NO172797B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive substituerte imidazolforbindelser - Google Patents
Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive substituerte imidazolforbindelser Download PDFInfo
- Publication number
- NO172797B NO172797B NO901451A NO901451A NO172797B NO 172797 B NO172797 B NO 172797B NO 901451 A NO901451 A NO 901451A NO 901451 A NO901451 A NO 901451A NO 172797 B NO172797 B NO 172797B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- formula
- reaction
- compound
- imidazole
- give
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 22
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 1H-imidazole Chemical class C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 6
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title claims 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 86
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 12
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 8
- JNCMHMUGTWEVOZ-UHFFFAOYSA-N F[CH]F Chemical compound F[CH]F JNCMHMUGTWEVOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 108010081348 HRT1 protein Hairy Proteins 0.000 claims abstract description 7
- 102100021881 Hairy/enhancer-of-split related with YRPW motif protein 1 Human genes 0.000 claims abstract description 7
- VUWZPRWSIVNGKG-UHFFFAOYSA-N fluoromethane Chemical compound F[CH2] VUWZPRWSIVNGKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims abstract description 7
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims abstract description 7
- QUPDWYMUPZLYJZ-UHFFFAOYSA-N ethyl Chemical compound C[CH2] QUPDWYMUPZLYJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims abstract description 6
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims abstract description 6
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims abstract description 6
- CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N hydroxymethyl Chemical compound O[CH2] CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 37
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 18
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 18
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 12
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 11
- 238000006276 transfer reaction Methods 0.000 claims description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 8
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 8
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 claims description 5
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 claims description 5
- JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N Nitrogen dioxide Chemical compound O=[N]=O JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 238000006396 nitration reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims 5
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 claims 2
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 claims 2
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 abstract description 12
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 abstract description 12
- 102000014654 Aromatase Human genes 0.000 abstract description 9
- 108010078554 Aromatase Proteins 0.000 abstract description 9
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 abstract description 7
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract description 7
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 abstract description 6
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 abstract description 5
- 102000004317 Lyases Human genes 0.000 abstract description 3
- 108090000856 Lyases Proteins 0.000 abstract description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 3
- 229940079865 intestinal antiinfectives imidazole derivative Drugs 0.000 abstract description 3
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 48
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 47
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 22
- 239000000047 product Substances 0.000 description 21
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 11
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- -1 for example Chemical class 0.000 description 10
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 9
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- YIKQQTCXTVOPIL-UHFFFAOYSA-N 5-(4,4-diphenylbutyl)-1h-imidazole Chemical compound C=1NC=NC=1CCCC(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YIKQQTCXTVOPIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 7
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 7
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 7
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 6
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 6
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 5
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- XCEDIUHCGJOBSF-UHFFFAOYSA-N 5-(4,4-diphenylbut-1-enyl)-1h-imidazole Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)CC=CC1=CNC=N1 XCEDIUHCGJOBSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAGOGDMDDNXKMQ-UHFFFAOYSA-N 5-[4,4-bis(4-nitrophenyl)butyl]-1h-imidazole Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1C(C=1C=CC(=CC=1)[N+]([O-])=O)CCCC1=CNC=N1 FAGOGDMDDNXKMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CMDFGVZIHQTFFQ-UHFFFAOYSA-N 5-[4-(2-fluorophenyl)-4-phenylbutyl]-1h-imidazole Chemical compound FC1=CC=CC=C1C(C=1C=CC=CC=1)CCCC1=CNC=N1 CMDFGVZIHQTFFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZGEDPXRYEYFPMZ-UHFFFAOYSA-N 5-[4-(4-fluorophenyl)-4-phenylbutyl]-1h-imidazole Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(C=1C=CC=CC=1)CCCC1=CNC=N1 ZGEDPXRYEYFPMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003747 Grignard reaction Methods 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M potassium bisulfate Chemical compound [K+].OS([O-])(=O)=O CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- WQYRFRPADOURDY-UHFFFAOYSA-N 1-(1h-imidazol-5-yl)-4,4-diphenylbutan-1-ol Chemical compound C=1NC=NC=1C(O)CCC(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 WQYRFRPADOURDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SWNMRBGOGHBQGB-UHFFFAOYSA-N 1-(3-benzylimidazol-4-yl)-4,4-diphenylbutan-1-ol Chemical compound C=1N=CN(CC=2C=CC=CC=2)C=1C(O)CCC(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 SWNMRBGOGHBQGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFLRICAXQXLOQO-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-5-(4,5-diphenylpentyl)imidazole Chemical compound C=1N=CN(CC=2C=CC=CC=2)C=1CCCC(C=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 OFLRICAXQXLOQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LHBYZVKQVRNNDK-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-5-[4-(2-methylphenyl)-4-phenylbutyl]imidazole Chemical compound CC1=CC=CC=C1C(C=1C=CC=CC=1)CCCC1=CN=CN1CC1=CC=CC=C1 LHBYZVKQVRNNDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FXLKQVLGNPEENW-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-5-[4-(3-methylphenyl)-4-phenylbutyl]imidazole Chemical compound CC1=CC=CC(C(CCCC=2N(C=NC=2)CC=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 FXLKQVLGNPEENW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ACNQNPMTXSEONX-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-5-[4-(4-fluorophenyl)-4-phenylbutyl]imidazole Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(C=1C=CC=CC=1)CCCC1=CN=CN1CC1=CC=CC=C1 ACNQNPMTXSEONX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CRKQXWAPMHTNJH-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-5-[4-(4-methylphenyl)-4-phenylbutyl]imidazole Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(C=1C=CC=CC=1)CCCC1=CN=CN1CC1=CC=CC=C1 CRKQXWAPMHTNJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 2
- MYTOEUQKNBHSLE-UHFFFAOYSA-N 4-[1-(4-aminophenyl)-4-(1h-imidazol-5-yl)butyl]aniline Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1C(C=1C=CC(N)=CC=1)CCCC1=CNC=N1 MYTOEUQKNBHSLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PVAJWBQNUAJMMC-UHFFFAOYSA-N 5-(4,5-diphenylpentyl)-1h-imidazole Chemical compound C=1NC=NC=1CCCC(C=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 PVAJWBQNUAJMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YRVUAZZAKKPFKB-UHFFFAOYSA-N 5-(6,6-diphenylhexyl)-1h-imidazole Chemical compound C=1NC=NC=1CCCCCC(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YRVUAZZAKKPFKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CMHXTASEXGIWSA-UHFFFAOYSA-N 5-[4,4-bis(3-methylphenyl)butyl]-1h-imidazole Chemical compound CC1=CC=CC(C(CCCC=2N=CNC=2)C=2C=C(C)C=CC=2)=C1 CMHXTASEXGIWSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RHDYXYOKRJSVQN-UHFFFAOYSA-N 5-[4,4-bis(4-fluorophenyl)butyl]-1h-imidazole Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(C=1C=CC(F)=CC=1)CCCC1=CNC=N1 RHDYXYOKRJSVQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NYHRPLMOBBVGOU-UHFFFAOYSA-N 5-[4,4-bis(4-methoxyphenyl)butyl]-1h-imidazole Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(C=1C=CC(OC)=CC=1)CCCC1=CNC=N1 NYHRPLMOBBVGOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QPIUAAWRHUZOTB-UHFFFAOYSA-N 5-[4,4-bis(4-methylphenyl)butyl]-1h-imidazole Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(C=1C=CC(C)=CC=1)CCCC1=CNC=N1 QPIUAAWRHUZOTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKDQKHLQNJQCF-UHFFFAOYSA-N 5-[4-(2-methylphenyl)-4-phenylbutyl]-1h-imidazole Chemical compound CC1=CC=CC=C1C(C=1C=CC=CC=1)CCCC1=CNC=N1 HQKDQKHLQNJQCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OHQKLXYSMOUONK-UHFFFAOYSA-N 5-[4-(3,4-dimethylphenyl)-4-phenylbutyl]-1h-imidazole Chemical compound C1=C(C)C(C)=CC=C1C(C=1C=CC=CC=1)CCCC1=CNC=N1 OHQKLXYSMOUONK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CUMGYYLTKUDRAM-UHFFFAOYSA-N 5-[4-(3,5-dimethylphenyl)-4-(3-methylphenyl)butyl]-1h-imidazole Chemical compound CC1=CC=CC(C(CCCC=2N=CNC=2)C=2C=C(C)C=C(C)C=2)=C1 CUMGYYLTKUDRAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GOJLUJCAQKCBHO-UHFFFAOYSA-N 5-[4-(3,5-dimethylphenyl)-4-phenylbutyl]-1h-imidazole Chemical compound CC1=CC(C)=CC(C(CCCC=2N=CNC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 GOJLUJCAQKCBHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BEVKJDAOKKNLKM-UHFFFAOYSA-N 5-[4-(3-methylphenyl)-4-phenylbutyl]-1h-imidazole Chemical compound CC1=CC=CC(C(CCCC=2NC=NC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 BEVKJDAOKKNLKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CZFOQFQHOABVGN-UHFFFAOYSA-N 5-[4-(4-ethylphenyl)-4-phenylbutyl]-1h-imidazole Chemical compound C1=CC(CC)=CC=C1C(C=1C=CC=CC=1)CCCC1=CNC=N1 CZFOQFQHOABVGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OTKRIAWTOSQJSG-UHFFFAOYSA-N 5-[4-(4-methoxyphenyl)-4-phenylbutyl]-1h-imidazole Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(C=1C=CC=CC=1)CCCC1=CNC=N1 OTKRIAWTOSQJSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ILDQCPSKRMMNCS-UHFFFAOYSA-N 5-[4-(4-methylphenyl)-4-phenylbutyl]-1h-imidazole Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(C=1C=CC=CC=1)CCCC1=CNC=N1 ILDQCPSKRMMNCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ARSRBNBHOADGJU-UHFFFAOYSA-N 7,12-dimethyltetraphene Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2C2=C1C(C)=C(C=CC=C1)C1=C2C ARSRBNBHOADGJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 2
- VFZRZRDOXPRTSC-UHFFFAOYSA-N DMBA Natural products COC1=CC(OC)=CC(C=O)=C1 VFZRZRDOXPRTSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical class OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- XJLXINKUBYWONI-DQQFMEOOSA-N [[(2r,3r,4r,5r)-5-(6-aminopurin-9-yl)-3-hydroxy-4-phosphonooxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [(2s,3r,4s,5s)-5-(3-carbamoylpyridin-1-ium-1-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methyl phosphate Chemical compound NC(=O)C1=CC=C[N+]([C@@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@H](COP([O-])(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]3[C@H]([C@@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](O3)N3C4=NC=NC(N)=C4N=C3)O)O2)O)=C1 XJLXINKUBYWONI-DQQFMEOOSA-N 0.000 description 2
- 229940046836 anti-estrogen Drugs 0.000 description 2
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 description 2
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 2
- 201000008274 breast adenocarcinoma Diseases 0.000 description 2
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 2
- QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N bromobenzene Chemical compound BrC1=CC=CC=C1 QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical group C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 2
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 2
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 2
- 102000015694 estrogen receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010038795 estrogen receptors Proteins 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 2
- OSVMTWJCGUFAOD-KZQROQTASA-N formestane Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1O OSVMTWJCGUFAOD-KZQROQTASA-N 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229930027945 nicotinamide-adenine dinucleotide Natural products 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 210000002826 placenta Anatomy 0.000 description 2
- 239000001120 potassium sulphate Substances 0.000 description 2
- 229960000249 pregnenolone Drugs 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N (+)-estrone Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLHSRCBFPHCSGL-UHFFFAOYSA-N (3-bromo-1-phenylpropyl)benzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CCBr)C1=CC=CC=C1 SLHSRCBFPHCSGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUAFPDUDUPMRPG-UHFFFAOYSA-N 1-(3-benzylimidazol-4-yl)-4,4-bis(4-fluorophenyl)butan-1-ol Chemical compound C=1N=CN(CC=2C=CC=CC=2)C=1C(O)CCC(C=1C=CC(F)=CC=1)C1=CC=C(F)C=C1 RUAFPDUDUPMRPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDQKHTROPAALNK-UHFFFAOYSA-N 1-(3-benzylimidazol-4-yl)-4,4-bis(4-methoxyphenyl)butan-1-ol Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(C=1C=CC(OC)=CC=1)CCC(O)C1=CN=CN1CC1=CC=CC=C1 KDQKHTROPAALNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXKQBFYTPAWQBH-UHFFFAOYSA-N 1-(3-benzylimidazol-4-yl)-4,4-bis(4-methylphenyl)butan-1-ol Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(C=1C=CC(C)=CC=1)CCC(O)C1=CN=CN1CC1=CC=CC=C1 VXKQBFYTPAWQBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RPDXQJHECZUOCI-UHFFFAOYSA-N 1-(3-benzylimidazol-4-yl)-4,5-diphenylpentan-1-ol Chemical compound C=1N=CN(CC=2C=CC=CC=2)C=1C(O)CCC(C=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 RPDXQJHECZUOCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SDMKHOLUPNJOGH-UHFFFAOYSA-N 1-(3-benzylimidazol-4-yl)-4-(2-fluorophenyl)-4-phenylbutan-1-ol Chemical compound C=1N=CN(CC=2C=CC=CC=2)C=1C(O)CCC(C=1C(=CC=CC=1)F)C1=CC=CC=C1 SDMKHOLUPNJOGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCWJWKWOIFFRRJ-UHFFFAOYSA-N 1-(3-benzylimidazol-4-yl)-4-(2-methylphenyl)-4-phenylbutan-1-ol Chemical compound CC1=CC=CC=C1C(C=1C=CC=CC=1)CCC(O)C1=CN=CN1CC1=CC=CC=C1 ZCWJWKWOIFFRRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RFWOBPPOPAXUKA-UHFFFAOYSA-N 1-(3-benzylimidazol-4-yl)-4-(3-methylphenyl)-4-phenylbutan-1-ol Chemical compound CC1=CC=CC(C(CCC(O)C=2N(C=NC=2)CC=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 RFWOBPPOPAXUKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HHVFOQBULKRVHN-UHFFFAOYSA-N 1-(3-benzylimidazol-4-yl)-4-(4-ethylphenyl)-4-phenylbutan-1-ol Chemical compound C1=CC(CC)=CC=C1C(C=1C=CC=CC=1)CCC(O)C1=CN=CN1CC1=CC=CC=C1 HHVFOQBULKRVHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBFVAHVLCMDGRH-UHFFFAOYSA-N 1-(3-benzylimidazol-4-yl)-4-(4-fluorophenyl)-4-phenylbutan-1-ol Chemical compound C=1N=CN(CC=2C=CC=CC=2)C=1C(O)CCC(C=1C=CC(F)=CC=1)C1=CC=CC=C1 VBFVAHVLCMDGRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HGSGNBBBVZHCRV-UHFFFAOYSA-N 1-(3-benzylimidazol-4-yl)-4-(4-methoxyphenyl)-4-phenylbutan-1-ol Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(C=1C=CC=CC=1)CCC(O)C1=CN=CN1CC1=CC=CC=C1 HGSGNBBBVZHCRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JNNOMMZQFFCFHZ-UHFFFAOYSA-N 1-(3-benzylimidazol-4-yl)-4-(4-methylphenyl)-4-phenylbutan-1-ol Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(C=1C=CC=CC=1)CCC(O)C1=CN=CN1CC1=CC=CC=C1 JNNOMMZQFFCFHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZOWDPCIUNMNOY-UHFFFAOYSA-N 1-(3-benzylimidazol-4-yl)-5,5-diphenylpentan-1-ol Chemical compound C=1N=CN(CC=2C=CC=CC=2)C=1C(O)CCCC(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RZOWDPCIUNMNOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFXJFUCOIWBABE-UHFFFAOYSA-N 1-(3-benzylimidazol-4-yl)-6,6-diphenylhexan-1-ol Chemical compound C=1N=CN(CC=2C=CC=CC=2)C=1C(O)CCCCC(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 MFXJFUCOIWBABE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGMZLLNSVAJYPH-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-5-(4,4-diphenylbut-3-enyl)imidazole;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)=CCCC1=CN=CN1CC1=CC=CC=C1 UGMZLLNSVAJYPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBNAFNDTZRUDQA-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-5-(4,4-diphenylbutyl)imidazole Chemical compound C=1N=CN(CC=2C=CC=CC=2)C=1CCCC(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 PBNAFNDTZRUDQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXYGIHWSTFUQOK-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-5-(4,4-diphenylbutyl)imidazole;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1N=CN(CC=2C=CC=CC=2)C=1CCCC(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KXYGIHWSTFUQOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LECGTNRCWVCBEO-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-5-(4,5-diphenylpent-1-enyl)imidazole Chemical compound C=1C=CC=CC=1CC(C=1C=CC=CC=1)CC=CC1=CN=CN1CC1=CC=CC=C1 LECGTNRCWVCBEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGFYIWLQTPSKHU-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-5-(5,5-diphenylpentyl)imidazole Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)CCCCC1=CN=CN1CC1=CC=CC=C1 WGFYIWLQTPSKHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPLVRLMHVYGBJN-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-5-(6,6-diphenylhex-1-enyl)imidazole Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)CCCC=CC1=CN=CN1CC1=CC=CC=C1 FPLVRLMHVYGBJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VIIQGKUOMCXYEP-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-5-[4,4-bis(3-methylphenyl)but-1-enyl]imidazole Chemical compound CC1=CC=CC(C(CC=CC=2N(C=NC=2)CC=2C=CC=CC=2)C=2C=C(C)C=CC=2)=C1 VIIQGKUOMCXYEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXFDHIYTLUPUJK-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-5-[4,4-bis(4-fluorophenyl)but-1-enyl]imidazole Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(C=1C=CC(F)=CC=1)CC=CC1=CN=CN1CC1=CC=CC=C1 VXFDHIYTLUPUJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PGWGRWUATZVFNQ-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-5-[4,4-bis(4-fluorophenyl)butyl]imidazole Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(C=1C=CC(F)=CC=1)CCCC1=CN=CN1CC1=CC=CC=C1 PGWGRWUATZVFNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGMIAJKRFCFANI-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-5-[4,4-bis(4-methoxyphenyl)but-1-enyl]imidazole Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(C=1C=CC(OC)=CC=1)CC=CC1=CN=CN1CC1=CC=CC=C1 YGMIAJKRFCFANI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMBCRIXKOCVIB-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-5-[4,4-bis(4-methylphenyl)but-1-enyl]imidazole Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(C=1C=CC(C)=CC=1)CC=CC1=CN=CN1CC1=CC=CC=C1 JKMBCRIXKOCVIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GMYVSEQXQIFTKQ-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-5-[4-(2-fluorophenyl)-4-phenylbut-1-enyl]imidazole Chemical compound FC1=CC=CC=C1C(C=1C=CC=CC=1)CC=CC1=CN=CN1CC1=CC=CC=C1 GMYVSEQXQIFTKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BYWWGMWTNYLHGG-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-5-[4-(2-fluorophenyl)-4-phenylbutyl]imidazole Chemical compound FC1=CC=CC=C1C(C=1C=CC=CC=1)CCCC1=CN=CN1CC1=CC=CC=C1 BYWWGMWTNYLHGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XRTWMZKXXWDVQA-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-5-[4-(2-methylphenyl)-4-phenylbut-1-enyl]imidazole Chemical compound CC1=CC=CC=C1C(C=1C=CC=CC=1)CC=CC1=CN=CN1CC1=CC=CC=C1 XRTWMZKXXWDVQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NKFOPTIIYJPGPE-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-5-[4-(3,5-dimethylphenyl)-4-(3-methylphenyl)but-1-enyl]imidazole Chemical compound CC1=CC=CC(C(CC=CC=2N(C=NC=2)CC=2C=CC=CC=2)C=2C=C(C)C=C(C)C=2)=C1 NKFOPTIIYJPGPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHBKJJISKAWOOL-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-5-[4-(3,5-dimethylphenyl)-4-phenylbut-1-enyl]imidazole Chemical compound CC1=CC(C)=CC(C(CC=CC=2N(C=NC=2)CC=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 BHBKJJISKAWOOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWEHXVMVDJIOBR-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-5-[4-(3-methylphenyl)-4-phenylbut-1-enyl]imidazole Chemical compound CC1=CC=CC(C(CC=CC=2N(C=NC=2)CC=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 CWEHXVMVDJIOBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YIMWVGUNTVUJLO-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-5-[4-(4-ethylphenyl)-4-phenylbut-1-enyl]imidazole Chemical compound C1=CC(CC)=CC=C1C(C=1C=CC=CC=1)CC=CC1=CN=CN1CC1=CC=CC=C1 YIMWVGUNTVUJLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOKMUEDFBHBNTO-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-5-[4-(4-ethylphenyl)-4-phenylbutyl]imidazole Chemical compound C1=CC(CC)=CC=C1C(C=1C=CC=CC=1)CCCC1=CN=CN1CC1=CC=CC=C1 YOKMUEDFBHBNTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NFJRYQKYFRBRJL-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-5-[4-(4-fluorophenyl)-4-phenylbut-1-enyl]imidazole Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(C=1C=CC=CC=1)CC=CC1=CN=CN1CC1=CC=CC=C1 NFJRYQKYFRBRJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLVVSNCUBLMPSI-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-5-[4-(4-methoxyphenyl)-4-phenylbut-1-enyl]imidazole Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(C=1C=CC=CC=1)CC=CC1=CN=CN1CC1=CC=CC=C1 SLVVSNCUBLMPSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MZYOHOBKJQKEJV-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-5-[4-(4-methoxyphenyl)-4-phenylbutyl]imidazole Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(C=1C=CC=CC=1)CCCC1=CN=CN1CC1=CC=CC=C1 MZYOHOBKJQKEJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPQXCYDHEWFJRQ-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-5-[4-(4-methylphenyl)-4-phenylbut-1-enyl]imidazole Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(C=1C=CC=CC=1)CC=CC1=CN=CN1CC1=CC=CC=C1 IPQXCYDHEWFJRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QONDAZCJAPQGRX-UHFFFAOYSA-N 3-benzylimidazole-4-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=CN=CN1CC1=CC=CC=C1 QONDAZCJAPQGRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKJLIDYZXFUMNL-UHFFFAOYSA-N 4-(3-benzylimidazol-4-yl)-1,1-diphenylbutan-1-ol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(O)CCCC1=CN=CN1CC1=CC=CC=C1 JKJLIDYZXFUMNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKATXDBTJPFETL-UHFFFAOYSA-N 5-(5,5-diphenylpentyl)-1h-imidazole Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)CCCCC1=CNC=N1 OKATXDBTJPFETL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CANNCVBXVUBUPM-UHFFFAOYSA-N C(C1=CC=CC=C1)N1C=NC=C1CCCC(C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)O.C(C1=CC=CC=C1)N1C=NC=C1CCC=C(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1 Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)N1C=NC=C1CCCC(C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)O.C(C1=CC=CC=C1)N1C=NC=C1CCC=C(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1 CANNCVBXVUBUPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCVYJZRNZIUPTF-UHFFFAOYSA-N Cl.C(C1=CC=CC=C1)N1C=NC=C1C=CCC(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1.C(C1=CC=CC=C1)N1C=NC=C1CCCC(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1 Chemical compound Cl.C(C1=CC=CC=C1)N1C=NC=C1C=CCC(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1.C(C1=CC=CC=C1)N1C=NC=C1CCCC(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1 LCVYJZRNZIUPTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 description 1
- DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N Estrone Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 101000919395 Homo sapiens Aromatase Proteins 0.000 description 1
- 150000000994 L-ascorbates Chemical class 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- ORNBQBCIOKFOEO-YQUGOWONSA-N Pregnenolone Natural products O=C(C)[C@@H]1[C@@]2(C)[C@H]([C@H]3[C@@H]([C@]4(C)C(=CC3)C[C@@H](O)CC4)CC2)CC1 ORNBQBCIOKFOEO-YQUGOWONSA-N 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940122572 Steroid synthesis inhibitor Drugs 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-PWCQTSIFSA-N Tritiated water Chemical compound [3H]O[3H] XLYOFNOQVPJJNP-PWCQTSIFSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001919 adrenal effect Effects 0.000 description 1
- 210000004100 adrenal gland Anatomy 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 229960003437 aminoglutethimide Drugs 0.000 description 1
- ROBVIMPUHSLWNV-UHFFFAOYSA-N aminoglutethimide Chemical compound C=1C=C(N)C=CC=1C1(CC)CCC(=O)NC1=O ROBVIMPUHSLWNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000003886 aromatase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940046844 aromatase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 238000005899 aromatization reaction Methods 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000008195 breast development Effects 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000005907 cancer growth Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- GTBRTGPZZALPNS-MXHVRSFHSA-N cyanoketone Chemical compound C1C=C2C(C)(C)C(=O)[C@H](C#N)C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@](C)(O)[C@@]1(C)CC2 GTBRTGPZZALPNS-MXHVRSFHSA-N 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000006356 dehydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940079919 digestives enzyme preparation Drugs 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000011067 equilibration Methods 0.000 description 1
- 229960003399 estrone Drugs 0.000 description 1
- DZGCGKFAPXFTNM-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCO DZGCGKFAPXFTNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- QMILGVALBCRRIK-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(3-benzylimidazol-4-yl)butanoate Chemical compound CCOC(=O)CCCC1=CN=CN1CC1=CC=CC=C1 QMILGVALBCRRIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 150000004675 formic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000003324 growth hormone secretagogue Substances 0.000 description 1
- 239000003630 growth substance Substances 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 102000044018 human CYP19A1 Human genes 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000011272 imaginal disc-derived genitalia development Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- QHDUJTCUPWHNPK-UHFFFAOYSA-N methyl 7-methoxy-2h-indazole-3-carboxylate Chemical compound COC1=CC=CC2=C(C(=O)OC)NN=C21 QHDUJTCUPWHNPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003228 microsomal effect Effects 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000002438 mitochondrial effect Effects 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 238000013421 nuclear magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 1
- 230000003169 placental effect Effects 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000343 potassium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- ORNBQBCIOKFOEO-QGVNFLHTSA-N pregnenolone Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 ORNBQBCIOKFOEO-QGVNFLHTSA-N 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 150000003873 salicylate salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 125000001273 sulfonato group Chemical group [O-]S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000002023 wood Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Epoxy Resins (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Ceramic Products (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Enzymes And Modification Thereof (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Nye imidazolderivater med formel. hvor R( R, R'i og R', som kan være like eller forskjellige, er H, CH, CH, CH, OCH, OH, CHOH, N0, NH, CN, CF, CHF, CHF eller halogen; R' er H ellerder Rer H, CHeller halogen; Rer H, Rer H eller OH, Rer H eller OH og Rér H, eller Rog Rsammen danner en binding eller Rog Rsammen danner en binding; X og Y som kan være like eller forskjellige, er en binding, et rett-alkyl eller det tilsvarende alkenyl og z er 0 til 2, og. hvor R( R, R' j, R'og R' er som definert tidligere, Rer H. eller OH og Rer H, eller Rog Rsammen danner en binding og y er 0 til 4, og deres ikke-toksiske salter viser aromatase- og desmolase-hemmende egenskaper.remgangsmåte for deres fremstilling er beskrevet. Meget selektive aromatase-hemmende forbindelser er verdifulle ved behandling av østrogenavhengige sykdommer, for eksempel brystkreft.
Description
Nye aromatase-hemmende 4(5)-imidazoler
Den foreliggende oppfinnelse gjelder fremgangsmåte for fremstilling av substituerte imidazol-derivater og deres ikke-toksiske, farmasøytisk godtagbare syreaddisjonssalter.
Imidazol-derivatene fremstilt ifølge den foreliggende oppfinnelse har de generelle formel (I): hvor Rlr R2, R': og R'2, som kan være like eller forskjellige, er H, CH3, C2H5, C3H7, OCH3, OH, CH2OH, N02, NH2/ CN, CF3, CHF2, CH2F eller halogen; R' er H eller
der R3 er H, CH3 eller halogen;
RA er H, R5 er H eller OH, R6 er H eller OH og R7 er H, eller R4 og R6 sammen danner en binding, eller R5 og R7 sammen danner en binding; X og Y, som kan være like eller forskjellige, er en binding eller rett C^-alkylen, og z er 0 til 2 og.
Fremgangsmåte for fremstilling av de ikke-toksiske farmasøytisk godtagbare syreaddisjonssalter av disse forbindelser er også innen rammen av oppfinnelsen.
Forbindelsene med formel (I), danner syreaddisjonssalter med både organiske og uorganiske syrer. De kan således danne mange farmasøytisk anvendelige syreaddisjonssalter som, for eksempel, klorider, bromider, sulfater, nitrater, fosfater, sulfonater, formiater, tartrater, maleater, citrater, benzoater, salisylater, askorbater og lignende.
Farmasøytiske blandinger inneholder minst en av forbindelsene med formel (I) eller et ikke-toksisk, farmasøytisk godtagbart salt derav og et forenlig farmasøytisk godtagbart bærestoff til dette.
Forbindelsene fremstilt ifølge den foreliggende oppfinnelse er funnet, avhengig av substituentene R', Rlf R2/ R'i og R'2, å inneha forskjellige grader av aromatase- og desmolase-hemmende egenskaper. Blant dem er det meget selektive enzym aromatase-hemmende forbindelser som er verdifulle ved behandling av østrogenavhengige sykdommer, for eksempel brystkreft.
Forbindelser med formel (I) fremstilles i henhold til oppfinnelsen slik som angitt i kravets karakteristikk.
Forbindelser med formel (I) kan fremstilles ved følgende fremgangsmåter. Forbindelser med formel (I) hvori forgreningene
er identiske, kan fremstilles ved en suksessiv rekke reaksjoner som omfatter en Grignard-reaksjon mellom 4(5)-imidazolderivatet med formel (II)
eller dens 1-benzylderivat (III) med et passende aryl- eller arylalkylmagnesiumhalogenid (IV), fulgt av tap av vann og
hydrogenering.
I formel (IV) er og R2, som kan være like eller forskjellige, H, CH3, <C>2<H>5, C3H7, OCH3, N02, CF3, CHF2, CH2F eller halogen. I formlene (II) til (IV) er R alkyl, fortrinnsvis lavere alkyl, n er 0 til 2 og Hal er halogen. Det første reaksjonstrinn, Grignard-reaksjonen, fører til de følgende forbindelser med formel (I):
I denne reaksjonen kan aryl- eller arylalkylmagnesium-halogenidderivatet være for eksempel, et aryl- eller arylalkylmagnesiumbromid-derivat som fremstilles ved omsetning av det tilsvarende aryl- eller arylalkylbromid-derivat med magnesium. Egnede oppløsningsmidler for reaksjonen omfatter en rekke forskjellige etere, fortrinnsvis tetrahydrofuran.
Aryl- eller arylalkylmagnesiumhalogenid-derivatet fremstilles på vanlig måte ved tilsetning av aryl- eller arylalkylhalogenid-derivatet i et egnet oppløsningsmiddel, for eksempel tetrahydrofuran, dråpevis på magnesiumspon dekket av tetrahydrofuran, ved reaksjonsblandingens kokepunkt. Når magnesiumsponet har reagert, avkjøles blandingen litt og 4(5)-imidazol-derivatet (II) eller dets 1-benzylsubstituerte derivat (III), tilsettes i fast form i små porsjoner eller dråpevis i tetrahydrofuran. Etter tilsetningen, tilbakeløpsbehandles reaksjonsblandingen inntil alt 4(5)-imidazol-derivatet har reagert. Reaksjonstiden varierer mellom 1 og 5 timer.
Ifølge dette trekk ved oppfinnelsen, fremstilles forbindelsene med formel (I), hvor R7 og R5 begge er hydrogen eller sammen danner en binding, ved dehydrering av forbindelsene med formel (I) der R5 er OH, og ved katalytisk addisjon av hydrogen i det andre trinn. Vann elimineres ved vanlige fremgangsmåter, det vil si ved oppvarming med konsentrert saltsyre eller ved oppvarming med tørt kaliumhydrogensulfat. De umettede forbindelser (VI)
(forbindelsene med formel (I) hvor R7 og R5 sammen danner en binding) isoleres og hydrogeneres deretter. Alternativt kan de hydrogeneres direkte i et surt medium uten forutgående isolering. Hydrogeneringen gjennomføres hensiktsmessig ved romtemperatur med god røring i alkohol, for eksempel etanol, i nærvær av en katalysator i hydrogenatmosfære. Egnede katalysatorer er for eksempel platinaoksyd, palladium på karbon eller Raney-nikkel.
Reaksjonsskjemaet for disse trinn kan illustreres som følgende : hvori R' , R1# R2, z og n er som definert tidligere
Hvis R' er et substituert eller ikke-substituert benzyl, kan denne gruppen fjernes ved hydrogenering også. I dette tilfellet gjennomføres hydrogenering i et surt medium så som saltsyre-etanolblanding ved forhøyet temperatur.
Reaksjonsskjemaet for denne hydrogenering som fører til forbindelser med formel (I) der R' , R7 og R5 alle er hydrogen, kan illustreres som følgende:
hvor Rlr R2, z og n er som definert tidligere.
En annen fremgangsmåte for å fjerne benzylgruppen R', er en hydrogenoverføringsreaksjon hvori utgangsforbindelsen (VII) tilbakeløpsbehandles med ammoniumformiat og 10% Pd/C i en passende lavere alkohol så som metanol eller etanol, eller dens vandige oppløsning. Forbindelsene (VIII) kan også fremstilles direkte ut fra forbindelsene (VI) ved hydrogenoverføringsreaksjon med ammoniumformiat eller ved å hydrogenere både dobbeltbindingen og den beskyttende benzylgruppe samtidig. Forbindelsene (VIII) kan også fremstilles direkte ut fra forbindelsene (V) ved hydrogenoverføringsreaksjon hvori utgangsforbindelsen (V) tilbakeløpsbehandles med ammoniumformiat og 10% Pd/C i et surt medium så som eddiksyre.
Forbindelsene med formel (VIII) kan også fremstilles ut fra forbindelser med formel (V) der R' er et substituert eller ikke-substituert benzyl, ved å fjerne først benzylgruppen R' ved en hydrogenoverføringsreaksjon som beskrevet tidligere, så det gir forbindelser med formel (IX)
hvor Rlf R2, z og n er som definert tidligere.
Forbindelsene med formel (IXa) kan videre dehydreres ved fremgangsmåter beskrevet tidligere så det dannes forbindelser med formel (I) der R5 og R7 sammen danner en binding (X).
Forbindelsene med formel (X) hydrogeneres videre ved fremgangsmåter beskrevet tidligere, og gir forbindelser med formel (VIII).
Forbindelsene med formel (I) hvor Ra og/eller R2 er NH2, kan fremstilles ved å hydrogenere de tilsvarende forbindelser der Rx og/eller R2 er Nb2. Den beskyttende benzylgruppe vil også bli hydrogenert.
Utgangsforbindelsene med formel (II) og (III) kan fremstilles for eksempel ut fra 4(5)-imidazolalkylsyre med formelen
og dens 1-benzylderivat med formel
hvor z og R3 er som definert tidligere, ved å forestre dem ifølge fremgangsmåter beskrevet i US-patent nr. 3759944.
En nyttig fremgangsmåte for å fremstille forbindelser med formel (I), er Grignard-reaksjonen hvor 4(5)-imidazolaldehydet (XI) får reagere med et Grignard-reagens (XII) og gi en forbindelse med formel (I) der R6 er OH (XIII). Grignard-reagenset fremstilles ved å omsette det tilsvarende halogenerte hydrokarbon med magnesiumspon på vanlig måte. Forbindelsen (XIII) dehydreres videre ved å varme det opp med KHSO^ for å få forbindelser med formel (I) der R4 og R6 sammen danner en binding (XIV).
De umettede derivater hydrogeneres deretter for å danne forbindelser med formel (I) der R4 og R6 begge er hydrogen. Reaksjonsskjemaet for disse trinn kan illustreres som følgende:
I formel (XII) er R-l, R2, R'i og R'2, som kan være like eller forskjellige, H, CH3, C2H5, C3<H>7, OCH3, N02, CF3, CHF2, CH2F eller halogen.
I formlene (XIII), (XIV) og (XV) er R', Rlf R2/ R<»>lf R'2, X, Y og z som definert tidligere. Hvis R' er substituert eller ikke-substituert benzyl, kan denne gruppen fjernes ved hydrogenering og hydrogenoverføringsreaksjon som beskrevet tidligere for å gi forbindelser med formel (XVI).
Forbindelsene med formel (XVI) kan også fremstilles direkte ut fra forbindelsene (XIV) og (XIII) ved fremgangsmåter beskrevet tidligere.
Forbindelsene med formel (I) hvor én eller flere av substituentene R1; R2, R'x og R'2 er NH2, kan fremstilles ifølge fremgangsmåte beskrevet tidligere.
En videre fremgangsmåte for å fremstille forbindelser med formel (I) der én eller flere av substituentene Rlr R2/ R' 1 og R'2 er N02, er nitrering av de tilsvarende forbindelser hvor én eller flere av substituentene Rx, R2, R' x og R' 2 er H.
Forbindelsene med formel (I), deres ikke-toksiske, farmasøytisk godtagbare syresalter eller blandinger av disse, kan administreres parenteralt, intravenøst eller oralt. Typisk blandes en virksom mengde av forbindelsen med et passende farmasøytisk bærestoff. Brukt som her, omfatter uttrykket "virksom mengde" de mengder som gir den ønskede aktivitet, uten å forårsake uheldige bivirkninger. Den nøyaktige mengde som anvendes i en spesiell situasjon er avhengig av en rekke faktorer så som administreringsvei, type pattedyr, tilstanden som derivatet administreres for, osv., og selvfølgelig for-bindelsens struktur.
De farmasøytiske bærestoffer som typisk anvendes sammen med forbindelsene fremstilt ifølge den foreliggende oppfinnelse, kan være faste eller flytende og velges generelt med den planlagte administreringsvei i tankene. Således, omfatter for eksempel faste bærestoffer laktose, sakkarose, gelatin og agar, mens flytende bærestoffer omfatter vann, sirup, jordnøttolje og olivenolje. Andre egnede bærestoffer er velkjente for dem som har fagkunnskap om farmasøytiske blandinger. Blandingen av forbindelsen fremstilt ifølge oppfinnelsen og bærestoffet kan tilberedes i en rekke godtagbare former, så som tabletter, kapsler, stikkpiller, oppløsninger, emulsjoner og pulvere.
Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen er særlig verdifulle som aromatasehemmende midler og er derfor nyttige ved behandling av østrogenavhengige sykdommer, for eksempel brystkreft.
Østrogener er essensielle steroider i fysiologien og funksjonen til normal utvikling av bryst og kjønnsorganer hos kvinner. På den annen side, er østrogener kjent for å stimulere vekst av østrogenavhengig kreft, særlig bryst- og endometrie-kreft, og de kan øke risikoen for utvikling av brystkreft hvis de gis i farmakologiske doser i lengre tid. For stor produksjon av østradiol kan også forårsake andre, godartede forstyrrelser i hormonavhengige organer. Betydningen av østrogener som kreftvekst-stimulatorer og/eller regulatorer, blir klart understreket ved det faktum at anti-østrogener har en nådd en sentral posisjon ved behandling av østrogen-reseptorrik brystkreft. Anti-østrogener virker ved å bindes til østrogenreseptorer og derved hemme den biologiske virkning av østrogener. Et annet fremstøt for å blokkere østrogenvirkning er å hemme syntese av østrogener. Dette er oppnådd klinisk med den uspesifikke steroidsyntese-inhibitor aminoglutetimid. Østrogensyntesen kan eventuelt blokkeres spesifikt ved å hemme enzymet aromatase som er nøkkelenzymet i biokjemisk østrogensyntesevei. Aromatasehemming er viktig
fordi flere brysttumorer syntetiserer østradiol og østron in situ og derfor viser kontinuerlig vekststimulering (Alan Lipton et=al., Cancer 59: 779-782, 1987).
Den evne som forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen har når det gjelder å hemme enzymet aromatase, er testet ved in vitro analyse ifølge M. Pasanen (Biological Research in Pregnancy, vol. 6, nr. 2, 1985, s. 94-99). Humant aromatase-enzym ble benyttet. Enzymet ble fremstilt fra human placenta som er rik på enzymet. Mikrosomal fraksjon (100000 x g bunnfall) ble tilberedt ved sentrifugering. Enzympreparatet ble benyttet uten ytterligere rensing. Testforbindelsene ble tilsatt sammen med 100000 dpm 1,2 [3H]-androsten-3,17-dion og NADPH-dannende system. Konsentrasjonene av testforbindelsene var 0,001; 0,01; 0,1 og 1,0 mM. Inkuberingen ble foretatt ved 37°C i 40 minutter. Aromatisering av 1, 2 [3H]-androsten-3 ,17-dion resulterer i dannelse av <3>H20. Det tritierte vannet og det tritierte substratet skilles lett med en Sep-Pak<R> minikolonne som absorberer steroidet, men lar vannet gå fritt igjennom. Radioaktiviteten ble tellet med en væskescintillasjonsteller. Aromatasehemmingen ble bedømt ved å sammenligne <3>H20-radioaktiviteten i inhibitor-behandlede prøver med kontroller som ikke inneholdt noen inhibitor. IC-50-verdier ble beregnet som konsentrasjoner som hemmet enzymaktiviteten med 50%. Disse konsentrasjoner er gitt i Tabell 2.
Kolesterol-sidekjedespaltningsaktivitet (CSCC)
(desmolase) ble målt ifølge fremgangsmåten til Pasanen og Pelkonen (Steroids 43: 517-527, 1984). Inkuberingen ble foretatt i 1,5 ml Eppendorf plastikkrør og en Eppendorf-rister, sentrifuge og inkubator ble brukt som en enhet. I et 300 /il inkubasjonsvolum ble substratet (5 /LtM) tilberedt ifølge Hanukoglu og Jefcoate (J. Chromatogr. 190: 256-262, 1980), og 100000 dpm radioaktivt <3>H-4-kolesterol (renheten av forbindelsen ble undersøkt ved TLC) i 0,5% Tween 20, 10 mM MgCl2> 5 /LtM cyanoketon og 2 mM NADPH ble tilsatt. Kontroller som inneholdt alle substansene ovenfor bortsett fra
. enzympreparatet, ble inaktivisert før inkubering ved tilsetning av 900 /xl metanol. Mitokondriefraksjonen (1 mg
protein) fra humant placenta eller binyrer fra kveg ble brukt som kilde til enzymet. Etter 30 minutters inkubasjon ved 3 7°C, ble reaksjonen avsluttet ved tilsetning av 900 / il metanol; 1500 dpm markerings-<14>C-4-pregnenolon ble tilsatt til hvert inkubat og rørene ble kraftig ristet. Etter 10 min. ekvilibrering ble de metanolutfelte proteiner skilt ved sentrifugering (8000 x g i 2 min.) og supernatanten ble suget opp i en 1 ml plastikk injeksjonssprøyte og fylt på den på forhånd ekvilibrerte (75% metanol) minikolonne. Kolonnen ble vasket med 1 ml 75% metanol og deretter med 3 ml 80% metanol. 80% metanoleluatet fikk renne i tellerøret og 10 ml scintillasjonsvæske ble tilsatt. Radioaktiviteten ble tellet med bruk av et "double-label"-program på en væskescintillasjonsteller (LKB RackBeta). Typiske aktiviteter for placenta- og kvegbinyre-enzympreparat var henholdsvis 0,5-3 og 50-100 pmol pregnenolon dannet/mg protein/min.
I hemningseksperimentene ble substansen (sluttkonsen-trasjonsområdet fra 1-1000 /xM) tilsatt i inkubasjonsblandingen i et volum på 10-20 fil, vanligvis som metanol- eller etanol-oppløsning. Det samme volum av det oppløste stoff ble tilsatt i kontrollinkubasjonsrør. IC-50-verdiene (konsentrasjoner som gir en 50% hemning) ble bestemt grafisk og er gitt i Tabell 2.
Tabell 1; Forbindelse testet
Nr. Navn
1. 4-[4-(4-metylfenyl)-4fenylbutyl]-lH-imidazol
2. l-benzyl-5-[4-(4-metylfenyl)-4-fenylbutyl]-lH-imidazol
3. l-benzyl-5-[4-(3-metylfenyl)-4-fenylbutyl]-lH-imidazol
4. 4-[4-(3-metylfenyl)-4-fenylbutyl]-lH-imidazol
5. 4-[4-(2-metylfenyl)-4-fenylbutyl]-lH-imidazol
6. l-benzyl-5-[4-(2-metylfenyl)-4-fenylbutyl]-lH-imidazol
7. l-benzyl-5-(4,5-difenylpentyl)-lH-imidazol
8. 4-(4,5-difenylpentyl)-lH-imidazol
9. 4-(4,4-difenylpentyl)-lH-imidazol
10. l-benzyl-5-(4,4-difenylbutyl)-lH-imidazol
11. 4-[4-(4-metoksyfenyl)-4-fenylbutyl]-lH-imidazol
12. 4-[4,4-bis-(4-metoksyfenyl)-butyl]-lH-imidazol
13. 4-[4,4-bis(3-metylfenyl)butyl]-lH-imidazol
14. 4-[4-(3,5-dimetylfenyl)-4-fenylbutyl]-lH-imidazol 15. 4-[4-(3,4-dimetylfenyl)-4-fenylbutyl]-lH-imidazol 16. 4-[4-(3,5-dimety1fenyl)-4-(3-metylfenyl)butyl]-1H-imidazol
17. 4-[4,4-bis(4-metylfenyl)butyl]-lH-imidazol
18. 4-5,5-difenylpentyl-lH-imidazol
19. 4-(6,6-difenylheksyl)-lH-imidazol
20. 4-[4-(2-fluorfenyl)-4-fenylbutyl]-lH-imidazol
21. 4-[4-(4-fluorfenyl)-4-fenylbutyl]-lH-imidazol
22. 4-(4,4-difenyl-l-butenyl)-lH-imidazol
23. 4-[4,4-bis(4-fluorfenyl)butyl]-lH-imidazol
24. 4-[4,4-bis(4-nitrofenyl)butyl]-lH-imidazol
25. 4-[4,4-bis(4-aminofenyl)butyl]-lH-imidazol 26. 4-[4-(4-etylfenyl)-4-fenylbutyl]-lH-imidazol
Anti-tumorvirkningen ble undersøkt in vivo på DMBA-bevirket bryst-adenokarsinomer på rotter ved følgende fremgangsmåte. Bryst-adenokarsinomer ble påført med DMBA i 50 2 dager gamle hunnrotter. Behandling med forbindelsen som skulle testes, ble startet etter at følbare tumorer hadde fremkommet. Tumorstørrelse og mengden av tumorer ble undersøkt én gang i uken. Tumorstørrelsen i kontrollgruppen, behandlet med oppløsningsmiddel, ble sammenlignet med testgruppene. Daglig administreringsskjerna ble benyttet i fem uker og dyrene ble avlivet. Endring i tumorstørrelse ble bedømt.
Resultatene ble bedømt som endring i størrelse av tumorene og delt i tre grupper, nemlig økende, stabil og minkende størrelse på tumorene. Anti-tumorvirkningen av 4-(4,4-difenylbutyl)-lH-imidazol (forbindelse 9 i Tabell 2) ble undersøkt og resultatene er gitt i tabell 3.
Akutt toksisitet, LD50, ble bestemt ved å bruke unge voksne hunnmus av NMRI-stamme. Administrering av testforbindelsen var oral. LD50-verdiene av testforbindelsen med formel (I) var 350 mg/kg eller mere.
Den daglige dose for en pasient varierer fra rundt 20 til 2 00 mg, administrert oralt.
De følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen. ^-H NMR-spekteret ble bestemt med et "Bruker WP 80 DS"-apparat (80 MHz). Referanse-substansen var tetrametylsilan. MS-spekteret ble bestemt med "Kratos MS80RF Autoconsole"-apparat.
Eksempel 1
4-(4,4-difenylbutyl)-lH-imidazol
a) l-benzyl-5-(l-hydroksy-4,4-difenylbutyl)-lH-imidazol
2,0 g magnesiumspon dekkes med 60 ml tørr
tetrahydrofuran. Til blandingen tilsettes deretter dråpevis en oppløsning av l-brom-3,3-difenylpropan (22,9 g) i 20 ml tørr tetrahydrofuran med en slik hastighet at en jevn reaksjon vedlikeholdes. Etter at tilsetningen er fullstendig, tilbakeløpsbehandles reaksjonsblandingen i ytterligere en time og avkjøles til romtemperatur. Reakjsonsblandingen tilsettes deretter dråpevis til en oppløsning av l-benzyl-5-imidazolkarbaldehyd (7,35 g) i 80 ml tetrahydrofuran ved 60°C. Etter at tilsetningen er fullstendig tilbakeløpsbehandles reaksjonsblandingen i to timer, avkjøles og helles i kaldt vann. Tetrahydrofuran dampes bort og til oppløsningen tilsettes konsentrert saltsyre. Oppløsningen avkjøles og bunnfallet som inneholder produktet som hydrokloridsalt, fjernes ved filtrering, vaskes med vann og tørres.
Utbytte 14,1 g. Smp. 160-168°C.
<X>H NMR (som HCl-salt, MeOH-dJ :
1,50-2,30 (m, 4H), 3,82 (t, 1H), 4,65 (t, 1H), 5,43 (s, 2H), 7,05-7,50 (m, 16H), 8,62 (d, 1H)
Ved bruk av samme fremgangsmåte ble for eksempel de følgende forbindelser omfattet av oppfinnelsen, fremstilt: l-benzyl-5-[l-hydroksy-4-(2-metylfenyl)-4-fenylbutyl]-1H-imidazol
<X>H NMR (som HCl-salt, MeOH-dJ :
1,50-2,40 (m, 4H), 2,21 og 2,15 (2s, 3H), 4,07 (t, 1H), 4,70 (m, 1H), 5,49 og 5,46 (2s, 2H), 6,80-7,50 (m, 15H), 8,88 (s, 1H)
l-benzyl-5-[l-hydroksy-4-(3-metylfenyl)-4-fenylbutyl]-1H-imidazol
<X>H NMR (som HCl-salt, CDC13) :
1,35-2,35 (m, 4H), 2,26 (s, 3H), 3,73 (t, 1H), 4,62 (m, 1H), 5,38 (s, 2H), 6,80-7,40 (m, 15H), 8,51 (s, 1H)
l-benzyl-5-[l-hydroksy-4-(4-metylfenyl) -4-fenylbutyl]-1H-imidazol
<X>H NMR (som HCl-salt, CDC13) :
1,40-2,40 (m, 4H), 2,23 og 2,24 (2s, 3H), 3,74 (t, 1H), 4,65 (bredt, 2H), 5,38 (s, 2H) , 6,80-7,40 (m, 15H), 8,55 (s, 1H) l-benzyl-5-[l-hydroksy-4,4-bis(4-metylfenyl)butyl]-1H-imidazol. Smp. for hydroklorid 155-158°C. l-benzyl-5-(l-hydroksy-4,5-difenylpentyl)-lH-imidazol <X>H NMR (som hydrogensulfat-salt, MeOH-d4) : 1,35-1,90 (m, 4H), 2,82 (bred s, 3H), 4,54 (t, 1H), 5,42 (s, 2H), 6,85-7,50 (m, 16H), 8,80 (s, 1H)
l-benzyl-5-[l-hydroksy-4-(4-metoksyfenyl)-4-fenylbutyl]-1H-imidazol
<X>H NMR (som HCl-salt, MeOH-dJ :
1,50-2,30 (m, 4H), 3,70 (s, 3H), 3,79 (t, 1H), 4,69 (t, 1H), 5,46 (s, 2H), 6,79 (d, 2H), 7,0-7,55 (m, 13H), 8,85 (d, 1H)
l-benzyl-5-[l-hydroksy-4,4-bis(4-metoksyfenyl)butyl]-1H-imidazol
<X>H NMR (som base, MeOH-dA) :
1,50-2,20 (m, 4H), 3,66 (t, 1H), 3,74 (s, 6H), 4,50 (t, 1H), 5,24 (s, 2H), 6,70-7,60 (m, 15H) l-benzyl-5-[4-(2-fluorfenyl)-l-hydroksy-4-fenylbutyl]-1H-imidazol. Smp. for hydroklorid 160-163°C.
<X>H NMR (som HCl-salt, CDC13) :
1,45-2,45 (m ,4H), 4,17 (t, 1H), 4,67 (t, 1H), 5,43 (s, 2H), 6,80-7,50 (m, 15H), 8,43 (s, 1H) l-benzyl-5-[4-(4-fluorfenyl)-l-hydroksy-4-fenylbutyl]-1H-imidazol. Smp. for hydroklorid 168-171°C.
<*>H NMR (som HCl-salt, MeOH-dA) :
1,50-2,30 (m, 4H), 3,84 (t, 1H), 4,68 (t, 1H), 5,49 (s, 2H), 6,80-7,55 (m, 15H), 8,87 (d, 1H) l-benzyl-5-(l-hydroksy-5,5-difenylpentyl)-lH-imidazol <X>H NMR (som base, CDC13) : 1,2-2,2 (m, 6H), 3,70 (t, 1H), 4,54 (t, 1H), 5,46 (s, 2H), 6,8-7,3 (m, 16H), 8,58 (s, 1H) l-benzyl-5-(l-hydroksy-6,6-difenylheksyl)-lH-imidazol. Smp. for hydroklorid 147-149°C.
<X>H NMR (som HCl-salt, MeOH-dJ :
1,6-2,2 (m, 8H), 3,85 (t, 1H), 4,60 (t, 1H), 5,53 (s, 2H), 7,0-7,4 (m, 15H), 7,47 (s, 1H), 8,90 (s, 1H)
l-benzyl-5-[4-(4-etylfenyl)-l-hydroksy-4-fenylbutyl]-lH-imidazol
<X>H NMR (som HCl-salt, MeOH-d4) :
1,71 (t, 3H), 1,50-2,35 (m, 4H), 2,57 (q, 2H), 3,78 (t, 1H), 4,68 (t, 1H), 5,46 (s, 2H), 6,9-7,5 (m, 15H), 8,82 (d, 1H) l-benzyl-5-[4,4-bis(4-fluorfenyl)-1-hydroksybutyl]-lH-imidazol <X>H NMR (som HCl-salt, MeOH-d„) : 1,50-2,00 (m, 4H), 3,86 (t, 1H), 4,70 (t, 1H), 5,52 (s, 2H), 6,80-7,50 (m, 14H), 8,89 (d, 1H)
b) l-benzyl-5-(4,4-difenyl-l-butenyl)-lH-imidazol l-benzyl-5-(l-hydroksy-4,4-difenylbutyl)-lH-imidazol
hydroklorid (5,0 g) og 30,0 g vannfritt kaliumhydrogensulfat varmes ved 150°C i 4 timer. Blandingen avkjøles, 90 ml etanol tilsettes for å løse opp produktet. Blandingen filtreres deretter og filtratet dampes inn til lite volum. Vann tilsettes og blandingen gjøres alkalisk med natriumhydroksyd. Produktet ekstraheres i metylenklorid, vaskes med vann og dampes inn til tørrhet. Produktet overføres deretter til
hydrokloridsalt med tørr saltsyre i tørr etylacetat. Utbytte er 2,9 g. Smp. 204-206°C.
<X>H NMR (som HCl-salt, MeOH-dJ :
2,88-3,05 (m, 2H), 4,08 (t, 1H), 5,29 (s, 2H), 6,22-6,32 (m, 2H) , 7,00-7,50 (m, 16H), 8,87 (d, 1H)
Ved bruk av samme fremgangsmåte ble for eksempel de følgende forbindelser omfattet av oppfinnelsen, fremstilt: l-benzyl-5-[4,4-bis(3-metylfenyl)-l-butenyl]-lH-imidazol. Smp. for hydroklorid 152-156°C.
4i NMR (som HCl-salt, MeOH-dJ :
2.26 (s, 6H), 2,85-3,05 (m, 2H), 3,99 (t, 1H), 5,27 (s, 2H), 6,21-6,31 (m, 2H), 6,80-7,50 (m, 14H), 8,86 (d, 1H) l-benzyl-5-[4-(3,5-dimetylfenyl)-4-(3-metylfenyl)-1-butenyl]-lH-imidazol
<X>H NMR (som HCl-salt, MeOH-dJ :
2,22 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,85-3,05 (m, 2H), 3,94 (t, 1H), 5,26 (s, 2H), 6,20-6,30 (m, 2H), 6,75-7,50 (m, 13H) , 8,84 (d, 1H) l-benzyl-5-[4-(3,5-dimetylfenyl)-4-fenyl-l-butenyl]-1H-imidazol. Smp. 110-112°C.
<*>H NMR (som HCl-salt, MeOH-d4) :
2,22 (s, 6H), 2,85-3,05 (m, 2H), 3,98 (t, 1H), 5,27 (s, 2H), 6,20-6,30 (m ,2H), 6,75-7,5 (m, 14H), 8,87 (d, 1H) l-benzyl-5-[4-(2-metylfenyl)-4-fenyl-l-butenyl]-lH-imidazol <:>H NMR (som hydrogensulfat, MeOH-dJ : 2,19 (s, 3H) , 2,80-3,05 (m, 2H) , 4,28 (t, 1H) , 5,29 (s, 2H) , 6,0-6,60 (m, 2H), 7,0-7,5 (m, 14H), 7,52 (d, 1H), 8,85 (d, 1H) l-benzyl-5-[4-(3-metylfenyl)-4-fenyl-l-butenyl]-lH-imidazol <X>H NMR (som base, CDC13) : 2.27 (s, 3H), 2,75-3,95 (m, 2H), 3,93 (t, 1H), 4,89 (s, 2H), 5,70-6,10 (m, 2H), 6,80-7,40 (m, 16H)
l-benzyl-5-[4-(4-metylfenyl)-4-fenyl-l-butenyl]-lH-imidazol
<X>H NMR (som base, CDC13) :
2,27 (s, 3H), 2,70-2,95 (m, 2H), 3,93 (t, 1H), 4,89 (s, 2H), 5,60-6,20 (m, 2H), 6,80-7,50 (m, 16H) l-benzyl-5-[4,4-bis(4-metylfenyl)-1-butenyl]-lH-imidazol. Smp. for hydroklorid 128-132°C. l-benzyl-5-[4-(4-metoksyfenyl)-4-fenyl-l-butenyl]-lH-imidazol <X>H NMR (som HCl-salt, CDC13) : 2,70-2,95 (m, 2H), 3,95 (t, 1H), 5,16 (s, 2H), 5,70-6,20 (m, 2H), 6,70-7,40 (m, 15H), 8,99 (s, 1H) l-benzyl-5-[4,4-bis(4-metoksyfenyl)-1-butenyl]-lH-imidazol 4l NMR (som base, CDC13) : 2,60-2,90 (m, 2H), 3,74 (s, 6H), 3,78 (t, 1H), 4,92 (s, 2H), 5,80-6,00 (m, 2H), 6,65-7,50 (m, 15H) l-benzyl-5-(4,5-difenyl-l-pentenyl)-lH-imidazol <X>H NMR (som base, CDC13) : 2,30-2,55 (m, 2H), 2,88 (m, 3H), 4,93 (s, 2H), 5,5-6,1 (m, 2H), 6,8-7,5 (m, 17H) l-benzyl-5-[4-(2-fluorfenyl)-4-fenyl-l-butenyl]-lH-imidazol. Smp. for hydroklorid 195-201°C.
<X>H NMR (som base, CDC13) :
2,75-3,00 (m, 2H), 4,34 (t, 1H), 5,97 (s, 2H), 5,80-6,10 (m, 2H), 6,75-7,50 (m, 16H) l-benzyl-5-[4-(4-fluorfenyl)-4-fenyl-l-butenyl]-lH-imidazol <X>H NMR (som base, CDC13) : 2,60-2,95 (m, 2H), 3,96 (t, 1H), 4,93 (s, 2H), 5,80-6,05 (m, 2H), 6,75-7,50 (m, 16H) l-benzyl-5-(6,6-difenyl-l-heksenyl)-lH-imidazol. Smp. for hydroklorid 184-186°C.
l-benzyl-5-[4-(4-etylfenyl)-4-fenyl-l-butenyl]-lH-imidazol
^•H NMR (som HCl-salt, MeOH-d4) :
1,17 (t, 3H), 2,56 (q, 2H), 2,93-2,98 (m, 2H), 4,03 (t, 1H), 5,28 (s, 2H), 6,20-6,34 (m, 2H), 7,08-7,41 (m, 14H), 7,52 (d, 1H), 8,87 (d, 1H) l-benzyl-5-[4,4-bis(4-fluorfenyl)-1-butenyl]-lH-imidazol <X>H NMR (som HCl-salt, CDC13) : 2,78-2,94 (m, 2H), 4,01 (t, 1H), 5,27 (s, 2H), 5,82-6,34 (m, 2H), 6,83-7,40 (m, 14H), 9,21 (d, 1H)
c) l-benzyl-5-(4,4-difenylbutyl)-lH-imidazol l-benzyl-5-(4,4-difenyl-l-butenyl)-lH-imidazol-hydroklorid (2,0 g) løses opp i etanol og en katalytisk mengde Pd/C (10%) tilsettes. Reaksjonsblandingen ristes kraftig ved romtemperatur i hydrogenatmosfære inntil opptak av hydrogen stopper. Blandingen filtreres og filtratet dampes inn til tørrhet. Resten som er produktet, renses ved
lynkrornatografering vasket ut med metylenklorid-metanol-blanding. Utbytte 1,3 g. Smp. for hydrokloridsaltet er 200-202°C.
<X>H NMR (som HCl-salt, MeOH-dA) :
1,30-1,70 (m, 2H), 1,85-2,20 (m, 2H), 2,61 (t, 2H), 3,83 (t, 1H), 5,35 (s, 2H), 7,05-7,50 (m, 16H), 8,89 (d, 1H)
Ved bruk av samme fremgangsmåte ble for eksempel de følgende forbindelser omfattet av oppfinnelsen, fremstilt: l-benzyl-5-[4-(2-metylfenyl)-4-fenylbutyl]-lH-imidazol. Smp. for hydroklorid 200-205°C.
<X>H NMR (som HCl-salt, CDC13) :
1,30-1,80 (m, 2H), 1,80-2,15 (m, 2H), 2,22 (s, 3H), 2,48 (t, 2H), 4,02 (t, 1H), 5,31 (s, 2H), 6,96 (s, 1H), 7,0-7,5 (m, 14H), 9,28 (s, 1H) l-benzyl-5-[4-(3-metylfenyl)-4-fenylbutyl]-lH-imidazol. Smp. for hydroklorid 148-158°C.
<X>H NMR (som HCl-salt, CDC13) :
1,30-1,80 (m, 2H), 1,80-2,25 (m, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,49 (t, 2H) , 3,78 (t, 1H), 5,29 (s, 2H), 6,90-7,50 (m, 15H), 9,24 (s, 1H) l-benzyl-5-[4-(4-metylfenyl)-4-fenylbutyl]-lH-imidazol. Smp. for hydroklorid 164-170°C.
<X>H NMR (som HCl-salt, CDC13) :
1,25-1,75 (m, 2H), 1,80-2,25 (m, 2H), 2,29 (s, 3H), 2,48 (t, 2H) , 3,78 (t, 1H) , 5,31 (s, 2H) , 6,80-7,50 (m, 15H), 9,35 (s, 1H) l-benzyl-5-(4,5-difenylpentyl)-lH-imidazol. Smp. for hydroklorid 166-170°C.
<X>H NMR (som HCl-salt, MeOH-dJ :
1,15-1,90 (m, 4H), 2,49 (t, 2H), 2,81 (m, 3H), 5,30 (s, 2H), 6,90-7,50 (m, 16H), 8,82 (s, 1H) l-benzyl-5-[4-(4-metoksyfenyl)-4-fenylbutyl]-lH-imidazol. Smp. 180-187°C.
<X>H NMR (som HCl-salt, MeOH-d4) :
1,25-1,70 (m, 2H), 1,85-2,20 (m, 2H), 2,62 (t, 2H), 3,74 (s, 3H) , 3,78 (t, 1H) , 5,34 (s, 2H) , 6,81 (d, 2H), 7,0-7,5 (m, 13H) , 8,84 (d, 1H) l-benzyl-5-[4-(2-fluorfenyl)-4-fenylbutyl]-lH-imidazol. Smp.
for hydroklorid 185-196°C
<X>K NMR (som HCl-salt, MeOH-dJ :
1,25-1,75 (m, 2H), 1,80-2,25 (m, 2H), 2,65 (t, 2H), 4,18 (t, 1H) , 5,37 (s, 2H) , 6,80-7,5 (m, 15H), 8,89 (d, 1H) l-benzyl-5-[4-(4-fluorfenyl)-4-fenylbutyl]-lH-imidazol. Smp. for hydroklorid 172-174°C.
<X>H NMR (som HCl-salt, MeOH-dJ :
1,25-1,70 (m, 2H), 1,80-2,25 (m, 2H), 2,64 (t, 2H), 3,85 (t, 1H), 5,37 (s, 2H), 6,80-7,50 (m, 15H), 8,90 (d, 1H)
l-benzyl-5-(5,5-difenylpentyl)-lH-imidazol
<2>H NMR (som base, MeOH-dJ :
1,1-1,6 (m, 4H), 1,8-2,1 (m, 2H), 2,37 (t, 2H), 3,72 (t, 1H), 5,11 (s, 2H), 6,67 (s, 1H), 6,9-7,3 (m, 15H), 7,59 (s, 1H) l-benzyl-5-[4-(4-etylfenyl)-4-fenylbutyl]-lH-imidazol <X>H NMR (som HCl-salt, MeOH-dJ : 1,17 (t, 3H), 1,40-1,70 (m, 2H), 1,90-2,20 (m, 2H), 2,57 (q, 2H), 3,80 (t, 1H), 5,34 (s, 2H), 7,00-7,50 (m, 15H), 8,87 (d, 1H) l-benzyl-5-[4,4-bis(4-fluorfenyl)butyl]-lH-imidazol <X>H NMR (som HCl-salt, MeOH-dA) : 1,30-1,70 (m, 2H), 1,80-2,25 (m, 2H), 2,64 (t, 2H), 3,87 (t, 1H), 5,40 (s, 2H), 6,80-7,50 (m, 14H), 8,92 (d, 1H)
d) 4-(4,4-difenylbutyl)-lH-imidazol
l-benzyl-5-(4,4-difenylbutyl)-lH-imidazol-hydroklorid
(0,6 g) hydrogeneres i blandingen av 20 ml 2N saltsyre og 10 ml etanol ved 80°C med Pd/C (10%) som katalysator. Når opptak av hydrogen slutter, avkjøles reaksjonsblandingen, filtreres og dampes inn til tørrhet. Vann tilsettes og blandingen gjøres alkalisk med natriumhydroksyd. Produktet ekstraheres så i metylenklorid som vaskes med vann, tørres med natriumsulfat og dampes inn til tørrhet. Resten er produktet som base, og det omdannes til sitt hydroklorid i etylacetat med bruk av tørr saltsyre. Utbytte 0,2 g. Smeltepunkt 204-206°C.
<X>H NMR (som HCl-salt, MeOH-dA) :
1,40-1,-90- (m, 2H) , 1,90-2,30 (m, 2H) , 2,75 (t, 2H) , 3,95 (t, 1H), 7,00-7,40 (m, 11H), 8,72 (d, 1H)
Ved bruk av samme fremgangsmåte ble for eksempel de følgende forbindelser omfattet av oppfinnelsen, fremstilt: 4-[4,4-bis(3-metylfenyl)butyl]-lH-imidazol. Smp. for hydroklorid 122-129°C.
<X>H NMR (som HCl-salt, MeOH-dJ :
1,40-1,90 (m, 2H), 1,90-2,30 (m, 2H), 2,26 (s, 6H), 2,73 (t, 2H), 3,85 (t, 1H), 6,80-7,25 (m, 9H), 8,73 (d, 1H) 4-[4-(3,5-dimetylfenyl)-4-(3-metylfenyl)butyl]-lH-imidazol. Smp. for hydroklorid 75-82°C.
<*>H NMR (som HCl-salt, MeOH-d4) :
1,40-1,90 (m, 2H), 1,90-2,30 (m, 2H), 2,22 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,74 (t, 2H), 3,81 (t, 1H), 6,75-7,30 (m, 8H), 8,72 (d, 1H)
4-[4-(3,5-dimetylfenyl)-4-fenylbutyl]-lH-imidazol. Smp. for hydroklorid 104-106°C.
<X>H NMR (HCl-salt, MeOH-dJ :
1,40-1,90 (m, 2H), 1,90-2,30 (m, 2H), 2,23 (s, 6H), 2,74 (t, 2H), 3,85 (t, 1H), 6,84 (m, 3H), 7,22 (m, 6H), 8,72 (d, 1H)
4-[4-(3,4-dimetylfenyl)-4-fenylbutyl]-lH-imidazol. Smp. for hydroklorid 118-121°C.
4- [4-(2-metylfenyl)-4-fenylbutyl]-lH-imidazol. Smp. for hydroklorid 151-154,5°C.
<X>H NMR (som HCl-salt, CDC13) :
1,50-2,20 (m, 4H), 2,22 (s, 3H), 2,71 (t, 2H), 4,09 (t, 1H), 6,81 (s, 1H), 7,0-7,4 (m, 9H), 9,04 (s, 1H)
5- [4-(3-metylfenyl)-4-fenylbutyl]-lH-imidazol. Smp. for hydroklorid 140-153°C.
<l>H NMR (som HCl-salt, MeOH-dA) :
1,40-1,85 (m, 2H), 1,85-2,25 (m, 2H), 2,27 (s, 3H), 2,74 (t, 2H), 3,90 (t, 1H), 6,80-7,30 (m, 10H), 8,69 (d, 1H)
4-[4-(4-metylfenyl)-4-fenylbutyl]-lH-imidazol. Smp. for hydroklorid 173-177°C.
<X>H NMR (som HCl-salt, CDC13 + 2 dråper MeOH-dJ :
1,40-1,80 (m, 2H), 1,80-2,25 (m, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,71 (t, 2H) , 3,87 (t, 1H) , 6,86 (d, 1H) , 7,09 (s, 4H) , 7,21 (s, 5H) , 8,71 (d, 1H)
4-[4-(4-metoksyfenyl)-4-fenylbutyl]-lH-imidazol. Smp. for hydroklorid 156-159°C.
<X>H NMR (som HCl-salt, CDC13) :
1,40-1,90 (m, 2H), 1,90-2,30 (m, 2H), 2,71 (t, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,87 (t, 1H) , 6,82 (d, 2H), 6,90 (s, 1H) , 7,13 (d, 2H) , 7,21 (m, 5H), 8,68 (s, 1H)
4-[4,4-bis(4-metoksyfenyl)butyl]-lH-imidazol. Smp. for hydroklorid 138-142°C.
<J>H NMR (som HCl-salt, CDC13) :
1,40-2,25 (m, 4H), 2,71 (t, 2H), 3,75 (s, 6H) hvorunder det er (t, 1H) , 6,78 (d, 4H) , 6,83 (s, 1H) , 7,08 (d, 4H) , 9,02 (s, 1H)
4-(4,5-difenylpentyl)-lH-imidazol
<4>i NMR (som HCl-salt, CDC13) :
1,20-1,90 (m, 4H), 2,57 (t, 2H), 2,83 (m, 3H), 6,71 (s, 1H), 6,80-7,40 (m, 10H), 8,84 (s, 1H)
4-(5,5-difenylpentyl)-lH-imidazol
<X>H NMR (som HCl-salt, MeOH-dJ :
1,3-1,5 (m, 2H), 1,5-1,7 (m, 2H), 1,8-2,3 (m, 2H), 2,656 (t, 2H), 3,746 (t, 1H), 7,06-7,2 (m, 11H), 8,716 (d, 1H)
4-(6,6-difenylheksyl)-lH-imidazol
<*>H NMR (som base, CDC13) :
1,1-1,7 (m, 6H), 1,8-2,2 (m, 2H), 2,530 (t, 2H), 3,847 (t, 1H), 6,685 (s, 1H), 7,2 (s, 10H), 7,470 (s, 1H), 9,6 (bred s, 1H)
4-[4,4-bis(4-metylfenyl)butyl]-lH-imidazol. Smp. for hydroklorid 176-179°C.
4-[4-(4-fluorfenyl)-4-fenylbutyl]-lH-imidazol. Smp. for hydroklorid 175-182°C.
4-[4-(2-fluorfenyl)-4-fenylbutyl]-lH-imidazol. Smp. for
hydroklorid 182-190°C.
4-[4-(4-etylfenyl)-4-fenylbutyl]-lH-imidazol
<X>H NMR (som HCl-salt, MeOH-dJ :
1,18 (t, 3H), 1,40-1,90 (m, 2H), 1,90-2,30 (m, 2H), 2,57 (q, 2H), 2,75 (t, 2H), 3,91 (t, 1H), 6,95-7,30 (m, 10H), 8,73 (d, 1H)
4-[4,4-bis(4-fluorfenyl)butyl]-lH-imidazol
<X>H NMR (som HCl-salt, MeOH-dJ :
1,40-1,85 (m, 2H), 1,90-2,30 (m, 2H), 2,77 (t, 2H), 3,98 (t, 1H), 6,80-7,40 (m, 9H), 8,72 (d, 1H)
Eksempel 2
4-[4-(4-fluorfenyl)-4-fenylbutyl]-lH-imidazol
En konsentrert vannoppløsning av ammoniumformiat (0,98 g, 15,6 mmol) tilsettes dråpevis til den kokende blanding av 1-benzyl-5-[4-(4-fluorfenyl)-4-fenylbutyl]-lH-imidazol (1,5 g, 3,9 mmol) og 10% Pd/C (0,156 g) i 16 ml 50% etanol. Blandingen tilbakeløpsbehandles i 2 timer. Katalysatoren filtreres fra og oppløsningsmidlet dampes bort. 2M NaOH tilsettes og produktet ekstraheres i etylacetat. Etylacetat-fasen tørres og dampes inn til tørrhet og gir produktet. Utbytte 1,02 g. Smeltepunkt for hydroklorid-saltet (fra etylacetat) er 175-182°C.
<X>H NMR (som HCl-salt, MeOH-d4) :
1,40-1,90 (m, 2H) , 1,90-2,30 (m, 2H) , 2,75 (t, 2H) , 3,96 (t, 1H), 6,85-7,36 (m, 10H), 8,74 (d, 1H)
Ifølge samme fremgangsmåte som i eksemplet, ble det
i følgende substituerte derivat fremstilt: 4-[4-(2-fluorfenyl)-4-fenylbutyl]-lH-imidazol. Smp. for hydroklorid 182-190°C.
<X>H NMR (som HCl-salt, MeOH-d4) :
1,45-1,95 (m, 2H), 1,95-2,30 (m, 2H), 2,77 (t, 2H), 4,29 (t, 1H), 6,85-7,45 (m, 10H), 8,74 (d, 1H)
Eksempel 3
4-(4,4-difenylbutyl)-lH-imidazol
a) l-benzyl-5-(4-hydroksy-4,4-difenylbutyl)-lH-imidazol
Magnesiumspon (0,49 g) dekkes med 4 ml tørr
tetrahydrofuran. Brombenzen (3,18 g) i 7 ml tørr tetrahydrofuran tilsettes dråpevis til blandingen med en slik hastighet at det vedlikeholdes en jevn reaksjon. Reaksjonsblandingen tilbakeløpsbehandles i en time til. Etyl 4-(l-benzyl-lH-imidazol-5-yl)butyrat (1,10 g) i 15 ml tørr tetrahydrofuran tilsettes deretter dråpevis til Grignard-reagenset og reaksjonsblandingen tilbakeløpsbehandles i 2 timer. Mettet ammoniumklorid tilsettes til den avkjølte reaksjonsblanding. Tetrahydrofuran dampes bort og det utfelte produkt samles. Utbytte 1,41. Smp. for hydrokloridsalt er 197-201°C.
<X>H NMR (som HCl-salt, MeOH-dA) :
1,35-1,80 (m, 2H), 2,20-2,45 (m, 2H), 2,61 (t, 2H), 5,33 (s, 2H), 7,0-7,5 (m, 16H), 8,81 (d, 1H)
b) l-benzyl-5-(4,4-difenyl-3-butenyl)-lH-imidazol l-benzyl-5-(4-hydroksy-4,4-difenylbutyl)-lH-imidazol
(1,3 g) tilbakeløpsbehandles i 20 ml etanol som inneholder 5%
(vekt/vekt) hydrogenklorid i 1 time. Oppløsningsmidlet dampes bort og HCl-saltet av produktet felles ut med etylacetat. Utbytte 1,1 g, smp. 161-168°C.
<X>H NMR (som HCl-salt, MeOH-dJ :
2,22-2,60 (m, 2H), 2,60-2,90 (m, 2H), 5,29 (s, 2H), 6,06 (t, 1H), 6,90-7,60 (m, 16H), 8,88 (d, 1H)
c) l-benzyl-5-(4,4-difenylbutyl)-lH-imidazol l-benzyl-5-(4,4-difenyl-3-butenyl)-lH-imidazol
hydrokloridsalt hydrogeneres i etanol som beskrevet i Eksempel 1 c). Smp. for produktet som hydroklorid er 200-202°C.
d) 4-(4,4-difenylbutyl)-lH-imidazol
Benzylgruppen på l-benzyl-5-(4,4-difenylbutyl)-1H-
imidazol hydrogeneres som beskrevet i Eksempel 1 d).
Eksempel 4
4-[4,4-bis(4-nitrofenyl)butyl]-lH-imidazol
1,8 g (14,6 mmol) urea-nitrat tilsettes i små porsjoner til en blanding av 2,0 g (7,3 mmol) 4-(4,4-difenylbutyl)-1H-imidazol i 6,4 ml konsentrert svovelsyre under 10°C. Reaksjonsblandingen røres i to timer ved romtemperatur. Blandingen gjøres alkalisk med 2M natriumhydroksyd og produktet ekstraheres i etylacetat. Produktet renses ved lynkromatografering med bruk av metylenklorid-metanol (95:5) til utvasking.
<X>H NMR (som HCl-salt, MeOH-dJ :
1,4-1,95 (m, 2H), 2,0-2,45 (m, 2H), 2,81 (t, 2H), 4,34 (t, 1H), 7,27 (bred s, 1H), 7,5 (d, 4H), 8,17 (d, 4H), 8,73 (d, 1H)
Eksempel 5
4-[4,4-bis(4-aminofenyl)butyl]-lH-imidazol
4-[4,4-bis(4-nitrofenyl)butyl]-lH-imidazol hydrogeneres i etanol med bruk av 10% palladium på karbon (Pd/C som katalysator).
<X>H NMR (som HCl-salt, MeOH-dA) :
1,4-2,25 (m, 4H), 2,69 (t, 2H), 3,70 (t, 1H), 6,77 (d, 4H), 6,95 (d, 4H), 7,08 (bred s, 1H), 8,57 (d, 1H)
Eksempel 6
4-(4,4-difenyl-l-butenyl)-lH-imidazol
a) 4-(l-hydroksy-4,4-difenylbutyl)-lH-imidazol
En konsentrert vannoppløsning av ammoniumformiat (4,0 g)
tilsettes dråpevis til den kokende blanding av l-benzyl-5-(1-hydroksy-4,4-difenylbutyl)-lH-imidazol (4,5 g) og 10% Pd/C (0,5 g) i 50 ml 50% etanol. Blandingen tilbakeløpsbehandles i 2 timer. Katalysatoren filtreres og oppløsningsmidlet dampes bort. 2M NaOH tilsettes og produktet ekstraheres i etylacetat. Etylacetat-fasen tørres og dampes inn til tørrhet og gir produktet som benyttes i det følgende trinn b).
b) 4-(4,4-difenyl-l-butenyl)-1H-imidazol
4-(l-hydroksy-4,4-difenylbutyl)-1H-imidazol (3,0 g) og
20 g vannfritt kaliumhydrogensulfat varmes ved 150°C i 4 timer. Blandingen avkjøles og 90 ml etanol tilsettes for å løse opp produktet. Blandingen gjøres alkalisk med natriumhydroksyd. Produktet ekstraheres i metylenklorid, vaskes med vann og dampes inn til tørrhet. Produktet overføres deretter til hydrokloridsalt med tørt hydrogenklorid i etylacetat. Smp. over 24 0°C.
<X>H NMR (som HCl-salt, CDC13) :
2,904-3,068 (m, 2H), 4,116 (t, 1H), 6,05-6,35 (m, 2H), 6,998 (d, 1H), 7,22-7,25 (m, 10H), 8,719 (d, 1H) Eksempel 7
4-(4,4-difenylbutyl)-1H-imidazol l-benzyl-5-(4-hydroksy-4,4-difenylbutyl)-lH-imidazol reduseres med 5 ekv. ammoniumformiat i kokende eddiksyre under anvendelse av 10% Pd/C (10% vekt/vekt) som katalysator ved fremgangsmåten ifølge eksempel 2. Hydrokloridsaltets smeltepunkt er 203-205°C. Eksempel 8
4-(4-hydroksy-4,4-difenylbutyl)-1H-imidazol l-benzyl-5-(4-hydroksy-4,4-difenylbutyl)-lH-imidazol reduseres med ammoniumformiat i vandig etanol under anvendelse av 10% Pd/C som katalysator.
<X>H NMR (som base, CDC13) :
1,35-1,65 (m, 2H), 2,10-2,30 (m, 2H), 2,51 (t, 2H),
6,60 (s, 1H), 7,0-7,4 (m, 11H).
Eksempel 9
4-(4,4-difenylbutyl)-lH-imidazol
l-benzyl-5-(4,4-difenyl-3-butenyl)-lH-imidazol-hydroklorid hydrogeneres i etanol under anvendelse av 10% Pd/C som katalysator. Katalysatoren frafiltreres, og oppløsnings-midlet avdampes. Produktets smeltepunkt er 203-205°C.
Eksempel 10
4-(4,4-difenylbutyl)-lH-imidazol l-benzyl-5-(4,4-difenyl-3-butenyl)-lH-imidazol reduseres med ammoniumformiat i vandig etanol under anvendelse av 10% Pd/C som katalysator som beskrevet i eksempel 2. Smeltepunkt for produktet som hydrokloridsalt er 2 03-205"C.
Claims (1)
- Analogifremgangsmåte for fremstilling av en terapeutiskaktiv substituert imidazol med formeleller et ikke-toksisk farmasøytisk godtagbartsyreaddisjonssalt derav hvor Rlf R2, R'i og R'2, som kan være like eller forskjellige, er H, CH3, C2H5, C3H7, OCH3, OH, CH2OH, N02, NH2, CN, CF3, CHF2, CH2F eller halogen; R' er H ellerhalogen;der R3 er H, CH3 ellerRi, er H, R5 er H eller OH, R6 er H eller OH og R7 er H, eller R4 og R6 sammen danner en binding, eller R5 og R7 sammen danner en binding; X og Y, som kan være like eller forskjellige, er en binding eller rett C^-alkylen, og z er 0 til 2, karakterisert ved1) omsetning av et 4(5)-imidazolderivat med formel hvor R' og z er som definert tidligere og R er alkyl, med et Grignard-reagens med formelender og R2, som kan være like eller forskjellige, er H, CH3, C2H5, C3H7, OCH3, N02, CF3 , CHF2 , CH2F eller halogen og n er 0 til 2, så det gir en forbindelse med formel (Ia) som erder R', R^ og R2 er som definert ovenfor og n er 0-2, eller2) omsetning av et 4(5)-imidazol-aldehyd med formelder R' er som definert tidligere, med et Grignard-reagens hvor Rlf R2/ R'i og R'2/ som kan være like eller forskjellige, er H, CH3, C2H5, C3H7, OCH3, N02, CF3, CHF2, CH2F eller halogen, og X, Y og z er som definert tidligere, for å danne en forbindelse med formel (I) som erder Rx, R2, R'x og R'2 er som definert ovenfor, og R', X, Y og z er som definert tidligere, eller 3) hydrogenering av en forbindelse med formel (I)hvor R', R4, R5, R6, R7, X, Y og z er som definert tidligere og én eller flere av substituentene Rlf R2, R'i og R'2 er N02, for å gi en forbindelse med formel (I) hvor R' er H, R4, R5, R6, R7, X, Y og z er som definert tidligere, bortsett fra at R4 og R6 sammen eller R5 og R7 sammen ikke danner en binding, og én eller flere av substituentene Rx, R2, R'x og R'2 er NH2, eller 4) dehydrering av en forbindelse med formel hvor R', X, Y og z er som definert tidligere, og R^, R2 , R'i og R'2f som kan være like eller forskjellige er H, CH3, C2H5, C3H7, OCH3, OH, CH2OH, N02, NH2, CN, CF3, CHF2, CH2F eller halogen, for å gi en forbindelse med formel (I) som erhvor R', Rlf R2, R'i, R' 2 og z er som definert ovenfor, eller 5) omsetning av en forbindelse med formelhvor R', Rlt R2, R'i, <R>'2» x» Y 0<3 z er som definert i reaksjon 4), ved en hydrogenoverføringsreaksjon for å gi en forbindelse med formel (I) som erhvor Rlt R2, R'i og R'2, X, Y og z er som definert i reaksjon 4), eller 6) omsetning av en forbindelse med formelhvor R' er substituert eller ikke-substituert benzyl og Ri, R2 , R'i og R'2, X, Y og z er som definert i reaksjon 4), ved en hydrogenoverføringsreaksjon for å gi en forbindelse med formel (I) som erhvor R', R^, R2, R' 2_ og R</>2, X, Y og z er som definert i reaksjon 4) eller 7) hydrogenering av en forbindelsehvor R', R]_, R2» R'if <R/>2' x» Y °9 z er som definert i reaksjon 4) , for å gi en forbindelse med formel (I) som erhvor R', Rlt R21 R'i» R'2» x» Y 0<3 2 er SOItl definert i reaksjon 4), eller 8) hydrogenering av en forbindelse med formelhvor R', Rlf R2, R'i» R'2» x» Y °9 2 er som definert i reaksjon 4), for å gi en forbindelse med formel (I) som er hvor R]_, R2 , R'i» R,2» x» Y °9 z er som definert i reaksjon 4), eller 9) omsetning av en forbindelse med formel hvor R', Rlf R2» R'i» R'2» x» Y °92 er som definert i reaksjon 4), ved en hydrogenoverføringsreaksjon for å gi en forbindelse med formel (I) som er hvor R±, R2, R'i» R'2» x» Y °92 er som definert i reaksjon 4), eller 10) dehydrering av en forbindelse med formel hvor R', Rlf R2 , R'i« R</>2' X, Y og z er som definert i reaksjon 4), for å gi en forbindelse med formel (I) som erhvor R', R]_, R2» R'i» R</>2» x« Y °92 er soln definert i reaksjon 4), eller 11) omsetning av en forbindelse med formelhvor R' er substituert eller ikke-substituert benzyl og R]_, R2, R'i> R</>2» x» Y °92 er som definert i reaksjon 4) , ved en hydrogenoverføringsreaksjon for å gi en forbindelse med formel (I) som er hvor Rlf R2. R'i» R</>2» x» Y °9 z er som definert i reaksjon 4), eller 12) hydrogenering av en forbindelse med formel hvor R', R^, R2, R'i» <R/>2» x» Y 0<? 2 er som definert i reaksjon 4), for å gi en forbindelse med formel (I) som er hvor R', Ri, R2» R'i» <R/>2» x» Y 0<3 2 er soln definert i reaksjon 4), eller 13) hydrogenering av en forbindelse med formel hvor Ri, R2 , R'i» R</>2» X, Y og z er som definert i reaksjon 4) , og R' er substituert eller ikke-substituert benzyl, for å gi en forbindelse med formel (I) som erhvor Rlt R2, R'i» R'2» x» Y 0<3 2 er som definert i reaksjon 4), ellerL4) omsetning av en forbindelse med formelhvor Ri, R2, R'i» R</>2' x» Y °92 er som definert i reaksjon 4), og R<7> er substituert eller ikke-substituert benzyl, ved en hydrogenoverføringsreaksjon, for å gi en forbindelse med formel (I) som er hvor Ri, R2, R'if <R>'2» x» Y 0<? z er som definert i reaksjon 4),eller 15) nitrering av en forbindelse med formel (I) hvor R', R4, R5, Rg, R7, X, Y og z er som definert tidligere og én eller flere av substituentene R^, R2. R'i» R'2 er H, for å gi en forbindelse med formel (I) hvor én eller flere av substituentene R- ±, R2. R'i» R'2 er N02» og eventuelt overføring av de fremstilte forbindelser med formel (I) til de farmasøytisk godtagbare syreaddisjonssalter.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| NO911040A NO172119C (no) | 1989-03-30 | 1991-03-15 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive substituerte imidazol-forbindelser |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8907218A GB2229719B (en) | 1989-03-30 | 1989-03-30 | Novel aromatase inhibiting 4(5)-imidazoles |
| GB8907309A GB2231568B (en) | 1989-03-31 | 1989-03-31 | New aromatase inhibiting 4(5)-imidazoles |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO901451D0 NO901451D0 (no) | 1990-03-29 |
| NO901451L NO901451L (no) | 1990-10-01 |
| NO172797B true NO172797B (no) | 1993-06-01 |
| NO172797C NO172797C (no) | 1993-09-08 |
Family
ID=26295152
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO901451A NO172797C (no) | 1989-03-30 | 1990-03-29 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive substituerte imidazolforbindelser |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0390558B1 (no) |
| JP (1) | JPH032168A (no) |
| CN (2) | CN1046527A (no) |
| AT (1) | ATE111084T1 (no) |
| AU (1) | AU627559B2 (no) |
| CZ (1) | CZ281611B6 (no) |
| DE (1) | DE69012184T2 (no) |
| DK (1) | DK0390558T3 (no) |
| ES (1) | ES2063260T3 (no) |
| HU (2) | HU205345B (no) |
| IE (1) | IE64655B1 (no) |
| IL (1) | IL93940A (no) |
| LV (1) | LV11027B (no) |
| NO (1) | NO172797C (no) |
| NZ (1) | NZ233127A (no) |
| PL (1) | PL162513B1 (no) |
| PT (1) | PT93606B (no) |
| RU (1) | RU1836354C (no) |
| UA (1) | UA13471A (no) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2210875B (en) | 1987-10-09 | 1991-05-29 | Farmos Oy | Aromatase inhibiting 4(5)-imidazoles |
| GB2229719B (en) | 1989-03-30 | 1992-04-29 | Farmos Oy | Novel aromatase inhibiting 4(5)-imidazoles |
| GB2248058B (en) * | 1990-09-21 | 1994-09-14 | Orion Yhtymae Oy | Aromatase inhibiting 4(5)-imidazoles |
| GB9125924D0 (en) * | 1991-06-18 | 1992-02-05 | Orion Yhtymae Oy | Stereoisomers of an imidazole derivative |
| GB2273704B (en) * | 1992-12-16 | 1997-01-22 | Orion Yhtymae Oy | Triazolyl diaryl selective aromatase inhibiting compounds |
| US7902247B2 (en) * | 2008-01-09 | 2011-03-08 | Allergan, Inc. | Substituted-aryl-2-phenylethyl-1H-imidazole compounds as subtype selective modulators of alpha 2B and/or alpha 2C adrenergic receptors |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2092569B (en) * | 1981-02-05 | 1984-09-19 | Farmos Oy | Substituted imidazole derivatives and their preparation and use |
| GB2110663B (en) * | 1981-12-04 | 1985-08-07 | Farmos Group Ltd | Imidazole derivatives |
| LU85747A1 (fr) * | 1985-01-28 | 1986-08-04 | Continental Pharma | Derives d'imidazole leur preparation et utilisation ainsi que les compositions pharmaceutiques contenant des derives |
| GB2210875B (en) * | 1987-10-09 | 1991-05-29 | Farmos Oy | Aromatase inhibiting 4(5)-imidazoles |
-
1990
- 1990-03-28 JP JP2080548A patent/JPH032168A/ja active Pending
- 1990-03-28 AU AU52325/90A patent/AU627559B2/en not_active Ceased
- 1990-03-29 PT PT93606A patent/PT93606B/pt not_active IP Right Cessation
- 1990-03-29 CZ CS901555A patent/CZ281611B6/cs unknown
- 1990-03-29 ES ES90303362T patent/ES2063260T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-03-29 DE DE69012184T patent/DE69012184T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-03-29 UA UA4895673A patent/UA13471A/uk unknown
- 1990-03-29 NZ NZ233127A patent/NZ233127A/en unknown
- 1990-03-29 HU HU901894A patent/HU205345B/hu not_active IP Right Cessation
- 1990-03-29 HU HU914010A patent/HU206685B/hu not_active IP Right Cessation
- 1990-03-29 IL IL9394090A patent/IL93940A/en not_active IP Right Cessation
- 1990-03-29 AT AT90303362T patent/ATE111084T1/de active
- 1990-03-29 DK DK90303362.9T patent/DK0390558T3/da active
- 1990-03-29 IE IE115290A patent/IE64655B1/en not_active IP Right Cessation
- 1990-03-29 EP EP90303362A patent/EP0390558B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-03-29 NO NO901451A patent/NO172797C/no unknown
- 1990-03-30 PL PL28455290A patent/PL162513B1/pl unknown
- 1990-03-30 CN CN90102676A patent/CN1046527A/zh active Pending
-
1991
- 1991-06-25 RU SU914895673A patent/RU1836354C/ru active
-
1993
- 1993-07-14 CN CN93108897A patent/CN1086812A/zh active Pending
-
1995
- 1995-09-07 LV LVP-95-273A patent/LV11027B/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO901451L (no) | 1990-10-01 |
| CZ155590A3 (en) | 1996-08-14 |
| JPH032168A (ja) | 1991-01-08 |
| HU914010D0 (en) | 1992-03-30 |
| NZ233127A (en) | 1991-03-26 |
| CN1086812A (zh) | 1994-05-18 |
| RU1836354C (ru) | 1993-08-23 |
| HUT53357A (en) | 1990-10-28 |
| PT93606B (pt) | 1996-08-30 |
| LV11027B (en) | 1996-08-20 |
| UA13471A (uk) | 1997-02-28 |
| PL162513B1 (pl) | 1993-12-31 |
| IE64655B1 (en) | 1995-08-23 |
| CZ281611B6 (cs) | 1996-11-13 |
| DE69012184T2 (de) | 1995-01-05 |
| ATE111084T1 (de) | 1994-09-15 |
| AU627559B2 (en) | 1992-08-27 |
| LV11027A (lv) | 1996-02-20 |
| NO172797C (no) | 1993-09-08 |
| AU5232590A (en) | 1990-10-04 |
| HU205345B (en) | 1992-04-28 |
| EP0390558A1 (en) | 1990-10-03 |
| CN1046527A (zh) | 1990-10-31 |
| IL93940A0 (en) | 1990-12-23 |
| IE901152L (en) | 1990-09-30 |
| PL284552A1 (en) | 1991-07-29 |
| PT93606A (pt) | 1990-11-20 |
| ES2063260T3 (es) | 1995-01-01 |
| HU206685B (en) | 1992-12-28 |
| NO901451D0 (no) | 1990-03-29 |
| DE69012184D1 (de) | 1994-10-13 |
| EP0390558B1 (en) | 1994-09-07 |
| DK0390558T3 (da) | 1994-10-10 |
| HU901894D0 (en) | 1990-08-28 |
| IL93940A (en) | 1994-10-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0311447B1 (en) | Aromatase inhibiting 4(5)-imidazoles | |
| AU682332B2 (en) | Novel selective aromatase inhibiting compounds | |
| NO172797B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive substituerte imidazolforbindelser | |
| IL102216A (en) | 4) 5 (-Amidazoles and aromatase-inhibiting pharmaceutical preparations with selectivity containing them | |
| US5439928A (en) | Aromatase inhibiting 4(5)-imidazoles | |
| RU2021263C1 (ru) | Способ получения замещенного имидазола или его нетоксичной фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли | |
| US4774251A (en) | Method of inhibiting aromatase | |
| NO172119B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive substituerte imidazol-forbindelser | |
| RU2067578C1 (ru) | Способ получения замещенных имидазолов или их фармацевтически приемлемых кислых аддитивных солей | |
| EP0476944B1 (en) | Aromatase inhibiting 4(5)-imidazoles | |
| IL107260A (en) | Diphenylalkyl 4) 5 (- Imidazoles that inhibit aromatase and medicinal preparations containing them |