PT93606B - Processo para a preparacao de novos 4(5)-imidazois que inibem a aromatase - Google Patents

Description

A presente invenção refere-se a derivados de imidazol substituídos e aos seus sais de adição de ácido aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, não tóxicos, à sua preparação, às composições farmacêuticas que os contêm e à sua utilização.

Os derivados de imidazol da presente invenção têm as fórmulas gerais

em que R^, R₂, R’^ e R*₂, que podem ser iguais ou diferentes, representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo CH^, c₃h_?, och₃, oh, ch₂oh, no₂, nh₂, cn, cp₃, chp₂, CH₂P; R* representa um átomo de hidrogénio ou um grupo de fórmula geral -CH₂ —\Qy-^R3 na representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo CHy, R^ representa um átomo de hidrogénio, R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo hidroxi, R& representa um átomo de hidrogénio ou um grupo hidroxi e Ry representa um átomo de hidrogénio ou R^ e R^, considerados em conjunto, formam uma ligação ou R^ e Ry, considera dos em conjunto, formam uma ligação; X e Y, que podem ser iguais ou diferentes, representam uma ligação, um grupo alquilo C₁~C₂ de cadeia linear ou o correspondente grupo alcenilo e o símbolo z representa um número entre zero e 2 e,

em que R^, R₂, R¹ y e R* ₂, que podem ser iguais ou diferentes, representam cada um, um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo CH^, C^H^, C₃Hy, OCH₃, OH, CH₂OH, N0₂, NH₂, CH, C?₃, CHP₂, CH₂P; R* representa um átomo de hidrogénio ou um grupo de fórmula geral ~CH₂——R₃ na qual R₃ representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo CH₃; representa um átomo de hidrogénio ou um grupo OH e R^ representa um átomo de hidrogénio ou R^ e R^, considerados em conjunto,

- 3 t ** formam uma ligação e o símbolo J representa um número compreendido entre 0 e 4.

Os sais de adição de ácido não tóxicos e farmaceuticamente aceitáveis destes compostos também se consideram englobados no âmbito da presente invenção.

Os compostos de fórmulas gerais (Ia) e (Ib) formam sais de adição de ácido com ácidos orgânicos e com ácidos inorgânicos. Deste modo, podem formar muitos sais por adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis, tais como, por exemplo, cloretos, brometos, sulfatos, nitratos, fosfatos, sulforatos, formatos, tartratos, maleatos, citratos, benzoatos, salicilatos, ascorbatos e semelhantes.

A presente invenção engloba no seu âmbito composições farmacêuticas que contêm pelo menos por um dos compostos de fórmula geral (Ia) ou (Ib) ou por um seu sal farmaceuticamente aceitável e não tóxico, e ainda um veículo compatível farmaceuticamente aceitável.

Descobriu-se que os comphstos da presente invenção, conforme os substituintes R¹ , R_lf R₂, R*₁ e R'₂, possuem graus variáveis de propriedades inibidoras de aromatase e desmolase. Entre eles existem compostos inibidores da enzima aromatase muito selectivos, os quais são valiosos para o tratamento de doenças dependentes do estrogénio, por exemplo, o cancro da mama.

É possível preparar os compostos de fórmula geral (Ia) utilizando òs métodos que se indicam a seguir.

É possível preparar os compostos de fórmula geral (Ia) em que as ramificações

são idênticas, através de uma sequência de reacções que compreendem uma reacção de Grignard de um derivado de 4(5)-imidazol de fórmula geral

H ch₂ch₂(ch₂)_zch₂c-or (Ha) ou o seu derivado 1-benzílico de fórmula geral (Illa) com um halogeneto de aril- ou de aril-alquil-magnésio apropriado de fórmula geral (IVa), seguido de perda de água e hidrogenação.

(Illa) (IVa)

Nas fórmulas gerais (lia) a (IVa), R representa um grupo alquilo, de preferência um grupo alquilo inferior, o símbolo n representa um número de 0 a 2 e Hal representa um átomo de halogéneo. 0 primeiro passo da reacção, isto ê, a reacção de Grignard, proporciona os seguintes

compostos de fórmula geral (Ia):

Nesta reacção o derivado de halogeneto de aril- ou aril-alquil-magnêsio pode ser, por exemplo, um derivado de brometo de aril- ou aril-alquil-magnêsio, o qual se prepara fazendo reagir o correspondente derivado de aril ou aril-alquilo com magnésio. 0 reagente de Grignard de fórmula geral (IVa) não pode ser preparado se e/ou R£ representarem um grupo OH, C^OH ou Os dissolventes adequados para a reacção englobam uma diversidade de éteres, de preferência o tetra-hidrofurano.

Prepara-se o derivado de halogeneto de arilou aril-alquil-magnêsio por um processo habitual adicionando-se o derivado de halogeneto de arilo ou aril-alquilo num dissolvente adequado, por exemplo o tetra-hidrofurano, gota a gota, sobre aparas de magnésio cobertas de tetra-hidrofurano, à temperatura de ebulição da mistura reaccional. Apôs a reacção das aparas de magnésio, arrefece-se a mistura ligeiramente e adiciona-se o derivado de 4(5)-imidazol de fórmula geral (lia) ou o seu derivado 1-benzíl-substituído de fórmula geral (Illa), no estado sólido, em pequenas porções, ou gota a gota em tetra-hidrofurano. Após a adição, submete-se a mistura reaccional a refluxo até o derivado de 4(5)-imidazol ter reagido. 0 tempo de reacção

- 6(varia entre 1 e 5 horas.

De acordo com um aspecto da presente invenção é possível preparar os compostos de fórmula geral (Ia), em que R? e representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou considerados em conjunto forniam uma ligação, por desidratação dos compostos de fórmula geral (Ia), na qual R^ representa um grupo OH, e por adição catalítica de hidrogénio no segundo passo. Elimina-se a água por métodos habituais, isto é, por aquecimento com ácido clorídrico aquoso concentrado ou por aquecimento com hidrogeno-sulfato de potássi© seco. Os compostos insaturados de fórmula geral (Via) (os compostos de fórmula geral (Ia) em que R? e R^ considerados em conjunto formam uma ligação) são isolados e depois são hidrogenados. Em alternativa, podem ser hidrogenados directamente em meio ácido sem isolamento prévio.

A hidrogenação efectua-se convenientemente à temperatura ambiente com boa agitação em álcool, por exemplo, em etanol, na presença de um catalisador, sob atmosfera de hidrogénio. Os catalisadores adequados são, por exemplo, o óxido de platina, o paládio sobre carvão ou o níquel de Raney.

esquema de reacção para estes passos pode ser ilustrado do modo seguinte:

em que os símbolos R’ , Ry, Rg, z e n têm o significado de

Tinido antes

-h₂o

N.

(Via)

No caso de R* representar um grupo benzilo eventualmente substituído, este grupo pode ser removido tam bém por hidrogenação. Neste caso, a hidrogenação efectua-se num meio ácido tal como uma mistura de ácido clorídrico aquoso/etanol, a uma temperatura elevada.

esquema desta hidrogenação que permite obter os compostos de fórmula geral (Ia) na qual R', R? e R^ representam, cada um, um átomo de hidrogénio, pode ser ilus trado do modo seguinte:

em que os símbolos R-^, R₂, z e n tem o significado definido antes.

Outro método para se fazer a remoção do grupo R‘ benzílico consiste numa reacção de transferência de hidrogénio, na qual o composto inicial de fórmula geral (Vila) ê submetido a refluxo com formato de amónio e com catalisador de paládio sobre carvão a 10%, no seio de um álcool inferior apropriado tal como o metanol ou o etanol, ou a sua correspondente solução aquosa. Os compostos de fórmula geral (VlIIa) podem ser preparados directamente a partir dos compostos de fórmula geral (Via) mediante uma reacção de transferência de hidrogénio com formato de amónio ou por hidrogenação simultânea da ligação dupla e do grupo protector benzilo. Também ê possível preparar os compostos de fórmula geral (VlIIa) directamente a partir dos compostos de fórmula geral (Va) por uma reacçao de transferência de

- 9 hidrogénio na qual o composto inicial de fórmula geral (Va) ê submetido a refluxo com formato de amónio e catalisador de paládio sobre carvão a 10% em meio ácido tal como o ácido acético.

Também é possível preparar os compostos de fórmula geral (VlIIa) a partir dos compostos de fórmula geral (Va) na qual R¹ representa um grupo benzilo eventualmente substituído, removendo primeiro o grupo R* benzílico por uma reacção de transferência de hidrogénio, conforme anteriormente descrito, para se obter os compostos de fórmula geral

na qual R-^, R₂, z e n têm o significado definido antes.

grupo R¹ benzílico também pode ser removido por hidrogenação. Os compostos de fórmula geral (IXa) são depois desidratados por métodos anteriormente descritos para se obter os compostos de fórmula geral (la) na qual R^ e Ry, considerados em conjunto, formam uma ligação de

fórmula geral (Xa).

Os compostos de fórmula geral (Xa) são ainda hidrogenados por métodos anteriormente descritos para se obter compostos de fórmula geral (VlIIa).

No caso de se pretender compostos de fórmula geral (Ia) na qual R^ e/ou R₂ representam, cada um, um grupo OH, CH₂0H ou NH₂, é possível preparálos pelas reacções que se seguem.

Os compostos de fórmula geral (Ia) na qual R·^ e/ou R₂ representam um grupo OH podem ser preparados fazendo reagir um derivado de 4(5)-imidazol de fórmula geral (lia) ou (Illa) com um reagente de Grignard de fórmula geral (IVa) na qual R^ e/ou R₂ representam, cada um, um grupo OGH₂Ph ou OTHP (THP = tetra-piranilo) e depois procede-se à hidrogenação catalítica utilizando os métodos descritos para hidrogenar o grupo R* benzílico. No caso de R* representar um grupo benzilo protector é possível removê-lo convenientemente ao mesmo tempo. Outro método consiste em desal quilar os compostos de fórmula geral (Ia) na qual R^ e/ou R₂ representam cada um, um grupo OGH^, fazendo-os reagir com BBr^, por exemplo.

Ê possível preparar os compostos de fórmula geral (Ia) na qual R^ e/ou R₂ representam, cada um, um gru-

po CH₂0H a partir dos correspondentes compostos em que R^ e/ou R₂ representa, cada um, um grupo CN, por métodos convencionais, isto é, hidrolisando o grupo nitrilo e fazendo depois a redução catalítica do grupo ácido.

Ê possível preparar os compostos de fórmula geral (Ia) em que R^ e/ou R₂ representam, cada um, um grupo NH₂ fazendo a hidrogenação dos correspondentes compostos em que R^ e/ou R₂ representa cada um, um grupo N0₂. 0 grupo benzilo protector será também hidrogenado.

Ê possível preparar os compostos de fórmula geral (Ia) na qual R^ e/ou R₂ representam, cada um, um grupo CE a partir dos correspondentes compostos em que R^ e/ou R₂ representam, cada um, um grupo NH₂ por diazotação. Ê possível preparar também opcionalmente compostos da fórmula geral (Ia) na qual R^ e/ou R₂ representam, cada um, um átomo de halogéneo, pelo mesmo método.

Ê possível preparar compostos de fórmula geral (Ia) na qual R‘ representa um grupo- benzilo mediante a benzilação dos correspondentes compostos em que R* representa um átomo de hidrogénio. Trata-se primeiro o composto inicial com uma base forte tal como o hidróxido de sódio em água ou o hidreto de sódio num dissolvente apropriado, por exemplo, dimetilformamida, para se obter o sal de metal alcalino do imidazol e, depois, num segundo passo, adiciona-se-lhe o halogeneto de benzilo. 0 esquema de reacção pode ser ilustrado do modo seguinte:

Os substituintes livres OH, C^OH e NH2 devem ser protegidos durante a reacção de benzilação.

Outro processo para a preparação de compostos de fórmula geral (Ia) na qual as ramificações

são diferentes consiste, no primeiro passo, numa série de duas reacções de Grignard sucessivas partindo do derivado de 4(5)-imidazol de fórmula geral (lia) ou do seu derivado 1-benzilo-substituído de fórmula geral {Illa), conforme referido antes. Todavia, a quantidade de reagente de Grignard ê agora reduzida, sendo a temperatura de reacção também menor, interrompendo-se a reacção no passo da cetona para se obter a cetona de fórmula geral (Xla), a qual se faz reagir depois com outro reagente de Grignard de fórmula geral (Xlla) para se obter um composto de fórmula geral (Ia) na qual R5 representa um grupo OH. As reacções são ilustradas de modo seguinte:

(XI a)

‘ No esquema de reacção anterior os símbolos m e n, que podem ser iguais ou diferentes, representam números de 0 a 2, o símbolo z representa um número de 0 a 2 e R representa um grupo alquilo, de preferência um grupo alquilo inferior. Os compostos de fórmula geral (XHIa) são depois desidratados e hidrogenados pelos métodos anteriormente descritos para se obter os compostos de fórmula geral

na qual os símbolos R*, R, , R_o, R’

R nem tem o

- 14 significado definido antes.

Não é possível preparar os reagentes de Grignard de fórmulas gerais (IV) e (Xlla) no caso de os subjs tituintes serem os grupos OH, CH₂OH ou NH₂· No caso de se pretender compostos de fórmula geral (Ia), na qual um ou mais dos substituintes R^, R₂, R’e R* ₂ representa-um grupo OH, é possível prepará-los pelo método que se segue.

Ê possível preparar os compostos de fórmula geral (Ia), na qual um ou mais dos substituintes R^, R₂,

R' 1 e R’ 2» representa um grupo OH, fazendo reagir primeiro o derivado de 4(5)-imidazol de fórmula geral (lia) ou (Illa) com um reagente de Grignard de fórmula geral (IVa) e depois com um reagente de fórmula geral (Xlla) na qual o substituin te/substituintes de qualquer dos compostos de fórmula geral (IVa) ou (Xlla) ou de ambas são os grupos OCH₂Ph ou OTHP e fazendo a hidrogenação catalítica pelos métodos descritos para hidrogenar o grupo R* benzílico. 0 grupo benzilo protector será removido convenientemente ao mesmo tempo. Outro método consiste em desalquilar os compostos de fórmula geral (Ia) na qual o substituinte/substituintes representa um grupo OCH^, fazendo-os reagir com BBr^, por exemplo.

Ê possível preparar os compostos de fórmula geral (Ia) na qual um ou mais dos substituintes R^, R₂, R^#^ e R* ₂ representam um grupo CH₂OH, NH₂ ou CN utilizando métodos anteriormente descritos.

Para se conseguir um melhor controlo das reacções anteriores, pode utilizar-se como composto inicial uma amida /

ο

II

CH₂CH₂(CH₂) CH₂C-WH₂ ou ainda um nitrilo

CH₂CH₂(CH₂)_zCH₂CW

A escolha de condições apropriadas para a desidratação dos compostos de fórmula geral (Ia) na qual R^ representa um grupo OH origina os correspondentes compostos de fórmula geral (Ia) na qual uma das cadeias alquílicas X ou Y é transformada na correspondente cadeia alcenílica.

Ê possível preparar os compostos iniciais de fórmulas gerais (lia) e (Illa), por exemplo, a partir de um ácido 4(5)-imidazol-alquilico de fórmula geral

em que os símbolos z e R^ têm 0 significado definido antes,

- 16 fazendo a sua esterificação de acordo com o método descrito na patente de invenção norte-americana Ns 3759944.

Outro método para a preparação dos compostos de fórmula geral (Ia) consiste numa reacção de Wittig em que o composto de partida é um 4(5)-imidazol-aldeído de fórmula geral (XlVa). Na fórmula geral (XlVa) R* tem o significado definido antes.

(XlVa)

Na reacção de Wittig o primeiro passo consiste em preparar um sal de fosfónio de fórmula geral (XVa) a partir do correspondente hidrocarboneto halogenado de fórmula geral (XVa) fazendo-o reagir com trifenilfosfina. 0 esquema de reacção pode ser ilustrado conforme se indica a seguir:

em que os símbolos R^, R₂, R' R*₂»

X, Y, e z têm o signi- 17 ζ

/

ficado anteriormente definido e o símbolo Hal representa um átomo de halogéneo.

No segundo passo da reacção de Wittig trata-se o composto da fórmula geral (XVa) com uma base forte para se obter um ileto de fósforo, o qual se faz reagir depois com o 4(5)-imidazol-aldeído de fórmula geral (XlVa) para se obter os compostos de fórmula geral (Ia) na qual R^ e R^ considerados em conjunto formam uma ligação de fórmula geral (XVIIa). A base forte pode ser NaH ou BuLi no seio de um dissolvente apropriado tal como dimetoxietano, tetra-hidrofurano ou dimetilformamida. Além dos alcóxidos de metais alcalinos, podem utilizar-se álcoois correspondentes como dissolventes e soluções de NaH em DMSO como aceitadores de protões. Os compostos de fórmula geral (XVIIa) são isolados e depois disso são hidrogenados conforme anteriormente descrito antes de se obter os compostos de fórmula geral (Ia) na qual R^ e R^ representam, cada um, um átomo de hidrogénio. 0 esquema de reacção para estes passos pode ser ilustrado conforme se indica a seguir:

^Ri

1) base forte

2) X

CHO (XlVa)

H,

A reacção de Yíittig pode ser efectuada segundo outra ordem, isto ê, prepara-se um sal de fosfónio de fórmula geral (XIXa) a partir do correspondente derivado de 4(5)-imidazol halogenado de fórmula geral (XXa) por reacção com trifenilfosfina. No segundo, passo faz-se reagir o composto de fórmula geral (XIXa) com uma base forte e depois com uma cetona substituída de fórmula geral (XXIa), conforme anteriormente descrito, para se obter os compostos de fórmula geral (Ia) na qual R^ e R^ considerados em conjunto representam uma ligação de fórmula geral (XXIIa). 0 esquema de reacção para estes passos pode ser ilustrado do modo

- 19 seguinte:

CH₂CH₂(CH₂)_zCH₂Hai (XXa)

Ph-^P

->

Ph

GH_OGH_O(CH_O) CH_OP -Ph Hal“ 1) base forte

2 2 z 2 \ -Ph (XIX)

N.

• Ni

R ch₂gh₂(ch₂)_zch=g-x

Y

R¹

(XXIIa) em que os símbolos R* , R^, R₂, R^, R*₂, ^z» ^{x e} Y têm ⁰ significado definido antes.

Também é possível preparar os compostos de fórmula geral (Ia) por tuna reacção de Wittig modificada, designadamente mediante uma reacção de Horner-Emmons ou de Wadsworth-Emmons, em que o fosfonato de fórmula geral (XXIIIa), que ê preparado a partir do hidrocarboneto halogenado de fórmula geral (XVIa) e de um triéster de ácido fosfónico (por exemplo (ETO)^P), pela reacção de Arbuzow, reage inicialmente com uma base (por exemplo, NaH em DMSO ou em dimetoxietano) e reage depois com o aldeído de fórmula geral (XlVa). 0 produto de fórmula geral (XVIIa) que se forma é um composto de fórmula geral (Ia) na qual e R^ considerados em conjunto formam uma ligação. 0 esquema de reacção pode ser ilustrado do modo seguinte:

Na fórmula geral (XXIIIa) R representa um grupo alquilo com 1 a 4 átomos de carbono e os símbolos R-p Rg, R‘R¹ g, X, Y e z têm o significado definido antes. Os compostos insaturados de fórmula geral (XVIIa) são depois hidrogenados para se obter compostos de fórmula geral (Ia) na qual R^ e R^ representam, cada um, um átomo de hidrogénio. 0 grupo R* benzílico e a ligação dupla dos compostos de fórmula geral (XVIIa) podem ser removidos simultaneamente utilizando-se métodos descritos antes.

- 2i y

Outro método útil para a preparação de compostos de fórmula geral (Ia) consiste numa reacção de Grignard na qual se faz reagir o composto 4(5)-imidazol-aldeído de fórmula geral (XlVa) com um reagente de Grignard de fórmula geral (XXIVa) para se obter um composto de fórmula (Ia) na qual Rg representa um grupo OH, ou seja, de fórmula geral (XXVa). Prepara-se o reagente de Grignard fazendo reagir o correspondente hidrocarboneto halogenado com aparas de magnésio pela forma habitual. 0 composto de fórmula geral (XXVa) ê depois desidratado por aquecimento com KHSO^ para se obter os compostos de fórmula geral (Ia) na qual R^ e Rg considerados em conjunto formam uma ligação, sendo a fórmula geral (XVIIa).

Depois faz-se a hidrogenação dos derivados insaturados a partir dos compostos de fórmula geral (Ia) na qual R^ e Rg representam, cada um, um átomo de hidrogénio. 0 esquema de reacção para eetes passos pode ser ilustrado do modo seguinte:

ύΖ

CHO + HalMgCH₂(CH₂)_zCH₂-CH-X

(XlVa)

R* ^R'i

ΘΓ ,Ν,

ΟΗ

-OH-CH ₂-(CH ₂) _ζ-CH ₂-C Η-Χ

-η₂ο

Η2 'ΝR’

ΝR* .ch=ch-(ch₂)_z-ch₂-ch-xR

(XVIIa)

Nas fórmulas (XXVa), (XVIIa) e (XVIIIa) os símbolos R* , R^, R₂, R* R*2» X» Y ^{e z} têm o significado definido antes.

Quando R* representa um grupo benzilo eventualmente substituído este grupo pode ser removido por hidrogenação e através de uma reacção de transferência de hidrogénio conforme anteriormente descrito para se obter compostos de fórmula geral (XXVIa).

Também é possível preparar compostos de fórmula geral (XXVIa) directamente a partir de compostos de fórmulas gerais (XVIIa) e (XXVa) mediantes métodos descritos antes.

Não é possível preparar o reagente de Grignard de fórmula geral (XXIVa) quando os substituintes são os grupos OH, CH₂OH ou NH₂· Os compostos de fórmula geral (Ia) na qual um ou mais dos substituintes R^, R₂, R* e R*₂ representam grupos OH, CH₂0H ou NH₂ podem ser preparados de acordo com métodos descritos antes.

Outro método para a preparação de compostos de fórmula geral (Ia) na qual um ou mais dos substituintes R.p R₂, R*_t e R*₂ representa um grupo N©₂, ê a nitração dos correspondentes compostos em que um ou mais dos substituintes R^, R₂, R*i e R*₂ representam um átomo de hidrogénio.

Ê possível preparar compostos de fórmula geral (Ib) utilizando os métodos que se indicam a seguir.

Ê possível preparar compostos de fórmula geral (Ib) através de uma sequência de reacções que engloba inicialmente uma reacção de Grignard do 4(5)-imidazol-al- 24 deído de fórmula geral (Ilb)

com um halogeneto de aril-alquil-magnêsio apropriado de fôr mula geral (Illb).

HaDYIgCH₂(CH₂)._Y

para se obter os compostos seguintes de fórmula geral (IVb)

Na reacção o derivado halogeneto de aril-alquil-magnésio, pode ser, por exemplo, um derivado brometo de aril-alquil-magnêsio, que se prepara fazendo reagir o correspondente derivado brometo de aril-alquilo com magnésio. Os dissolventes adequados para a reacção englobam uma diversidade de éteres, de preferência o tetra-hidrofurano.

Prepara-se o derivado halogeneto de aril-alquil-magnésio pelo processo habitual adicionando o derivado halogeneto de aril-alquilo num dissolvente adequado, por exemplo o tetra-hidrofurano, gota a gota, sobre aparas de magnésio cobertas por tetra-hidrofurano, á temperatura

- 25 de ebulição da mistura reaccional. Após a reacção das aparas de magnésio, arrefece-se a mistura ligeiramente e adiciona-se o composto 4(5)-imidazol-aldeído de fórmula geral (Ilb), no estado sólido, em pequenas porções ou gota a gota em tetra-hidrofurano. Apôs a adição, submete-se a mistura reaccional a refluxo até todo o composto 4(5)-imidazol-aldeído de fórmula geral (Ilb) ter reagido. 0 tempo de reacção varia entre 1 e 5 horas.

Os compostos de fórmula geral (IVb) são depois oxidados, por exemplo, com dióxido de manganês para se obter compostos de fórmula geral (Vb), que se fazem reagir com outro reagente de Grignard de fórmula geral (VIb) para se obter compostos de fórmula geral (Ib) na qual R^ representa um grupo OH, dando origem aos compostos de fórmula geral (Vllb). 0 esquema de reacção para estes passos pode ser ilustrado do modo seguinte:

Prepara-se o halogeneto de aril-magnésio de fórmula geral (VIb) fazendo reagir o correspondente composto aromático halogenado com aparas de magnésio pelo processo habitual. Também é possível preparar compostos de fórmula geral (Ib) fazendo reagir o composto 4(5)-imidazol-alcLeído de fórmula geral (Ilb) com um halogeneto de aril-magnésio de fórmula geral (VIb) para se obter os compostos seguintes de fórmula geral (VlIIb).

OH

ÒH (VlIIb)

R'

R*

Os compostos de fórmula geral (VlIIb) são depois oxidados, por exemplo, com dióxido de manganês para se obter compostos de fórmula geral (IXb) que depois se fazem reagir com um reagente de Grignard de fórmula geral (Illb) para se obter compostos de fórmula geral (Ib) na qual R^ representa um grupo OH, ou seja, compostos de fórmula geral (Vllb). 0 esquema de reacção para estes passos pode ser ilustrado do modo seguinte:

(Vllb)

De acordo com um aspecto da presente invenção, faz-se a preparação de compostos de fórmula geral (Ib) na qual R^ e representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou em conjunto formam uma ligação, por desidratação dos compostos de fórmula geral (Ib), na qual R^ representa um grupo OH, e por adição catalítica de hidrogénio no segundo passo.

Faz-se a eliminação da água por métodos habituais, isto é, por aquecimento com ácido clorídrico aquoso concentrado ou por aquecimento com hidrogeno-sulfato de potássio seco. Os compostos insaturados de fórmula geral (Xb) (compostos de fórmula geral (Ib) na qual R^ e R^ em conjunto formam uma ligação) são isolados e depois disso são hidrogenados. Em alternativa, ê possível fazer-se directamente a hidrogenaçao em meio ácido sem isolamento prévio. A hidrogenação efectua-se convenientemente à temperatura ambiente com boa agitação em álcool, por exemplo em etanol, na presença de um catalisador e em atmosfera de hidrogénio. Os catalisadores adequados são, por exemplo, o óxido de platina, o paládio sobre carvão ou o níquel de Raney.

esquema de reacção para estes passos pode ser ilustrado do modo seguinte:

em que os símbolos R , R^, Rg, R*R*g e Y têm o significado definido antes.

em que os símbolos R*, R^, R₂, R*₂ e Y têm o significado definido antes.

No caso de R’ representar um grupo benzilo eventualmente substituído, este grupo também pode ser removido por hidrogenação. Neste caso, efectua-se a hidrogenação em meio ácido tal como uma mistura de ácido clorídrico aquoso/etanol a uma temperatura elevada.

esquema de reacção desta hidrogenação que permite obter os compostos de fórmula geral (Ib) na qual R¹, e representam, cada um, um átomo de hidrogénio pode ser ilustrado do modo seguinte:

CH-CH₂(CH₂)_y

(Xlb) h₉, h⁺

GH-CH₂(CH₂)_y

(Xllb)

Outro método para se fazer a remoção do grupo R* benzílico consiste numa reacção de transferência de hidrogénio na qual se submete o composto inicial de fórmula geral (Xlb) a refluxo com formato de amónio e com catalisador de paládio sobre carvão a 10%, num ãlcool apropriado tal como o metanol ou o etanol, ou numa sua solução aquosa. Também é possível preparar os compostos de fórmula geral (Xllb) directamente a partir dos compostos de fórmula geral (Xb) através de uma reacção de transferência de hidrogénio com formato de amónio ou por hidrogenação simultânea da ligação dupla e do grupo benzilo protector. Também ê possível preparar os compostos de fórmula geral (Xllb) directamente a partir dos compostos de fórmula geral (Vllb) através de uma reacção de transferência de hidrogénio na qual se submete o composto inicial de fórmula geral (Vllb) a refluxo com formato de amónio e com catalisador de paládio sobre

- 31 carvão a 10% num meio ácido tal como o ácido acético.

Também é possível preparar os compostos de fórmula geral (Xllb) a partir dos compostos de fórmula geral (Vllb) na qual R* representa um grupo benzilo eventualmente substituido fazendo primeiro a remoção do grupo R* benzílico através de uma reacção de transferência de hidrogénio pelo método descrito antes para se obter os compostos de

ha qual os símbolos R^, R₂, R* χ» R* 2 ^e têm ⁰ significado definido antes.

grupo R* benzílico pode ser removido também por hidrogenação. Os compostos de fórmula geral (XlIIb) são depois desidratados por métodos descritos antes para se obter os compostos de fórmula geral (Ib) em que R^ e R^ em conjunto formam uma ligação, sendo a fórmula geral (XlVb).

Os compostos de fórmula geral (XlVb) são de- 32 pois hidrogenados por métodos descritos antes para se obter os compostos de fórmula geral (Xllb).

grupo R* benzílico pode ser removido antes da reacção de oxidação utilizando métodos anteriormente des. critos. 0 esquema de reacção para esta hidrogenação pode ser ilustrado do modo seguinte:

Não ê possível preparar os reagentes de Grignard de fórmulas gerais (Illb) e (VIb) quando os substituintes forem os grupos OH, CH₂OH ou NH₂. Os compostos de fórmula geral (Ib) na qual um ou mais dos substituintes R₁, R₂, R' ι e R* ₂ representam grupos OH, CH₂OH ou NH₂ podem ser preparados utilizando os métodos que se seguem.

Ê possível preparar os compostos de fórmula geral (Ib) na qual um ou mais dos substituintes R_lt R₂, R^ e R* ₂ representam um grupo OH fazendo reagir o derivado 4(5)-imidazolico de fórmula geral (Ilb) primeiro com um rea gente de Grignard de fórmula geral (Illb) e depois com um reagente de fórmula geral (VIb), ou por ordem inversa, sendo

- 33 o substituinte/substituintes do composto de fórmula geral (Illb) ou do composto de fórmula geral (VIb) ou de ambos um grupo OCH₂Ph ou OTHP (THP = tetra-hidropiranilo) e depois faz-se a hidrogenação catalítica utilizando métodos descritos para se hidrogenar o grupo R* benzílico. No caso de R¹ representar um grupo benzilo protector· a sua remoção será efectuada convenientemente ao mesmo tempo. Outro método consiste em desalquilar os compostos de fórmula geral (Ib) em que o substituinte/substituintes são grupos OCH^, fazendo-os reagir com BBr^, por exemplo.

Ê possível preparar os compostos de fórmula geral (Ib) na qual um ou mais dos substituintes R^, R₂, R¹^ e R*₂ representam um grupo CH₂0H a partir dos correspondentes compostos em que o substituinte/substituintes representam o grupo CN utilizando métodos convencionais, isto é, fazendo a hidrólise do grupo nitrilo e reduzindo depois o grupo ácido.

Ê possível preparar os compostos de fórmula geral (Ib) na qual um ou mais dos substituintes R^, R₂, R* e R* ₂ representam um grupo NH₂ fazendo a hidrogenação dos correspondentes compostos em que o substituinte/substituintes representam um grupo N0₂· 0 grupo benzilo protector será também hidrogenado.

Ê possível preparar os compostos de fórmula geral (Ib) na qual um ou mais dos substituintes R_1# R₂, R^ e R*₂ representam grupos CN a partir dos correspondentes compostos em que um ou mais dos substituintes representam um grupo NH₂, através de uma diazotação. Também ê possível preparar opcionalmente, utilizando o mesmo método, compostos de fórmula geral (Ib) em que um ou mais dos substituintes R^, R₂, R*i e R*? representam átomos de halogéneo.

Outro método para a preparação de compostos de fórmula geral (Ib) ê uma reacção de McMury, a qual consiste num acoplamento redutor de um benzoil-imidazol de fór mula geral.

(IXb) com um aldeído apropriado de fórmula geral

R-,

II hc-(ch₂)_y

(XVb)

R, no seio de um dissolvente apropriado tal como o tetra-hidrofurano ou o dimetoxietano, na presença de um reagente de titânio de valência baixa, em atmosfera inerte, por exemplo, atmosfera de azoto ou de árgon, para se obter compostos de fórmula geral (Ib) na qual R^ e R^ em conjunto formam uma ligação, sendo a fórmula geral (Xb).

(Xb)

Os compostos insaturados de fórmula geral (Xb) são, em seguida, hidrogenados conforme descrito antes. 0 aldeído de fórmula geral (XVb) é preparado a partir do álcool correspondente pelo processo habitual.

No caso de se pretender obter compostos de fórmula geral (Xb) na qual R⁴^ e/ou R^ representa um grupo CH₂0H, NH₂ ou CN, é possível fazer a sua preparação utilizando os métodos descritos antes.

E possível preparar os compostos de fórmula geral (Xb) na qual R*e/ou R*₂ representa um grupo OH e R^ e R₂ têm o significado definido antes através de uma reacção de McMurry, a partir dos compostos de fórmula geral (IXb) na qual R*e/ou R*₂ representa um grupo OH, podendo estes compostos ser preparados por hidrogenação catalítica dos compostos de fórmula geral (IXb) na qual R⁴ e/ou R *2 representa um grupo OCH2Ph ou OTHP, utilizando métodos descritos antes. Em alternativa, pode efectuar-se a hidrogenação antes da reacção de oxidação. Se R* representar um grupo benzilo protector este poderá ser removido convenientemente ao mesmo tempo. Outro método consiste em desalquilar os compostos de fórmula geral (IXb) na qual R⁴ e/ou R* 2 representa um grupo OCH^, fazendo-se reagir com BBr^, por exemplo.

Ê possível preparar os compostos de fórmula geral (Ib) na qual R⁴e/ou R*2 representa um grupo OH e R^ e R2 têm o significado definido antes por uma reacção de McMurry, na qual o aldeído de fórmula geral (XVb) reage com uma cetona de fórmula geral (IXb) na qual R⁴^ e R representam, cada um, um grupo 0CH2Ph ou OTHP para se obter um composto de fórmula geral (Xb) na qual R⁴^ e/ou R⁴2 repre- 36 sentam, cada um, um grupo OCH₂Ph ou OTHP e R^ e R₂ têm ⁰ significado definido antes, fazendo-se depois a sua hidrogenação para se obter compostos de fórmula geral (Xllb) na qual R» e/ou R* ₂ representam, cada um, um grupo OH. Ê possível preparar os compostos de fórmula geral (Ib) na qual R* representa um grupo benzilo fazendo a benzilação dos correspondentes compostos em que R' representa um átomo de hidrogénio'·. Trata-se o composto inicial primeiro com uma base forte tal como o hidróxido de sódio em água ou o hidreto de sódio num dissolvente apropriado, por exemplo, a dimetilformamida, para se obter o sal de metal alcalino do imidazol, e depois, no segundo passo, adiciona-se-lhe um halogeneto de benzilo. 0 esquema de reacção pode ser ilustrado do modo seguinte:

Os substituintes livres OH, CH₂0H devem ser protegidos durante a reacção de benzilação.

Outro método para a preparação de compostos /

- 37 -<

de fórmula geral (Ib) em que um ou mais dos substituintes R^, R2, R’ e R^#2 representam um grupo NO2 consiste na nitrição dos correspondentes compostos ancpeun ou mais dos substituintes representam um átomo de hidrogénio.

Os compostos de fórmulas gerais (Ia) e (Ib), os seus sais de adição de ácido aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico e não tóxicos ou as suas misturas podem ser administrados por via parenteral, intravenosa ou oral. Tipicamente, combina-se uma quantidade eficaz do composto com um veículo farmacêutico adequado. Tal como agora utilizado, a designação quantidade eficaz refere-se às quantidades que proporcionam a actividade desejada sem provocarem efeitos secundários adversos. A quantidade exacta utilizada numa situação particular depende de diversos factores tais como o método de administração, o tipo de mamífero, o estado de saúde para o qual se administra o derivado, etc. e, como ê evidente, depende também da estrutura do composto.

Os veículos farmacêuticos que se utilizam tipicamente com os compostos da presente invenção podem ser sólidos ou líquidos e são geralmente seleccionados tendo em consideração a possível via de administração. Deste modo, por exemplo, os veículos sólidos englobam a lactose, a sacarose, a gelatina e agar, ao passo que os veículos líquidos englobam a água, xaropes, óleo de amendoim e azeite. Existem outros veículos adequados bem conhecidos pelos especialistas em formulações farmacêuticas. A combinação do composto com o veículo pode ser efectuada segundo numerosas formas aceitáveis, tais como pastilhas, cápsulas, supositórios, soluções, emulsões e pós.

Os compostos da presente invenção são especialmente valiosos como agentes inibidores de aromatase e, consequentemente, são úteis para o tratamento de doenças dependentes do estrogênio, por exemplo, o cancro da mama.

Os estrogénios são esteróides essenciais na fisiologia e na função do desenvolvimento normal da mama e dos orgãos sexuais da mulher . Por outro lado, os estrogénios são conhecidos pelo facto de estimularem o crescimento de cancros dependentes do estrogênio, especialmente os cancros da mama e uterino e podem aumentar o risco de desenvolvimento do cancro da mama se administrado em doses farmacológicas durante um longo período. A produção excessiva de estradiol também pode provocar outras doenças benignas em orgãos dependentes da hormona. A importância dos estrogénios como estimuladores e/ou reguladores do desenvolvimento de cancro ê claramente evidenciada pelo facto de os anti-estrogênios terem alcançado uma posição fundamental no tratamento de cancros de mama ricos em receptores de estrogénios. Os anti-estrogênios actuam por ligação aos receptores de estrogênio e, consequentemente, inibem os efeitos biológicos dos estrogénios. Outra abordagem para bloquear o efeito do estrogénio consiste em inibir a síntese de estrogênio. Isto foi conseguido clinicamente através da síntese do esteróide não específico designado por aminoglutetimida. A síntese do estrogênio pode ser bloqueada especificamente inibindo a enzima aromatase, a qual constitui a enzima fundamental no esquema da síntese bioquímica de estrogénios. A inibição da aromatase é importante, uma vez que diversos tumores da mama sintetizam estradiol e estrona in situ e consequentemente

- 39 -/ /

proporcionam uma estimulação contínua do desenvolvimento /Alan Lipton e outros, Câncer 59 (1987): 779 - 782/.

A capacidade dos compostos da presente invenção para inibirem a enzima aromatase foi testada num ensaio in vitro de acordo com M. Pasanen Biological Research in Pregnancy. vol. 6, No. 2 (1985) 94 - 99. Utilizou-se a enzima aromatase humana. Preparou-se a enzima a partir de placenta humana, a qual ê abundante nesta enzima. Preparou-se por centrifugação uma fracção microsomal (precipitado a 100000 x g). Utilizou-se a preparação enzimática sem purificação adicional. Os compostos de ensaio foram adicionados em conjunto com 100 000 dpm de l,2/^H/-androsteno-3,17-diona e com um sistema gerador de NADPH. As concentrações dos compostos ensaiados foram de 0,001; 0,01; 0,1 e 1,0 mM. Efectuou-se a encubação à temperatura de 37°C durante 40 minutos. A aromatização de 1,2/^H/-androsteno-3,17-diona proporciona a produção de ^i₂0· A água triciada e o substrato triciado são facilmente separados numa mini-coluna Sep-Pak®, a qual absorve o esteróide mas permite a eluição da água livre. Pez-se uma contagem de radioactividade num contador de cintilação líquida. Avaliou-se a inibição de aromatase fazendo a ~ 3 comparaçao com a radioactividade de H/) entre amostras tratadas com o inibidor e elementos de controlo sem conterem qualquer inibidor. Calculou-se os valores IC^q como sendo as concentrações que inibem em 50% a actividade enzimática. Estas concentrações encontram-se resumidas no Quadro 2.

Mediu-se a actividade de clivagem da cadeia lateral do colesterol (CSCC) (desmolase) de acordo com o método de Pasanen e Pelkonen, Steroides 43 (1984) 517-527.

As incubações foram efectuadas em tubos de plástico de Eppendorf com a capacidade de 1,5 ml e utilizou-se um agitador de Eppendorf, uma centrifugadora e uma incubadora integrados numa unidade. Preparou-se o substrato (pM) (5 pM) num volume de incubação de 300 μΐ de acordo com Hanukoglu e Jefcoate, J. Chromatogr. 190 (1980), 256-262, e preparou-se também 100 000 dpm de ^i-4-colesterol radioactivo (verificou-se a pureza do composto por TLC) numa solução de 0,5% de Tween 20, MgCl₂ 10 mM, cianocetona 5 /1 e adicionou-se NADPH 2 mM. As preparações de controlo continham todas as substâncias anteriores mas a preparação enzimática foi desactivada antes da incubação por adição de 900 μΐ de metanol. Utilizou-se como fonte enzimática a fracção mitocondrial (1 mg de proteína) obtida a partir da placenta humana ou das glândulas supra-renais de bovinos. Decorridos 30 minutos de incubação à temperatura de 37°C, interrompeu-se a reacção por adição de 900 jbl de metanol; adicionou-se 1500 dpm de macardor ^^C^-pregnonolona a cada preparação incubada e agitou-se vigorosamente os tubos. Após 10 minutos de equilíbrio, separou-se por centrifugação (8000 x g durante 2 minutos) as proteínas precipitadas pelo metanol e aspirou-se o sobrenadante com uma seringa de injecção feita de plá.s tico e com a capacidade de 1 ml e a seguir carregou-se uma mini-coluna prê-equilibrada (metanol a 75%). lavou-se a coluna com 1 ml de metanol a 75% e depois com 3 ml de metanol a 80%. Introduziu-se no frasco de contagem o eluído de metanol a 80% e adicionou-se 10 ml de líquido de cintilação. Efectou-se a contagem de radioactividade utilizando um programa de marcação dupla, num contador de cintilação de lí-

quido (LKB RackBeta). As actividades típicas para as preparações enzimâticas de placenta e de grãndulas supra-renais de bovino foram, respectivamente, 0,5-3 e de 50-100 pmole de pregnonolona formada/mg de proteína/minuto.

Nas esperiências de inibição adicionou-se à mistura de incubação a substancia (concentração final compreendida entre 1 e 1000 pM) estando o volume compreendido entre 10 e 20 jul, normalmente em solução de metanol ou de etanol. Adicionou-se ao frasco de incubação de controlo o mesmo volume de soluto. Determinou-se graficamente os valores IC₅₀ (concentração que proporciona 50% de inibição) apre sentando os seus resultados no Quadro 2.

Quadro 1: Compostos testados

N2 Designação la. 4-/4-(4-metil-fenil)-4-fenil-butil7-lH-imidazol

2a. l-benzil-5-/4-(4-metil-fenil)-4-fenil-butil/-ÍH-imidazol

3a. l-benzil-5-/4-(3-metil-fenil)-4-fenil-butil/“l^R-imidazol

4a. 4-/4-(3-metil-fenil)-4-fenil-butil7-lH-imidazol

5a. 4-Z4-( 2-metil-fenil) -4-f enil-butil/-lH-imidazol

6a. l-benzil-5-/4-(2-metil-fenil)-4-fenil-butil7-lH-imidazol

7a. l-benzil-5-(4,5-difenil-pentil)-lH-imidazol

8a. 4-(4,5-difenil-pentil)-ÍH-imidazol

9a. 4-(4,4-difenil-butil)-ÍH-imidazol

-⁴²

10a. l-benzil-5-( 4,4-difenil-butil)-ÍH-imidazol

11a. 4-/4-(4-metoxi-fenil)-4-fenil-butil7-lH-imidazol

12a. 4-/4,4-bis(4-metoxi-fenil)-butil/-!H-imidazol

13a. 4-/4,4-bis(3-metil-fenil)-butil7-lH-imidazol

14a. 4-/4-(3,5-dimetil-fenil)-4-fenil-butil7-ÍH-imidazol

15a. 4-/4-( 3,4-dimetil-fenil)-4-fenil-butil/-lH-imidazol

16a. 4-/4-( 3,5-dimetil-fenil)-4-( 3-metil-fenil)-butil7-1H-imidazol

17a. 4-/4,4-bis(4-metil-fenil)-butil/-lH-imidazol

18a. 4-(5,5-difenil-pentil)-lH-imidazol

19a. 4-( 6,6-difenil-hexil)-lH-imidazol

20a. 4-/4-(2-fluoro-fenil)-4-fenil-butil/-lH-imidazol

21a. 4-/4-( 4-fluoro-fenil)-4-fenil-butil7-lH-imidazol

22a. 4-(4,4-difenil-l-butenil)-ÍH-imidazol

23a. 4-/4,4-bis(4-fluoro-fenil)-butij/ -ÍH-imidazol

24a. 4-/4,4-bis(4-nitro-fenil)-buti]/-lH-imidazol

25a. 4-/4,4-bis(4-amino-fenil)-butil/-lH-imidazol

26a. 4-/4-( 4-etil-fenil) -4-fenil-butil/-ÍH-imidazol lb. 4-/1-( 4-fluoro-fenil)-5-fenil-pentil7-lH-imidazol

2b. 4-/1-(4-fluoro-fenil)-5-(2-metil-fenil)-pentií7-lH-imidazol

3b. 4-/1-( 4-fluoro-fenil)-5-(3-metil-fenil)-pentil7-1H-imidazol

- 43 X

4b. 4-/1-( 4-fluoro-fenil)-5-(4-metil-fenil)-pentil7-1H-imidazol

5b. 4-/5-(3,5-dimetil-fenil)-l-(4-fluoro-fenil)-pentil7-lH-imidazol

6b. 4-(1,5-difenil-pentil)-1H-imidazol

7b. 4-(1,3-difenil-propil)-lH-imidazol

8b. l-benzil-5-(1,3-difenil-propil)-lH-imidazol

9b. 4-/1-(4-fluoro-fenil)-3-fenil-propil7-lH-imidazol

10b. 4-/1-( 4-fluoro-f enil) -4-fenil-butil7-lH-imidazol

11b. 4-/1-(4-fluoro-fenil)-5-(3-metoxi-fenil)-pentil7-lH-imidazol

12b. 4-/1-(4-fluoro-fenil)-5-(4-metoxi-fenil)-pentil7-lH•imidazol

13b. 4-/1-(4-fluoro-fenil)-5-(2,6-dimetil-fenil)-pentij^-1H-imidazol

14b. 4-/1,3-bis( 4-fluoro-fenil)-propilT-ΙΗ-imidazol

15b. 4-/1,4-bis(4-fluoro-fenil)-butil7-1H-imidazol

Quadro 2: Inibição da aromatase e da desmolase humanas (CSCC) pelos compostos em ensaio. 0 valor ΙΟ^θ representa a concentração que inibe a enzima em 50%.

Composto la pmol/l

2,9 ic₅₀ CSCC pmol/1

2a

3a		13	38
4a		2,5	7
5a		3,4	29
6a		8,5	32
7a		15
8a		4,7	27
9a		2	320
10a		7
11a		3,5	190
12a		10	46
13a		28	48
14a		7,5	65
15a		5,0	39
16a		125	95
17a		3,5	110
18a		1,7	68
19a		14,5	61
20a		16	38
21a		2,8	80
22a		8,5	165
23a		3,3	175
24a		20	37
25a		26	210

26a		8,5	65
lb		2,8	19
2b		3,5	16
3b		3,8	57
4b		8,5	170
5b		7,5	80
6b		25
7b		4,5	7,5
8b	-	30
9b		0,72	22
10b		0,75	31
11b		2,6	12
12b		3	22,5
13b		7,7	31
14b		2,2	22
15b		0,63	29

Investigou-se o efeito anti-tumor in vivo contra adenocarcinomas mamários induzidos nas ratazanas por DMBA, tendo-se utilizado o método que a seguir se descreve. Induziu-se adenocarcinoma mamário utilizando DMBA em ratazanas fêmea com a idade de 50 + 2 dias. 0 tratamento com o com posto ensaiado teve início apôs o aparecimento de tumores palpáveis. Avaliou-se a quantidade e a dimensão dos tumores uma vez por semana. Fez-se a comparação das dimensões dos

- 46 tumores do grupo de controlo, em que o tratamento se faz com dissolventes, com as dimensões dos tumores dos grupos testados. Durante 5 semanas efectou-se uma administração diária conforme devidamente programado e depois procedeu-se ao sacrifício dos animais. Avaliou-se as modificações nas dimensões dos tumores.

Os resultados foram avaliados em função das dimensões nas variações dos tumores e divididos em 3 grupos, designadamente o grupo de tumores de dimensões crescentes, estáveis e decrescentes. Testou-se o efeito anti-tumor do 4-( 4,4-difenil-butil)-ÍH-imidazol (composto 9a no Quadro 2) encontrando-se os resultados resumidos no Quadro 3.

Quadro 3: Número de tipos de tumores diferentes no grupo de controlo e nos grupos de ratazanas com tumor mamário induzido por DMBA e cujo tratamento foi com 4-(4,4-difenil-butil)-ÍH-imidazol.

decrescente estável crescente controlo

4-(4,4-difenil-butil)-lH-imidazol 3 mg/kg

4-( 4,4-dif enil-butil) -ÍH-imidazol 30 mg/kg

21 42

14 37

3 15

Determinou-se a toxicidade aguda, LD^₀, utilizando ratos fêmea adultos da estirpe NMRI. Fez-se a admi- 47 nistração oral dos compostos testados. Os valores LD^q dos compostos testados de fórmula geral (Ia) foram de 350 mg/kg ou superiores e para os compostos de fórmula geral (Ib) foram de 400 mg/kg ou superior.

A dose diária para um paciente varia aproximadamente entre 20 e 200 mg quando administrada oralmente.

Os exemplos que se apresentam a seguir ilustram a presente invenção.

Os espectros de RMN foram determinados com um aparelho de Bruker WP 80 DS (80 MHz). A substância de referência utilizada foi tetrametilsilano. Os espectros de massa (EM) foram determinados com um aparelho Kratos MS80RP Autoconsole.

Exemplo 1

4-( 4,4-difenil-butil)-lH-imidazol

a) l-benzil-5-(l-hidroxi-4,4-difenil-butil)-lH-imidazol

Cobriu-se com 60 ml de tetra-hidrofurano seco 2,0 g de aparas de magnésio. Depois, adicionou-se, gota a gota, à mistura uma solução de l-bromo-3,3-difenilpropano (22,9 g) em 20 ml de tetra-hidrofurano seco a uma velocidade tal que se manteve uma reacção suave. Depois de se ter completado a adição, manteve-se a mistura reaccional sob refluxo durante mais 1 hora e a seguir arrefeceu-se até à temperatura ambiente. Depois, adicionou-se a mistura reaccional, gota a gota, a uma solução de l-benzil-5-imidazol-carbaldeído (7,35 g) em 80 ml de tetra-hidrofurano à temperatura de 60°C. Depois de se ter completado a adição, manteve-se a mistura reaccional sob refluxo durante 2 horas,

arrefeceu-se e verteu-se em água fria. Evaporou-se o tetra-hidrofurano e adicionou-se ácido clorídrico aquoso concentrado à solução. Arrefeceu-se a solução e removeu-se por filtração o precipitado que continha o produto na forma de cloridrato e depois lavou-se com água e secou-se. Obteve-se uma produção de 14,1 g; p.f. 16O°-168°C.

RHI (como cloridrato, MeOH-d^):

1.50- 2,30 (m, 4H), 3,82 (t,lH), 4,65 (t, 1H), 5,43 (s, 2H), 7,05-7,50 (m,l6H), 8,62 (d,lH)

Utilizando o mesmo método foi possível preparar, por exemplo', os compostos que se indicam a seguir englobados no âmbito da presente invenção:

l-benzil-5-Zl-hidroxi-4-(2-metil-fenil)-4-fenil-butil7-1H-imidazol

RMN (como cloridrato, MeOH-d^):

1.50- 2,40 (m, 4H), 2,21 e 2,15 (2s, 3H), 4,07 (t, 1H), 4,70 (m, 1H), 5,49 e 5,46 (2s, 2H), 6,80-7,50 (m, 15H), 8,88 (s, 1H) l-benzil-5-/l-hidroxi-4-(3-metil-fenil)-4-fenil-butil/-1H-imidazol

RMN (como cloridrato, CDCl^):

1,35-2,35 (m, 4H), 2,26 (s, 3H), 3,73 (t, 1H), 4,62 (m, 1H), 5,38 (s, 2H), 6,80-7,40 (m, 15H), 8,51 (s, 1H) l-benzil-5-ZÍ-hidroxi-4-(4-metil-fenil)-4-fenil-butil7-lH-imidazol

RMN (como cloridrato, CDCl^):

1,40-2,40 (m, 4H), 2,23 e 2,24 (2s, 3H), 3,74 (t, 1H), 4,65 ( t largo, 2H), 5,38 (s, 2H), 6,80-7,40 (m, 15H), 8,55 (s, 1H)

1-benzil-5-Ζΐ-hidroxi-4,4-bis( 4-metil-fenil)-butil7-lH-imidazol p.f. do cloridrato 155°-158°G.

l-benzil-5-( l-hidroxi-4,5-difenil-pentil)-lH-imidazol

RMN (como sal hidrogeno-sulfato, MeOH-d^):

1,35-1,90 (m, 4H), 2,82 (s largo, 3H), 4,54 (t, 1H), 5,42 (s, 2H), 6,85-7,50 (m, 16H), 8,80 (s, 1H) l-benzil-5-/í-hidroxi-4-(4-metoxi-fenil)-4-fenil-butil7-lH-imidazol

RMN Ir (como cloridrato, MeOH-d^):

1.50- 2,30 (m, 4H), 3,70 (s, 3H) , 3,79 (t, 1H), 4,69 (t, 1H), 5,46 (s, 2H), 6,79 (d, 2H), 7,0-7,55 (m, 13H), 8,85 (d, 1H) l-benzil-5-Z.l-hidroxi-4,4-bis( 4-metoxi-fenil) -butil/-1H-imidazol

RMN (como base, MeOH-d^):

1.50- 2,20 (m, 4H), 3,66 (t, 1H), 3,74 (s, 6H), 4,50 (t, 1H),

5,24 (s, 2H), 6,70-7,60 (m, 15H)

1-benzi 1-5-/!·-( 2-fluoro-fenil) -1-hidroxi-4-fenil-butil/-lH-imidazol p.f. do cloridrato 16O°-163°C.

RMN hi (como cloridrato, CDCl^):

1,45-2,45 (m, 4H), 4,17 (t, 1H), 4,67 (t, 1H), 5,43 (s, 2H), 6,80-7,50 (m, 15H), 8,43 (s, 1H) l-benzil-5-/4-( 4-f luoro-f enil) -1 -hidroxi-4-fenil-buti],/-1H-imidazol p.f. do cloridrato 168°-171°C.

- 50 RMN (cómo cloridrato, MeOH-d^):

1.50- 2,30 (m, 4H), 3,84 (t, ÍH), 4,68 (t, ÍH), 5,49 (s, 2H),

6.80- 7,55 (m, 15H), 8,87 (d, ÍH) l-benzil-5-(l-hidroxi-5,5-difenil-pentil)-IH-imidazol RMN (como base, CDCl^):

1,2-2,2 (m, 6H), 3,70 (t, ÍH), 4,54 (t, ÍH), 5,46 (s, 2H), 6,8-7,3 (m, 16H), 8,58 (s, ÍH) l-benzil-5-(l-hidroxi-6,6-difenil-hexil)-IH-imidazol p.f. do cloridrato 147°-149°C.

RMN (como cloridrato, MeOH-d^):

1,6-2,2 (m, 8H), 3,85 (t, ÍH), 4,60 (t, ÍH), 5,53 (s, 2H), 7,0-7,4 (m, 15H), 7,47 (s, ÍH), 8,90 (s, ÍH) l-benzil-5-Z4-T( 4-etil-fenil) -1 -hidroxi -4-fenil-butil7-lH-imidazol

RMN (como cloridrato, MeOH-d^):

1,71 (t, 3H), 1,50-2,35 (m, 4H), 2,57 ( q, 2H), 3,78 (t, ÍH), 4,68 (t, ÍH), 5,46 (s, 2H), 6,9-7,5 (m, 15H), 8,82 (d, ÍH) l-benzil-5-Z3·, 4-bis( 4-fluoro-f enil) -1 -hidroxi-butil/-lH-imidazol

RMN (como cloridrato, MeOH-d^):

1.50- 2,00 (m, 4H), 3,86 (t, ÍH), 4,70 (t, ÍH), 5,52 (s, 2H),

6.80- 7,50 (m, 14H), 8,89 (d, 1H)

b) l-benzil-5-(4,4-difenil-1-butenil)-IH-imidazol

Durante 4 horas aqueceu-se à temperatura de 150°C uma mistura de cloridrato de l-benzil-5-(1-hidroxi-4,4-difenil-butenil)-IH-imidazol (5,0 g) e 30,0 g de hidrõ-

geno-sulfato de potássio anidro. Arrefeceu-se a mistura, e adicionou-se-lhe 90 ml de etanol para dissolver o produto. Depois filtrou-se a mistura e evaporou-se o filtrado para se obter um volume menor. Adicionou-se água e alcalinizou-se a mistura com hidróxido de sódio. Extraiu-se o produto com cloreto de metileno, lavou-se com água e evaporou-se até à secura. Depois preparou-se o cloridrato do produto com ácido clorídrico seco em acetato de etilo seco. Obteve-se uma produção de 2,9 g, p.f. 2O4°-2O6°C.

RMN Ifí (como cloridrato, MeOH-d^):

(m, 2H), 7,00-7,50 (m, 16H), 8,87 (d, 1H)

Utilizando o mesmo método foi possível preparar os compostos que se seguem englobados na presente invenção:

l-benzil-5-ΖΛ,4-bis(3-metil-fenil)-l-butenil7-lH-imidazol p.f. do cloridrato 152°-156°C.

RMN ¹H (como cloridrato, MeOH-d^):

2,26 (s, 6H), 2,85-3,05 (m, 2H), 3,99 (t, 1H), 5,27 (s, 2H), 6,21-6,31 (m, 2H), 6,80-7,50 (m, 14H), 8,86 (d, 1H)

1-benzi 1-5-/4-(3,5-dimetil-fenil)-4-(3-metil-fenil)-1-butenil?-1H-imidazol

RMN (como cloridrato, MeOH-d^):

2,22 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,85-3,05 (m, 2H),

3,94 (t, 1H), 5,26 (s, 2H), 6,20-6,30 (m, 2H), 6,75-7,50 (m, 13H), 8,84 (d, 1H)

-b en zi 1 -5 -/4 -C 3,5 -dime t i 1 -f eni 1) -4 -f eni 1 -1 -bu t eni J.7 -1H - 52

-imidazol p.f. 110°-112°C.

RMN (como cloridrato, MeOH-d^):

2,20 (s, 6H), 2,85-3,05 (m, 2H), 3,98 (t, 1H), 5,27 (s, 2H), 6,20-6,30 (m, 2H), 6,75-7,5 (m, 14H), 8,87 (d, 1H) l-benzil-5-/7-(2-metil-fenil)-4-fenil-1-butenil/-lH-imidazol

RMN (como hidrogeno-sulfato, MeOH-d^):

2,19 (s, 3H), 2,80-3,05 (m, 2H), 4,28 (t, 1H), 5,29 (s, 2H), 6,0-6,60 (m, 2H), 7,0-7,5 (m, 14H), 7,52 (d, 1H), 8,85 (d, 1H) l-benzil-5-/4-( 3-m'etil-f enil) -4-f enil-1-butenilZ-lH-imidazol

RMN (como base, CDCl^):

2,27 (s, 3H), 2,75-3,95 (m, 2H), 3,93 (t, 1H), 4,89 (s, 2H),

5.70- 6,10 (m, 2H), 6,80-7,40 (m, 16H) l-benzil-5-/4-( 4-metil-f enil) -4-f enil-l-butenij.7-lH-imidazol

RMN (como base, CDCl^):

2,27 (s, 3H), 2,70-2,95 (m,2H), 3,93 (t, 1H), 4,89 (s, 2H), 5,60-6,20 (m, 2H), 6,80-7,50 (m, 16H) l-benzil-5-/4,4-bis( 4-metil-fenil)-l-butenil7-lH-imidazol p.f. do cloridrato 128°-132°C.

l-benzil-5-/'4—( 4-metoxi-fenil) -4-f enil-l-butenil7-1H-imidazol

RMN (como cloridrato, GDCl^):

2.70- 2,95 (m, 2H), 3,95 (t, 1H), 5,16 (s, 2H), 5,70-6,20 (m, 2H), 6,70-7,40 (m, 15H), 8,99 (s, 1H)

l-benzil-5-/4,4-bis(4-metoxi-fenil)-l-butenil7-1H-imidazol RMN (como base, GDCl^):

2.60- 2,90 (m, 2H), 3,74 (s, 6H), 3,78 (t, 1H), 4,92 (s, 2H), 5,80-6,00 (m, 2H), 6,65-7,50 (m, 15H) l-benzil-5-(4,5-difenil-l-pentenil)-lH-imidazol

RMN (como base, CDCl^):

2,30-2,55 (m, 2H), 2,88 (m, 3H), 4,93 (β, 2H), 5,5-6,1 (m, 2H), 6,8-7,5 (m, 17H) l-benzil-5-/4-( 2-fluoro-fenil)-4-fenil-l-butenilZ-lH-imidazol p.f. do cloridrato 195°-201°C.

RMN (como base, CDCl^:

2,75-3,00 (m, 2H), 4,34 (t, 1H), 5,97 (s, 2H), 5,80-6,10 (m, 2H), 6,75-7,50 (m, 16H) l-benzil-5-/4-( 4-fluoro-fenil)-4-fenil-l-butenii7-lH-imidazol

RMN (como base, CDCl^):

2.60- 2,95 (m, 2H), 3,96 (t, 1H), 4,93 (s, 2H), 5,80-6,05 (m, 2H), 6,75-7,50 (m, 16H) l-benzil-5-(6,6-difenil-l-hexenil)-ΙΗ-imidazol p.f. do cloridrato 184°-186°C l-benzil-5-/4-(4-etil-fenil)-4-fenil-l-butenil7-lH-imidazol RMN (como cloridrato, MeOH-d^):

1,17 (t, 3H), 2,56 (q, 2H), 2,93-2,98 (m, 2H), 4,03 (t, 1H), 5,28 (s, 2H), 6,20-6,34 (m, 2H), 7,08-7,41 (m, 14H), 7,52 (d, 1H), 8,87 (d, 1H) l-benzil-5-/~4,4-bis( 4-f luoro-f enil) -l-butenil7-lH-imidazol

RMN (como cloridrato, CDCl^):

2,78-2,94 (m, 2H), 4,01 (t, 1H), 5,27 (s, 2H), 5,82-6,34 (m, 2H), 6,83-7,40 (m, 14H), 9,21 (d, 1H)

c) l-benzil-5-(4,4-difenil-butil)-lH-imidazol

Dissolveu-se em etanol 2,0 g do cloridrato de l-benzil-5-(4,4-difenil-l-butenil)-1H-imidazol e adicionou-se uma quantidade catalítica de Pd/C (10%). Agitou- se vigorosamente a mistura reaccional à temperatura ambiente em atmosfera de hidrogénio até cessar a absorção de hidrogénio. Filtrou-se a mistura e evaporou-se o filtrado até à secura. Purificou-se o resíduo por cromatografia rápida eluindo com uma mistura de cloreto de metileno/metanol. Obteve-se uma produção de 1,3 g. 0 p.f. do cloridrato é de 200°-202°C.

RMN (como cloridrato, MeOH-d^):

1.30- 1,70 (m, 2H), 1,85-2,20 (m, 2H), 2,61 (t, 2H), 3,83 (t, 1H), 5,35 (s, 2H), 7,05-7,50 (m, 16H), 8,89 (d, 1H)

Utilizando o mesmo método foi possível preparar, os compostos que se seguem englobados na presente invenção:

l-benzil-5-/4-( 2-metil-fenil)-4-fenil-butil7-lH-imidazol p.f. do cloridrato 2OO°-2O5°C RMN (como cloridrato, CDCl^):

1.30- 1,80 (m, 2H), 1,80-2,15 (m, 2H), 2,22 (s, 3H), 2,48 (t, 2H), 4,02 (t, 1H), 5,31 (s, 2H), 6,96 (s, 1H), 7,0-7,5 (m, 14H), 9,28 (s, 1H) l-benzil-5-/4-( 3-metil-fenil)-4-fenil-butil/-lH-imidazol /

' c /

p.f. do cloridrato 148°- 158°C

RMN (como cloridrato, CDCl^):

1,30-1,80 (m, 2H), 1,80-2,25 (m, 2H), 2,30 (s, 30 (s, 3H),

2,49 (t, 2H), 3,78 (t, ÍH), 5,29 (s, 2H), 6,90-7,50 (m, 15H),

9.24 (s, ÍH) l-benzil-5-/4-( 4-metil-fenil)-4-fenil-butil7-lH-imidazol p.f. do cloridrato 164°-17O°C RO (como cloridrato, CDCl^):

1,25-1,75 (m, 2H), 1,80-2,25 (m, 2H), 2,29 (a, 3H),2,48 (t, 2H), 3,78 (t, ÍH), 5,31 (s, 2H), 6,80-7,50 (m, 15H),

9,35 (a, ÍH) l-benzil-5-( 4,5-difenil-pentil)-lH-imidazol p.f. do cloridrato 166°-17O°C

RMN (como cloridrato, MeOH-d^):

1,15-1,90 (m, 4H), 2,49 (t, 2H), 2,81 (m, 3H), 5,30 (s, 2H), 6,90-7,50 (m, 16H), 8,82 (s, ÍH) l-benzil-5-/4-metoxi-fenil)-4-fenil-butil7-lH-imidazol p.f. do cloridrato 180° - 187°C RMN^H (como cloridrato, MeOH-d^):

1.25 - 1,70 (m, 2H), 1,85 - 2,20 (m, 2H), 2,62 (t, 2H),

3,74 (s, 3H), 3,78 (t, ÍH), 5,34 (a, 2H), 6,81 (d, 2H),

7,0 - 7,5 (m, 13H), 8,84 (d, ÍH)

1-benzil-5-/4-(2-fluoro-fenil)-4-fenil-butil7-lH-imidazol p.f. do cloridrato 185° - 196°C RMN^H (como cloridrato, MeOH-d^):

1,25 - 1,75 (m, 2H), 1,80 - 2,25 (m, 2H), 2,65 (t, 2H),

4,18 (t, IH), 5,37 (s, 2H), 6,80 - 7,5 (m, 15H), 8,89 (d, IH) l-benzil-5-/”4-( 4-fluoro-fenil) -4-fenil-butil7-lH-imidazol p.f. do cloridrato 172° - 174°C RMtí^H (como cloridrato, MeOH-d^):

1,25 - 1,70 (m, 2H), 1,80 - 2,25 (m, 2H), 2,64 (t, 2H),

3,85 (t, IH), 5,37 (s, 2H), 6,80 - 7,50 (m, 15H), 8,90 (d, IH) l-benzil-5-(5,5-difenil-pentil)-lH-imidazol

RMN^H (como base, MeOH-d^):

1,1 - 1,6 (m, 4H), 1,8 - 2,1 (m, 2H), 2,37 (t, 2H), 3,72 (t, IH), 5,11 (s, 2H), 6,67 (s, IH), 6,9 - 7,3 (m, 15H),

7,59 (s, IH) l-benzil-5-/4-(4-etil-fenil)-4-fenil-butil7-lH-imidazol RMN^H (como cloridrato, MeOH-d^):

1,17 (t, 3H), 1,40 - 1,70 (m, 2H), 1,90 - 2,20 (m, 2H),

2,57 (q, 2H), 3,80 (t, IH), 5,34 (s, 2H), 7,00 - 7,50 (m, 15H), 8,87 (d, IH) l-benzil-5-ZTt·, 4-bis( 4-fluoro-f enil) -butil7-lH-imidazol RMN^H (como cloridrato, MeOH-d^):

1,30 - 1,70 (m, 2H), 1,80 - 2,25 (m, 2H), 2,64 (t, 2H),

3,87 (t, IH), 5,40 (a, 2H), 6,80 - 7,50 (m, 14H), 8,92 (d, IH)

d) 4-(4,4-difenil-butil)-lH-imidazol

Hidrogenou-se cloridrato de l-benzil-5-(4,4-difenil-butil)-lH-imidazol (0,6 g) numa mistura de 20 ml de ácido clorídrico aquoso 2N e 10 ml de etanol à temperatura de 80°C utilizando como catalisador paládio sobre carvão a 10%. Depois de ter cessado a absorção de hidrogénio arrefeceu-se a mistura reaccional, filtrou-se e evaporou-se até à secura. Adicionou-se água e alcalinizou-se a mistura com hidróxido de sódio. Extraiu-se o produto com cloreto de metileno e lavou-se com água, secou-se com sulfato de sódio e depois evaporou-se até à secura. 0 resíduo obtido é uma base da qual se preparou o seu cloridrato em acetato de etilo uti lizando ácido clorídrico aquoso. Obteve-se 0,2 grama de pr£ duto. p.f. 204° - 206°C.

RMN^H (como cloridrato, MeOH-d^):

1,40 - 1,90 (m, 2H), 1,90 - 2,30 (m, 2H), 2,75 (t, 2H),

3,95 (t, 1H), 7,00 - 7,40 (m, 11H), 8,72 (d, 1H)

Utilizando o mesmo método prepararam-se os compostos que se indicam a seguir englobados na presente invenção:

4-ZÃ, 4-bis(3-metil-fenil)-butil7-lH-imidazol

p.f. do cloridrato 122° - 129°C (como cloridrato, MeOH-d^):

1,40 - 1,90 (m, 2H), 1,90 - 2,30 (m, 2H), 2,26 (s, 6H),

2,73 (t, 2H), 3,85 (t, 1H), 6,80 - 7,25 (m, 9H), 8,73 (d,

1H)

4-/4-(3,5-dimetil-fenil)-4-(3-metil-fenil)-butij7-lH-imidazol p.f. do cloridrato 75° - 82°C

- 58 RMN^H (como cloridrato, MeOH-d^):

1,40 - 1,90 (m, 2H), 1,90 - 2,30 (m, 2H), 2,22 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,74 (t, 2H), 3,81 (t, 1H),

6,75 - 7,30 (m, 8H), 8,72 (d, 1H)

4-/4-( 3, 5-dimetil-fenil)-4-fenil-butil7-lH-imidazol p.f. do cloridrato 104° - 106°C RMN^H (cloridrato, MeOH-d^):

1,40 - 1,90 (m, 2H), 1,90 - 2,30 (m, 2H), 2,23 (s, 6H),

2,74 (t, 2H), 3,85 (t, 1H), 6,84 (m, 3H), 7,22 (m, 6H), 8,72 (d, 1H)

4-/4-( 3,4-dimetil-fenil)-4-fenil-butil7-lH-imidazol p.f. do cloridrato 118° - 121°C

4- /4-(2-metil-fenil)-4-fenil-butil7-lH-imidazol

p.f. do cloridrato 151° - 154,5°C.

RMN^H (como cloridrato, CDCl^):

1,50 - 2,20 (m, 4H), 2,22 (s, 3H), 2,71 (t, 2H), 4,09 (t, 1H), 6,81 (a, 1H), 7,0 - 7,4 (m, 9H), 9,04 (s, 1H)

5- /4-(3-metil-fenil)-4-fenil-butil7-lH-imidazol

p.f. do cloridrato 140° - 153°G

RO^H (como cloridrato, MeOH-d^):

1,40 - 1,85 (m, 2H), 1,85 - 2,25 (m, 2H), 2,27 (s, 3H),

2,74 (t, 2H), 3,90 (t, 1H), 6,80 - 7,30 (m, 10H), 8,69 (d, 1H)

4-/4-(4-metil-fenil)-4-fenil-butii/-lH-imidazol

p.f. do cloridrato 173° - 177°C

- 59 ΚΜΝ^Η (como cloridrato, CDCl^ + 2 gotas de MeOH-d^):

1,40 - 1,80 (m, 2H), 1,80 - 2,25 (m, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,71 (t, 2H), 3,87 (t, ÍH), 6,86 (d, ÍH), 7,09 (a, 4H), 7,21 (s, 5H), 8,71 (d, ÍH)

4-/4-(4-metoxi-fenil)-4-fenil-butil7-lH-imidazol p.f. do cloridrato 156° - 159°C ΚΜΝ^Η (como cloridrato, GDCl^):

1,40	- 1,	90 (m, 2H)	, 1,	,90 -	2,30	(m,	2H),	2,71	(t,	2H),
3,76	(s,	3H), 3,87	(t,	ÍH),	6,82	(d,	2H),	6,90	(s,	ÍH),
7,13	(d,	2H), 7,21	(m,	5H),	8,68	( s,	ÍH)

4-/4,4-bis(4-metoxi-fenil)-butií7-lH-imidazol

p.f. do cloridrato 138° - 142°G ϊίΜΝ^Η (como cloridrato, CDCl^):

1,40 - 2,25 (m, 4H), 2,71 (t, 2H), 3,75 (a, 6H) sob o qual existe (t, ÍH), 6,78 (d, 4H), 6,83 (a, ÍH), 7,08 (d, 4H), 9,02 (s, ÍH)

4-( 4,5-difenil-pentil)-lH-imidazol (como cloridrato, CDCl^):

1,20 - 1,90 (m, 4H), 2,57 (t, 2H), 2,83 (m, 3H), 6,71 (s, ÍH), 6,80 - 7,40 (m, 10H), 8,84 (a, ÍH)

4-(5» 5-difenil-pentil)-lH-imidazol βΜΝ^Η (como cloridrato, MeOH-d^):

1,3 - 1,5 (m, 2H), 1,5 - 1,7 (m, 2H), 1,8 - 2,3 (m, 2H), 2,56 (t, 2H), 3,746 (t, ÍH), 7,06 - 7,2 (m, 11H), 8,716 (d, ÍH)

- 60 4-(6,6-difenil-hexil) -ÍH-imidazol

ΚΜΝ^Η (como base, CDGl^):

1,1 - 1,7 (m, 6H), 1,8 - 2,2 (m, 2H), 2,530 (t, 2H), 3,847 (t, ÍH), 6,685 (s, ÍH), 7,2 (s, 10H), 7,470 (s, ÍH),

9,6 (s largo, ÍH)

4-/4,4-bis(4-metil-fenil)-butil/-lH-imidazol

p.f. do cloridrato 176° - 179°C

4-/4-(4-fluoro-fenil)-4-fenil-butii7-lH-imidazol p.f. do cloridrato 175° - 182°C

4-/4-( 2-fluoro-fenil)-4-fenil-butil7-lH-imidazol p.f. do cloridrato 182° - 190°C 4-/4-( 4-etil-fenil)-4-fenil-butil/-lH-imidazol RMN^H (como cloridrato, MeOH-d^):

1,18 (t, 3H), 1,40 - 1,90 (m, 2H), 1,90 - 2,30 (m, 2H), 2,57 (q, 2H), 2,75 (t, 2H), 3,91 (t, ÍH), 6,95 - 7,30 (ra, 10H), 8,73 (d, ÍH)

4-/4,4-bis(4-fluoro-fenil)-butil7-lH-imidazol

1110¼ (como cloridrato, MeOH-d^):

1,40 - 1,85 (m, 2H), 1,90 - 2,30 (m, 2H), 2,77 (t, 2H), 3,98 (t, ÍH), 6,80 - 7,40 (m, 9H), 8,72 (d, ÍH)

Exemplo 2

4-/4-( 4-fluoro-fenil)-4-fenil-butil7-lH-imidazol

Adicionou-se, gota a gota, uma solução concentrada de formato de amónio (0,98 g; 15,6 mmoles) em ãgua, _ / à mistura em ebulição de l-benzil-5-/4-(4-fluoro-fenil)-4-fenil-butil7-lH-imidazol (1,5 g; 3,9 mmoles) e paládio sobre carvão a 10% (0,156 g) em 16 ml de etanol a 50%. Submeteu-se a mistura a refluxo durante 2 horas. Piltrou-se o catalisador e evaporou-se o dissolvente. Adicionou-se NaOH 2M e extraiu-se o produto com acetato de etilo. Secou-se a fase de acetato de etilo e evaporou-se até à secura para se obter o produto. Obteve-se uma produção de 1,02 g. 0 ponto de fusão do cloridrato (em acetato de etilo) é de 175° - 182°C.

RldN^H (como cloridrato, MeOH-d^):

1,40 - 1,90 (m, 2H), 1,90 - 2,30 (m, 2H), 2,75 (t, 2H),

3,96 (t, ÍH), 6,85 - 7,36 (m, 10H), 8,74 (d, ÍH)

Utilizando o mesmo procedimento do exemplo descrito preparou-se o seguinte derivado substituído:

4-/4-(2-fluoro-fenil)-4-fenil-butil7-lH-imidazol.

p.f. do cloridrato 182° - 190°C

RMN^H (como cloridrato, MeOH-d^):

1,45 - 1,95 (m, 2H), 1,95 - 2,30 (m, 2H), 2,77 (t, 2H),

4,29 (t, ÍH), 6,85 - 7,45 (m, 10H), 8,74 (d, ÍH)

Exemplo 3

4-(4,4-difenil-butil)-lH-imidazol

a) l-benzil-5-( 4-hidroxi-4,4-difenil-butil)-lH-imidazol

Cobriu-se aparas de magnésio (0,49 g) com 4 ml de tetra-hidrofurano seco. Gota a gota, adicionou-se à mistura bromobenzeno (3,18 g) em 7 ml de tetra-hidrofurano seco a uma velocidade tal que se manteve uma reacção sua-

ve. Submeteu-se a mistura reaccional a refluxo durante mais uma hora. Depois adicionou-se, gota a gota, 4-(1-benzil-lH-imidazol-5-il)-butirato de etilo (1,10 g) em 15 ml de tetra -hidrofurano seco ao reagente de Grignard e manteve-se a mi_s tura reaccional sob refluxo, durante 2 horas. Adicionou-se uma solução saturada de cloreto de amónio à mistura reaccional arrefecida. Evaporou-se o tetra-hidrofurano e recolheu-se o produto precipitado. Obteve-se uma produção de 1,41 g. 0 ponto de fusão do cloridrato é de 197° - 201°C.

RMN^H (como cloridrato, MeOH-d^):

1,35 - 1,80 (m, 2H), 2,20 - 2,45 (m, 2H), 2,61 (t, 2H) ,

5,33 (s, 2H), 7,0 - 7,5 (m, 16H), 8,81 (d, ÍH)

b) l-benzil-5-(4,4-difenil-3-butenil)-ÍH-imidazol

Durante 1 hora submeteu-se a refluxo 1-benzil-5-(4-hidroxi-4,4-difenil-butil)-lH-imidazol (1,3 g) em 20 ml de etanol contendo 5% de ácido clorídrico (p/p). Evaporou-se o dissolvente e precipitou-se o cloridrato do produto com acetato de etilo. Obteve-se uma produção de 1,1 g; p.f. 161° - 168°C.

RMN^H (como cloridrato, MeOH-d^):

2,22 - 2,60 (m, 2H), 2,60 - 2,90 (m, 2H), 5,29 (s, 2H),

6,06 (t, ÍH), 6,90 - 7,60 (m, 16H), 8,88 (d, ÍH)

c) l-benzil-5-( 4,4-difenil-butil)-lH-imidazol

Hidrogenou-se o cloridrato de l-benzil-5-(4,4-difenil-3-butenil)-lH-imidazol em etanol conforme descrito no Exemplo 1 c). 0 p.f. do cloridrato do produto é de 200° - 202°C.

- 63 d) 4-(4,4-difenil-butil)-lH-imidazol

Hidrogenou-se o grupo benzilo do composto l-benzil-5-(4í4-difenil-butil)-lH-imidazol conforme descrito no Exemplo 1 d).

Exemplo 4

4-/4,4-bis( 4-nitro-fenil) -butil7-lH-imidazol

Adicionou-se 1,8 g (14,6 mmoles) de nitrato de ureia em pequenas porções a uma mistura de 2,0 g (7,3 mmoles) de 4-( 4,4-dif enil-butil) -lH-imiidazol em 6,4 ml de ácido sulfúrico concentrado, à temperatura de 10°C. Durante 2 horas agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente. Alcalinizou-se a mistura com hidróxido de sódio 2 M e extraiu-se o produto com acetato de etilo. Purificou-se o produto por cromatografia rápida utilizando como eluente cloreto de metileno/metanol (95:5).

RMN (como cloridrato, MeOH-d^):

1,4 - 1,95 (m, 2H), 2,0 - 2,45 (m, 2H), 2,81 (t, 2H), 4,34 (t, ÍH), 7,27 (s largo, ÍH), 7,5 (d, 2H), 8,17 (d, 2H), 8,73 (d, ÍH)

Exemplo 5

4-/4,4-bis( 4-amino-fenil) -butil7-lH-imidazol

Hidrogenou-se 4-/4,4-bis(4-nitro-fenil)-butil/-lH-imidazol em etanol utilizando como catalizador paládio sobre carvão a 10%.

RMN (como cloridrato, MeOH-d^):

- 64 1,4 - 2,25 (m, 4H), 2,69 (t, 2H), 3,70 (t, ÍH), 6,77 (d, 4H), 6,95 (d, 4H), 7,08 (s largo, ÍH), 8,57 (d, ÍH)

Exemplo 6

4-(4,4-difenil-l-butenil)-ÍH-imidazol

a) 4-(l-hidroxi-4,4-difenil-butil)-ÍH-imidazol

Gota a gota, adicionou-se uma solução concentrada de formato de amónio (4,0 g) em água a uma mistura em ebulição de l-benzil-5-( l-hidroxi-4,4-difenil-butil)-1H-imidazol (4,5 g) e paládio sobre carvão a 10% (0,5) em 50 ml de etanol a 50%. Manteve-se a mistura sob refluxo durante 2 horas. Filtrou-se o catalisador e evaporou-se o dissolvente. Adicionou-se NaOH 2M e extraiu-se o produto com acetato de etilo. Secou-se a fase de acetato de etilo e evaporou-se até à secura para se obter o produto, que se utilizou no passo b) seguinte.

b) 4-( 4,4-difenil-1-butenil)-lH-imidazol

Durante 4 horas aqueceu-se à temperatura de 150°C uma mistura de 4-( l-hidroxi-4,4-difenil-butil)-lH-imidazol (3,0 g) e 20 g de hidrogeno-sulfato de potássio anidro. Arrefeceu-se a mistura e adicionou-se 90 ml de etanol para dissolver o produto. Alcalinizou-se a mistura com hidróxido de sódio. Extraiu-se o produto com cloreto de metileno, lavou-se com água e evaporou-se até à secura. Depois preparou-se o cloridrato do produto com ácido clorídrico em acetato de etilo.

p.f. superior a 240°G

- 65 / 'ί

RMN^H (como o cloridrato, CDCl^):

2,904 - 3,068 (m, 2H), 4,116 (t, 1H), 6,05-6,35 (m, 2H), 6,998 (d, 1H), 7,22-7,25 (m, 10H), 8,719 (d, 1H)

Exemplo 7

4-/1-(4-fluoro-fenil)-5-f enil-pentiV-lH-imidazol

a) l-benzil-5-(1-hidroxi-5-fenil-pentil)-lH-imidazol

Cobriu-se 2,1 g de aparas de magnésio com 60 ml de tetra-hidrofurano seco. Depois adicionou-se à mistura, gota a gota, uma solução de brometo de 4-fenil-butilo (18,8 g) em 20 ml de tetra-hidrofurano seco, a uma velocidade tal que se manteve uma reacção suave. Depois de se ter completado a adição, submeteu-se a mistura reaccional a refluxo durante mais uma hora e arrefeceu-se até à temperatura ambiente. A seguir, adicionou-se, gota a gota, a mistura reaccional a uma solução de l-benzil-5-imidazol-carbaldeido (6,5 g) em 80 ml de tetra-hidrofurano à temperatura de 60°G. Depois de se ter completado a adição submeteu-se a mistura reaccional a refluxo durante 2 horas, arrefeceu-se e verteu-se em água fria. Evaporou-se o tetra-hidrofurano e adicionou-se â solução ácido clorídrico aquoso concentrado. Extraiu-se com cloreto de metileno o produto separado sob a forma de um óleo e evaporou-se até à secura.

b) 4-(l-hidroxi-5-fenil-pentil)-lH-imidazol

Hidrogenou-se cloridrato de l-benzil-5-(1-hidroxi-5-fenil-pentil)-lH-imidazol (8,5 g) preparado η o passo a, numa mistura de 100 ml de ácido clorídrico aquoso

2Ν e 10 ml de etanol à temperatura de 60°C utilizando como catalisador paládio sobre carvão a 10%. Depois de ter cessado a absorção do hidrogénio, arrefeceu-se a mistura reaccional, filtrou-se e evaporou-se até à secura. Adicionou-se água e alcalinizou-se a mistura com hidróxido de sódio. Depois, extraiu-se o produto com cloreto de metileno e lavou-se com água, secou-se sobre sulfato de sódio e evaporou-se até à secura. 0 resíduo obtido ê uma base que se utilizou tal qual no passo c.

RWí^H (como base, MeOH + uma gota de CDCl^):

1,2 - 2,0 (m, 6H), 2,61 (t distorcido, 2H), 4,65 (t, 1H), 6,91 (dd, 1H), 7,0 - 7,3 (m, 5H), 7,56 (d, 1H)

c) 4-(l-oxo-5-fenil-pentil)-lH-imidazol

Durante 4 horas agitou-se sob refluxo, em tetracloroetileno, uma mistura de 5,5 g de 4-(l-hidroxi-5-fenil-pentil)-lH-imidazol e 7,0 g de diôxido de manganês. Filtrou-se a mistura reaccional e evaporou-se o filtrado até à secura. Adicionou-se água e extraiu-se o produto com cloreto de metileno. Lavou-se com água os extractos reunidos e evaporou-se até à secura.

d) 4-/1-(4-fluoro-fenil)-l-hidroxi-5-fenil-pentil7-lH-imidazol

Cobriu-se 0,52 g de aparas de magnésio com 60 ml de tetra-hidrofurano seco. Depois, adicionou-se à mis tura, gota a gota, uma solução de l-bromo-4-fluoro-benzeno (3,8 g) em 60 ml de tetra-hidrofurano seco a uma velocidade tal que se manteve uma reacção suave. Depois de se ter completado a adição, submeteu-se a mistura reaccional a refluxo durante mais 1 hora e arrefeceu-se até à temperatura ambiente. Depois adicionou-se a mistura reaccional, gota a gota, a uma solução de 4~(l-oxo-5-fenil-pentil)-lH-imidazol (3,8 g) em 40 ml de tetra-hidrofurano à temperatura de 60°C. Depois de se ter completado a adição, submeteu-se a mistura reaccional a refluxo durante 3 horas, arrefeceu-se e verteu-se em água fria. Svaporou-se o tetra-hidrofurano e adicionou-se à solução ácido clorídrico aquoso concentrado. Extraiu-se o produto na sua forma de cloridrato utilizando cloreto de metileno. Depois evaporou-se até â secura os extractos de cloreto de metileno reunidos.

e) 4-/l-( 4-fluoro-fenil)-5-fenil-l-pentenil/-lH-imidazol

Durante 4 horas aqueceu-se â temperatura de 150°C uma mistura de cloridrato de 4-/1-(4-fluoro-fenil)-1-hidroxi-5-fenil-pentil7-lH-imidazol (5^_,0 g) e 30,0 g de hidrogeno-sulfato de potássio anidro. Arrefeceu-se a mistura e adicionou-se 90 ml de etanol para dissolver o produto. Depois filtrou-se a mistura e evaporou-se o filtrado para se obter um volume menor.

Adicionou-se água e alcalinizou-se a mistura com hidróxido de sódio. Extraiu-se o produto com cloreto de metileno, lavou-se com água e evaporou-se até à secura. Preparou-se depois o sal cloridrato do produto utilizando ácido clorídrico seco em acetato de etilo seco.

RMN^H (como base, CDCl^):

1,5 - 2,7 (m, 6H), 4,8 (s largo, 1H), 6,34 (t, 1H), 6,48 (s largo, 1H), 6,9-7,4 (m, 9H), 7,52 (s, largo, 1H)

Utilizando o mesmo método descrito para o exemplo prepararam-se os compostos que se seguem englobados na presente invenção:

4-/í-( 4-fluoro-fenil) -5-( 3-metil-fenil) -l-pentenil7-lH-imidazol

4-/1-( 4-fluoro-fenil)-5-( 4-metil-fenil) -l-pentenil7 -lH-imidazol

4-/1-(4-fluoro-fenil)-5-( 2-metil-fenil)-l-pentenií7-1H-imidazol

4-/5-( 3,5-dimetil-fenil)-l-( 4-fluoro-fenil) -l-pentenil7 -1H-imidazol

4-/1-(4-fluoro-fenil)-5-( 3-metoxi-fenil)-l-pentenil7-lH-imidazol

4-/5-( 3,5-dimetoxi-fenil)-l-( 4-fluoro-fenil)-l-pentenil/-lH-imidazol

f) 4-/1-(4-fluoro-fenil)-5-fenil-pentil/-lH-imidazol

Dissolveu-se em etanol o cloridrato de 4-/1-(4-fluoro-fenil)-5-fenil-l-pentenil7-lH-imidazol (2,0 g) e adicionou-se uma quantidade catalítica de paládio sobre carvão a 10%. Agitou-se vigorosamente a mistura reaccional à temperatura ambiente sob atmosfera de hidrogénio até cessar a absorção de hidrogénio. Filtrou-se a mistura e evaporou- 69 -se o filtrado atê à secura. Obteve-se um resíduo, o qual constitui o produto pretendido, tendo-se purificado por cromatografia rápida eluindo com uma mistura de cloreto de metileno/metanol. Obteve-se um rendimento de 82%.

RMN^H (como base, CDCl^):

1,1 - 2,7 (m, 8H), 3,84 (t, ÍH), 6,71 (s largo, ÍH),

6,80 - 7,38 (m, 9H), 7,47 (s largo, ÍH), 9,22 (s largo, ÍH)

Utilizando o mesmo método descrito para este exemplo prepararam-se os compostos que se seguem englobados na presente invenção:

4-/1-(4-fluoro-fenil)-5-(3-metil-fenil)-pentil7-IH-imidazol

EM: 322 (20, M^+e), 189 (28), 176 (38), 175 (72), 149 (100), 125 (20), 121 (14), 109 (42), 105 (16), 97 (21)

RMN¹H (como sal HC1, Me0H-d₄):

1,1 - 2,7 (m, 8H), 2,27 (s, 3H), 4,06 (t, ÍH), 6,7 - 7,5 (m, 8H), 7,37 (d, ÍH), 8,77 (d, ÍH)

4-/1-( 4-fluoro-fenil) -5-( 4-metil-f enil) -pentil7-lH-imidazol RMN^H (como cloridrato, MeOH-d^):

1,1 - 2,7 (m, 8H), 2,26 (s, 3H), 4,05 (t, ÍH), 6,8 - 7,6 (m, 9H), 8,78 (d, ÍH)

4-/1-(4-fluoro-fenil)-5-(2-metil-fenil)-pentil/-lH-imidazol

EM: 322 (53, M⁺’), 189 (30), 176 (55), 175 (100), 148 (18), 121 (12), 105 (42), 101 (11), 79 (12), 77 (13)

RMN^H (como cloridrato, MeOH-d^):

1,1 - 2,7 (m, 8H), 2,24 (s, 3H), 4,11 (t, 1H), 6,9 - 7,5 (m, 9H), 8,79 (d, 1H)

4-/5-(3,5-dimetil-fenil)-l-(4-fluoro-fenil)-pentil/-1H-imidazol

EM: 336 (47, M⁺*), 189 (90), 176 (67), 175 (100), 166 (13), 148 (16), 121 (12), 119 (16), 91 (14)

ΕΜΝ^Η (como cloridrato, MeOH-d^):

l, 1 - 2,6 (m, 8H), 2,22 (s, 6H), 4,09 (t, 1H), 6,6 - 7,4 m, 7H), 7,40 (s largo, 1H), 8,80 (s largo, 1H)

4-/l-( 4-fluoro-fenil)-5-(3-metoxi-fenil)-pentil?-lH-imidazol

4-/5-(3,5-dimetoxi-fenil)-l-(4-fluoro-fenil)-pentil/-1H-imidazol

Exemplo 8

4-( 1,3-difenil-propil)-lH-imidazol

a) l-benzil-5-(l-oxo-3-fenil-propil)-lH-imidazol

Oxidou-se l-benzil-5-(l-hidroxi-3-fenil-propil) -1H-imidazol com dióxido de manganês em tetracloroetileno, conforme descrito no Exemplo 7 c).

RMN^H (como base, CDCl^):

3,03 (m, 4H), 5,53 (s, 2H), 7,07 - 7,4 (m, 10H), 7,60 (s, 1H), 7,77 (s, 1H)

Utilizando o mesmo método descrito para este exemplo foi possível preparar os compostos seguintes engloba

dos na presente invenção:

l-benzil-5-/5-(2,6-dimetil-fenil)-l-oxo-pentilT-lH-imidazol p.f. do cloridrato 175° - 180°G l-benzil-5-(l-oxo-5-fenil-pentil)-lH-imidazol

p.f. do cloridrato 185° - 189°C

b) l-benzil-5-(1-hidroxi-l,3-difenil-propil)-lH-imidazol.

Preparou-se o reagente de Grignard a partir de 5,0 g de bromobenzeno e de 0,76 g de aparas de magnésio em tetra-hidrofurano. Depois adicionou-se esta solução a

3,1 g de l-benzil-5-(l-oxo-3-fenil-propil)-lH-imidazol em tetra-hidrofurano e submeteu-se a mistura reaccional a refluxo durante 3 horas. Depois, verteu-se a mistura em água fria, evaporou-se o tetra-hidrofurano e acidificou-se a solução com ácido clorídrico aquoso. Filtrou-se o cloridrato do produto, lavou-se com tolueno e secou-se p.f. 196°-198°C.

Utilizando o mesmo método descrito para o exemplo prepararam-se os compostos que se seguem englobados na presente invenção:

l-benzil-5-(1-hidroxi-l,5-difenil-pentil)-lH-imidazol p.f. do cloridrato 193° - 196°C.

1-benzil-5-/5-( 2,6-dimetil-fenil)-1-hidroxi-l-fenil-pentil/-lH-imidazol p.f. do cloridrato 190° - 192°C

c) l-benzil-5-(1,3-difenil-propil)-lH-imidazol.

Tratou-se l-benzil-5-(1-hidroxi-l,3-difenil-propil)-lH-imidazol com hidrogeno-sulfato de potássio anidro à temperatura de 150°C conforme descrito no Exemplo 7

e). Hidrogenou-se a ligação dupla do composto intermédio obtido, l-benzil-5-( 1,3-dif enil-l-propenil) -lH-imidazol, conforme descrito no Exemplo 7 f), O p.f. do sal cloridrato é de 154° - 174°C (a partir de éter dietílico).

(como cloridrato, MeOH-d^):

2,2 - 2,7 (m, 4H), 3,90 (t, ÍH), 5,12 (q AB, o meio do quarteto, 2H), 6,90 - 7,37 (m, 15H), 7,70 (s largo, ÍH), 8,88 (d, ÍH).

Utilizando o mesmo método do Exemplo prepararam-se os compostos seguintes:

l-benzil-5-(1,5-difenil-pentil)-IH-imidazol

RMN^H (como base, CDCl^):

1,18 - 2,61 (m, 8H), 3,56 (t, ÍH), 4,59. e 4,81 (q AB, 2H),

6,76 - 7,40 (m, 17H).

1-benzi1-52,6-dimetil-fenil)-1-fenil-pentil/-lH-imidazol

d) 4-(1,3-difenil-propil)-lH-imidazol

Hidrogenou-se l-benzil-5-(1,3-difenil-propil)-lH-imidazol numa mistura de ácido clorídrico aquoso 2N e etanol à temperatura de 60°G utilizando como catalisador paládio sobre carvão a 10%. Isolou-se o produto pelo processo do Exemplo 7b) e purificou-se por cromatografia rápida utilizando como eluente uma mistura de cloreto de metileno/ /metanol (9,5:0,5). Obteve-se um rendimento de 73%.

RMN^H (como base, CDCl^):

2.1 - 2,7 (m, 4H), 3,88 (t, ÍH), 6,71 (s largo, ÍH), 7,01 - 7,26 (m, 10H), 7,30 (d, ÍH), 10,5 (s largo, ÍH).

Utilizando o mesmo método do exemplo preparou-se o composto que se segue:

4-( 1,5-difenil-pentil)-lH-imidazol (como cloridrato, MeOH-d^):

1.2 - 2,3 (m, 6H), 2,57 (t distorcido, 2H), 4,05 (t, ÍH), 7,05 - 7,40 (m, 11H), 8,73 (d, ÍH)

Exemplo 9 l-benzil-4-(1,3-difenil-propil)-ÍH-imidazol

Gota a gota, adicionou-se 2,0 g de brometo de benzilo em 5 ml de tolueno à mistura de 4-(1,3-difenil-propil)-ÍH-imidazol (2,6 g), NaOH a 48% (10 ml), tolueno (20 ml) e brometo de tetrabutilamónio (0,2) à temperatura ambiente. Apôs a adição, agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 3 horas. Adicionou-se água e separou-se a camada de tolueno. Depois lavou-se a camada de tolueno com água e evaporou-se até à secura. 0 resíduo continha os isómeros l-benzil-4-(1,3-difenil-propil)-1H-imidazol e l-benzil-5-(1,3-difenil-propil)-lH-imidazol, tendo-se feito a separação do primeiro e a sua purificação por cromatografia rápida (cloreto de metileno/metanol; 9,5:0,5).

Exemplo 10

4-/1,4-bis( 4-fluorofenil) -butil7-lH-imidazol

a) 1-benzi 1-5-/1-(4-fluorofenil)-l-hidroxi-metil7-lH-imidazol.

Por um processo análogo ao do Exemplo 7 a) efectuou-se a reacção de Grignard de 4-bromo-fluoro-benzeno e l-benzil-5-imidazol-carbaldeído. Cristalizou-se o produto como cloridrato em acetato de etilo. Obteve-se um rendimento de 94%.

RmA (como base, CDCl^ + MeOH-d^):

5,05 e 5,21 (qAB, 2H), 5,64 (s, IH), 6,61 (s, IH),

6,97 - 7,1 (m, 4H), 7,26 - 7,33 (m, 5H), 7,41 (s, IH)

EM: 282 (22, M⁺’), 265 (5), 191 (18), 91 (100)

b) l-benzil-5-/l-(4-fluoro-fenil)-1-oxo-me til7 -lH-imidazol

Por um processo análogo ao do Exemplo 7c) efectuou-se a oxidação do composto l-benzil-5-/l-(4-fluoro-fenil)-1-hidroxi-metil7-lH-imidazol. Recristalizou-se o produto impuro sob a forma de base em metanol. Obteve-se um rendimento de 72%.

Riffi^H (como base, CDC1_Q):

5,62 (s, 2H), 7,1 - 7,4 (m, 7H), 7,5 - 8,0 (m, 4H)

EM: 280 (46, M⁺’), 123 (13), 107 (4), 95 (19), 91 (100)

c) l-benzil-5-/l,4-bis(4-fluoro-fenil)-1-hidroxi-butil?-1H-imidazol

Por um processo análogo ao do Exemplo 7 a) preparou-se o composto l-benzil-5-/l,4-bis(4-fluoro-fenil)-l-hidroxi-butil7~lH-imidazol a partir de 3-(4-fluoro-fenil)-1-bromo-propano e de l-benzil-5-/I-(4-fluoro-fenil)-1-oxo-metil7-lK-imidazol. Purificou-se o produto por cromatografia rápida.

(como base, GDGl^):

1,2 - 1,4 (m, ÍH), 1,65 - 1,85 (m, ÍH), 2,1 - 2,25 (m, 2H),

2,52 (t, 2H), 4,73 e 4,81 (q AB, 2H), 6,75 - 7,3 (m, 15H)

Utilizando o mesmo método descrito para o Exemplo prepararam-se os compostos seguintes englobados na presente invenção:

1-benzi 1-5-/1-(4-fluoro-fenil)-l-hidroxi-3-fenil-propil7-1H-imidazol

EM: 386 (M⁺‘, 8), 368 (22), 281 (100), 159 (26), 91 (99), (34) l-benzil-5-/í,3-bis( 4-fluoro-fenil)-1-hidroxi-propil7-1H-imidazol

EM: 404 (M⁺‘, 2), 386 (18), 195 (16), 281 (33), 123 (34), (100), 65 (20)

1-benzi1-5-/1-( 4-fluoro-fenil)-l-hidroxi-4-fenil-butiX/-lH-imidazol

EM: 400 (M⁺‘, 2), 382 (2), 281 (38), 191 (3), 91 (100), (9)

- 76 1-benzil-5-/1-(4-fluoro-fenil)-l-hidroxi-5-(3-metoxi-fenil)-penti£7-lH-imidazol

RMN^H (como cloridrato, MeOH-d^):

1,0 - 1,8 (m, 4H), 2,26 (t, 2H), 2,52 (t, 2H), 4,71 (s, 3H), 5,06 e 5,31 (q AB, 2H), 6,6 - 7,5 (m, 13H), 7,7 (s, 1H),

8,6 (s, 1H) l-benzil-5-/5-( 2,6-dimetil-fenil)-l-(4-fluoro-fenil)-1-hidroxi-pentil7-lH-imidazol

EM: 442 (M⁺*, 19), 281 (71), 256 (5), 191 (7), 119 (21), (100)

d) 4-/1,4-bis(4-fluoro-fenil)-butil7-lH-imidazol

Dissolveu-se l-benzil-5-/l,4-bis(4-fluoro-f enil)-1-hidroxi-butil7-lH-imidazol (10 g) em ácido acético concentrado (100 ml). Adicionou-se á solução 0,1 g de paládio sobre carvão e 0,8 g de formato de amónio. Submeteu-se a mistura a refluxo durante 1 hora e arrefeceu-se até à temperatura ambiente. Piltrou-se a solução através de terras siliciosas. Evaporou-se o filtrado de ácido acético, dissolveu-se o resíduo em cloreto de metileno e lavou-se uma vez com uma solução aquosa de hidróxido de sódio 2M e uma vez com água. Secou-se com sulfato de sódio a solução de cloreto de metileno e evaporou-se sob pressão reduzida. Preparou-se depois o produto como sal cloridrato utilizando ácido clorídrico seco em éter dietílico; p.f. 135° - 137°C (como base, CDCl^):

1,4 - 1,65 (m, 2H), 1,8 - 1,95 (m, 1H), 2,05 - 2,2 (m, 1H),

- 77 - /

2,5 - 2,65 (m, 2H), 3,87 (t, 1H), 6,7 (s, 1H), 6,8 - 7,2 (m, 8H), 7,5 (s, 1H).

Utilizando o mesmo método do exemplo prepararam-se os compostos que se seguem englobados na presente invenção:

4-/1-(4-fluoro-fenil)-3-fenil-propil/-lH-imidazol ΉΜΕ-’-Η (como base, CDGl^):

2,0 - 2,7 (m, 4H), 3,7 - 4,0 (m, 1H), 6,7 (s, 1H), 6,75 - 7,45 (m, 9H), 7,57 (s, 1H)

EM: 280 (4, M⁺’), 189 (9), 176 (100), 148 (15), 121 (9), 91 (12)

4-/l, 3-bis( 4-f luor o-fenil)-propil/-lH-imidazol ϊΙΜΝ^Η (como base, CDCl^):

2,1 - 2,25 (m, 1H), 2,3 - 2,6 (m, 3H), 3,88 (t, 1H), 6,76 (s, 1H), 6,9 - 7,2 (m, 8H), 7,63 (s, 1H)

EM: 298 (5, M⁺*), 189 (8), 176 (100), 122 (22), 109 (42)

4-/1-(4-fluoro-fenil)-4-fenil-butil7-lH-imidazol

RME^H (como base, CDCl^):

1,3 - 2,3 (m, 4H), 2,6 (t, 2H), 3,88 (t, 1H), 6,67 (s, 1H),

6,7 - 7,3 (m, 9H), 7,39 (s, 1H)

EM: 294 (31, M⁺*), 189 (24), 175 (100), 91 (31)

4-//1-( 4-fluoro-fenil) -5-( 3-metoxi-fenil) -pentil7-lH-imidazol

ΚΜΝ^Η (como base, CDCl^):

1,1 - 2,3 (m, 6H), 2,5 (t, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,85 (t distorcido, ÍH), 6,6 - 7,6 (m, 10H)

EM: 338 (19, M⁺*), 189 (43), 175 (70), 148 (12), 121 (20), (100)

4-/í-(4-fluoro-fenil)-5-(4-metoxi-fenil)-pentil7-lH-imidazol ΕΜΝ^Η (como base, CDGl^):

1,1 - 2,3 (m, 6H), 2,49 (t, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,8 (t distorcido, ÍH), 6,6 - 7,6 (m, 10H)

EM: 338 (10, M⁺*), 189 (20), 175 (22), 148 (6), 121 (22), (100)

4-/5-(2,6-dimetil-fenil)-l-(4-fluoro-fenil)-pentil7-lH-imidazol

RO^H (como base, GDGl^):

1.25 - 1,5 (m, 4H), 1,8 - 1,95 (m, 1H),-2,O5 - 2,2 (m, ÍH),

2.25 (s, 6H), 2,52 (t, 2H), 3,86 (t, ÍH), 6,71 (s, ÍH),

6,9 - 7,0 (m, 5H), 7,1 - 7,2 (m, 2H), 7,4 (s, 1H)

EM: 336 (50, M⁺*), 217 (20), 189 (75), 175 (100), 148 (13), 119 (23)

Exemplo 11 l-benzil-5-/l-(4-fluoro-fenil)-3-fenil-l-propenil7-lH-imidazol

Gota a gota, adicionou-se tetracloreto de titânio (0,03 mole) a uma suspensão agitada de zinco em pó (Ο,06 mole) em tetra-hidrofurano (30 ml), à temperatura de -10°C, sob atmosfera seca de azoto. Aqueceu-se a mistura sob refluxo durante 1 hora. Arrefeceu-se a solução até à temperatura de 0°C e adicionou-se à mistura l-benzil-5-/l-(4-fluoro-fenil)-l-oxo-metil7-lH-imidazol (0,005 mole) em tetra-hidrofurano (10 ml) e fenilacetaldeído (0,006 mole) em tetra-hidrofurano (10 ml), respectivamente. Manteve-se a mistura sob refluxo com agitação durante 1 hora. Verteu-se a mistura escura em água (60 ml), evaporou-se o tetra-hidrofurano e extraiu-se a mistura com cloreto de metileno (2 x 100 ml). Lavou-se a solução de cloreto de metileno com hidróxido de sódio 2N e água, secou-se com sulfato de sódio e evaporou-se até à secura. Purificou-se o resíduo por cromatografia rápida.

RMN^H (como base, CDCl^):

3,35 e 3,45 (2d, 2H), 4,62 e 4,65 (2s, 2H), 6,03 e 6,20 (2t, 1H), 6,8 - 7,3 (m, 15H), 7,50 e 7,64 (2s, ÍH)

Exemplo 12

4-/d,3-bis(4-nitro-fenil)-propil/-IH-imidazol

Adicionou-se 1,8 g (14,6 mmoles) de nitrato de ureia, em pequenas porções, a uma mistura de 2,7 g (7,3 mmoles) de 4-(1,3-difenil-propil)-IH-imidazol em 6,4 ml de ácido sulfúrico concentrado à temperatura de 10°C. Agitou-se a mistura reaccional durante 2 horas à temperatura ambiente. Alcalinizou-se a mistura com hidróxido de sódio 2M e purificou-se o produto por cromatografia rápida utilizando como eluente uma mistura de cloreto de metileno/metanol (95:5).

Claims (56)

1. REIVINDICAÇÕES

   1.- Processo para a preparação de um imidazol substituído de fórmula geral na qual os símbolos R^, R^, R’^ e R'₂, podem ser iguais ou diferentes, representam, cada um, um ãtomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo CH^, ^C2^H5' C₃H_?, OCH₃, N0₂, CF,, CHF₂ ou CH₂F;

   R' representa um ãtomo de hidrogénio ou um grupo de fórmula geral

   -CH na qual R^ representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo CH₃; R^ representa um ãtomo de hidrogénio, Rg representa um átomo de hidrogénio ou um grupo OH, Rg representa um ãtomo de hidrogénio ou um grupo OH e R^ representa um átomo de hidrogénio, ou R^ e Rg em conjunto formam uma ligação ou Rg e R.? em conjunto formam uma ligação; X e

   Y, que podem ser iguais ou diferentes, representam, cada um, uma ligação, um grupo alquilo C^-C₂ ^ca” deia linear ou um grupo alcenilo correspondente e z representa 0, 1 ou 2, e dos seus sais de adiçao de ãcido nao toxicos aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se fazer reagir um derivado 4(5)-imidazólico de fórmula geral tl ch₂-ch₂-(ch₂)_z-ch₂-c-or

   R' na qual R’ e z são como definido anteriormente e R representa um grupo alquilo, com um reagente de Grignard de fórmula geral

   Ri ^r2 na qual R^ e R₂ são como definido anteriormente e n representa um número de 0 a ?, para se obter um composto de fórmula geral (Ia) a qual é <

   X - -CH₂CH₂(CH₂)_zCH₂-ÇOH r₂

   R₂ ^R1
2. 2.- Processo para a preparação de um composto de acordo com a reivindicação 1 ou de um seu sal de adição de ácido não tóxico aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se fazer reagir um derivado 4(5)-imidazõlico de fórmula geral

   II ch₂-ch₂-(ch₂)_z-ch₂-c-or

   Ν' na qual R' e z são como definido anteriormente e R representa um grupo alquilo, com um reagente de Grignard de fórmula geral ^R1 r₂ na qual R^ e R₂ são como definido anteriormente e n representa um número de 0 a 2, para se obter um composto de fórmula geral

   -83ζ <Ç -jj- ch₂ch₂(ch₂)_zCH₂-C-(ch₂)_n R' que se faz reagir depois com um outro reagente de Grignard de fórmula geral *' (CH₂ JjjjMgHal na qual R’^ e R¹^ são como definido anteriormente e m representa um número de 0 a 2, para se obter um composto de fórmula geral (Ia) a qual é
3. 3.- Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 2, para a preparação de um composto tal como definido na reivindicação 1 ou de um seu sal de adição de ãcido não tóxico aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizar como composto inicial uma amida de fórmula gera?

   R' na qual R’ e z são como definido anteriormente, em vez do éster correspondente.
4. 4.- Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 2, para a preparação de um composto tal como definido na reivindicação 1 ou de um seu sal de adição de ácido não tóxico aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizar como composto inicial em vez do éster correspondente, um nitrilo de fórmula geral

   CH₂-CH₂-(CH₂)_z-CH₂-CN na qual R’ e z têm os significados definidos antes.
5. 5.- Processo para a preparação de um composto tal como definido na reivindicação 1 ou de um seu sal de adição de ácido não tóxico aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se fazer reagir um aldeído 4(5)-imidazolico de fórmula geral

   -8 5 na qual R' é como definido anteriormente, com um reagente de Grignard de fórmula geral na qual R^, R2, R’^, R^, X, Y e z são como definido anteriormente, para se obter um composto de fórmula geral (Ia) a qual é
6. 6.- Processo para a preparação de um imidazol substituído de fórmula geral na qual R^, R^, R'^ e R'₂, iguais ou diferentes, representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo CH₃, C₂H₅, C3H7, OCH₃,

   OH, CH₂OH, N0₂, NH₂, CN, CF-j, CHF₂ OU CH₂F; R’ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo de fórmula geral

   -^CH2—<~Õ>-- *3 na qual R^ representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo CH^; R₄ representa um ãtomo de hidrogénio, R$ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo OH, Rg representa um átomo de hidrogénio ou um grupo OH e R^ repre senta um ãtomo de hidrogénio ou R^ e Rg em conjunto formam uma ligação ou R^ e R^ em conjunto formam uma ligação; X e Y, iguais ou diferentes, representam, cada um, uma ligação, um grupo alquilo C^-C₂ ^ca<^^e^^a li^near ou um grupo alcenilo corres( pondente z representa um número de 0 a 2, e dos seus sais de adição de ácido não tóxicos aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se fazer reagir um derivado 4(5)-imidazólico de fórmula geral ,N,

   II •CH₂-CH₂-(CH₂)_z-ch₂-c-or

   N

   I

   R' na qual R¹ e z são como definido anteriormente e R representa um grupo alquilo, com um reagente de Grignard de fórmula geral (CH₂)_nMgHal na qual n representa um número de 0 a 2 e R^ e/ou R₂ representam, cada um, um grupo OCH₂Ph ou OTHP, para se obter um composto de fórmula geral na qual R^ e/ou R₂ representam, cada um, um grupo OCH₂Ph nu OTHP, e de se hidrogenar depois para se obter um composto de fórmula ge na qual z e n são como definido anteriormente e

   R^ e/ou R₂ representam, cada um, um grupo OH e R^ ou R₂ que não representa um grupo OH representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo ch₃, c₂h₅, c₃h_?, och₃, no₂, cf₃, chf₂ ou ch₂f.
7. 7.- Processo para a preparação de um composto tal como defi nido na reivindicação 6, ou de um seu sal de adição de ãcido não tóxico aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se fazer reagir um derivado 4(5)-imidazõlico de fór mula geral

   N,

   CH₂-CH₂-(CH₂)₂-ch₂-c-or l

   R' na qual R' e z são como definido anteriormente e

   R representa um grupo alquilo, com um reagente de Grignard de fórmula geral *1 *2 (CH₂)_nMgHal / -89{ na qual n representa um número de 0 a 2 e (i) R^ e/ou R2 representam, cada um, um grupo OCH₂Ph ou OTHP ou (ii) nem R^ nem R2 representam um grupo OCI-^Ph ou OTHP para se obter um composto de fórmula geral ch₂ch₂(ch₂)_zch₂-c-(ch₂)_n ^Ri r₂

   I

   R' que se faz reagir depois com um outro reag.ente de Grignard de fórmula geral ^R' 2 (CH₂ JntMgHal na qual m representa um numero de 0 a 2 e (iii) R'^ e/ou R’2 representam, cada um, um grupo

   OCHjPh ou OTHP ou (iv) nem R’^ nem R'2 representam um grupo OCI^Ph ou OTHP com a condição de ii) e iv) não existirem simultaneamente, para se obter um composto de fórmula geral

   -90ζ na qual um ou mais dos símbolos R^, ^{e R}'₂ representam um grupo OCI^Ph ou OTHP, o qual posteriormente é hidrogenado para se obter um composto de fórmula (Ia) a qual é na qual z representa um número de 0 a 2, m e n iguais ou diferentes, representam, cada um, um número de 0 a 2 e um ou mais dos símbolos R^, R₂, R’j e R'2 representam um grupo OH e os símbolos que não representam um grupo OK representam um átomo de hidrogénio ou de halogêneo ou um grupo CH^, ^C2^H5» ^C3^H7' och₃, no₂, cf₃, chf₂ ou ch₂f.
8. 8.- Processo de acordo com as reivindicações 6 ou 7, para a preparação de um composto de fórmula geral (Ia) tal como definida na reivindicação 6, ou de um seu sal de adição de ácido não

   -91tóxico aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizar como composto inicial, em vez do éster correspondente, uma amida de fórmula geral

   N

   Ni

   R' ch₂-ch₂-(ch₂)_z-ch₂-c-nh₂ na qual R’ e têm os significados definidos antes.
9. 9.- Processo de acordo com a. reivindicação 6 ou 7, para a preparação de um composto de fórmula (Ia) tal como definida na reivindicação 6, ou de um seu sal de adição de ãcido nao tóxico aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizar como composto iniciajl em vez do éster corres pondente, um nitrilo de fórmula geral ch₂-ch₂-(ch₂)_z-ch₂-cn

   I

   R' na qual R’ e z são como definido anteriormente.
10. 10.- Processo para a preparação de um composto tal como definido na reivindicação 6 ou de um seu sal de adição de ãcido não tóxico aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se fazer reagir um aldeído 4(5)-imidazólico de fõr>*92 mula geral na qual R' tem os significados definidos antes, com um reagente de Grignard de fórmula geral ^R1 na qual X, Y e z têm os significados definidos antes e um ou mais dos símbolos R^, Rg, -R’^ e R’g representam um grupo OCHgPh ou OTHP, para se obter um composto de fórmula geral na qual um ou mais dos símbolos R^, Rg, R' e R’g representam um grupo OCHgPh ou OTHP, o qual é posteriormente hidrogenado para se obter um composto de fórmula (Ia), a qual é na qual X, Y e z são como definido anteriormente e um ou mais dos símbolos R^, R₂, R'^ e R'₂ representam um grupo OH e os símbolos que não representam um grupo OH representam um átomo de hidrogénio ou halogéneo ou um grupo CH₃, C^, C₃H_?, OCH₃, N0₂, CF₃, CHF₂ ou CH₂F.
11. 11.- Processo para a preparação de um composto tal como definido na reivindicação 6 ou de um seu sal de adição de ácido não tóxico aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se desalquilar um composto de fórmula geral (Ia) • 1 anteriormente e um ou mais dos símbolos R., R~, R

    R’₂ representam um grupo OCH₃, para se obter um composto de fórmula geral (Ia) na qual um ou mais dos símbolos R^, R₂, R'^ e R'₂ representam um grupo OH.
12. 12.- Processo para a preparação de um composto tal como definido na reivindicação 6 ou de um seu sal de adição de ácido não tóxico aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se hidrolisar um composto de fórmula geral (Ia) definido anteriormente e um ou mais dos símbolos

    R^, R₂, R'i e R'₂ representam um radical CN, e de se reduzir depois para se obter um composto de fórmula geral (Ia) na qual um ou mais dos símbolos R^, R₂, R'^ e R'₂ representam um grupo CH₂OH.
13. 13.- Processo para a preparação de um composto tal como definido na reivindicação 6 ou de um seu sal de adição de ãcido não tóxico, aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se diazotar um composto de fórmula geral (Ia) na qual R', R^, R_g, R_g, R^, X, Y e z são como defi nido anteriormente e um ou mais dos símbolos R^, R₂,

    R'l e R'₂ representam um grupo NH₂, para se obter um composto de fórmula geral (Ia) no qual um ou mais dos símbolos R^, R₂, R'^ e R'₂ representam um radical CN.
14. 14.- Processo para a preparação de um composto tal como definido na reivindicação 6 ou de um seu sal de adição de ãcido não * >

    tóxico aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se hidrogenar um composto de fórmula geral (Ia) na qual R', R^, r$, R_g, r , x, y e z são como definido anteriormente e um ou mais dos símbolos R^, R₂,

    R'l e R'₂ representam um grupo N0₂« para se obter um composto de fórmula geral (Ia) na qual R' repre-96- senta um átomo de hidrogénio, R^, R^, R^, R?, X, Y e z são como definido anteriormente e um ou mais dos símbolos R^, R₂, R’^ ^e R'₂ representam um grupo NH₂·
15. 15.- Processo para a preparação de um composto tal como definido nareivindicação 6 ou de um seu sal de adição de ácido não toxico aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se desidratar um composto de fórmula geral para se obter um composto de fórmula geral (Ia) a qual é na qual R', R^, R₂, R'^eR'₂ e z nido anteriormente.

    são como defi
16. 16,- Processo para a preparação de um composto tal como definido na reivindicação 6 ou de um seu sal de adição de ácido não tóxico aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado

    -97pelo facto de se fazer reagir um composto de fórmula geral por uma reacção de transferência de hidrogénio para se obter um composto de fórmula geral (Ia) a qual é

    N<0·

    I

    H ch₂ch₂(CH₂)_zch₂-ch-x Y na qual R^, R₂, R’j e R’₂, X, Y e z. são como definido anteriormente.
17. 17.- Processo para a preparação de um composto tal como definido na reivindicação 6, ou de um seu sal de adição de ãcido não tóxico aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se hidrogenar um composto de fórmula geral / -98( na qual R' representa um grupo benzilo eventualmente substituído e R_1# R₂, R'^, R'₂, ^x' ^{y e 2} são como definido anteriormente, para se obter um composto de fórmula geral (Ia) a qual é
18. 18,- Processo para a preparação de um composto tal como definido na reivindicação 6, ou de um seu sal de adição de ácido não tóxico aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se fazer reagir um composto de fórmula geral na qual R' representa um grupo benzilo eventualmente substituído eR_lZ R₂, R^, r'₂, x, ye z são como definido anteriormente, por uma reacção de transferência de hidrogénio para se obter um composto de fórmula geral (Ia) a qual é

    -99ζ ι

    Η
19. 19.- Processo para a preparação de um composto tal como definido na reivindicação 6 ou de um seu sal de adição de ãcido não toxico aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se hidrogenar um composto de fórmula geral para se obter um composto de fórmula geral (Ia) a qual ê na qual os símbolos R’, R^, R₉, R'^, R’₂, X, Y e z têm os significados definidos antes.
20. 20.- Processo para a preparação de um composto tal como de- finido na reivindicação 6 ou de um seu sal de adição de ácido não tóxico aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se hidrogenar um composto de fórmula geral para se obter um composto de fórmula geral (Ia) a qual é na qual os símbolos R^, R₂, ^R']_» ^R'₂' ^X' ^{Y θ} são como definido anteriormente.
21. 21.- Processo para a preparação de um composto tal como definido na reivindicação 6 ou de um seu sal de adição não tóxico aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se fazer reagir um composto de fórmula geral /— 1 m _ por uma reacção de transferência de hidrogénio para se obter um composto de fórmula geral (Ia) a qual é na qual os símbolos R^, R₂, ^R'p ^B 2' ^X' ^{Y θ z} são como definido anteriormente.
22. 22.- Processo para a preparação de um composto tal como definido na reivindicação 6 ou de um seu sal de adição de ãcido não tóxico aceitãvel sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se desidratar um composto de fórmula geral

    Ni

    R'

    -102para se obter um composto de fórmula geral (Ia) a qual é na qual os símbolos R', R , Rg, R' , R*₂* ^X' ^{γ e 2} são como definido anteriormente.
23. 23.- Processo para a preparação de um composto tal como definido na reivindicação 6 ou de um seu sal de adição de ãcido não tóxico aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se fazer reagir um composto de fórmula geral por uma reacção de transferência de hidrogénio, para se obter um composto de fórmula geral (Ia) a qual é

    103- na qual os símbolos R^, R₂, R^, R’₂, X/ ¥ e z são como definido anteriormente.
24. 24,- Processo para a preparação de um composto tal como definido na reivindicação 6 ou de um seu sal de adição de ãcido não tóxico aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se hidrogenar um composto de fórmula geral na qual R’ representa um grupo benzilo eventualmente substituído e os símbolos R'^, R'₂,

    X, Y e z são como definido anteriormente, para se obter um composto de fórmula geral (Ia) a qual é
25. 25.- Processo para a preparação de um composto tal como definido na reivindicação 6 ou de um seu sal de adição de ãcido não tóxico aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se fazer reagir um composto de fórmula geral

    104- na qual R' representa um grupo benzilo eventualmente substituído e os símbolos R^, ^R'j/ ^R*2'

    X, Y e z são como definido anteriormente, por uma reacção de transferência de hidrogénio para se obter um composto de fórmula geral (Ia) a qual é
26. 26.- Processo para a preparação de um composto tal como definido na reivindicação 6 ou de um seu sal de adição de ácido não tóxico aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se hidrogenar um composto de fórmula geral v -105 >— para se obter um composto de fórmula geral (Ia) a qual ê são como definido anteriormente,
27. 27.- Processo para a preparação de um composto tal como definido na reivindicação 6 ou de um seu sal de adição de ãcido não tóxico aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se hidrogenar um composto de fórmula geral na qual os símbolos R' , R , R₂, R^, R’₂, χ, γ e z são como definido anteriormente, para se obter um composto de fórmula geral (Ia) a qual ê

    Ζ -106 /
28. 28.- Processo para a preparação de um composto tal como definido na reivindicação 6 ou de um seu sal de adição de ãcido não tóxico aceitãvel sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se fazer reagir um composto de fórmula geral na qual os símbolos R', R , R₂, R'j, R'₂r ^X' ^{Y e 2} são como definido anteriormente, por uma reacção de transferência de hidrogénio para se obter um composto de fórmula geral (Ia) a qual é
29. 29.-

    Processo para a preparação de um composto tal como de-107finido na reivindicação 6 ou de um seu sal de adição de ácido não tóxico aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterízado pelo facto de se hidrogenar um composto de fórmula geral na qual os símbolos R^, R₂ z R’^, R^, Y e ² são como definido anteriormente e R' representa um grupo benzilo eventualmente substituído, para se obter um composto de fórmula geral (Ia) a qual é

    4j-CH₂CH₂ (CH₂) _zCH₂ÇH

    Rl r₂
30. 30.- Processo para a preparação de um composto tal como definido na reivindicação 6 ou de um seu sal de adição de ácido não tóxico aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterízado pelo facto de se fazer reagir um composto de fórmula geral

    -108- na qual os símbolos R^, R₂, ^R’]/ ^r’₂' ^{X/ Y e z} são como definido anteriormente e R' representa um grupo benzilo eventualmente substituído, por uma reacção de transferência de hidrogénio para se obter um composto de fórmula geral (Ia) a qual é
31. 31.- Processo para a preparação de um composto tal como definido na reivindicação 6 ou de um seu sal de adição de ácido não tóxico aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se fazer reagir um composto de fórmula geral

    -109 na qual os símbolos R₂' ^R’i' ^R'2' ^R4' ^R5' ^Rg >

    R?, X, Y e z são como definido anteriormente, com uma base forte e depois com um halogeneto de benzilo de fórmula geral ^r3 na qual R^ é como definido anteriormente, para se obter um composto de fórmula geral (Ia) a qual é
32. 32.- Processo para a preparação de um composto tal como definido na reivindicação 6 ou de um seu sal de adição de ácido não tóxico aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se nitrar um composto de fórmula geral (Ia) na qual os símbolos R’, R., R_c, R., R_, χ, γ e z 4 0 0/ são como definido anteriormente e um ou mais dos e R' representam um z

    t símbolos R^, R₂, R*! átomo de hidrogénio, para se obter um composto de fórmula geral (Ia) na qual um ou mais dos símbolos R^, R₂, R’^ e R'₂ representam um grupo N0₂.
33. 33.- Processo para a preparação de um composto tal como definido na reivindicação 6 ou de um seu sal de adição de ácido não tóxico aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se fazer reagir um hidrocarboneto halogenado da fórmula geral

    Hal-CH₂-(CH₂)₂-CH₂-ÇH-X Y *1

    R₂ na qual os símbolos R₄, R₂, R'j, ^x» ^{Ye 2} são como definido anteriormente, com trifenilfosfina para se obter um sal de fosfõnio de fórmula geral

    Ph

    Hal© Ph

    Ph

    CH₂(CH₂)_zCH₂CH-X

    Y

    R que se faz reagir depois com uma base forte e em seguida com um aldeído 4(5)-imidazõlico de fórmula geral
34. 34.- Processo para a preparação de um composto tal como definido na reivindicação 6 ou de um seu sal de adição de ácido não tóxico aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se fazer reagir um derivado 4(5)-imidazõlico halogenado de fórmula geral

    CH₂CH₂(CH₂)₂CH₂Hal

    N' i

    R' na qual R¹ e z são como definido anteriormente, com trifenilfosfina para se obter um sal de fosfónio de fórmula geral *-112- que se faz reagir depois com uma base forte e em seguida com uma cetona de fórmula geral na qual R^, Rg, R'^, R’g, X e Y são como definido anteriormente, para se obter um composto de fórmula geral (Ia) a qual é
35. 35.- Processo para a preparação de um composto tal como definido na reivindicação 6 ou de um seu sal de adição de ãcido não tóxico aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se fazer reagir um hidrocarboneto halogenado de fórmula geral /-113.....-γ'* são como definido anteriormente, com um triéster do ãcido fosfõnico para se obter um composto de fórmula geral na qual R representa um grupo alquilo, que se faz reagir depois com uma base e em seguida com um aldeído 4(5)-imidazólico de fórmula geral /^N

    ZCHO

    NR' na qual R¹ é como definido anteriormente, para se obter um composto de fórmula geral (Ia) a qual é /

    -114-
36. 36.- Processo para a preparação de um de fórmula geral imidazol substituído (Ib) na qual os símbolos R^, R₂, R'^, R'₂, Í9^{uais ou} diferentes, representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo CH^, C2^H5' C3H_?, OCH₃, N0₂, CF₃, CHT₂ ou CH₂F;

    R’ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo de fórmula geral

    -CIL na qual R₃ representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo CH₃; R^ representa um

    -115 átomo de hidrogénio ou um grupo OH e Rg representa um ãtomo de hidrogénio ou R^ e Rg em conjunto formam uma ligação e Y representa um numero de 0 a 4, ou de um seu sal de adição de ãcido não tóxico aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se fazer reagir um aldeído 4(5)-imidazólico de fórmula geral

    CHO na qual R' ê como definido anteriormente, com um halogeneto de aril-alquil magnésio de fórmula geral

    HalMgCH₂(CH₂)_y ^R1 ^r2 na qual ^Rjy ^r2 ^e Y para se obter um composto sao como definido anteriormente, de fórmula geral l

    R'

    H

    OH

    C-CH₂(CH₂)_y ^R1 ^r2 o qual se R' representar um grupo benzilo eventualmente substituído se hidrogena eventualmente para remover o grupo R’ benzílico, e se oxida depois para se obter um composto de fórmula geral

    116-

    C-CH₂(CH₂)_y

    R' *1 ^2 que se faz reagir depois com um halogeneto de arilmagnésio de fór mula geral

    R' 2 -MgHal na qual R¹^ e R'₂ são como definido anteriormente e Hal representa um átomo de halogêneo, para se obter um composto de fórmula geral (Ib) o qual é
37. 37.- Processo para a preparação de um composto tal como definido na reivindicação 6 ou de um seu sal de adição de ácido não tóxico aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se fazer reagir um aldeído 4(5)-imidazolico de fórmula geral

    I

    R' na qual R' é como definido anteriormente, com um halogeneto de arilmagnésio de fórmula geral

    R'l f-\

    R' 2 MgHal na qual R'^ mente e Hal para se obter um e R’2 são como definido anteriorrepresenta um átomo de halogéneo, composto de fórmula geral na qual R', R'^ e R^ são como definido anteriormente, o qual se R' representar um grupo benzilo eventualmente substituído se hidrogena eventualmente para remover o radical R' benzílico e se oxida para se obter um composto de fórmula geral

    -118- ι

    R' ο qual se faz reagir depois com um halogeneto de aril-alquil-magnésio adequado de fórmula geral

    HalMgCH₂(CH₂)_y ^R1

    R₂ na qual R^, R₂ e y são como definido anteriormente , para se obter um composto de fórmula geral (Ib) a qual é
38. 38.- Processo para a preparação de um imidazol substituído de fórmula geral (ib) ou diferentes, representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo CH^, CjH^, C₃H^, OCH₃, OH, CH₂OH, N0₂, NH₂, CN, CF₃, CHF₂ OU CH₂F; R' representa um ãtomo de hidrogénio ou um grupo de fórmula geral

    -CH

    R na qual R₃ representa um ãtomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo CH₃; R₄ representa um ãtomo de hidrogénio ou um grupo OH e R^ representa um ãtomo de hidrogéneo ou R₄ e Rj em conjunto forram uma ligação e y representa um número de 0 a 4, e dos seus sais de adição de ãcido não tóxicos aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se fazer reagir um aldeído 4(5)-imidazólico de fórmula geral

    Ν.

    CHO

    Ν'

    I

    R' na qual R’ é como definido anteriormente, com um halogeneto de aril-alquil-magnésio de fórmula geral

    HalMgCH₂(CH₂)_y

    Rl

    R₂ na qual y representa um número de 0 a 4, Hal representa um ãtomo de halogéneo e

    i) R-j. e/ou R^ representam, cada um, um grupo OCH₂Ph ou OTHP ou ii) nem R^ nem R₂ representam um grupo OCHjPh ou OTHP, para se obter um composto de fórmula geral

    R' que se oxida depois para se obter um composto de fórmula geral

    121- *1 r₂

    R' que se faz reagir depois com um halogeneto de arilmagnésio de fõr mula geral ^R'¹ —-JÃ

    MgHal na qual iii) R’^ e/ou R'2 representam, cada um, um grupo OCH₂Ph ou OTHP ou iv) nem R’^ nem R’₂ representam_um grupo OCH₂Ph ou OTHP com a condição de ii) e iv) não existirem simultaneamente, para se obter um composto de fórmula geral na qual R’ e y são como definido anteriormente e um ou mais dos símbolos R^, R₂, r· e R'₂ repre sentam, cada um, um grupo OCH₂Ph ou OTHP, que se hidrogena depois para se obter um composto de fórmula geral (Ib) a qual é tf -U- C-CH₂ (CH₂ )y OH *1 *2 na qual y representa um número de 0 a 4 e um ou mais dos símbolos R^, R₂, R’^ e R’₂ representam um grupo OH e os símbolos que não representam um grupo OH representam um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo CH^, C₂H_g, C^H?, OCH^, N0₂, cf₃, chf₂ ou ch₂f.
39. 39.- Processo para a preparação de um composto tal como definido na reivindicação 6 ou de um seu sal de adição de ácido não tóxico aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se fazer reagir um aldeído 4(5)-imidazólico de fórmula geral

    CHO na qual R' é como definido anteriormente, com um halogeneto de aril-magnêsio de fórmula geral

    R'2 ZZ2^y~MgHal na qual Hal representa um ãtomo de halogéneo e

    i) R'i e/ou R'₂ representam, cada um, um grupo OCH₂Ph ou OTHP ou ii) nem R’^ nem R'₂ representam um grupo OCH₂Ph ou OTHP, para se obter um composto de fórmula geral ι

    R' que se oxida para se obter um composto de fórmula geral ι

    R' o qual se faz reagir depois com um halogeneto de aril-alguil-magnésio de fórmula geral

    HalMgCH₂(CH₂)_y *1

    R₂ na qual y é como definido anteriormente e Hal /-124- representa um átomo de halogéneo e iii) R^ e/ou R₂ representam, cada um, um grupo OCH₂Ph ou OTHP ou iv) nem R^ nem R₂ representam um grupo OCH₂Ph ou OTHP, com a condição de ii) e iv) não existirem simultaneamente, para se obter um composto de fórmula geral na qual R’ e y são como definido anteriormente e um ou mais dos substituintes R^, R₂,

    R’l e R'₂ representam um grupo OCH₂Ph ou OTHP, que se hidrogena depois para se obter um composto de fórmula geral (lb) a qual é

    H na qual y representa um número de 0 a 4 e um ou mais dos símbolos R^, R₂, R'^ e R’₂ representam um grupo OH e os símbolos que não representam um grupo OH representam um átomo de hidro- génio ou de halogêneo ou um grupo CHg, CgH^, CgH₇, OCHg, NOg,

    CFg, CHFg ou CHgF.
40. 40.- Processo para a preparação de um composto tal como definido na reivindicação 38, ou de um seu sal de adição de ãcido não tóxico aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se desalquilar um composto de fórmula geral (Ib) na qual R', y, R^ e R^ são como definido anteriormente e um ou mais dos símbolos R^, Rg, R'^ e R'g representam um grupo OCHg, para se obter um composto de fórmula geral (Ib) na qual um ou mais dos símbolos R^, Rg, R'^ e R'g representam um grupo OH.
41. 41.- Processo para a preparação de um composto tal como definido na reivindicação 38 ou de um seu sal de adição de ãcido não tóxico aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se hidrolisar um composto de fórmula geral (Ib)

    -126- na qual R', R^, e y são como definido anteriormente e um ou mais dos símbolos R^, R₂,

    R’^ e R'₂ representam um radical CN, e de se reduzir depois para se obter um composto de fórmula geral (Ib) na qual um ou mais dos símbolos R^, R₂, R'^ e R'₂ representam um grupo CH₂OH.
42. 42.- Processo para a preparação de um composto tal como definido na reivindicação 38 ou de um seu sal de adição de ácido não tóxico aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracteri zado pelo facto de se diazotar um composto de fórmula geral (Ib) na qual R', R^, R^e y são somo definido anterior mente e um ou mais dos símbolos R^, R₂, R'^ e R'₂ representam um grupo NH₂, para se obter um composto de fórmula geral (Ib) na qual um ou mais dos símbolos R^, R₂, R’^ e R'₂ representam um radical CN.
43. 43.- Processo para a preparação de um composto tal como definido na reivindicação 38 ou de um seu sal de adição de ãcido não tóxico aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se hidrogenar um composto de fórmula geral (Ib) na qual R', R^, R$ e y são como definido anteriormente e um ou mais dos símbolos R^, R₂, R'^ e R'₂ representam um radical N0₂ para se obter um composto de fórmula geral (Ib) na qual R* representa um átomo de hidrogénio, y representa um número de 0 a 4 e um ou mais dos símbolos R^, R₂, R’^ e R'₂ representam um grupo nh₂.
44. 44.- Processo para a preparação de um composto tal como definido na reivindicação 38 ou de um seu sal de adição de ácido não tóxico aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se desidratar um composto de fórmula geral r'128- na qual R', R^, R₂, R'^, ^e Y são como definido anteriormente.
45. 45.- Processo para a preparação de um composto tal como definido na reivindicação 38 ou de um seu sal de adição de ácido não tóxico aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se fazer reagir um composto de fórmula geral mediante uma reacção de transferência de hidrogénio para se obter

    Ζ129 um composto de fórmula geral (Ib) a qual é

    H na qual R^, R₂, R'^, R'₂ e y são como definido anteriormente.
46. 46.- Processo para a preparação de um composto tal como definido na reivindicação 38 ou de um seu sal de adição de ácido não tóxico aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se hidrogenar um composto de fórmula geral

    OH

    R' na qual R' representa um grupo benzilo eventualmente substituído e R^, R₂, R'^ e R'₂ são como definido anteriormente, para se obter um composto de fórmula geral (Ib) a qual ê / -130ζ »

    Η
47. 47.- Processo para a preparação de um composto tal como definido na reivindicação 38 ou de um seu sal de adição de acido não tóxico aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se fazer reagir um composto de fórmula geral na qual R' representa um grupo benzilo eventualmente substituído e R^, R₂, R'j e R'₂ são como definido anteriormente, por uma reacção de transferência de hidrogénio para se obter um composto de fórmula geral (Ib) a qual é ^R’l <

    Ç-CH₂(CH₂)_y

    OH

    R₂ /<

    -1:

    na qual R^, R₂, R^, R’ anteriormente.

    e y são como definido
48. 48.- Processo para a preparação de um composto tal como de finido na reivindicação 36 ou 38 ou de um seu sal de adição de ácido não tóxico aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, ca racterizado pelo facto de se fazer reagir um benzoílimidazol de fórmula geral ι

    R' na qual R*, R'^ e R’₂ são como definido na reivin dicação 36, com um aldeído de fórmula geral

    II

    HC-(CH₂) .^Ri ^r2 na qual ^Rj_' ^R2 e y são como definido na reivindicação 38, na presença de um reagente de titãnio de baixa valência para se obter um composto de fórmula geral (Ib) a qual é

    -132
49. 49.- Processo para a preparação de um composto tal como definido na reivindicação 36 ou 38 ou de um seu sal de adição de ácido não tóxico aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, ca racterizado pelo facto de se fazer reagir um benzoílimidazol de fórmula geral na qual R' ê como definido anteriormente e R'l e/ou R’2 representam, cada um, um grupo OCH₂Ph ou OTHP, com um aldeído de fórmula geral

    HC-(CH₂)_y ^R1

    R₂ na qual R^, R₂ e y são como definido na reivindicação 38, na presença de um reagente de titânio de baixa valência para se

    -133- na qual R'^ e/ou R'₂ representam, cada um, um grupo OCH₂Ph ou OTHP, que se hidrogena depois para se obter um composto de fórmula geral (Ib) a qual é

    H na qual R'^ e/ou R' 2 representam um grupo OH, os símbolos ^R'l ^ou R' 2 que não representam um

    grupo OH representam um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo CH^, ^C2^H5' ^C3^H7' ^0CH3· N0₂, CF^, CHF₂ ou CH₂F ^{θ R}i ^{e R}2 ^ε^^{0 coino} definido na reivindicação 38.
50. 50.- Processo para a preparação de um composto tal como definido na reivindicação 38 ou de um seu sal de adição de ácido não tóxico aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se hidrogenar um composto de fórmula geral /-134

    k.

    para se obter um composto de fórmula geral (Ib) a qual e na qual R', R^, R₂, ^R<2 ^e são ^como definido anteriormente.
51. 51.- Processo para a preparação de um composto tal como definido na reivindicação 38 ou de um seu sal de adição de ãcido não tóxico aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracteri zado pelo facto de se hidrogenar um composto de fórmula geral para se obter um composto de fórmula geral (Ib) a qual é

    -135 na qual R^, R₂, ^R’^» ^R'₂ ^θ Y são ^como definido anteriormente.
52. 52.- Processo para a preparação de um composto tal como definido na reivindicação 38 ou de um seu sal de adição de ácido não tóxico aceitãvel sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se fazer reagir um composto de fórmula geral

    R' mediante uma reacção de transferência de hidrogénio, para se obter um composto de fórmula geral (Ib) a qual é

    R'

    R' <

    CH-CH₂(CH₂)_y ^R1 r₂ z

    /-136na qual R^, R£, R’^, ^R’₂ nido anteriormente.

    e y sao como defi
53. 53.- Processo para a preparação de um composto tal como definido na reivindicação 38 ou de um seu sal de adição de ácido não tóxico aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se hidrogenar um composto de fórmula geral na qual R^, R2, R'^, R^ ^e Y são ^como definido anteriormente e R’ representa um grupo benzilo eventualmente substituído, para se obter um composto de fórmula geral (Ib) a qual é

    R₂
54. 54.- Processo para a preparação de um composto tal como definido na reivindicação 38 ou de um seu sal de adição de ácido não tóxico aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se fazer reagir um composto de fórmula geral

    -137 na qual R^, R₂, R'^, R'₂ © y são como definido anteriormente e R' representa um grupo benzilo eventualmente substituído, mediante uma reacção de transferência de hidrogénio para se obter um composto de fórmula geral (Ib) a qual é
55. 55.- Processo para a preparação de um composto tal como definido na reivindicação 38 ou de um seu sal de adição de ácido não tóxico aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se fazer reagir um composto de fórmula geral e y são como na qual R^, R₂, ^R']/ ^R*₂' ^R4' ^R5 definido anteriormente, com uma base forte e depois com um halogeneto de mula geral benzilo /-138 de fór-

    CH₂Hal na qual é como definido anteriormente e Hal representa um átomo de halogéneo, para se obter um composto de fórmula geral (Ib) a qual é
56. 56.- Processo para a preparação de um composto tal como definido na reivindicação 38 ou de um seu sal de adição de ácido não tóxico aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se nitrar um composto de fórmula geral (Ib) na qual R’, R^, R^ e y são como definido anteriormente e um ou mais dos símbolos R^, Rj / R'^_ ^e R* 2 representam um átomo de hidrogénio , para se obter um composto de fórmula geral (lb) na qual um ou mais dos símbolos R^, R'^ e R'₂ representam um grupo NC>_2/

    Lisboa, 29 de Março de 1990 O Ag» ífe Oficiai da Prcpr'sdade Industrial

    RESUMO

    PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE NOVOS 4(5)-IMIDAZÓIS QUE INIBEM A AROMATASE

    A presente invenção refere-se a um processo para a prepa ração de um imidazol substituído de fórmula geral ou de um seu sal de adição de ãcido não tóxico aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, que consiste em fazer reagir um derivado 4(5)-imidazõlico de fórmula geral

    I

    R'

    II

    CH₂-CH₂-(ch₂)_z-ch₂-c-or com um reagente de Grignard de fórmula geral

    -141>^R1 r₂ (CH₂)_nMgHal para se obter um composto de fórmula geral (Ia) a qual é

    Os compostos assim obtidos possuem actividade inibidora da aromatase muito selectiva e são utilizáveis no tratamento de doenças dependentes do estrogénio, nomeadamente o cancro da mama.