CZ281611B6 - 4(5)-Diarylalkylimidazolové deriváty, způsob jejich přípravy, farmaceutický prostředek je obsahující a jejich použití - Google Patents

Abstract

4(5)Diarylalkylimidazolové deriváty obecného vzorce I, kde R.sub.1.n., R.sub.2.n., R.sub.1'.n. a R.sub.2'.n., které mohou být stejné nebo rozdílné, znamenají H, CH.sub.3.n., C.sub.2.n.H.sub.5.n., C.sub.3.n.H.sub.7.n., OCH.sub.3.n., OH, CH.sub.2.n.OH, NO.sub.2.n., NH.sub.2.n., CN, CF.sub.3.n., CHF.sub.2.n., CH.sub.2.n.F nebo halogen, R' znamená H nebo obecný vzorec (a), kde R.sub.3.n. znamená H, CH.sub.3.n. nebo halogen, R.sub.5.n. je H nebo OH, R.sub.6.n. je H nebo OH a R.sub.7.n. je H nebo R.sub.4.n. a R.sub.6.n. spolu tvoří vazbu nebo R.sub.5.n. a R.sub.7.n. spolu tvoří vazbu , X a Y, které mohou být stejné nebo rozdílné, znamenají vazbu, přímý C.sub.1-2.n.alkylen, =CH-, =CH-CH.sub.2.n.- a z je 0 až 2 a jejich netoxické, farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami. Způsob přípravy těchto derivátů reakcí 4(5)-imidazolového derivátu obecného vzorce XXVII, kde R' a z mají výše uvedený význam, s Grignardovým činidlem obecného vzorce (IV), kde R.sub.1.n. a R.sub.2.n. mají výše uvedeŕ

Description

Předložený vynález se týká substituovaných imidazolových derivátů a jejich netoxických, farmaceuticky přijatelných adičnich soli s kyselinami, jejich přípravy a farmaceutických přípravků, které je obsahují a jejich použití.

Dosavadní stav techniky

V EP-A-194984 jsou popsány difenyl substituované imidazolové sloučeniny, které mají alfa-2-chránicí a/nebo proti křečové účinky.

V EP-A-311447 jsou popsány difenyl substituované imidazolové deriváty jako je 4-(3,3-difenylpropyl)-lH-imidazol, který inhibuje aromatázu.

Podstata vynálezu

Imidazolové deriváty podle předloženého vynálezu mají obecný vzorec I kde R₃, R₂, R_x' a R₂', které mohou být stejné nebo rozdílné, jsou

H, CH₃ nebo halogen, R₄ je H, R₅ je H nebo OH, Rg je H nebo OH a R_? je H nebo R₄ a Rg společné tvoří vazbu nebo R₅ a R₇ společně tvoří vazbu, X a Y, které mohou být stejné nebo rozdílné, znamenají vazbu, přímý C₁_₂alkylen nebo odpovídající alkenyl a z je 0 až 2.

Netoxické farmaceuticky přijatelné adiční sole s kyselinami těchto sloučenin spadají také do rozsahu předloženého vynálezu.

Sloučeniny obecného vzorce I tvoří adiční sole s kyselinami jak organickými, tak anorganickými. Mohou tedy tvořit značné množství farmaceuticky použitelných adičních solí s kyselinami jako například jsou chloridy, bromidy, sírany, dusičnany, fosfo

-1CZ 281611 B6 rečnany, sulfonáty, formiáty, tartráty, maleáty, citráty, benzoáty, salicyláty, askorbáty a podobně.

V rozsahu předloženého vynálezu jsou také zahrnuty farmaceutické přípravky obsahující alespoň jednu ze sloučenin obecného vzorce I nebo její netoxickou, farmaceuticky přijatelnou sůl a jejich kompatibilní farmaceuticky přijatelný nosič.

U sloučenin podle předloženého vynálezu bylo zjištěno, že v závislosti na substituentech R’, R^, R₂, R^' a R₂', mají v různém stupni schopnost inhibovat aromatázu a desmolázu. Jsou mezi nimi sloučeniny, které inhibují velmi selektivně enzym aromatázu, takže jsou vhodné pro léčení chorob závislých na estrogenu, například rakoviny prsu.

Sloučeniny obecného vzorce I mohou být připraveny následujícími metodami. Sloučeniny obecného vzorce I, kde jsou skupiny identické, je možno připravit postupným sledem reakcí, které zahrnují Grignardovu reakci 4(5)-imidazolových derivátů obecného vzorce II

(II) nebo její 1-benzylový derivát obecného vzorce III, s vhodným aryl- nebo arylalkylmagnesiumhalogenidem obecného vzorce IV s následujícím odštěpením vody a hydrogenací.

(III) (IV)

-2CZ 281611 B6

Ve vzorcích II až IV je R alkyl, výhodně nižší alkyl, n má hodnotu 0 až 2 a Hal je halogen. První reakční stupeň Grignardova reakce, vede k následujícím sloučeninám obecného vzorce V (V)

V této reakci aryl- nebo arylalkylmagnesiumhalogenidem může být, například, aryl- nebo arylalkylmagnesiumbromidový derivát, který může být připraven reakcí odpovídajícího aryl- nebo arylalkylbromidového derivátu s hořčíkem. Grignardovo činidlo obecného vzorce IV nemůže být připraveno, jestliže R^ a/nebo R₂ jsou OH, CH₂OH nebo NH₂. Vhodná rozpouštědla pro reakci zahrnují různé ethery, výhodné tetrahydrofuran.

Aryl- nebo arylalkylmagnesiumhalogenidový derivát se připraví obvyklým způsobem přidáním aryl- nebo arylalkylhalogenidového derivátu ve vhodném rozpouštědle, například tetrahydrofuranu, po kapkách do hořčíkových třísek pokrytých tetrahydrofuranem, při teplotě varu reakční směsi. Jakmile hořčíkové třísky zreaguji, směs se mírně ochladí a přidá se 4(5)-imidazolový derivát obecného vzorce II nebo jeho 1-benzylsubstituovaný derivát vzorce III v pevné formě po malých dávkách nebo po kapkách v tetrahydrofuranu. Po přidávání se reakční směs refluxuje tak dlouho, dokud nezreaguje všechen 4(5)-imidazolový derivát. Reakční doba se mění mezi jednou až pěti hodinami.

V souladu s tímto vynálezem se sloučeniny obecného vzorce I, kde R₇ a R₅ jsou oba vodík nebo společné tvoři vazbu, připraví dehydratací sloučenin obecného vzorce I, kde Rg je OH a katalytickou adicí vodíku ve druhém stupni. Voda se odštěpí obvyklými metodami, tj. zahřátim s koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou nebo zahřátim se suchým hydrogensíranem draselným. Nenasycené sloučeniny obecného vzorce VI (sloučeniny obecného vzorce I, kde R₇ a R₅ tvoří společné vazbu) se izolují a potom hydrogenují. Alternativně mohou být přímo hydrogenovány v kyselém prostředí bez předchozí izolace. Hydrogenace se běžné provádí při teplotě místnosti za dobrého míchání v alkoholu, například ethanolu, za přítomnosti katalyzátoru v atmosféře vodíku. Vhodnými katalyzátory jsou například oxid platičitý, palladium na uhlí nebo Raneyův nikl.

Reakční schéma v těchto stupních může být ilustrováno následovně :

-3CZ 281611 B6

Jestliže R'je substituovaný nebo nesubstituovaný benzyl, může být tato skupina odstraněna hydrogenaci. V takovém případě se hydrogenace provádí v kyselém prostředí jako je smés kyseliny chlorovodíkové a ethanolu při zvýšené teplotě.

Reakční schéma, které vede ke sloučeninám obecného vzorce I, kde R', R₇ a R₅ znamená každý vodík, může být ilustrováno následovně :

-4CZ 281611 B6

(VIII)

kde Rj, R₂, z a n mají shora uvedený význam.

Jinou metodou pro odstranění benzylové R'skupiny je reakce přenosu vodíku, ve které se výchozí sloučenina VII refluxuje s mravenčanem amonným a 10% Pd/C ve vhodném nižším alkoholu jako je methanol nebo ethanol, nebo jejich vodný roztok. Sloučenina obecného vzorce VIII může být také připravena přímo ze sloučenin obecného vzorce VI reakci přenosu vodíku s mravenčanem amonným nebo hydrogenací dvojné vazby a chránící skupiny současné. Sloučeniny obecného vzorce VIII mohou také být připraveny přímo ze sloučenin obecného vzorce V reakcí přenosu vodíku, ve které se výchozí sloučenina obecného vzorce V refluxuje s mravenčanem amonným a 10% Pd/C v kyselém prostředí jako je kyselina octová.

Sloučeniny obecného vzorce VIII mohou být také připraveny ze sloučenin obecného vzorce V, kde R'je substituovaný nebo nesubstituovaný benzyl, a to tak, že se nejprve odstraní benzylová skupina R' reakci přenosu vodíku jak je popsáno dříve, za vzniku sloučenin obecného vzorce IX

(IX) kde R_x, R₂, z a n mají dříve uvedený význam.

Benzylová skupina R' může být také odstraněna hydrogenací, Sloučeniny obecného vzorce IX se dále dehydratují způsoby dříve popsanými za vzniku sloučenin obecného vzorce I, kde R₅ a R₇ společné tvoři vazbu (X)

-5CZ 281611 B6

Sloučeniny obecného vzorce X se dále hydrogenuji postupy dříve popsanými za vzniku sloučenin obecného vzorce VIII.

Jestliže mají být připraveny sloučeniny obecného vzorce I, kde R^_ a/nebo R₂ jsou OH, CH₂OH nebo NH₂, je možno použit následujících reakcí.

Sloučeniny obecného vzorce I, kde R-^ a/nebo R₂ jsou OH mohou být připraveny reakcí 4(5)-imidazolového derivátu obecného vzorce II nebo III s Grignardovým činidlem obecného vzorce IV, kde R^ a/nebo R₂ jsou OCH₂Ph nebo OTHP (THP=tetrahydropyranyl) a potom katalyticky hydrogenovány postupy popsanými pro hydrogenací benzylové R' skupiny. Jestliže R' je chránící benzylová skupina může být obvykle odstraněna současné. Jinou metodou je dealkylace sloučenin obecného vzorce I, kde R^ a/nebo R₂ jsou OCH₃, jejich reakcí s BBr₃, což je jeden z příkladů.

Sloučeniny obecného vzorce I, kde R^ a/nebo R₂ jsou CH₂OH mohou být připraveny z odpovídajících sloučenin, kde R^ a/nebo R₂ jsou CN obvyklými postupy, tj. hydrolýzou nitrilové skupiny a potom katalytickou redukcí kyselé skupiny.

Sloučeniny obecného vzorce I, kde Rj^ a/nebo R₂ jsou NH₂, mohou být připraveny hydrogenací odpovídajících sloučenin, kde R^ a/nebo R₂ jsou NO₂. Chrániči benzylová skupina se také hydro genuje.

Sloučeniny obecného vzorce I, kde R-^ a/nebo R₂ jsou CN mohou být připraveny z odpovídajících sloučenin, kde R-^ a/nebo R₂ jsou NH₂ diazotací. Sloučeniny obecného vzorce I, kde R^ a/nebo R₂ jsou halogen, mohou být také připraveny stejným způsobem.

Sloučeniny obecného vzorce I, kde R’ je benzylová skupina mohou být připraveny benzylací odpovídajících sloučenin, kde R' je vodík. Výchozí sloučenina se nejprve zpracuje se silnou bází jako je hydroxid sodný ve vodé nebo hydrid sodný ve vhodném rozpouštědle, například dimethylformamidu, za vzniku soli imidazolu s alkalickým kovem a potom ve druhém stupni se k této soli přidá benzylhalogenid. Reakční schéma lze znázornit následovně:

(XXXV)

-6CZ 281611 B6

1) silná báze

-----------------_>

(XXXVI)

(XXXVII)

Volné OH, CH₂OH a NH₂ substituenty musí být během benzylační reakce chráněny.

Jiný postup pro přípravu sloučenin obecného vzorce I, kde skupiny

jsou různé, zahrnuje v prvním stupni sérii dvou po sobě jdoucích Grignardových reakcí vycházejících ze 4(5)-imidazolového derivátu obecného vzorce II nebo jeho 1-benzylového derivátu vzorce III. Nyní se pracuje se sníženým množstvím Grignardova činidla jakož i při snížené teplotě, aby reakce byla ukončena ve stadiu ketonu za vzniku ketonu XI, který dále reaguje s dalším Grignardovým činidlem vzorce XII za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, kde R₅ je OH. Reakce je možno znázornit následovně:

(XI)

-7CZ 281611 B6

(XIII)

V tomto reakčním schématu man, které mohou být stejné nebo rozdílné, jsou 0 až 2, z je 0 až 2a R je alkylová skupina, výhodně nižší alkyl. Sloučeniny obecného vzorce XIII se dále dehydratují a hydrogenují způsoby uvedenými shora za vzniku sloučenin obecného vzorce XXXVIII

kde R’, R_lr R₂, Ri’/ ^r2'' ^z· ^{n a m ma}jí shora definovaný význam.

Grignardova činidla vzorců IV a XII nemohou být připravena, jestliže substituenty jsou OH, CH₂OH nebo NH₂· Jestliže mají být získány sloučeniny obecného vzorce I, kde jeden nebo více substituentů R_lz R₂, R-l ' a R₂' jsou OH mohou být připraveny následujícím postupem.

Sloučeniny obecného vzorce I, kde jeden nebo více ze substituentů ^Ri, R2, ^ri' ^{a R}2' jsou OH mohou být připraveny reakcí 4(5)-imidazolových derivátů obecného vzorce II nebo III nejprve s Grignardovým činidlem vzorce IV a potom s činidlem vzorce XII, kde substituentem/substituenty bud sloučeniny vzorce IV, nebo XII nebo obou jsou OCH2Ph nebo OTHP a katalytickou hydrogenací způsobem popsaným pro hydrogenací benzylové skupiny R'. Chránící benzylová skupina se odstraní obvykle současné. Jinou metodou je dealkylace sloučenin obecného vzorce I, kde substituentem/substituenty jsou OCHg jejich reakcí například s BBr₃.

Sloučeniny obecného vzorce I, kde jeden nebo více ze substituentů R^, R₂, R^¹ a R₂' jsou CH₂OH, NH₂ nebo CN mohou být připraveny metodami popsanými shora.

Pro dosažení lepší kontroly shora uvedených reakcí může být výchozím materiálem amid obecného vzorce XXVIII

-8CZ 281611 B6

(XXVIII)

nebo nitrii obecného vzorce XXIX

(XXIX).

Volba vhodných podmínek pro dehydrataci sloučenin vzorce I, kde R₅ je OH vede k odpovídajícím sloučeninám vzorce I, kde je jeden z alkylových řetězců X a Y transformován na odpovídající alkenylový řetězec.

Výchozí sloučeniny vzorců II a III mohou být připraveny například ze 4(5)-imidazolalkylových kyselin obecného vzorce XXXIX

ch₂ch₂(ch₂)_zch₂cooh (XXXIX) a jejich 1-benzylových derivátů obecného vzorce XL

(XL) kde z a R₃ mají shora uvedený význam, esterifikací těchto sloučenin postupem uvedeným v US patentu č. 3759944.

Další metodou pro přípravu sloučenin obecného vzorce I je Wittigova reakce, kde je výchozí sloučeninou 4(5)-imidazolaldehyd vzorce XIV. Ve vzorci XIV má R' dříve uvedený význam.

-9CZ 281611 B6

(XIV)

Ve Wittigově reakci se v prvním stupni připraví fosfoniová

sůl vzorce XVI reakcí dovné:

XV z odpovídajícího halogenovaného uhlovodíku vzorce s trifenylfosfinem. Reakci je možno znázornit násle-

(XV) ve kterém R^, R₂, R^', R₂', X, Y a z mají shora uvedený význam a Hal je halogen.

Ve druhém stupni Wittigovy reakce se sloučenina vzorce XV zpracuje se silnou bází za vzniku fosforylidu, který se dále nechá reagovat se 4(5)-imidazolaldehydem vzorce XIV za vzniku sloučenin obecného vzorce I, kde R₄ a R_g spolu tvoří vazbu (XVII). Silnou bází může být NaH nebo BuLi ve vhodném rozpouštědle jako je dimethoxyethan, tetrahydrofuran nebo DMF. Dále mohou být jako rozpouštědla použity ylkoxidy alkalických kovů příslušných alkoholů a jako akceptory protonů NaH v DMSO. Sloučeniny vzorce XVII se izolují a potom hydrogenují dříve popsaným způsobem za vzniku sloučenin obecného vzorce I, kde R₄ a R_g jsou oba vodík. Reakční schéma pro tyto stupně může být znázorněno následovně :

-10CZ 281611 B6

1*2 (XVII)

Wittigova reakce může být provedena v jiném sledu, tj. fosfoniová sůl XIX se připraví z odpovídajícího halogenovaného 4(5)-imidazolového derivátu XX reakcí s trifenylfosfinem. Ve druhém stupni se sloučenina vzorce XIX nechá reagovat se silnou bází a potom se substituovaným ketonem vzorce XXI jak je popsáno dříve za vzniku sloučenin vzorce, kde R₅ a R₇ společně tvoři vazbu XXII. Tyto stupně mohou být znázorněny následujícím reakčním schématem:

l R'

CH₂CH₂(CH₂)_zCH₂Hal ph₃p

------->

(XX)

-11CZ 281611 B6

	N 1 R'	Ph V ZH2CH2(CH2)ZCH2P+ -Ph Hal Ph (XIX)
		(XIX)
1)	silná báze
2)	O=C-X	H*
	{
		^r2
		(XXI)

(XXII) kde R·, R^, R₂, Rj’, R₂’, z, X a Y mají shora definovaný význam.

Sloučeniny obecného vzorce I mohou být také připraveny modifikovanou Wittigovou reakci, nazývanou také Horner-Emmonsova nebo Wadsworth-Emmonsova reakce, kde fosfonát vzorce XXIII, který se připraví z halogenovaného uhlovodíku vzorce XVI a triesteru kyseliny fosforečné (například (EtO)₃P) Arbuzowou reakci, reaguje nejprve s bází (například NaH v DMSO nebo v dimethoxyethanu a potom s aldehydem vzorce XIV. Vzniklý produkt vzorce XVII je sloučenina vzorce I, kde R₄ a R₅ společné tvoří vazbu. Reakční schéma lze znázornit následovně:

-12CZ 281611 B6

CHO

(XVII)

Ve vzorcích XXII je R alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku a Rp R₂, ^Rl'' ^r2*' ^A' ^{y a z} dříve definovaný význam. Nenasycené sloučeniny obecného vzorce XVII se dále hydrogenují za vzniku sloučenin obecného vzorce I, kde R₄ a R_g jsou oba vodík. Benzylová skupina R' a dvojná vazba ve sloučeninách obecného vzorce XVII mohou být současné odstraněny shora uvedenými metodami.

Jinou vhodnou metodou pro přípravu sloučenin obecného vzorce I je Grignardova reakce, ve které se 4(5)-imidazolaldehyd vzorce XIV nechá reagovat s Grignardovým činidlem vzorce XXIV za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, kde R_g je OH (XXV). Grignardovo činidlo se připraví reakcí odpovídajícího halogenovaného uhlovodíku s hořčíkem obvyklým způsobem. Sloučenina vzorce XXV se dále dehydratuje zahříváním s KHSO₄ za vzniku sloučenin obecného vzorce I, kde R₄ a R_g společné tvoří vazbu (XVII).

Nenasycené deriváty se potom hydrogenují za vzniku sloučenin obecného vzorce I, kde R₄ a R₆ jsou oba vodík. Reakční schéma pro tyto stupně může být znázorněno následovně:

-13CZ 281611 B6

Ve vzorcích XXV, XVII a XVIII R', R_x, R₂, R_x', R₂', X, Y a z mají shora uvedený význam.

Jestliže R' je substituovaný nebo nesubstituovaný benzyl, může být tato skupina odstraněna hydrogenaci a reakcí přenosu vodíku jak je popsáno shora se připraví sloučeniny obecného vzorce XXVI.

-14CZ 281611 B6

(XXVI)

Sloučeniny vzorce XXVI mohou být také připraveny přímo ze sloučenin vzorců XVII a XXV shora popsanými metodami.

Grignardovo činidlo vzorce XXVI nemůže být připraveno jestliže substituenty jsou OH, CH₂OH nebo NH₂. Sloučeniny vzorce I, kde jeden nebo více substituentů R_1# R₂, R-[_' a R₂' jsou OH, CH₂OH nebo NH₂ mohou být připraveny dříve popsanými způsoby.

Další metodou pro přípravu sloučenin vzorce I, kde jeden nebo více substituentů R^, R₂, R^' a R₂' jsou N0₂ je nitrace odpovídajících sloučenin, kde jeden nebo více substituentů R^, R₂, R-jJ a R₂' jsou H.

Sloučeniny obecného vzorce I, jejich netoxické farmaceuticky přijatelné soli s kyselinami nebo jejich směsi, mohou být podávány pařenterálně, intravenozné nebo orálně. Obvykle se účinné množství sloučeniny kombinuje s vhodným farmaceutickým nosičem. Použitý termín účinné množství představuje taková množství, která poskytuji požadovanou aktivitu aniž by způsobovala nepříznivé vedlejší účinky. Přesné množství použitelné ve zvláštních situacích závisí na četných faktorech, jako je způsob podáváni, druh savce, podmínky, kvůli nimž se derivát podává, atd., a pochopitelně struktura sloučeniny.

Farmaceutické nosiče, kterých se typicky používá v kombinaci se sloučeninami vyráběnými způsobem podle tohoto vynálezu, mohou být tuhé nebo kapalné a při jejich výběru je třeba pamatovat na plánovaný způsob podávání. Jako přiklad lze proto uvést, že jako tuhých nosičů lze používat laktozy, sacharozy, želatiny a agaru, zatímco mezi kapalné nosiče patří voda, syrup podzemnicový a olivový olej. Jiné vhodné nosiče jsou pro odborníka v oboru formulace farmaceutických přípravků dobře známé. Kombinace sloučeniny a nosiče může být vytvářena četnými přijatelnými formami, například v podobě tablet, kapslí, čípků, roztoků, emulzí a prášků,

Sloučeniny vyráběné způsobem podle tohoto vynálezu jsou zejména cenné jako činidla inhibujíci aromatazu a jsou proto užitečné při léčení nemocí, které závisí na estrogenu, například rakoviny prsu.

Estrogeny jsou hlavni steroidy ve fyziologii a funkci normálního vývinu prsů a pohlavních orgánů žen. Na proti tomu je známo, že estrogeny zpomalují růst rakovin, které závisí na est-15CZ 281611 B6 rogenu, zejména rakoviny prsu a déložní sliznice, a že mohou zvětšovat riziko vývinu rakoviny prsu, jsou-li podávány ve farmakologických dávkách po delší dobu. Nadměrná produkce estradiolu může také způsobovat jiné mírné poruchy v orgánech závislých na hormonech. Důležitost estrogenů jako stimulátorů a/nebo regulátoru růstu rakoviny je jasné zdůrazňována tou skutečností, že antiestrogeny zaujímají ústřední pozici při léčení rakovin prsů bohatých na receptory estrogenů. Antiestrogeny účinkují tak, že se vážou na estrogenové receptory, a tím inhibují biologické účinky estrogenů. Jinou cestou k blokování estrogenního účinku je inhibice syntézy estrogenů. Bylo jí dosaženo klinicky nespecifickou steroidní syntézou inhibitoru, aminoglutethimidu. Estrogenová syntéza by mohla být specificky blokována inhibicí enzymu aromatazy, který je klíčovým enzymem na cestě biochemické syntézy estrogenů. Inhibice aromatazy je důležitá, protože některé tumory prsu syntetizují estradiol a estron in šitu a projevují proto plynulou stimulaci růstu (Alan Lipton et al., Cancer 59: 779 až 782, 1987).

Schopnost sloučenin vyráběných způsobem podle tohoto vynálezu inhibovat enzym aromatazu byla testována pokusy in vitro podle M. Pasanena (M. Pasanen: Biological Research in Pregnancy, sv. 6, č. 2, 1985, str. 94 až 99). Bylo použito lidského enzymu aromatazy. Enzym byl připraven z lidské placenty, která je bohatá na enzym. Mikrosomální frakce (100 000 x g precipitátu) byla připravena odstředěním. Enzymový preparát byl použit bez dalšího čištění. Testované sloučeniny byly spojeny spolu 100 000 dpm 1,2 ³H-androsten-3,17-dionu a NADPH plodícím systémem. Koncentrace testovaných sloučenin byly 0,001; 0,01; 0,1 a 1,0 mM. Inkubace byla prováděna při 37 *c po 40 minut. Výsledkem aromatizace 1,2 ³H-androsten-3,17-dionu je produkce ³H₂O. Tritiovaná voda a tritiovaný substrát byly snadno separovány minikolonou D

Sep-Pak, která absorbuje steroid avšak umožňuje volný průtok vody. Radioaktivita byla měřena kapalným scintilačnim počítačem. Inhibice aromatazy byla vyhodnocována srovnáním ³H₂0-radioaktivity u vzorků obsahujících inhibitor oproti kontrolám, které byly bez inhibitoru. Hodnoty IC-50 byly vypočítány jako koncentrace, které inhibovaly aktivitu enzymu o 50 %. Tyto koncentrace jsou uvedeny v tabulce 2.

Byla měřena aktivita (desmolazy) štěpnosti (kliváže) postranních řetězců cholesterolu (cholesterol side chain cleavage, zkratka CSCC), a to metodou podle autorů Pasanen a Pelkonen (Steroids 43: 517 až 527, 1984). Inkubace byly prováděny v 1,5 mililitrových (ml) Eppendorfových plastických zkumavkách a jako zařízení bylo použito Eppendorfova vibrátoru, odstředivky a inkubátoru. Substrát (5 μΜ) v inkubačním objemu 300 μΜ byl připraven podle autorů Hanukoglu a Jefcoate (J. Chromatogr. 190: 256/262, 1980) a bylo přidáno 100 000 dpm radioaktivního ³H-4-cholesterolu (čistota sloučeniny byla zkontrolována chromatografii v tenké vrstvě) v 0,5 % přípravku Tween 20, 10 mM MgCl₂, 5 μΜ kyanoketonu a 2 mM NADPH. Kontroly obsahovaly všechny shora uvedené látky, avšak enzymový preparát byl před inkubací inaktivován přídavkem 900 μΐ methanolu. Mitochondriálni frakce (1 mg proteinu) z lidské

16CZ 281611 B6 placenty nebo adrenálů Skotu se použilo jako zdroj enzymu. Po 30 minutách inkubace při 37 “C byla reakce ukončena přidáním 900 μΐ methanolu; ke každému inkubátu bylo přidáno 1 500 dpm značkovače ¹⁴C-4-pregnelonu a zkumavky se nechaly intenzivně třepat. Po 10 minutách ustálení se methanolem sražené proteiny oddělí odstředěním (8 000 x g pro 2 min) a vznášející se látka (supernatant) se odsaje jednomililitrovou (1 ml) plastickou injekční stříkačkou a vnese na předem vyváženou (75 % methanolu) minikolonu. Kolona se promyje 1 ml 75% methanolu a potom 3 ml 80% methanolu. 80% methanolový eluát se nechá skapávat do odméřovacího válečku, do kterého se pak přidá 10 ml scintilační kapaliny. Radioaktivita byla měřena za použití dvojmo značeného programu na kapalném scintilačním počítači (LKB RackBeta). Typické aktivity pro placentalní a dobytčí adrenalový enzymový přípravek byly 0,5 až 3 a 50 až 100 pmol pregnelonu vzniklého/mg proteinu/min, jednotlivě.

Při inhibičních pokusech se látka (rozsah konečné koncentrace od 1 do 1 000 μΜ) přidávala do inkubační směsi v objemu 10 až 20 μΐ, obvykle jako roztok v methanolu nebo ethanolu. Tentýž objem rozpouštědla byl přidán do kontrolních inkubačnich zkumavek. Hodnoty IC-50 (koncentrace způsobující inhibici z 50 %) byly stanoveny graficky a jsou uvedeny v tabulce 2.

Tabulka 1

Testované sloučeniny

Číslo Název

4-[4-(4-methylfenyl)-4-fenylbutyl]-lH-imidazol l-benzyl-5-[4-(4-methylfenyl)-4-fenylbutyl]-lH-imidazol l-benzyl-5-4-(3-methylfenyl)-4-fenylbutyl]-lH-imidazol

4-[4-(3-methylfenyl)-4-fenylbutyl]-lH-imidazol

4-[4-(2-methylfenyl)-4-fenylbutyl]-lH-imidazol l-benzyl-5-[4-(2-methylfenyl)-4-fenylbutyl]-lH-imidazol l-benzyl-5-(4,5-difenylpentyl)-lH-imidazol

4-(4,5-difenylpentyl)-lH-imidazol

4-(4,4-difenylbutyl)-lH-imidazol l-benzyl-5-(4,4-difenylbutyl)-lH-imidazol

4-[4-(4-methoxyfenyl)-4-fenylbutyl]-lH-imidazol

4-[4,4-bis(4-methoxyfenyl)butyl]-lH-imidazol

4-[4,4-bis(3-methylfenyl)butyl]-lH-imidazol

4-[4-(3,5-dimethylfenyl)-4-fenylbutyl]-lH-imidazol

4-[4-(3,4-dimethylfenyl)-4-fenylbutyl]-lH-imidazol

4-[4-(3,5-dimethylfenyl)-4-(3-methylfenyl)butyl]-lH-imidazol

4-[4,4-bis)4-methylfenyl)butyl]-lH-imidazol

4-(5,5-difenylpentyl)-lH-imidazol

4-(6,6-difenylhexyl)-lH-imidazol

4-(4-(2-fluorfenyl)-4-fenylbutylJ-lH-imidazol

4-[4-(4-fluorfenyl)-4-fenylbutyl]-lH-imidazol

4-(4,4-difenyl-l-butenyl)-lH-imidazol

4-[4,4-bis(4-fluorfenyl)butyl]-lH-imidazol

4-[4,4-bis(4-nitrofenyl)butyl]-lH-imidazol

4-[4,4-bis(4-aminofenyl)butyl]-lH-imidazol

-17CZ 281611 B6

4-(4-(4-ethylfenyl)-4-fenylbutyl]-lH-imidazol

13b 4—[l-(4-fluorfenyl)-5-(2,6-dimethylfenyl)pentyl]-lH-imidazol

14b 4- [ 1,3-bis(4-fluorfenyl)propyl]-lH-imidazol

Tabulka 2

Inhibice lidské aromatazy a desmolazy (CSCC) testovanými sloučeninami. IC-50 znamená koncentraci inhibující enzym o 50 %

Sloučenina číslo

IC-50 μπιοΐ/l

IC-50 CSCC μιηοΐ/ΐ

1	2,9	96
2	19	50
3	13	38
4	2,5	7
5	3,4	29
6	8,5	32
7	15
8	4,7	27
9	2	320
10	7
11	3,5	190
12	10	46
13	28	48
14	7,5	65
15	5,0	39
16	125	95
17	3,5	110
18	1,7	68
19	14,5	61
20	16	38
21	2,8	80
22	8,5	165
23	3,3	175
24	20	37
25	26	210
26	8,5	65

Antitumorový účinek byl zkoumán in vivo proti adenokarcinomům prsních žláz u krys indukovaných DMBA, a to následujícím postupem. Adenokarcinom prsní žlázy byl vyvolán pomoci DMBA u krysích samic starých 50 ± 2 dny. S léčením testovanými sloučeninami bylo započato, jakmile se objevily hmatatelné tumory. Velikost tumorů a jejich počet byly vyhodnocovány jednou týdně. Velikosti tumorů v kontrolní skupině, která byla ošetřena rozpouštědlem, byla potom srovnávaná s testovanými skupinami. Denní dávky podle tabulky byly podávány po pět týdnů, potom byla zvířata usmrcena. Byly vyhodnocovány změny ve velikostech tumorů.

Výsledky byly vyhodnoceny jako změny velikosti tumorů a byly rozděleny do tří skupin, a to jako zvětšeni, beze změny a zmenšení velikostí tumorů. Byl testován antitumorový účinek 4-(4,4-difenylbutyl)-lH-imidazolu (sloučenina 9a v tabulce 2); výsledky jsou uvedeny v tabulce 3.

-18CZ 281611 B6

Tabulka 3

Počet různých typů tumorů v kontrolních skupinách a ve skupinách ošetřených 4-(4,4-difenylbutyl)-H-imidazolem u tumorů prsních žláz krysích samic vyvolaných DMBA

skupina	zmenšení	beze změny	zvětšení
kontrolní	3	21	42
4-(4,4-difenylbutyl)-lH-imidazol, 3 mg/kg	2	14	37
4-(4,4-difenylbutyl)-lH-imidazol, 30 mg/kg	21	3	15

Akutní toxicita LD₅₀ byla stanovována za použití mladých dospělých samic myší rodu NMRI. Testované sloučeniny se podávaly orálně. Hodnoty LD₅₀ testovaných sloučenin vzorce Ia byly 350 mg/kg nebo více a u sloučenin vzorce Ib pak 400 mg/kg nebo více.

Denní dávka pro pacienta se pohybuje od asi 20 do 200 mg při orálním podáváni.

Následující příklady ilustrují blíže tento vynález.

Spektra ^H NMR byla stanovována pomoci Brukerova přístroje WP 80 DS (80 MHz). Referenční látkou byl tetramethylsilan.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

4- (4,4-Difenylbutyl)-lH-imidazol

a) l-Benzyl-5-(l-hydroxy-4,4-difenylbutyl)-lH-imidazol

2,0 g hořčíkových třísek se překryje 60 ml suchého tetrahydrofuranu. Ke smési se potom přidává po kapkách roztok l-brom-3,3-difenylpropanu (22,9 g) ve 20 ml suchého tetrahydrofuranu takovou rychlostí, aby se udržovala klidná reakce. Jakmile se přidávání ukončí, reakční směs se vaří pod zpětným chladičem (refluxuje) další hodinu a potom ochladí na teplotu místnosti. Reakční směs se potom přidá po kapkách k roztoku l-benzyl-5-imidazolkarbaldehydu (7,35 g v 80 ml tetrahydrofuranu při 60 C. Když se přidávání ukonči, reakční směs se refluxuje 2 hodiny, potom se ochladí a vlije do studené vody. Tetrahydrofuran se odpaří a k roztoku se přidá koncentrovaná kyselina chlorovodíková. Roztok se ochladí a sraženina, která obsahuje produkt v podobě chlorovodíkové soli, oddělí filtrací, promyje vodou a vysuší.

Výtěžek 14,1 g, t.t. 160 až 168 °C.

-19CZ 281611 B6 ^XH NMR (jako HCl-sůl, MeOH-d₄):

1.50- 2,30 (m, 4H), 3,82 (t, 1H), 4,65 (t, 1H), 5,43 (s, 2H) ,

7,05-7,50 (m, 16H), 8,62 (d, 1H)

Použitím stejného postupu podle vynálezu se připraví například následující sloučeniny:

l-benzyl-5-[l-hydroxy-4-(2-methylfenyl)-4-fenylbuty]-IH-imidazol ^H NMR (jako HCl-sůl, MeOH-d₄):

1.50- 2,40 (m, 4H), 2,21 a 2,15 (2s, 3H), 4,07 (t, 1H), 4,70 (m, 1H), 5,49 a 5,46 (2s, 2H), 6,80-7,50 (m, 15H), 8,88 (s, 1H) l-benzyl-5-[l-hydroxy-4-(3-methylfenyl)-4-fenylbutyl]-1H-imidazol ^XH NMR (jako HCl-sůl, CDC1₃):

1.35- 2,35 (m, 4H), 2,26 (s, 3H), 3,73 (t, 1H), 4,62 (m, 1H),

5,38 (S, 2H), 6,80-7,40 (m, 15H), 8,51 (s, 1H) l-benzyl-5-[l-hydroxy-4-(4-methylfenyl)-4-fenylbutyl]-IH-imidazol ¹H NMR (jako HCl-sůl, CDC1₃):

1,40-2,40 (m, 4H), 2,23 a 2,24 (2s, 3H), 3,74 (t, 1H), 4,65 (široký t, 2H), 5,38 (S, 2H), 6,80-7,40 (m, 15H), 8,55 (s, 1H) l-benzyl-5-[l-hydroxy-4,4-bis(4-methylfenyl)butyl]-1H-imidazol, t.t. hydrochloridu 155 až 158 °C, l-benzyl-5-(l-hydroxy-4,5-difenylpentyl)-IH-imidazol ^H NMR (jako hydrogensulfátová sůl, MeOH-d₄):

1.35- 1,90 (m, 4H), 2,82 (Široká S, 3H), 4,54 (t, 1H), 5,42 (s,

2H), 6,85-7,50 (m, 16H), 8,80 (s, 1H) l-benzyl-5-[l-hydroxy-4-(4-methoxyfenyl)-4-fenylbutyl]-IH-imidazol ¹H NMR (jako HCl-sůl, MeOH-d₄):

1.50- 2,30 (m, 4H), 3,70 (s, 3H), 3,79 (t, 1H), 4,69 (t, 1H),

5,46 (s, 2H), 6,79 (d, 2H), 7,0-7,55 (m, 13H), 8,85 (d, 1H) l-benzyl-5-[l-hydroxy-4,4-bis(4-methoxyfenyl)butyl]-lH-imidazol ¹HNM (jako báze, MeOH-d₄):

1.50- 2,20 (m, 4H), 3,66 (t, 1H), 3,74 (s, 6H), 4,50 (t, 1H),

5,24 (s, 2H), 6,70-7,60 (m, 15H) l-benzyl-5-[4-(2-fluorfenyl)-l-hydroxy-4-fenylbutyl]-1H-imidazol, t.t. hydrochloridu 160 až 163 ’C, ^H NMR (jako HCl-sůl, CDC1₃) :

-20CZ 281611 B6

1,45-2,45 (m, 4H), 4,17 (t, 1H), 4,67 (t, 1H), 5,43 (s, 2H),

6.80- 7,50 (m, 15H), 8,43 (s, 1H) l-benzyl-5-[4-(4-fluórfenyl)-l-hydroxy-4-fenylbutyl]-IH-imidazol, t.t. hydrochloridu 168 až 171 ’C, ^XH NMR (jako HCl-sůl, MeOH-d₄):

1.50- 2,30 (m, 4H), 3,84 (t, 1H), 4,68 (t, 1H), 5,49 (s, 2H),

6.80- 7,55 (m, 15H), 8,87 (d, 1H) l-benzyl-5-(l-hydroxy-5,5-difenylpentyl)-IH-imidazol ^XH NMR (jako báze, CDC1₃):

1,2-2,2 (m, 6H), 3,70 (t, 1H), 4,54 (t, 1H), 5,46 (s, 2H),

6,8-7,3 (m, 16H), 8,58 (s, 1H) l-benzyl-5-(l-hydroxy-6,6-difenylhexyl)-IH-imidazol, t.t. hydrochloridu 147 až 149 ’C, ^XH NMR (jako HCl-sůl, MeOH-d₄):

1,6-2,2 (m, 8H), 3,85 (t, 1H), 4,60 (t, 1H), 5,53 (s, 2H),

7,0-7,4 (m, 15H), 7,47 (s, 1H), 8,90 (s, 1H) l-benzyl-5-[4-(4-ethylfenyl)-l-hydroxy-4-fenylbutyl]-IH-imidazol ¹H NMR (jako HCl-sůl, MeOH-d₄):

1,71 (t, 3H), 1,50-2,35 (m, 4H), 2,57 (q, 2H), 3,78 (t, 1H),

4,68 (t, 1H), 5,46 (s, 2H), 6,9-7,5 (m, 15H), 8,82 (d, 1H) l-benzyl-5-[4,4-bis(4-fluórfenyl)-l-hydroxybutyl]-lH-imidazol ^XH NMR (jako HCl-sůl, MeOH-d₄):

1.50- 2,00 (m, 4H), 3,86 (t, 1H), 4,70 (t, 1H), 5,52 (s, 2H),

6.80- 7,50 (m, 14H), 8,89 (d, 1H)

b) l-Benzyl-5-(4,4-difenyl-l-butenyl)-IH-imidazol

Hydrochlorid l-benzyl-5-(l-hydroxy-4,4-difenylbutyl)-IH-imidazolu (5,0 g) a 30,0 g bezvodého kyselého síranu draselného se zahřívá při 150 ’C po dobu 4 hodin. Smés se potom ochladí a k rozpuštěni produktu se přidá 90 ml ethanolu. Smés se potom filtruje a filtrát se odpaří na malý objem. Přidá se voda a směs se zalkalizuje hydroxidem sodným. Produkt se extrahuje methylenchloridem, promyje vodou a odpaří do sucha. Produkt se potom převede na hydrochloridovou sůl suchou chlorovodíkovou kyselinou v suchém ethylacetátu. Výtěžek je 2,9 g, t.t. 204 až 206 ’C.

^XH NMR (jako HCl-sůl, MeOH-d₄):

2,88-3,05 (m, 2H), 4,08 (t, 1H), 5,29 (s, 2H), 6,22-6,32 (m,

2H), 7,00-7,50 (m, 16H), 8,87 (d, 1H)

-21CZ 281611 B6

Za použití stejného postupu podle vynálezu lze připravit následující sloučeniny:

l-benzyl-5-[4,4,-bis(3-methylfenyl)-l-butenyl]-lH-imidazol, t.t. hydrochloridu 152 až 156 ’C, •^H NMR (jako HCl-sůl, MeOH-d₄):

2.26 (s, 6H), 2,85-3,05 (m, 2H), 3,99 (t, 1H), 5,27 (s, 2H) ,

6,21-6,31 (m, 2H), 6,80-7,50 (m, 14H), 8,86 (d, 1H) l-benzyl-5-[4-(3,5-dimethylfenyl)-4-(3-methylfenyl)-l-butenyl]-lH-imidazol ¹H NMR (jako HCl-sůl, MeOH-d₄):

2,22 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 2 26 (s, 3H), 2,85-3,05 (m, 2H),

3,94 (t, 1H), 5,26 (s, 2H), 6,20-6,30 (m, 2H), 6,75-7,50 (m, 13H), 8,84 (d, 1H) l-benzyl-5-[4-(3,5-dimethylfenyl)-4-fenyl-l-butenyl]-lH-imidazol, t.t. 110 až 112 ’C, ¹H NMR (jako HCl-sůl, MeOH-d₄):

2,22 (s, 6H), 2,85-3,05 (m, 2H), 3,98 (t, 1H), 5,27 (s, 2H),

6,20-6,30 (m, 2H), 6,75-7,5 (m, 14H), 8,87 (d, 1H) l-benzyl-5-[4-(2-methylfenyl)-4-fenyl-l-butenyl-lH-imidazol ^ΧΗ NMR (jako hydrogensulfát, MeOH-d₄):

2,19 (s, 3H), 2,80-3,05 (m, 2H), 4,28 (t, 1H), 5,29 (s, 2H),

6,0-6,60 m, 2H), 7,0-7,5 (m, 14H), 7,52 (d, 1H), 8,85 (d, 1H) l-benzyl-5-[4-(3-methylfenyl)-4-fenyl-l-butenyl]-lH-imidazol ^XH NMR (jako báze, CDC1₃):

2.27 (s, 3H), 2,75-3,95 (m, 2H), 3,93 (t, 1H), 4,89 (s, 2H),

5.70- 6,10 (m, 2H), 6,80-7,40 (m, 16H) l-benzyl-5-[4-(4-methylfenyl)-4-fenyl-l-butenyl]-lH-imidazol ¹H NMR (jako báze, CDC1₃):

2,27 (s, 3H), 2,70-2,95 (m, 2H), 3,93 (t, 1H), 4,89 (s, 2H),

5,60-6,20 (m, 2H), 6,80-7,50 (m, 16H) l-benzyl-5-[4,4-bis(4-methylfenyl)-1-butenyl]-lH-imidazol, t.t. hydrochloridu 128 až 132 ’C, l-benzyl-5-[4-(4-methoxyfenyl)-4-fenyl-l-butenyl]-lH-imidazol ^XH NMR (jako HCl-sůl, CDC1₃):

2.70- 2,95 (m, 2H), 3,95 (t, 1H), 5,16 (s, 2H), 5,70-6,20 (m,

2H), 6,70-7,40 (m, 15H), 8,99 (s, 1H)

-22CZ 281611 B6 l-benzyl-5-[4,4-bis(4-methoxyfenyl)-1-butenyl]-lH-imidazol ¹H NMR (jako báze, CDC1₃):

2.60- 2,90 (m, 2H), 3,74 (s, 6H), 3,78 (t, 1H), 4,92 (s, 2H),

5,80-6,00 (m, 2H), 6,65-7,50 (m, 15H) l-benzyl-5-(4,5-difenyl-l-pentenyl)-1H-imidazol ¹H NMR (jako báze, CDC1₃):

2,30-2,55 (m, 2H), 2,88 (m, 3H), 4,93 (s, 2H), 5,5-6,1 (m, 2H),

6,8-7,5 (m, 17H)

1-benzy1-6-[4-(2-fluorfenyl)-4-fenyl-1-butenyl]-lH-imidazol, t.t. hydrochloridu 195 až 201 *C,

NMR (jako báze, CDC1₃):

2,75-3,00 (m, 2H), 4,34 (t, 1H), 5,97 (s, 2H), 5,80-6,10 (m,

2H), 6,75-7,50 (m, 16H) l-benzyl-5-[4-(4-fluorfenyl)-4-fenyl-l-butenylJ-1H-imidazol ¹H NMR (jako báze, CDC1₃):

2.60- 2,95 (m, 2H), 3,96 (t, 1H), 4,93 (s, 2H), 5,80-6,05 (m,

2H), 6,75-7,50 (m, 16H) l-benzyl-5-(6,6-difenyl-l-hexenyl)-lH-imidazol, t.t. hydrochloridu 184 až 186 C, l-benzyl-5-[4-(4-ethylfenyl)-4-fenyl-l-butenyl]-lH-imidazol ^H NMR (jako HCl-sůl, MeOH-d₄) :

1,17 (t, 3H), 2,56 (q, 2H), 2,93-2,98 (m, 2H), 4,03 (t, 1H),

5,28 (S, 2H), 6,20-6,34 (m, 2H) , 7,08-7,41 (m, 14H), 7,52 (d, 1H), 8,87 (d, 1H) l-benzyl-5-[4,4-bis(4-fluorfenyl)-1-butenyl]-1H-imidazol ^NMR (jako HCl-sůl, CDC1₃):

2,78-2,94 (m, 2H), 4,01 (t, 1H), 5,27 (s, 2H), 5,82-6,34 (m,

2H), 6,83-7,40 (m, 14H), 9,21 (d, 1H)

c) l-Benzyl-5-(4,4-difenylbutyl)-lH-imidazol

Hydrochlorid l-benzyl-5-(4,4-difenyl-l-butenyl)-lH-imidazolu (2,0 g) se rozpustí v ethanolu a přidá se katalytické množství Pd/C (10 %). Reakční směs se intenzivně míchá při teplotě místnosti ve vodíkové atmosféře tak dlouho, až se přestane projevovat úbytek vodíku. Smés se zfiltruje a filtrát se odpaří do sucha. Zbytek, který je surovým produktem, se vyčisti dělicí (odlučovací) chromatografií (flash chromátography) za promývání směsí methylenchloridu a methanolu. Výtěžek je 1,3 g, t.t. hydrochloridové soli 200 až 202 ’C.

-23CZ 281611 B6 ¹H NMR (jako HCl-sul, MeOH-d₄):

1.30- 1,70 (m, 2H), 1,85-2,20 (m, 2H), 2,61 (t, 2H), 3,83 (t,

1H), 5,35 (s, 2H), 7,05-7,50 (m, 16H), 8,89 (d, 1H)

Použitím stejného postupu lze připravit například následující sloučeniny, jejichž příprava je zahrnuta do tohoto vynálezu:

l-benzyl-5-[4-(2-methylfenyl)-4-fenylbutyl]-lH-imidazol, t.t. hydrochloridu 200 až 205 °C, ¹H NMR (jako HCl-sůl, CDC1₃):

1.30- 1,80 (m, 2H), 1,80-2,15 (m, 2H), 2,22 (s, 3H), 2,48 (t,

2H), 4,02 (t, 1H), 5,31 (s, 2H), 6,96 (s, 1H), 7,0-7,5 (m, 14H),

9,28 (s, 1H) l-benzyl-5-[4-(3-methylfenyl)-4-fenylbutyl]-lH-imidazol, t.t. hydrochloridu 148 až 158 ’C, ^H NMR (jako HCl-sůl, CDC1₃):

1,30-1,80 (m, 2H), 1,80-2,25 (m, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,49 (t,

2H), 3,78 (t, 1H), 5,29 (s, 2H), 6,90-7,50 (m, 15H), 9,24 (s, 1H) l-benzyl-5-[4-(4-methylfenyl)-4-fenylbutyl]-lH-imidazol, t.t. hydrochloridu 164 až 170 ‘C, ¹H NMR (jako HCl-sůl, CDC1₃):

1.25- 1,75 (m, 2H), 1,80-2,25 (m, 2H), 2,29 (s, 3H), 2,48 (t,

2H), 3,78 (t, 1H), 5,31 (s, 2H), 6,80-7,50 (m, 15H), 9,35 (s, 1H) l-benzyl-5-(4,5-difenylpentyl)-lH-imidazol, t.t. hydrochloridu

166 až 170 ’C, ^H NMR (jako HCl-sůl, MeOH-d₄):

1,15-1,90 (m, 4H), 2,49 (t, 2H), 2,81 (m, 3H), 5,30 (s, 2H)

6,90-7,50 (m, 16H), 8,82 (s, 1H) l-benzyl-5-[4-(4-methoxyfenyl)-4-fenylbutyl]-lH-imidazol, t.t.

hydrochloridu 180 až 187 ’C, ¹H NMR (jako HCl-sůl, MeOH-d₄):

1.25- 1,70 (m, 2H), 1,85-2,20 (m, 2H), 2,62 (t, 2H) 3,74 (s, 3H), 3,78 (t, 1H), 5,34 (s, 2H), 6,81 (d, 2H), 7,0-7,5 (m, 13H), 8,84 (d, 1H) l-benzyl-5-[4-(2-fluorfenyl)-4-fenylbutylJ-lH-imidazol, t.t. hydrochloridu 185 až 196 ’C, ¹H NMR (jako HCl-sůl, MeOH-d₄):

1.25- 1,75 (m, 2H), 1,90-2,25 (m, 2H), 2,65 (t, 2H), 4,18 (t,

1H), 5,37 (s, 2H), 6,80-7,50 (m, 15H), 8,89 (d, 1H)

-24CZ 281611 B6 l-benzyl-5-[4-(4-fluorfenyl)-4-fenylbutyl]-lH-imidazol, t.t. hydrochloridu 172 až 174 ’C, ¹H NMR (jako HCl-sůl, MeOH-d₄):

1,25-1,70 (m, 2H), 1,80-2,25 (m, 2H), 2,64 (t, 2H), 3,85 (t,

1H), 5,37 (s, 2H), 6,80-7,50 (m, 15H), 8,90 (d, 1H) l-benzyl-5-(5,5-difenylpentyl)-lH-imidazol ¹H NMR (jako báze, MeOH-d₄):

1,1-1,6 (m, 4H), 1,8-2,1 (m, 2H), 2,37 (t, 2H), 3,72 (t, 1H)

5,11 (S, 2H), 6,67 (s, 1H), 6,9-7,3 (m, 15H), 7,59 (s, 1H) l-benzyl-5-[4-(4-ethylfenyl)-4-fenylbutyl]-lH-imidazol ¹H NMR (jako HCl-sůl, MeOH-d₄):

1,17 (t, 3H), 1,40-1,70 (m, 2H), 1,90-2,20 (m, 2H), 2,57 (q,

2H), 3,80 (t, 1H), 5,34 (s, 2H), 7,00-7,50 (m, 15H), 8,87 (d, 1H] l-benzyl-5-[4,4-bis(4-fluorfenyl)butyl]-lH-imidazol ¹H NMR (jako HCl-sůl, MeOH-d₄):

1,30-1,70 (m, 2H), 1,80-2,25 (m, 2H), 2,64 (t, 2H), 3,87 (t,

1H), 5,40 (s, 2H), 6,80-7,50 (m, 14H), 8,92 (d, 1H)

d) 4-(4,4-Difenylbutyl)-lH-imidazol

Hydrochlorid l-benzyl-5-(4,4-difenylbutyl)-lH-imidazolu (0,6 g) se hydrogenuje ve směsi 20 ml 2N kyseliny chlorovodíkové a 10 ml ethanolu při 80 'C a za použití Pd/C (10 %) jako katalyzátoru. Jakmile ustane úbytek vodíku, reakční směs se ochladí, zfiltruje a odpaří do sucha. Přidá se voda a směs se zalkalizuje hydroxidem sodným. Produkt se potom extrahuje methylenchloridem, promyje vodou, vysuší síranem sodným a odpaří do sucha. Zbytek tvoří produkt v podobě báze, která se převede na hydrochlorid produktu v ethylacetátu použitím suché chlorovodíkové kyseliny. Výtěžek je 0,2 g, t.t. 204 až 206 ’C.

^XH NMR (jako HCl-sůl, MeOH-d₄):

1,40-1,90 (m, 2H), 1,90-2,30 (m, 2H), 2,75 (t, 2H), 3,95 (t,

1H), 7,00-7,40 (m, 1H), 8,72 (d, 1H)

Použitím stejného postupu lze připravit například následující sloučeniny způsobem podle tohoto vynálezu:

4-[4,4-bis(3-methylfenyl)butyl]-lH-imidazol, t.t. hydrochloridu 122 až 129.°C, ¹H NMR (jako HCl-sůl, MeOH-d₄):

1,40-1,90 (m, 2H), 1,90-2,30 (m, 2H), 2,26 (s, 6H), 2,73 (t,

2H), 3,85 (t, 1H), 6,80-7,25 (m, 9H), 8,73 (d, 1H)

-25CZ 281611 B6

4-[4-(3,5-dimethylfenyl)-4-(3-methylfenyl)butyl]-IH-imidazol, t.t. hydrochloridu 75 až 82 C, ¹H NMR (jako HCl-sůl, MeOH-d₄):

1,40-1,90 (m, 2H), 1,90-2,30 (m, 2H), 2,22 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,74 (t, 2H), 3,81 (t, 1H), 6,75-7,30 (m, 8H), 8,72 (d, 1H)

4-[4-(3,5-dimethylfenyl)-4—fenylbutyl]-IH-imidazol, t.t. hydrochloridu 104 až 106 ’C, ¹H NMR (jako HCl-sůl, MeOH-d₄):

1.40- 1,90 (m, 2H), 1,90-2,30 (m, 2H), 2,23 (s, 6H), 2,74 (t,

2H), 3,85 (t, 1H), 6,84 (m, 3H), 7,22 (m, 6H), 8,72 (d, 1H)

4-[4-(3,4-dimethylfenyl)-4-fenylbutyl]-IH-imidazol, t.t. hydrochloridu 118 až 121 ’C,

4- [4-(2-methylfenyl)-4-fenylbutyl]-IH-imidazol, t.t. hydrochloridu 151 až 154,5 “C, ¹H NMR (jako HCl-sůl, CDC1₃):

1,50-2,20 (m, 4H), 2,22 (s, 3H), 2,71 (t, 2H), 4,09 (t, 1H),

6,81 (s, 1H), 7,0-7,4 (m, 9H), 9,04 (s, 1H)

5- (4-(3-methylfenyl)-4-fenylbutyl]-IH-imidazol, t.t. hydrochloridu 140 až 153 °C, ^H NMR (jako HCl-sůl, MeOH-d₄):

1.40- 1,85 (m, 2H), 1,85-2,25 (m, 2H), 2,27 (s, 3H), 2,74 (t,

2H), 3,90 (t, 1H), 6,80-7,30 (m, 10H), 8,69 (d, 1H)

4-[4-(4-methylfenyl)-4-fenylbutyl]-IH-imidazol, t.t. hydrochloridu 173 až 177 °C, ¹H NMR (jako HCl-sůl, CDC1₃ + 2 kapky MeOH-d₄):

1.40- 1,80 (m, 2H), 1,80-2,25 (m, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,71 (t, 2H), 3,87 (t, 1H), 6,86 (d, 1H), 7,09 (s, 4H), 7,21 (s, 5H), 8,71 (d, 1H)

4-(4-(4-methoxyfenyl)-4-fenylbutyl]-IH-imidazol, t.t. hydrochloridu 156 až 159 °C, ^H NMR (jako HCl-sůl, CDC1₃):

1.40- 1,90 (m, 2H), 1,90-2,30 (m, 2H), 2,71 (t, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,87 (t, 1H), 6,82 (d, 2H), 6,90 (s, 1H), 7,13 (d, 2H), 7,21 (m, 5H), 8,68 (s, 1H)

4-[4,4-bis(4-methoxyfenyl)butyl-lH-imidazol, t.t. hydrochloridu 138 až 142 *C, ^ςΗ NMR (jako HCl-sůl, CDC1₃):

-26CZ 281611 B6

1.40- 2,25 (m, 4H), 2,71 (t, 2H), 3,75 (s, 6H), pod niž je (t,

1H), 6,78 (d, 4H), 6,83 (s, 1H), 7,08 (d, 4H), 9,02 (s, 1H)

4-(4,5-difenylpentyl)-lH-imidazol ¹H NMR (jako HCl-sůl, CDC1₃):

1,20-1,90 (m, 4H), 2,57 (t, 2H), 2,83 (m, 3H), 6,71 (s, 1H),

6,80-7,40 (m, 10H), 8,84 (s, 1H)

4-(5,5-difenylpentyl)-IH-imidazol ¹H NMR (jako HCl-sůl, MeOH-d₄):

1,3-1,5 (m, 2H), 1,5-1,7 m, 2H), 1,8-2,3 (m, 2H), 2,656 (t, 2H),

3,746 (t, 1H), 7,06-7,2 (m, 11H), 8,716 (d, 1H)

4-(6,6-difenylhexyl)-IH-imidazol ^H NMR (jako báze, CDC1₃):

1,1-1,7 (m, 6H), 1,8-2,2 (m, 2H), 2,530 (t, 2H), 3,847 (t, 6,685 (s, 1H), 7,2 (s, 10H), 7,470 (s, 1H), 9,6 (široká s, 1H)

4-[4,4-bis(4-methylfenyl)butyl]-IH-imidazol, t.t. hydrochloridu 176 až 179 “C,

4-(4-(4-fluorfenyl)-4-fenylbutyl]-IH-imidazol, t.t. hydrochloridu 175 až 182 °C,

4-(4-(2-fluorfenyl)-4-fenylbutyl]-lH-imidazol, t.t. hydrochloridu 182 až 190 ’C,

4-(4-(4-ethylfenyl)-4-fenylbutyl]-lH-imidazol ¹H NMR (jako HCl-sůl, MeOH-d₄):

1,18 (t, 3H), 1,40-1,90 (m, 2H), 1,90-2,30 (m, 2H), 2,57 (q,

2H), 2,75 (t, 2H), 3,91 (t, 1H), 6,95-7,30 (m, 10H), 8,73 (d, 1H)

4-(4,4-bis(4-fluorfenyl)butyl]-lH-imidazol ¹H NMR (jako HCl-sůl, MeOH-d₄):

1.40- 1,85 (m, 2H), 1,90-2,30 (m, 2H), 2,77 (t, 2H), 3,98 (t,

1H) , 6,80-7,40 (m, 9H), 8,72 (d, 1H)

Příklad 2

4-(4-(4-Fluorfenyl)-4-fenylbutyl]-lH-imidazol

Koncentrovaný vodný roztok formiátu amonného (0,98 g, 15,6 mmol) se přidá po kapkách k vroucí směsi l-benzyl-5-[4-(4-fluorfenyl)-4-fenylbutylJ-lH-imidazolu (1,5 g, 3,9 mmol) a 10% Pd/C (0,156 g) v 16 ml 50% ethanolu. Směs se refluxuje 2 hodiny. Katalyzátor se odfiltruje a rozpouštědlo se odpaří. Přidá se 2M NaOH a produkt se extrahuje ethylácetátem. Ethylacetátová vrstva se

-27CZ 281611 B6 vysuší a odpaří do sucha, čímž se získá požadovaný produkt. Výtěžek 1,02 g. Teplota tání hydrochloridová soli (z ethylacetátu) je 175 až 182 °C.

¹H NMR (jako HCl-sůl, MeOH-d₄):

1,40-1,90 (m, 2H), 1,90-2,30 (m, 2H), 2,75 (t, 2H), 3,96 (t,

1H), 6,85-7,36 (m, 10H), 8,74 (d, 1H)

Stejným postupem uvedeným v příkladě lze připravit následující substituovaný derivát:

4-(4-(2-fluorfenyl)-4-fenylbutyl]-lH-imidazol, t.t. hydrochloridu 182 až 190 ’C, ¹H NMR (jako HCl-sůl, MeOH-d₄):

1,45-1,95 (m, 2H), 1,95-2,30 (m, 2H), 2,77 (t, 2H), 4,29 (t,

1H), 6,85-7,45 (m, 10H), 8, 74 (d, 1H)

Příklad 3

4-(4,4-Difenylbutyl)-lH-imidazol

a) l-Benzyl-5-(4-hydroxy-4,4-difenylbutyl)-lH-imidazol

Hořčíkové třísky (0,49 g) se překryji 4ml suchého tetrahydrof uranu. Ke směsi se přidá po kapkách brombenzen (3,18 g) v 7 ml suchého tetrahydrofuranu takovou rychlostí, při níž se udržuje hladký průběh reakce. Reakční směs se refluxuje po další jednu hodinu. Potom se ke Grignardovu činidlu přidá po kapkách ethyl-4-(l-benzyl-lH-imidazol-5-yl)butyrát (1,10 g) v 15 ml suchého tetrahydrofuranu a reakční směs se refluxuje po dobu 2 hodin. K ochlazené reakční směsi se přidá nasycený roztok chloridu amonného. Tetrahydrofuran se odpaří a vysrážený produkt se oddělí. Výtěžek 1,41 g. Teplota tání hydrochloridové soli je 197 až 201 ’C.

^H NMR (jako HCl-sůl, MeOH-d₄):

1,35-1,80 (m, 2H), 2,20-2,45 (m, 2H), 2,61 (t, 2H), 5,33 (s,

2H) , 7,0-7,5 (m, 16H), 8,81 (d, 1H)

b) l-Benzyl-5-(4,4-difenyl-3-butenyl)-lH-imidazol l-Benzyl-5-(4-hydroxy-4,4-difenylbutyl)-lH-imidazol (1,3 g) se refluxuje ve 20 ml ethanolu, který obsahuje 5 % hmotnostních chlorovodíku, po dobu 1 hodiny. Rozpouštědlo se odpaří a HCl-sůl produktu se vysráží ethylacetátem. Výtěžek 1,1 g, t.t. 161 až 168 ’C.

^XH NMR (jako HCl-sůl, MeOH-d₄):

2,20-2,60 (m, 2H), 2,60-2,90 (m, 2H), 5,29 (s, 2H), 6,6 (t, 1H),

6,90-7,60 (m, 16H), 8,88 (d, 1H)

-28CZ 281611 B6

c) l-Benzyl-5-(4,4-difenylbutyl)-lH-imidazol

Chlorovodíková sůl l-benzyl-5-(4,4-difenyl-3-butenyl)-lH-imidazolu se hydrogenuje v ethanolu postupem popsaným v příkladě 1 c). T.t. produktu v podobě hydrochloridu je 200 až 202 ’C.

d) 4- (4,4-Difenylbutyl)-lH-imidazol

Benzylová skupina l-benzyl-5-(4,4-difenylbutyl)-IH-imidazolu se hydrogenuje postupem, jak je popsáno v příkladě 1 d).

Příklad 4

4-[4,4-Bis(4-nitrofenyl)butyl]-lH-imidazol

1,8 g (14,6 mmol) nitrátu močoviny se přidá v malých dávkách ke směsi 2,0 g (7,3 mmol) 4-(4,4-difenylbutyl)-IH-imidazolu v 6,4 ml kyseliny sírové při teplotě pod 10 *C. Reakční směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti. Směs se zalkalizuje 2M hydroxidem sodným a produkt se extrahuje ethylacetátem. Produkt se vyčistí odlučovací chromatografií (flash chromatography) za použití směsi methylenchlorid-methanol (95 : 5) jakožto promývadla.

NMR (jako HCl-sůl, MeOH-d₄):

1,40-1,95 (m, 2H), 2,00-2,45 (m, 2H), 2,81 (t, 2H), 4,34 (t,

1H), 7,27 (široký s, 1H), 7,5 (d, 4H), 8,17 (d, 4H), 8,73 (d, 1H)

Přiklad 5

4-4,4-Bis(4-aminofenyl)butyl-lH-imidazol

4-[4,4-Bis(4-nitrofenyl)butyl]-lH-imidazol se hydrogenuje v ethanolu za použití 10 % paladia na uhlíku (Pd/C) jako katalyzátoru.

T-H NMR (jako HCl-sůl, MeOH-d₄):

1,4-2,25 (m, 4H), 2,69 (t, 2H), 3,70 (t, 1H), 6,77 (d, 4H), 6,95 (d, 4H), 7,08 (široký s, 1H), 8,57 (d, 1H)

Přiklad 6

4-(4,4-Difenyl-l-butenyl)-lH-imidazol

a) 4-(l-hydroxy-4,4-difenylbutyl)-lH-imidazol

Koncentrovaný vodný roztok mravenčanu amonného (4,0 g) se přidá po kapkách k vroucí směsi l-benzyl-5-(l-hydroxy-4,4-difenylbutyl ) -IH-imidazolu (4,5 g) a 10% Pd/C (0,5 g) v 50 ml 50% ethanolu. Směs se refluxuje 2 hodiny. Katalyzátor se odfiltruje a rozpouštědlo odpaří. Přidá se 2M NaOH a produkt se extrahuje do ethylacetátu. Ethylacetátové vrstva se vysuší a odpaří do sucha,

-29CZ 281611 B6 čímž se získá produkt, kterého se použije v následujícím stupni b).

b) 4-(4,4-Difenyl-l-butenyl)-lH-imidazol

4-(l-Hydroxy-4,4-difenylbutyl)-lH-imidazol (3,0 g) a 20 g bezvodého kyselého síranu draselného se zahřívá při 150 °C po 4 hodiny. Směs se ochladí a přidá se 90 ml ethanolu, aby se produkt rozpustil. Smés se zalkalizuje hydroxidem sodným. Produkt se extrahuje methylenchloridem, promyje vodou a odpaří do sucha. Produkt se pak převede na hydrochloridovou sůl suchým chlorovodíkem v ethylacetátu. T.t. nad 240 “C.

¹H NMR (jako HCl-sůl, CDC1₃):

2,904-3,068 (m, 2H), 4,116 (t, 1H), 6,05-6,35 (m, 2H), 6,998 (d,

1H), 7,22-7,25 (m, 10H), 8,719 (d, 1H)

Claims (110)

1. 4(5)-Diarylalkylimidazolové deriváty obecného vzorce I kde Rj_, R₂ / ' ^{a R}2 ' ' mohou znamenají H, CH₃, C₂H₅, C₃H₇, OCH₃, být stejné nebo rozdílné, OH, ch₂oh, no₂, nh₂, CN,

CF₃, CHF₂, CH₂F nebo halogen,

R' znamená H nebo -CH2 ——^3 kde R₃ znamená H, CH₃ nebo halogen,

R₅ je H nebo OH, R_g je H nebo OH a R₇ je H nebo R₄ a R_g spolu tvoří vazbu nebo Rg a R₇ spolu tvoří vazbu, X a Y, které mohou být stejné nebo rozdílné, znamenají vazbu, přímý C₁_₂alkylen, =CH-, =CH-CH₂- azje0až2a jejich netoxické, farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami.

2. 4(5)-Diarylalkylimidazolové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1, kde R₄, Rg, R_g a R₇ znamenají H.

-30CZ 281611 B6

3. 4(5)-Diarylalkylimidazolové deriváty obecného vzorce I podle nároku 2, kde Rj_, R₂, R]_' a R₂ · jsou každý H.

4. 4(5)-Diarylalkylimidazolové deriváty obecného vzorce I podle nároku 2, kde Rj', R₂’ a R₂ znamenají každý H a Rp který je definován v nároku 1, je v ortho, meta nebo para poloze fenylové skupiny.

5. 4(5)-Diarylalkylimidazolové deriváty obecného vzorce I podle nároku 4, kde R^, který je definován v nároku 1, je v para poloze fenylové skupiny.

6. 4(5)-Diarylalkylimidazolové deriváty obecného vzorce I podle nároku 5, kde R^ znamená OCH₃.

7. 4(5)-Diarylalkylimidazolové deriváty obecného vzorce I podle nároku 2, kde R₂ a R₂' jsou oba HaR^aR^', mající význam definovaný v nároku 1, jsou oba v para poloze fenylové skupiny.

8. 4(5)-Diarylalkylimidazolové deriváty obecného vzorce I podle nároku 7, kde R_x a Rj' oba znamenají F.

9. 4(5)-Diarylalkylimidazolové deriváty obecného vzorce I podle nároku 2, kde R^' a R₂' oba znamenají H a R_x a R₂, které mají význam definovaný v nároku 1, jsou v poloze 3 a 5 fenylové skupiny.

10.4(5)-Diarylalkylimidazolové deriváty obecného vzorce I podle nároku 2, kde R^' a R₂ · znamenají oba H a R^ a R₂, které mají význam definovaný v nároku 1, jsou v polohách 3 a 4 fenylové skupiny.

11.4(5)-Diarylalkylimidazolové nároku 1, kde R₄ a R_g spolu deriváty obecného tvoří vazbu.

vzorce I podle

13.4(5)-Diarylalkylimidazolové deriváty obecného vzorce I i R' (I) kde Rj, R₂, R_x· a R₂', které mohou být stejné nebo rozdílné, znamenají H, CH₃, C₂H₅, ^C3^H7' ^OCH3' ^0H' ^CH2^0H' ^No2' ^NH2' ^CN' nebo halogen,

-31CZ 281611 B6

R’ znamená H nebo kde R-j znamená H, CH₃ nebo halogen,

Rg je H nebo OH, Rg je H nebo OH a R₇ je H nebo R₄ a Rg spolu tvoří vazbu nebo Rg a R₇ spolu tvoří vazbu, X a Y, které mohou být stejné nebo rozdílné, znamenají vazbu, přímý C₁_₂alkylen, =CH-, =CH-CH₂~ azje0až2a jejich netoxické, farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami.

14.4(5)-Diarylalkylimidazolové deriváty obecného vzorce la podle nároku 74, kde R₄, Rg, Rg a R₇ znamenají H.

15.4(5)-Diarylalkylimidazolové deriváty obecného vzorce la podle nároku 74, kde R^', R₂‘ a R₂ znamenají každý H a Rp který je definován v nároku 74, je v ortho, meta nebo para poloze fenylové skupiny.

16.4(5)-Diarylalkylimidazolové deriváty obecného vzorce la podle nároku 76, kde R^, který je definován v nároku 74, je v para poloze fenylové skupiny.

17.4(5)-Diarylalkylimidazolové deriváty obecného vzorce la podle nároku 75, kde R₂ a R₂' jsou oba H a R^ a Rj', mající význam definovaný v nároku 74, jsou oba v para poloze fenylové skupiny.

18.4(5)-Diarylalkylimidazolové deriváty obecného vzorce I podle nároku 14, kde R^' a R₂’ oba znamenají H a R^ a R₂, které mají význam definovaný v nároku 13, jsou v poloze 3a 5 fenylové skupiny.

19.4(5)-Diarylalkylimidazolové deriváty obecného vzorce I podle nároku 14, kde R-[_' a R₂' znamenají oba H a R^ a R₂, které mají význam definovaný v nároku 13, jsou v polohách 3 a 4 fenylové skupiny.

20.4(5)-Diarylalkylimidazolové deriváty obecného nároku 13, kde R₄ a Rg spolu tvoří vazbu.

vzorce I podle

22.4(5)-Diarylalkylimidazolové deriváty obecného vzorce I podle nároku 13, kterými jsou 4-(4-/4-methylfenyl/-4-fenylbutyl)-lH-imidazol nebo jeho netoxická, farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou.

23.4(5)-Diarylalkylimidazolové deriváty obecného vzorce I podle nároku 13, kterými jsou l-benzyl-5-(4-/4-methylfenyl/-4-fenylbutyl)-lH-imidazol nebo jeho netoxická, farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou.

-32CZ 281611 B6

24.4(5)-Diarylalkylímidazolové deriváty obecného vzorce I podle nároku 13, kterými jsou l-benzyl-5-(4~/3~methylfenyl/-4-fenylbutyl)-lH-imidazol nebo jeho netoxická, farmaceuticky přijatelná adični sůl s kyselinou.

25.4(5)-Diarylalkylímidazolové deriváty obecného vzorce I podle nároku 13, kterými jsou 4-(4-/3-methylfenyl/-4-fenylbutyl)-lH-imidazol nebo jeho netoxická, farmaceuticky přijatelná adični sůl s kyselinou.

26.4(5)-Diarylalkylimidazolové deriváty obecného vzorce I podle nároku 13, kterými jsou 4-(4-/2-methylfenyl/-4-fenylbutyl)-1H-imidazol nebo jeho netoxická, farmaceuticky přijatelná sůl s kyselinou.

27.4(5)-Diarylalkylimidazolové deriváty obecného vzorce I podle nároku 13, kterými jsou l-benzyl-5-(4-/2-methylfenyl/-4-fenylbutyl)-ΙΗ-imidazol nebo jeho netoxická, farmaceuticky přijatelná adični sůl s kyselinou.

28.4(5)-Diarylalkylímidazolové deriváty obecného vzorce I podle nároku 74, kterými jsou l-benzyl-5-/4,5-difenylpentyl/-lH-imidazol nebo jeho netoxická, farmaceuticky přijatelná adični sůl s kyselinou.

29.4(5)-Diarylalkylímidazolové deriváty obecného vzorce I podle nároku 13, kterými jsou 4-/4,5-difenylpentyl/-lH-imidazol nebo jeho netoxická, farmaceuticky přijatelná adični sůl s kyselinou.

30.4(5)-Diarylalkylímidazolové deriváty obecného vzorce I podle nároku 13, kterými jsou 4-/4,4-difenylbutyl/-lH-imidazol nebo jeho netoxická, farmaceuticky přijatelná adični sůl s kyselinou.

31.4 (5)-Diarylalkylímidazolové deriváty obecného vzorce I podle nároku 13, kterými jsou l-benzyl-5-/4,4-difenylbutyl/-lH-imidazol nebo jeho netoxická, farmaceuticky přijatelná adični sůl s kyselinou.

32.4(5)-Diarylalkylimidazolové deriváty obecného vzorce I podle nároku 13, kterými jsou 4-(4-/4-methoxyfenyl/-4-fenylbutyl)-lH-imidazol nebo jeho netoxická, farmaceuticky přijatelná adični sůl s kyselinou.

33.4(5)-Diarylalkylímidazolové deriváty obecného vzorce I podle nároku 13, kterými jsou 4-(4,4-bis/4-methoxyfenyl/butyl)-lH-imidazol nebo jeho netoxická, farmaceuticky přijatelná adični sůl s kyselinou.

34.4(5)-Diarylalkylímidazolové deriváty obecného vzorce I podle nároku 13, kterými jsou 4-(4,4-bis/3-methylfenyl/butyl)-1H-imidazol nebo jeho netoxická, farmaceuticky přijatelná adični sůl s kyselinou.

35.4(5)-Diarylalkylímidazolové deriváty obecného vzorce I podle nároku 13, kterými jsou 4-(4-/3,5-dimethylfenyl/-4-fenylbutyl)-33CZ 281611 B6

-ΙΗ-imidazol nebo jeho netoxická, farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou.

36.4(5)-Diarylalkylimidazolové deriváty obecného vzorce I podle nároku 13, kterými jsou 4-(4-/3,4-dimethylfenyl/-4-fenylbutyl)-ΙΗ-imidazol nebo jeho netoxická, farmaceuticky přijatelná adiční sul s kyselinou.

37.4(5)-Diarylalkylimidazolové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1, kterými jsou 4-(4-/3,5-dimethylfenyl/-4-/3-methylfenyl/butyl)-ΙΗ-imidazol nebo jeho farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou.

38.4(5)-Diarylalkylimidazolové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1, kterými jsou 4-(4,4-bis/4-methylfenyl/butyl)-lH-imidazol nebo jeho farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou.

39.4(5)-Diarylalkylimidazolové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1, kterými jsou 4-/5,5-difenylpentyl/-lH-imidazol nebo jeho farmaceuticky přijatelná, netoxická adiční sůl s kyselinou.

40.4(5)-Diarylalkylimidazolové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1, kterými jsou 4-/6,6-difenylhexyl/-lH-imidazol nebo jeho netoxická, farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou.

41.4(5)-Diarylalkylimidazolové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1, kterými jsou 4-(4-/2-fluorfenyl/-4-fenylbutyl)-lH-imidazol nebo jeho netoxická, farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou.

42.4(5)-Diarylalkylimidazolové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1, kterými jsou 4-(4-/4-fluorfenyl/-4-fenylbutyl)-lH-imidazol nebo jeho netoxická, farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou.

43.4(5)-Diarylalkylimidazolové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1, kterými jsou 4-/4,4-difenyl-l-butenyl/-lH-imidazol nebo jeho farmaceuticky přijatelná, netoxická adiční sůl s kyselinou.

44.4(5)-Diarylalkylimidazolové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1, kterými jsou 4-(4,4-bis/4-fluorfenyl/butyl)-lH-imidazol nebo jeho netoxická, farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou.

45.4(5)-Diarylalkylimidazolové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1, kterými jsou 4-(4,4-bis/4-nitrofenyl/butyl)-lH-imidazol nebo jeho netoxická, farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou.

46.4(5)-Diarylalkylimidazolové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1, kterými jsou 4-(4,4-bis/4-aminofenyl/butyl)-lH-imidazol nebo jeho netoxická, farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou.

-34CZ 281611 B6

47.4(5)-Diarylalkylimidazolové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1, kterými jsou 4-(4-/4-ethylfenyl/-4-fenylbutyl)-lH-imidazol nebo jeho netoxická, farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou.

48.Způsob přípravy 4(5)-diarylalkylimidazolových derivátů obecného vzorce I podle nároku 1 kde R_1# R₂, Rj^' a R₂', které mohou být stejné nebo rozdílné, jsou H, CH₃, C₂H₅, C₃H₇, OCH₃, N0₂, CF₃, CHF₂, CH₂F nebo haloje H nebo skupina ^r3 kde R₃ je H, CH₃ nebo halogen, R₄ je H, Rg je H nebo OH, R_g je H nebo OH a R₇ je H nebo R₄ a R_g společné tvoří vazbu nebo Rg a R₇ tvoří společné vazbu, X a Y, které mohou být stejné nebo rozdílné, znamenají vazbu, přímý C-_L_₂alkylen, =CH- nebo =CH-CH₂ a z má hodnotu 0 až 2 nebo jejich netoxických, farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinami, vyznačující se tím, že se nechá reagovat 4(5)-imidazolový derivát vzorce XXVII

R' li ch₂-ch₂-(ch₂)_z-ch₂-c-or kde R' a z mají shora uvedený význam s Grignardovým činidlem obecného vzorce (XXVII) a R znamená alkyl *1

R₂ (CH₂)_nMgHal (IV)

-35CZ 281611 B6 kde R-]_ a R₂ mají shora uvedený význam a n má hodnotu 0 až 2 za vzniku sloučenin obecného vzorce I, kterým je sloučenina vzorce V i R' (V) a je-li to žádoucí, výsledné sloučeniny obecného vzorce I se převedou na své farmaceuticky přijatelné adični sole s kyselinami .

49.Způsob přípravy 4(5)-diarylalkylimidazolových derivátů obecného vzorce I podle nároku 48 nebo jejich netoxických farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinami, vyznačující se tím, že se nechá reagovat 4(5)-imidazolový derivát obecného vzorce XXVII

R'

CH₂-CH₂-(CH₂)₂-ch₂-c-or (XXVII) kde R' a z mají shora definovaný význam s Grignardovým činidlem obecného vzorce IV a R je alkyl *1

R2 (CH₂)_nMgHal (IV) kde R^ a R₂ mají dříve definovaný význam anje 0 až 2 za vzniku sloučenin obecného vzorce XI

I it

CH₂CH₂(CH₂)_zCH₂-C-(CH₂) r₂ (XI)

-36CZ 281611 B6 které dále reagují s dalším Grignardovým činidlem vzorce XII

R'l

R'2 (CH₂)_mMgHal· (XII) kde R'j a R'₂ mají dříve uvedený význam a m má hodnotu 0 až

2, za vzniku sloučenin obecného vzorce I, představovaných vzorcem XIII které se popřípadě převedou na své netoxické, farmaceuticky přijatelné adični sole s kyselinami.

50.Způsob podle nároků 48 až 49 pro přípravu 4(5)-diarylalkylimidazolových derivátů obecného vzorce I nebo jejich netoxických, farmaceuticky přijatelných adičních soli s kyselinami, vyznačující se tím, že se místo odpovídající- ho esteru použije jako výchozí látka amid obecného vzorce XXVIII

0 li

CH₂-CH₂-(CH₂)₂-ch₂-c-nh₂

I

R' (XXVIII) kde R’ a z mají shora definovaný význam a připravené sloučeniny se popřípadě převedou na své netoxické, farmaceuticky přijatelné adični sole s kyselinami.

51.Způsob podle nároků 48 až 49 pro přípravu 4(5)-diarylalkylimidazolových derivátů obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky přijatelných, netoxických adičních solí s kyselinami, v yznačující se tím, že se místo odpovídajícího esteru použije nitril obecného vzorce XXIX

-37CZ 281611 B6 (XXIX) kde R' a z mají shora uvedený význam a připravené sloučeniny se popřípadě převedou na své netoxické, farmaceuticky přijatelné adiční sole s kyselinami.

52.Způsob přípravy 4(5)-diarylalkylimidazolových derivátů definovaných v nároku 48 nebo jejich netoxických, farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinami, vyznačuj ící se tím, že se nechá reagovat 4(5)-imidazolaldehyd obecného vzorce XIV (XIV) kde R' má shora definovaný význam, s Grignardovým činidlem obecného vzorce XXIV (XXIV) kde R_x, R₂, ^ri'/ ^r2'' ^x' ^{Y a z ma}jí shora definovaný význam, za vzniku sloučenin obecného vzorce I představovaných vzorcem XXV (XXV) a připravené sloučeniny se popřípadě převedou na své farmaceuticky přijatelné, netoxické adiční sole s kyselinami.

53.Způsob přípravy 4(5)-diarylalkylimidazolových derivátů obecného vzorce I podle nároku 1

-38CZ 281611 B6 kde R_lz R₂, R₁' a R₂', které mohou být stejné nebo rozdílné, jsou H, CH₃, C₂H₅, C₃H₇, OCH₃, OH, CH₂OH, NO₂, NH₂, CN, CF₃, CHF₂, CH₂F nebo halogen, R' je H nebo skupina vzorce kde R₃ je H, CH₃ nebo halogen, R₄ je H,

R₅ je H nebo OH, Rg je H nebo OH a R₇ je H nebo R₄ a R₆ společné tvoři vazbu nebo Rg a R₇ společně tvoří vazbu, X a Y, které mohou být stejné nebo rozdílné, znamenají vazbu, přímý Ci_2^alkY^len< =CH- nebo =CH-CH₂~ a z je 0 až 2, nebo jejich netoxických, farmaceuticky přijatelných solí, vyznačující se tím, že se nechá reagovat 4(5)-imidazolový derivát obecného vzorce XXVII

O

Cn₂-CH₂-(CH₂)_Z-CH₂-Č-OR k, (XXVII) kde R' a z mají shora uvedený význam a R je C^-jalkyl, s Grignardovým činidlem obecného vzorce IV (CH₂)_nMgHal (IV) kde n je 0 až 2 a R_x a/nebo R₂ jsou OCH₂Ph nebo OTHP, za vzniku sloučenin vzorce V

-39CZ 281611 B6 *1 (V) kde R-l a/nebo R₂ jsou OCH₂Ph nebo OTHP, genovány za vzniku sloučenin obecného ných obecným vzorcem IX které dále jsou hydrovzorce I, představováOH *2

CH₂CH2(CH2)z^CH2-Č-(^CH2) (CH₂)n *1 (IX) a n mají výše definovaný význam a nebo R₂, které nejsou och₃, no₂, cf₃, chf₂,

R_x a/nebo R₂ jsou OH·

OH, představují H, CH₃, C₂Hg, CH₂F nebo halogen, a je-li to kde z a Rj.

c₃h₇, žádoucí, výsledné sloučeniny obecného vzorce I se převedou na své farmaceuticky přijatelné adiční sole s kyselinami.

54.Způsob přípravy 4(5)-diarylalkylimidazolových derivátů definovaných v nároku 53 nebo jejich netoxických, farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinami, v e tím, že se nechá reagovat obecného vzorce XXVII c í s derivát yznačuj í 4(5)-imidazolový

0 II

CH₂-CH₂-(CH₂)_Z-CH₂-C-OR

N r/ (XXVII) kde R' a z mají shora definovaný význam a R je C-^.galkyl, s Grignardovým činidlem (CH₂)n^M9^HaL (IV)

-40CZ 281611 B6

kde n je 0 až 2 a i) R-L a/nebo R₂ jsou OCH₂Ph nebo OTHP nebo ii) ani R-[_ ani R₂ nejsou OCH₂Ph nebo OTHP, za vzniku sloučeni- ny obecného vzorce XI \ -H-ch₂ch₂ (CH₂) _zch₂-c- ( ch₂ ) _n -<(Ώ) n f ^r2 R' (XI)

která dále reaguje s dalším Grignardovým činidlem obecného vzorce XII

η- (C^JmMgHal (XII)

kde m je 0 až 2 a iii) R-^' a/nebo R₂' jsou OCH₂Ph nebo OTHP nebo iv) ani R_x' ani R₂' nejsou OCH₂Ph nebo OTHP s tou podmínkou, že ii) a iv) neplatí současné, za vzniku sloučeniny obecného vzorce XIII (XIII) kde jeden nebo více ze substituentů R_x, R₂, R^' a R₂’ jsou OCH₂Ph nebo OTHP, která dále je hydrogenována za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, představované obecným vzorcem XXX

-41CZ 281611 B6 (XXX) kde z je O až 2, m a n, které mohou být stejné nebo rozdílné, jsou 0 až 2 a jeden nebo více substituentů R_lz R₂, R]_' a R₂' jsou OH a substituenty, které nejsou OH jsou H, CH₃, C₂H₅, C₃H₇, NO₂OCH₃, CF₃, CHF₂, CH₂F nebo halogen a získané sloučeniny se popřípadě převedou na své netoxické adiční sole s kyselinami.

55.Způsob podle nároků 53 a 54 pro přípravu 4(5)-diarylalkylimidazolových derivátů obecného vzorce I definovaných v nároku 53 nebo jejich netoxických, farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinami, vyznačující se tím, že se jako výchozí látka místo odpovídajícího esteru použije amid obecného vzorce XXVIII

I R' li

CH₂-CH₂-(CH₂)₂-ch₂-c-nh₂ (XXVIII) kde R’ a z mají shora definovaný význam a připravené sloučeniny se, je-li to žádoucí, převedou na své netoxické, farmaceuticky přijatelné adiční sole s kyselinami.

56.Způsob podle nároků 53 až 54 pro přípravu 4(5)-diarylalkylimidazolových derivátů obecného vzorce I definovaných v nároku 6 nebo jejich netoxických, farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinami, vyznačující se tím, že se místo odpovídajícího esteru použije nitril obecného vzorce XXIX ch₂-ch₂-(CH₂)_z-ch₂-cn (XXIX) kde R' a z mají shora definovaný význam a připravené sloučeniny se popřípadé převedou na své netoxické, farmaceuticky přijatelné adiční sole s kyselinami.

-42CZ 281611 B6

57.Způsob přípravy 4(5)-diarylalkylimidazolových derivátů podle nároku 53 nebo jejich netoxických, farmaceuticky přijatelných adičnich solí s kyselinami, vyznačující se tím, že se nechá reagovat 4(5)-imidazolaldehyd obecného vzorce XIV

N k' (XIV) kde R' má shora definovaný význam, s Grignardovým činidlem obecného vzorce XXIV (XXIV) kde X, Y a z mají shora definovaný význam a jeden nebo více substituentů R_lz R₂, Rj_' a R₂' jsou OCH₂Ph nebo OTHP, za vzniku sloučenin obecného vzorce XXV (XXV) kde j eden nebo OCH₂Ph nebo OTHP, více substituentů R_1# R₂, které se dále hydrogenuji za

R-]_' a R₂ ’ jsou vzniku sloučenin vzorce I, představovaných obecným vzorcem XXXI (XXXI)

-43CZ 281611 B6 kde X, Y a z mají shora definovaný význam a jeden nebo více substituentů Rj, R₂, R]_' a R₂’ jsou OH a substituenty, které nejsou OH jsou H, CH₃ , C₂Hg, C₃H_?, OCH₃, N0₂, CF₃, CHF₂ nebo

CH₂F nebo halogen a získané sloučeniny se popřípadě převedou na své netoxické, farmaceuticky přijatelné adiční sole s kyselinami .

58.Způsob přípravy 4(5)-diarylalkylimidazolových derivátů obecného vzorce I podle nároku 53 nebo jejich netoxických, farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinami, vyznačující se tím, že se dealkyluje sloučenina obecného vzorce I (I) kde R', R₄, Rg, R₆, R₇, X, Y a z mají shora definovaný význam a jeden nebo více substituentů R_lř R₂, R-^' a R₂ ’ jsou OCH₃, za vzniku sloučenin obecného vzorce I, kde jeden nebo více substituentů R_lr R₂, R^’ a R₂' jsou OH a získané sloučeniny se popřípadě převedou na své netoxické, farmaceuticky přijatelné adiční sole s kyselinami.

59.Způsob přípravy 4(5)-diarylalkylimidazolových derivátů obecného vzorce I podle nároku 53 nebo jejich netoxických, farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinami, vyznačující se tím, že se hydrolyzuje sloučenina obecného vzorce I kde R', R₄, Rg, Rg, R₇, X, Y a z mají shora definovaný význam a jeden nebo více substituentů R_1# R₂, R-l ' a R₂'jsou CN a dále se redukuje za vzniku sloučenin obecného vzorce I, kde jeden nebo více substituentů R^, R₂, R^' a R₂' jsou CH₂OH a získané sloučeniny se popřípadě převedou na své netoxické, farmaceuticky přijatelné adiční sole s kyselinami.

-44CZ 281611 B6

60.Způsob přípravy 4(5)-diarylalkylimidazolových derivátů obecného vzorce I podle nároku 53 nebo jejich netoxických, farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinami, vyznačující se tím, že se diazotuje sloučenina obecného vzorce I kde R’, R₄, Rg, Rg, R₇, X, Y a z mají shora definovaný význam a jeden nebo více substituentů Rg, R₂, R^' a R₂’, jsou NH₂, za vzniku sloučenin obecného vzorce I, kde jeden nebo více substituentů R^, R₂, RgJ a R₂' jsou CN a získané sloučeniny se popřípadě převedou na své netoxické, farmaceuticky přijatelné adični sole s kyselinami.

61.Způsob přípravy 4(5)-diarylalkylimidazolových derivátů obecného vzorce I podle nároku 53 nebo jejich netoxických, farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinami, vyznačující se tím, že se hydrogenuje sloučenina obecného vzorce I kde R', R₄, R₅, Rg, R₇, X, Y a z mají shora definovaný význam a jeden nebo více substituentů R_x, R₂, Rg_' a R₂' jsou N0₂, za vzniku sloučenin obecného vzorce I, kde R* je H, R₄, Rg, Rg, R₇, X, Y a z mají shora definovaný význam a jeden nebo více substituentů R_lř R₂, ^Ri' ^{a R}2’ jsou NH₂ a získané sloučeniny se popřípadě převedou na své netoxické, farmaceuticky přijatelné sole.

62.Způsob přípravy 4(5)-diarylalkylimidazolových derivátů obecného vzorce I podle nároku 53 nebo jejich netoxických, farmaceuticky přijatelných solí, vyznačující se tím, že se dehydratuje sloučenina obecného vzorce XXXII

-45CZ 281611 B6 (XXXII) za vzniku sloučenin obecného vzorce I, představovaných obecným vzorcem XXII (XXII) kde R', R_lř R₂, R^’/ R₂' a z mají shora uvedený význam a připravené sloučeniny se popřípadě převedou na své netoxické, farmaceuticky přijatelné sole.

63.Způsob přípravy 4(5)-diarylalkylimidazolových derivátů obecného vzorce I podle nároku 53 nebo jejich netoxických, farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinami, vyznačující se tím, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce XXXII (XXXII) reakcí přenosu vodíku za vzniku sloučenin obecného vzorce I představovaných obecným vzorcem XXVI (XXVI)

-46CZ 281611 B6 kde R_1# R₂, R]_ ’ , R₂' / ^x< Y a z mají shora definovaný význam a připravované sloučeniny se popřípadě převedou na své netoxické, farmaceuticky přijatelné adiční sole s kyselinami.

64.Způsob přípravy 4(5)-diarylalkylimidazolových derivátů obecného vzorce I podle nároku 53 nebo jejich netoxických farmaceuticky přijatelných adičních soli s kyselinami, vyznačující se tím, že se hydrogenuje sloučenina obecného vzorce XXXII (XXXII) kde R' je substituovaný nebo nesubstituovaný benzyl a Rj, R₂, R-jJ, R₂’, X, Y a z mají shora definovaný význam za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, představované obecným vzorcem XXXIII (XXXIII) a získané sloučeniny se popřípadě převedou na své netoxické, farmaceuticky přijatelné adiční sole s kyselinami.

65.Způsob přípravy 4(5)-diarylalkylimidazolových derivátů obecného vzorce I podle nároku 53 nebo jejich netoxických, farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinami, vyznačující se tím, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce XXXII (XXXII)

-47CZ 281611 B6 kde R' je substituovaný nebo nesubstituovaný benzyl a Rj, R₂, ^Rl'^{ř r}2'' ^X' ^{Y a 2 ma}ji shora definovaný význam, reakcí přenosu vodíku za vzniku sloučenin obecného vzorce I představovaných obecným vzorcem XXXIII (XXXIII) a získané sloučeniny se popřípadě převedou na své netoxické, farmaceuticky přijatelné adiční sole s kyselinami.

66.Způsob přípravy 4(5)-diarylalkylimidazolových derivátů obecného vzorce I podle nároku 53 nebo jejich netoxických, farmaceuticky přijatelných adičních soli s kyselinami, vyznačující se tím, že se hydrogenuje sloučenina obecného vzorce XXII

N l R' (XXII) za vzniku sloučenin obecného vzorce I, představovaných obecným vzorcem XVIII t R' (XVIII) kde R’, R_x, R₂, R]_¹ , R₂ ’ , X, Y a z mají shora definovaný význam a získané sloučeniny se popřípadě převedou na své netoxické, farmaceuticky přijatelné adiční sole s kyselinami.

67.Způsob přípravy 4(5)-diarylalkylimidazolových derivátů obecného vzorce I podle nároku 53 nebo jejich netoxických, farmaceu-48CZ 281611 B6 ticky přijatelných adičních soli s kyselinami, vyznačující se tím, že se hydrogenuje sloučenina obecného vzorce XXII (XXII) za vzniku sloučenin obecného vzorce I, představovaných obecným vzorcem XXVI (XXVI) kde Rj, R₂, Rj', R₂'z X, Y a z mají shora definovaný význam a získané sloučeniny se popřípadě převedou na své netoxické, farmaceuticky přijatelné adični sole s kyselinami.

68.Způsob přípravy 4(5)-diarylalkylimidazolových derivátů obecného vzorce I podle nároku 53 nebo jejich netoxických farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinami, vyznačující se tím, že sloučenina obecného vzorce XXII (XXII) reaguje reakcí přenosu vodíku za vzniku sloučenin obecného vzorce I představovaných obecným vzorcem XXVI

-49CZ 281611 B6 (XXVI) kde R^, R₂, Rj_' , R₂' , X» Y a z mají shora definovaný význam a připravené sloučeniny se popřípadě převedou na své netoxické adiční sole s kyselinami, které jsou farmaceuticky přijatelné.

69.Způsob přípravy 4(5)-diarylalkylimidazolových derivátů obecného vzorce I podle nároku 53 nebo jejich netoxických, farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinami, vyznačující se tím, že se dehydratuje sloučenina obecného vzorce XXV za vzniku sloučenin obecného vzorce I, představovaných obecným vzorcem XVII (XVII) kde R', R_x, R₂, Rj', R₂’, X, Y a z mají shora definovaný význam a získané sloučeniny se popřípadě převedou na své netoxické, farmaceuticky přijatelné adiční sole s kyselinami.

70.Způsob přípravy 4(5)-diarylalkylimidazolových derivátů obecného vzorce I podle nároku 53 nebo jejich netoxických, farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinami, vyznačující se tím, že sloučenina obecného vzorce XXV

-50CZ 281611 B6 (XXV) reaguje reakcí přenosu vodíku za vzniku sloučenin obecného vzorce I, představovaných vzorcem XXVI kde R_1# R₂, R_x', R₂’, X, Y a z mají shora definovaný význam a získané sloučeniny se popřípadě převedou na své netoxické, farmaceuticky přijatelné adiční sole s kyselinami.

71.Způsob přípravy 4(5)-diarylalkylimidazolových derivátů obecného vzorce I podle nároku 53 nebo jejich netoxických, farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinami, vyznačující se tím, že se hydrogenuje sloučenina obecného vzorce XXV (XXV) kde R’ je substituovaný nebo nesubstituovaný benzyl a R_x, R₂, ^R1'' ^R2' ^{Y a z ma}jí shora definovaný význam za vzniku sloučenin obecného vzorce I, představovaných sloučeninami obecného vzorce XXXIV

-51CZ 281611 B6 (XXXIV) a získané sloučeniny se popřípadě převedou na své netoxické, farmaceuticky přijatelné adiční sole s kyselinami.

72.Způsob přípravy 4(5)-diarylalkylimidazolových derivátů obecného vzorce I podle nároku 53 nebo jejich netoxických, farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinami, vyznačující se tím, že reaguje sloučenina obecného vzorce XXV (XXV) kde R' je substituovaný nebo nesubstituovaný benzyl a R^, R₂, R-]_' , R₂' , X, Y a z mají shora definovaný význam, reakcí přenosu vodíku za vzniku sloučenin obecného vzorce I představovaných obecným vzorcem XXXIV i

H *2 (XXXIV) a získané sloučeniny se popřípadě převedou na své netoxické, farmaceuticky přijatelné adiční sole s kyselinami.

73.Způsob přípravy 4(5)-diarylalkylimidazolových derivátů obecného vzorce I podle nároku 53 nebo jejich netoxických farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinami, vyznačující se tím, že se hydrogenuje sloučenina obecného vzorce XVII

-52CZ 281611 B6 (XVII) za vzniku sloučenin obecného vzorce I představovaných obecným vzorcem XVIII (XVIII) kde R', R^, R₂, RjJ, R₂' , X, Y a z mají shora definovaný význam a získané sloučeniny se popřípadě převedou na své netoxické, farmaceuticky přijatelné adiční sole s kyselinami.

74.Způsob přípravy 4(5)-diarylalkylimidazolových derivátů obecného vzorce I podle nároku 53 nebo jejich netoxických, farmaceuticky přijatelných adičních soli s kyselinami, vyznačující se tím, že se hydrogenuje sloučenina obecného vzorce XVII (XVII) kde R', R_x, R₂, R^', R₂', X, Y a z mají shora definovaný význam za vzniku sloučenin obecného vzorce I představovaných obecným vzorcem XXVI

-53CZ 281611 B6 (XXVI) a připravené sloučeniny se popřípadě převedou na své netoxické, farmaceuticky přijatelné adiční sole s kyselinami.

75.Způsob přípravy 4(5)-diarylalkylimidazolových derivátů obecného vzorce I podle nároku 53 nebo jejich netoxických, farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinami, vyznačující se tím, že reaguje sloučenina obecného vzorce XVII (XVII) kde R', R·^, R₂, R^', R₂' , X, Y a z mají shora definovaný význam reakcí přenosu vodíku za vzniku sloučenin obecného vzorce I představovaných obecným vzorcem XXVI (XXVI) a získané sloučeniny se popřípadě převedou na své netoxické, farmaceuticky přijatelné adiční sole s kyselinami.

76.Způsob přípravy 4(5)-diarylalkylimidazolových derivátů obecného vzorce I podle nároku 53 nebo jejich netoxických, farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinami, vyznačující se tím, že se hydrogenuje sloučenina obecného vzorce XVIII

-54CZ 281611 B6 (XVIII) kde R_1# R₂, Rj^' , R₂ ’ , X, Y a z mají shora definovaný význam a R' je substituovaný nebo nesubstituovaný benzyl, za vzniku sloučenin obecného vzorce I představovaných obecným vzorcem XXVI (XXVI) a získané sloučeniny se popřípadě převedou na své netoxické, farmaceuticky přijatelné adiční sole s kyselinami.

77.Způsob přípravy 4(5)-diarylalkylimidazolových derivátů obecného vzorce I podle nároku 53 nebo jejich netoxických, farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinami, vyznačující se tím, že reaguje sloučenina obecného vzorce XVIII (XVIII) kde R_x, R₂, R-j_' , R₂' , X, Y a z mají shora definovaný význam a R' je substituovaný nebo nesubstituovaný benzyl reakcí přenosu vodíku za vzniku sloučenin obecného vzorce I představovaných obecným vzorcem XXVI

-55CZ 281611 B6 (XXVI) a získané sloučeniny se popřípadě převedou na své netoxické, farmaceuticky přijatelné adični sole s kyselinami.

78.Způsob přípravy 4(5)-diarylalkylimidazolových derivátů obecného vzorce I podle nároku 53 nebo jejich netoxických, farmaceuticky přijatelných adičních soli s kyselinami, vyznačující se tím, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce XXXV kde Rj, R₂, Ri’» ^r2'' ^R4· ^R5' ^R6' ^R7· ^x· ^{Y a 2 ma}ji shora uvedený význam, se silnou bází a dále s benzylhalogenidem obecného vzorce XXXVI (XXXVI) kde R₃ má shora definovaný význam, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I představované obecným vzorcem XXXVII

-56CZ 281611 B6 a získané sloučeniny se popřípadě převedou na své netoxické, farmaceuticky přijatelné adiční sole s kyselinami.

79.Způsob přípravy 4(5)-diarylalkylimidazolových derivátů obecného vzorce I podle nároku 53 nebo jejich netoxických, farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinami, vyznačující se tím, že se nitruje sloučenina obecného vzorce I kde R', R₄, Rg, Rg, R₇, X, Y a z mají shora definovaný význam a jeden nebo více substituentů Rj, R₂, R^', R₂' jsou H, za vzniku sloučenin obecného vzorce I, kde jeden nebo více substituentů R-j_, R₂, Ri ’ , R₂' 3^{SOU no}2 ^a získané sloučeniny se popřípadě převedou na své netoxické, farmaceuticky přijatelné adiční sole s kyselinami.

80.Způsob přípravy 4(5)-diarylalkylimidazolových derivátů obecného vzorce I podle nároku 53 nebo jejich netoxických, farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinami, vyznačující se tím, že se nechá reagovat halogenovaný uhlovodík obecného vzorce XVI (XVI) kde R^, R₂, Ri’, R₂' , X, Y a z mají shora definovaný význam, s trifenylfosfinem za vzniku fosfoniové soli obecného vzorce XV

Ph ^R1

Hal® Ph>?®-CH2 (CH₂) _ZCH₂CH-X—

Ph ^r2 (XV)

-57CZ 281611 B6 která dále reaguje se silnou bází a potom se 4(5)-imidazolaldehydem obecného vzorce XIV i R' (XIV) kde R’ má shora definovaný význam, za ného vzorce I, představovaných obecným vzniku sloučeniny obecvzorcem XVII (XVII) a získané sloučeniny se popřípadě převedou na své netoxické, farmaceuticky přijatelné adiční sole s kyselinami.

81.Způsob přípravy 4(5)-diarylalkylimidazolových derivátů obecného vzorce I podle nároku 53 nebo jejich netoxických, farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinami, vyznačující se tím, že se nechá reagovat halogenovaný 4(5)-imidazolový derivát obecného vzorce XX

CH₂CH₂(CH₂)_zCH2Hal

I R' (XX) kde R* a z mají shora definovaný význam s trifenylfosfinem za vzniku fosfoniové sole obecného vzorce XIX

Ph

CH₂CH₂ (CH₂) _zCH₂-^-Ph Hal£>

N Ph i

R' (XIX) která dále reaguje se silnou bází a potom s ketonem obecného vzorce XXI

-58CZ 281611 B6 (XXI) kde R_lr r₂, ^Ri'/ ^r2'· ^x* ^{Y a z ma}jí za vzniku sloučeniny obecného vzorce ným vzorcem XXII shora definovaný význam, I, představovaných obec- (XXII) a získané sloučeniny se popřípadě převedou na své netoxické, farmaceuticky přijatelné adiční sole s kyselinami.

82.Způsob přípravy 4(5)-diarylalkylimidazolových derivátů obecného vzorce I podle nároku 53 nebo jejich netoxických, farmaceu-

ticky přijatelných adičních soli s kyselinami, v y z n a č u- 3 i c i se t i m, že se uhlovodík obecného vzorce XVI nechá reagovat halogenovaný Hal-CH₂-(CH₂)_z-CH₂-CH-X i r₂ .*'1 (XVI)

kde Rj, R₂, R^', R₂‘, X, Y a z mají shora uvedený význam, s triesterem fosforečné kyseliny za vzniku sloučenin obecného vzorce XXIII (XXIII)

-59CZ 281611 B6 kde R je C^.^alkyl, které dále reagují s bázi a potom se 4(5)-imidazolaldehydem obecného vzorce XIV (XIV) kde R* má shora definovaný význam, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I představovaných vzorcem XVII (XVII)

83.Způsob přípravy 4(5)-diarylalkylimidazolových derivátů obecného vzorce I podle nároku 13 kde R^, R₂, R^' a R₂’, které mohou být stejné nebo rozdílné, znamenají H, CH₃, C₂H₅, C₃H₇, OCH₃, N0₂ nebo halogen,

R' znamená H nebo -CH2 -O- *^r3 , kde R₃ je H, CH₃ nebo halogen,

R₄ je H, R₅ je H nebo OH, Rg je H nebo OH a R_? je H nebo R₄ a Rg spolu tvoří vazbu nebo R₅ a R₇ spolu tvoří vazbu, X a Y, které mohou být stejné nebo rozdílné, znamenají vazbu, přímý C-^_₂alkylen, =CH-, =CH-CH₂- a z je 0 až 2, nebo jejich netoxických, farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinami, vyznačující se tím, že zahrnuje reakci

4(5)-imidazolového derivátu obecného vzorce XXVII

-60CZ 281611 B6 (XXVII)

O

II ch₂-ch₂-(ch₂)_z-ch₂-c-or kde R' a z mají shora definovaný význam a R znamená alkyl, s Grignardovým činidlem obecného vzorce IV (CH₂)_nMgHal (IV) kde R_x a R₂ mají shora definovaný význam a n je 0 až 2, za vzniku sloučeniny obecného vzorce V a je-li to žádoucí, převedení vzniklých sloučenin obecného vzorce I na jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami.

84.Způsob přípravy 4(5)-diarylalkylimidazolových derivátů obecného vzorce I podle nároku 83 nebo jejich netoxických, farmaceuticky přijatelných adičnich soli s kyselinami, vyznačující se tím, že zahrnuje reakci 4(5)-imidazolového derivátu obecného vzorce XXVII

R'

II

CH₂-CH₂-(CH₂)_z-ch₂-c-or (XXVII) kde R' a z mají shora definovaný význam a R je alkyl, s Grignardovým činidlem obecného vzorce IV

-61CZ 281611 B6 ^R1 *2 (CH₂)_nMgHal (IV) kde Rj_ a R₂ mají shora definovaný význam a n je 0 až 2, za vzniku sloučeniny obecného vzorce XI

CH₂CH₂ (CH₂) _zCH₂-C- (CH₂) _n i ²

R' (XI) která se dále nechá reagovat s dalším Grignardovým činidlem obecného vzorce XII

R'l

R'2 (CH₂)_mMgHal (XII) kde R-j. ’ a R₂ ’ mají shora definovaný význam a m je 0 až 2, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, která má obecný vzorec XIII

85.Způsob podle nároků 83 nebo 84 pro přípravu 4(5)-diarylalkylimidazolových derivátů obecného vzorce I definovaných v nároku 83 nebo jejich netoxických, farmaceuticky přijatelných adičnich soli s kyselinami, vyznačující se tím, že se místo odpovídajícího esteru jako výchozí látka použije amid obecného vzorce XXVIII

R'

O ^CH2-CH₂-(CH₂)_z-CH₂-C-NH (XXVIII) kde R’ a z mají shora definovaný význam.

86.Způsob podle nároků 83 nebo 84 pro přípravu 4(5)-diarylalkylimidazolových derivátů obecného vzorce I definovaných v nároku 83 nebo jejich netoxických, farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinami, vyznačující se tím, že se místo odpovídajícího esteru jako výchozí látka použije nitril obecného vzorce XXIX

CH₂-CH₂-(CH₂)₂-CH₂-CN

R' (XXIX) kde R* a z mají shora definovaný význam.

87.Způsob přípravy 4(5)-diarylalkylimidazolových derivátů obecného vzorce I definovaných v nároku 83 nebo jejich netoxických, farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinami, vyznačující se tím, že zahrnuje reakci 4(5)-imidazolaldehydu obecného vzorce XIV (XIV) kde R' má shora definovaný význam, s Grignardovým činidlem obecného vzorce XXIV (XXIV)

-63CZ 281611 B6 kde R·^ a R₂, R]_' , R₂ ¹ , X, Y a z mají za vzniku sloučeniny obecného vzorce XXV shora definovaný význam, I, mající obecný vzorec (XXV)

88.Způsob přípravy 4(5)-diarylalkylimidazolových derivátů obecného vzorce I kde R^ , R₂ ^{r R}1’ ^R2* ¹ které mohou být stejné nebo rozdílné, jsou H, ch₃, c₂h₅, c₃h₇, och₃,

OH, CH₂OH, NO₂, NH₂,

CN nebo halogen, R' je H nebo skupina vzorce ^r3 kde R₃ je H, CH₃ nebo halogen,

R₄ je H, Rg je H nebo OH, Rg je H nebo OH a R₇ je H nebo R₄ a Rg spolu tvoří vazbu nebo R₅ a R₇ spolu tvoři vazbu, X a Y, které mohou být stejné nebo rozdílné, znamenají vazbu, přímý Ci_₂alkylen, =CH-, =CH-CH₂- a z je 0 až 2, nebo jejich netoxických, farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinami, vyznačující se tím, že se nechá reagovat derivát 4(5)-imidazolu obecného vzorce XXVII i R'

II CH₂-CH₂-(CH₂)_Z-CH₂-C-OR (XXVII)

-64CZ 281611 B6 kde R' a z mají shora definovaný význam a R znamená alkyl, s Grignardovým činidlem obecného vzorce IV (CH₂)_nMgHal (IV) kde n je 0 až 2 a Rj a/nebo R₂ znamenají OCH₂Ph nebo OTHP, za vzniku sloučeniny obecného vzorce V kde R^ a/nebo R₂ jsou OCH₂Ph nebo OTHP, která se dále hydrogenuje za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, mající obecný vzorec IX i H (IX) kde z a n mají shora definovaný význam a R^ a/nebo R₂ znamenají OH a R^ nebo R₂, které není OH, znamená H, CH₃, C₂H₅, C₃H₇, OCH₃, N0₂ nebo halogen, a je-li to žádoucí, převedou se výsledné sloučeniny obecného vzorce I na své farmaceuticky přijatelné adiční sole s kyselinami.

89.Způsob přípravy 4(5)-diarylalkylimidazolových derivátů obecného vzorce I definovaných v nároku 88 nebo jejich netoxických, farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinami, vyznačující se tím, že se nechá reagovat 4(5)— -imidazolový derivát obecného vzorce XXVII

-65CZ 281611 B6 i R'

O

CH₂-CH₂-(CH₂)₂-CH₂-C-0R (XXVII) kde R' a z mají shora definovaný význam a R je alkyl, s Grignardovým činidlem obecného vzorce IV ^R1 *2 (CH₂)_nMgHal (IV) kde n je 0 až 2 a

i) a/nebo R₂ jsou OCH₂Ph nebo OTHP nebo ii) ani Rj^ ani R₂ není OCH₂Ph nebo OTHP, za vzniku sloučeniny obecného vzorce XI

CH₂CH₂(CH₂)_zCH₂-C-(CH₂)_n

N i

která dále reaguje s dalším Grignardovým činidlem obecného vzorce XII (C^H2)m^M<3^Hal (XII) kde m je 0 až 2 a iii) Rj^' a/nebo R₂' jsou OCH₂Ph nebo OTHP nebo iv) ani R-]_' ani R₂ ’ nejsou OCH₂Ph nebo OTHP s tou podmínkou, že ii) a iv) neplatí současně, za vzniku sloučeniny obecného vzorce XIII

-66CZ 281611 B6 (XIII) kde jeden nebo více OCH₂Ph nebo OTHP, která niny obecného vzorce I, substituentů R^, R₂, R₁' a R₂' jsou se dále hydrogenuje za vzniku sloučeodpovidajicí obecnému vzorci XXX (XXX) kde z je 0 až 2, m a n, které mohou být stejné nebo rozdílné, jsou 0 až 2 a jeden nebo více ze substituentů R-[_, R₂, ' a R₂' jsou OH a substituenty, které nejsou OH, jsou H, CH₃, C₂H₅, C₃H₇, OCH₃, NO₂ nebo halogen.

90.Způsob podle nároků 88 až 89 pro přípravu 4(5)-diarylalkylimidazolových derivátů obecného vzorce I definovaných v nároku 88, nebo jejich netoxických, farmaceuticky přijatelných adicnich solí s kyselinami, vyznačující se tím, že se místo odpovídajícího esteru použije amid obecného vzorce XXVIII

I R' ch₂-ch₂-(ch₂)_z-ch₂-c-nh₂ (XXVIII) kde R' a z mají shora definovaný význam, jako výchozí látka.

91.Způsob podle nároků 88 až 89 pro přípravu 4(5)-diarylalkylimidazolových derivátů obecného vzorce I definovaných v nároku 88, nebo jejich netoxických, farmaceuticky přijatelných adičnich soli s kyselinami, vyznačující se tím,

-67CZ 281611 B6 že se místo odpovídajícího esteru jako výchozí látka použije nitril obecného vzorce XXIX i R'

CH₂-CH₂-(CH₂)_z-CH₂-CN (XXIX) kde R’ a z mají shora definovaný význam.

přípravy 4(5)-diarylalkylimidazolových derivátů obecné

92.Způsob ho vzorce I definovaných v nároku 88, nebo jejich netoxických, farmaceuticky přijatelných adičních značující se tím, že 4(5)-imidazolaldehyd obecného vzorce v y nechá reagovat solí s kyselinami, se

XIV

CHO (XIV) kde R' má shora definovaný význam, s Grignardovým činidlem obecného vzorce XXIV ^R1 (XXIV) kde X, Y a z mají shora definovaný význam a jeden nebo více ze substituentů R_lz R₂, R^' a R₂' jsou OCH₂Ph nebo OTHP, za vzniku sloučeniny obecného vzorce XXV (XXV)

-68CZ 281611 B6 kde jeden nebo více ze substituentů R^, R₂, Rj_' a R₂' jsou OCH₂Ph nebo OTHP, která se dále hydrogenuje za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, odpovídající obecnému vzorci XXXI (XXXI) kde X, Y a z mají shora definovaný význam a jeden nebo více ze substituentů R_1# R₂, R^' a R₂' znamenají OH a substituenty, které nejsou OH jsou H, CH₃, C₂H₅, C₃H₇, OCH₃, N0₂ nebo halogen.

93.Způsob přípravy 4(5)-diarylalkylimidazolových derivátů obecného vzorce I definovaných v nároku 88, nebo jejich netoxických, farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinami, vyznačující se tím, že zahrnuje dealkylaci sloučenin obecného vzorce I kde R', R₄, R₅, R_g, R₇, X, Y a z mají shora definovaný význam a jeden nebo více substituentů R-^, R₂, R^' a R₂' , jsou OCH₃, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, kde jeden nebo více substituentů R_1# R₂, R^' a R₂' jsou OH.

94.Způsob přípravy 4(5)-diarylalkylimidazolových derivátů obecného vzorce I definovaných v nároku 88, nebo jejich netoxických, farmaceuticky přijatelných adičních soli s kyselinami, vyznačující se tím, že zahrnuje hydrolýzu sloučenin obecného vzorce I

-69CZ 281611 B6 kde R', R₄, R₅, Rg, R₇, X, Y a z mají shora definovaný význam a jeden nebo více substituentů R_lz R₂, R]_' a R₂' , jsou CN a dále redukci za vzniku sloučenin obecného vzorce I, kde jeden nebo více substituentů R·^, R₂, R^ ' a R₂' jsou CH₂OH.

95.Způsob přípravy 4(5)-diarylalkylimidazolových derivátů obecného vzorce I definovaných v nároku 88, nebo jejich netoxických, farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinami, vyznačující se tím, že zahrnuje hydrogenaci sloučenin obecného vzorce I kde R’, R₄, Rg, Rg, R₇, X, Y a z mají shora definovaný význam a jeden nebo více substituentů R^, R₂, R^' a R₂', jsou N0₂, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, kde R' je H, R₄, Rg, Rg, R₇, X, Y a z mají shora definovaný význam a jeden nebo více ze substituentů R_x, R₂, R-]_' a R₂' jsou NH₂.

96.Způsob přípravy 4(5)-diarylalkylimidazolových derivátů obecného vzorce I definovaných v nároku 88, nebo jejich netoxických, farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinami, vyznačující se tím, že zahrnuje dehydrataci sloučeniny obecného vzorce XXXII (XXXII) za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, představované obecným vzorcem XXII (XXII)

-70CZ 281611 B6 kde R', Rj, r₂, Rj', R₂' a z mají shora definovaný význam.

97.Způsob přípravy 4(5)-diarylalkylimidazolových derivátů obecného vzorce I definovaných v nároku 88, nebo jejich netoxických, farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinami, vyznačující se tím, že zahrnuje hydrogenaci sloučeniny obecného vzorce XXII (XXII) za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, představované obecným vzorcem XVIII i R' (XVIII) kde R', Rj, R₂, Rj’ a R₂', X, Y a z máji shora definovaný vý znám.

98.Způsob přípravy 4(5)-diarylalkylimidazolových derivátů obecného vzorce I definovaných v nároku 88, nebo jejich netoxických, farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinami, vyznačující se tím, že zahrnuje hydrogenaci sloučeniny obecného vzorce XXII (XXII) za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, představované obecným vzorcem XXVI

-71CZ 281611 B6 (XXVI) kde R_lr R₂, Ri'r ^R2'' X, Y a z mají shora definovaný význam.

99.Způsob přípravy 4(5)-diarylalkylimidazolových derivátů obecného vzorce I definovaných v nároku 88, nebo jejich netoxických, farmaceuticky přijatelných adičních soli s kyselinami, vyznačující se tím, že zahrnuje reakci sloučeniny obecného vzorce XXII s vodíkem jeho přenosem, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, představované obecným vzorcem XXVI (XXVI) kde R_1# R₂, R^', R₂', X, Y a z mají shora definovaný význam.

100.Způsob přípravy 4(5)-diarylalkylimidazolových derivátů obecného vzorce I definovaných v nároku 88, nebo jejich netoxických, farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinami, vyznačující se tím, že zahrnuje dehydrataci sloučeniny obecného vzorce XXV

-72CZ 281611 B6 (XXV) za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, představované obecným vzorcem XVII (XVII) kde R', R_1# R₂, Rj/, ^r2' ^{X/ Y a 2 ma}íí shora definovaný význam.

101.Způsob přípravy 4(5)-diarylalkylimidazolových derivátů obecného vzorce I definovaných v nároku 88, nebo jejich netoxických, farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinami, vyznačující se tím, že zahrnuje hydrogenací sloučenin obecného vzorce XVII (XVII) za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, představované obecným vzorcem XVIII i R' (XVIII)

-73CZ 281611 B6 kde R', Rj, R₂, R_x', R₂', X, Y a z mají shora definovaný význam.

102.Způsob přípravy 4(5)-diarylalkylimidazolových derivátů obecného vzorce I definovaných v nároku 88, nebo jejich netoxických, farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinami, vyznačující se tím, že zahrnuje hydrogenaci sloučenin obecného vzorce XVII (XVII) kde R', R_x, R₂, R_x’ a R₂' , X, Y a z mají za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, vzorcem XXVI shora uvedený význam, představované obecným (XXVI)

103.Způsob přípravy 4(5)-diarylalkylimidazolových derivátů obecného vzorce I definovaných v nároku 88, nebo jejich netoxických, farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinami, vyznačující se tím, že zahrnuje reakci sloučeniny obecného vzorce XVII význam, přenosem vodíku, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, představované obecným vzorcem XXVI

-74CZ 281611 B6 (XXVI)

104.Způsob přípravy 4(5)-diarylalkylimidazolových derivátů obecného vzorce I definovaných v nároku 88, nebo jejich netoxických, farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinami, vyznačující se tím, že zahrnuje hydrogenací sloučenin obecného vzorce XVIII

< \ ^CH₂CH₂(CH₂)_ZCH₂CH-X— ¹ kde R_x, R₂/ R1*, ^r2’· ^X' ^{Y a 2 ma}jí shora definovaný význam

a R’ je substituovaný nebo nesubstituováný benzyl, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, představovaných obecným vzorcem XXVI

105.Způsob přípravy 4(5)-diarylalkylimidazolových derivátů obecného vzorce I definovaných v nároku 88, nebo jejich netoxických, farmaceuticky přijatelných adičních soli s kyselinami, vyznačující se tím, že zahrnuje reakci sloučeniny obecného vzorce XVIII

-75CZ 281611 B6 (XVIII) kde Rj, R₂, Rj_' , R₂ ’ , X, Y a z mají shora definovaný význam a R’ je substituovaný nebo nesubstituovaný benzyl, za přenosu vodíku, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, představované obecným vzorcem XXVI (XXVI)

106.Způsob přípravy 4(5)-diarylalkylimidazolových derivátů obecného vzorce I definovaných v nároku 88, nebo jejich netoxických, farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinami, vyznačující se tím, že zahrnuje reakci sloučeniny obecného vzorce XXXV i H

XXXV) kde R_lr R₂, R]_' , ^R2 * ' ^R4 · ^r5' ^r6' ^r7 · ^{Y a 2 ma}jí shora definovaný význam, se silnou bází a dále s benzylhalogenidem obecného vzorce XXXVI (XXXVI)

-76CZ 281611 B6 kde R₃ má shora definovaný význam, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, představované obecným vzorcem XXXVII (XXXVII)

107.Způsob přípravy 4(5)-diarylalkylimidazolových derivátů obecného vzorce I definovaných v nároku 88, nebo jejich netoxických, farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinami, vyznačující se tím, že zahrnuje reakci halogenovaného uhlovodíku obecného vzorce XVI *1

R₂ (XVI) kde Rj, R₂, Rj', ^r2'' X, ¥ a z mají shora definovaný význam, s trifenylfosfinem, za vzniku fosfoniové soli obecného vzorce XV

Ph

Hal® Ph^P®-CH₂(CH₂)_ZCH₂CH-X

Ph Y *2 (XV) která se dále nechá reagovat se silnou bází a potom se 4(5)-imidazolaldehydem obecného vzorce XIV

-77CZ 281611 B6 (XIV) kde R’ má shora definovaný význam, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, představované obecným vzorcem XVII (XVII)

108.Způsob přípravy 4(5)-diarylalkylimidazolových derivátů obecného vzorce I definovaných v nároku 88, nebo jejich netoxických, farmaceuticky přijatelných adičnich solí s kyselinami, vyznačující se tím, že zahrnuje reakci halogenovaného uhlovodíku obecného vzorce XVI (XVI) kde R_x, R₂, Rj_' , Rj' ' X/ ^{Y a 2} nají shora definovaný význam, s triesterem kyseliny fosforečné, za vzniku sloučeniny obecného vzorce XXIII (XXIII) kde R je alkyl, který se dále nechá reagovat s bází a potom se 4(5)-imidazolaldehydem obecného vzorce XIV

-78CZ 281611 B6 (XIV) za vzniku sloučeniny obecobecného vzorce XVII kde R’ má shora definovaný význam, něho vzorce I, kterou je sloučenina (XVII)

109. Farmaceutický prostředek inhibující aromatázu, vyznačující se tím, že obsahuje 4(5)-diarylalkylimidazolový derivát podle kteréhokoliv z nároků 1 až 12 a farmaceuticky přijatelný nosič.

110. Farmaceutický prostředek inhibující aromatázu, vyznačující se tím, že obsahuje 4(5)-diarylalkylimidazolový derivát podle kteréhokoliv z nároků 13 až 47 a farmaceuticky přijatelný nosič.

111.4(5)-Diarylalkylimidazolový derivát podle kteréhokoliv z nároků 1 až 12 nebo jeho netoxická, farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou pro přípravu léčiva pro inhibici aromatázy.

112.4(5)-Diarylalkylimidazolový derivát podle kteréhokoliv z nároků 13 až 47 nebo jeho netoxická, farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou pro přípravu léčiva pro inhibici aromatázy.