
其中R′是取代的或未取代的苄基，R1、R2、R1′和R2′定义如上，得到结构式如下的式（Ⅰ）化合物：
其中R1、R2、R1′、R2′和Y定义如上。
13、一种制备如权利要求1或3，中定义的化合物或其无毒的药学上可接受的酸加成盐的方法，该方法包括下式苯甲酰咪唑
其中R′、R1′和R2′定义如权利要求1，在有低价钛试剂存在下，与下式醛反应，
其中R1、R2和Y定义如权利要求3，得到结构式如下的式（Ⅰ）化合物。
14、一种制备如权利要求1或3中定义的化合物或其无毒的药学上可接受的酸加成盐的方法，该方法包括下式苯甲酰咪唑
其中R′定义如上，R1′和/或R2′是OCH2Ph或OTHP，在有低价钛试剂存在下与下式醛反应，
其中R1、R2和Y定义如权利要求3，得到下式化合物
其中R1′和/或R2′是OCH2Ph或OTHP，该式化合物进一步被氢化得到结构式如下的式（Ⅰ）化合物：
其中R1′和/或R2′是OH，不是OH的取代基R1′或R2′是H、CH3、C2H5、C3H7、OCH3、NO2、CF3、CHF2、CH2F或卤素，R1和R2定义如权利要求3。
15、一种制备如权利要求3中定义的化合物或其无毒的药学上可接受的酸加成盐的方法，该方法包括下式化合物进行氢化反应，
得到结构式如下的式（Ⅰ）化合物：
其中R′、R1、R2、R1′R2′和Y定义如上。
16、一种制备如权利要求3，中定义的化合物或其无毒的药学上可接受的酸加成盐的方法，该方法包括下式化合进行氢化反应，
得到结构式如下的式（Ⅰ）化合物：
其中R1、R2、R1′、R2′和Y定义如上。
17、一种制备如权利要求3，中定义的化合物或其无毒的药学上可接受的酸加成盐的方法，该方法包括下式化合物进行氢转移反应，
得到结构式如下的式（Ⅰ）化合物：
其中R1、R2、R1′、R2′和Y定义如上。
18、一种制备如权利要求3中定义的化合物或其无毒的药学上可接受的酸加成盐的方法，该方法包括下式化合物进行氢化反应，
其中R1、R2、R1′、R2′和Y定义如上，R′是取代的或未取代的苄基，得到结构式如下的式（Ⅰ）化合物。
19、一种制备如权利要求3中定义的化合物或其无毒的药学上可接受的酸加成盐的方法，该方法包括下式化合物进行氢转移反应，
其中R1、R2、R1′、R2′和Y定义如上，R′是取代的或未取代的苄基，得到结构式如下的式（Ⅰ）化合物。
20、一种制备如权利要求3中定义的化合物或其无毒的药学上可接受的酸加成盐的方法，该方法包括下式化合物：
其中R1、R2、R1′、R2′、R4、R5和Y定义如上，与一强碱反应，然后进一步与下式苄基卤化物反应，
其中R3定义如上，Hal是卤素，得到结构式如下的式（Ⅰ）化合物。
21、一种制备如权利要求3中定义的化合物或其无毒的药学上可接受的酸加成盐的方法，该方法包括式（Ⅰ）化合物进行硝化反应，
其中R′、R4、R5和Y定义如上，取代基R1、R2、R1′和R2′中的一个或多个是H，得到式（Ⅰ）中取代基R1、R2、R1′和R2′中的一个或多个是NO2的化合物。
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