HU205345B

HU205345B - Process for producing new 4(5)-imidazole derivatives

Info

Publication number: HU205345B
Application number: HU901894A
Authority: HU
Inventors: Arto Johannes Karjalainen; Olavi Reino Pelkonen; Marja-Liisa Soedervall; Matti Antero Lahde; Risto Arvo Sakari Lammintausta; Arja Marketta Kalapudas; Arja Leena Karjalainen
Original assignee: Farmos Oy
Priority date: 1989-03-30
Filing date: 1990-03-29
Publication date: 1992-04-28
Also published as: HUT53357A; EP0390558B1; UA13471A; AU5232590A; CZ155590A3; PT93606A; IE64655B1; NO172797C; NZ233127A; JPH032168A; IL93940A0; HU914010D0; LV11027A; HU206685B; DE69012184D1; AU627559B2; NO172797B; NO901451L; IL93940A; DK0390558T3

Description

A találmány tárgya eljárás új, szubsztituált 4(5)-imidazol-származékok és gyógyászatilag elfogadható, nem mérgező savaddíciós sóik előállítására.

Felismertük, hogy az (I) általános képletű imidazolszármazékok és gyógyászatilag elfogadható, nem mérgező savaddíciós sóik a későbbiekben ismertetésre kerülő értékes győgyhatást mutatnak.

Az (I) általános képletben Rí. R2>

R^ésR’j egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatomot vagy metil-, etil-, propil-, metoxi-, nitro-, amino- vagy trifluor-metilcsoportot jelentenek,

R’ jelentése hidrogénatom vagy benzilcsoport, de ha R_b R₂, R’! és R’₂ bármelyike aminocsoport, akkor R’ nem lehet benzilcsoport,

R₄ jelentése hidrogénatom,

R5 jelentése hidrogénatom vagy hidroxilcsoport,

R_s jelentése hidrogénatom vagy hidroxilcsoport,

R₇ jelentése hidrogénatom vagy

R₄ és R₆ együtt kémiai kötést jelent, vagy

R₅ és R₇ együtt kémiai kötést jelent, azzal a megkötéssel, hogy ha Rg hidroxilcsoportot vagy R₄ és Rg együtt kémiai kötést jelent, akkor R₅ és R₇ jelentése hidrogénatom, és hogy ha R₅ hidroxilcsoport vagy R₅ és R₇ együtt kémiai kötést jelent, akkor R₄ és Rg jelentése hidrogénatom, X kötést jelent, továbbá R] jelentése azonos R’₍ jelentésével és R₂jelentése azonos R’₂ jelentésével,

X kötést vagy 1 vagy 2 szénatomot tartalmazó egyenes láncú alkiléncsoportot jelent, és z értéke 0,1 vagy 2.

Miként említettük, az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag elfogadható, nem mérgező savaddíciós sóit is a találmány oltalmi körébe tartozóknak tekintjük.

Az (I) általános képletű vegyületek savaddíciós sót képezhetnek szerves és szervetlen savakkal egyaránt, így tehát előállíthatók gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sók például hidrogén-kloriddal, hidrogén-bromiddal, kénsavval, borkősavval, maleinsawal, citromsavval, benzoesawal, szalicilsavval vagy aszkorbinsavval.

A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületeket vagy gyógyászatilag elfogadható, nem mérgező savaddíciós sóikat a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal összekeverve gyógyászati készítményekké alakíthatjuk.

AzR’, R_b R₂, R\ és R’₂ szubsztituensek jelenlététől függően a találmány szerinti vegyületek különböző mértékben aromatáz- és dezmolázgátló tulajdonságnak. Ezek között a vegyületek között rendkívül szelektív inhibitorok találhatók az aromatáz enzim vonatkozásában, ami azt jelenti, hogy ezek a vegyületek rendkívül előnyösen használhatók ösztrogéndependens megbetegedések, így például a mellrák kezelésében.

A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek a következő módszerekkel állíthatók elő.

Az (I) általános képletű vegyületek előállíthatók például a következő reakciók egymás utáni végrehajtásával: először valamely (II) általános képletű 4(5)-imidazol-szánnazékot vagy (III) általános képletű 1-benzilszármazékát Grignard-reakcióba viszünk valamely (IV) általános képletű aril-magnézium-halogeniddel, majd dehidratálást és hidrogénezést végzünk.

A (II)-(IV) általános képletekben R jelentése alkilcsoport, előnyösen rövidszénláncú alkilcsoport, és Hal jelentése halogénatom. Az első lépés, azaz a Grignardreakció eredményeképpen az (I) általános képletű vegyületek szűkebb csoportját alkotó (XXXVI) általános képletű vegyületek valamelyike képződik. Ehhez a reagáltatáshoz aril-magnézium-halogenidként használhatunk például aril-magnézium-bromid-származékokat, amelyeket megfelelő aril-bromid-származéknak magnéziummal való reagáltatása útján állíthatunk elő. A (IV) általános képletű Grignard-reagensek nem állíthatók elő, ha R_t és/vagy R₂ jelentése aminocsoport. A reagáltatáshoz alkalmazható oldószerekre példaképpen megemlíthetjük az étereket, előnyösen a tetrahidrofuránt.

Az aril-magnézium-halogenid-származékokat szokásos módon úgy állítjuk elő, hogy az aril-halogenidszánnazék egy alkalmas oldószerrel, például tetrahidrofuránnal készült oldatát cseppenként hozzáadjuk tetrahidrofnránnal bontott magnéziumforgácsokhoz a reakcióelegy forráspontjának megfelelő hőmérsékleten. Miután a magnéziumforgácsok elreagáltak, a reakcióelegyet kissé lehűtjük és beadagoljuk kis adagokban szilárd formában a (II) általános képletű 4(5)-imidazolszánnazékot vagy ennek (III) általános képletű 1-benzil-származékát, vagy pedig e két vegyület közül valamelyik tetrahidrofuránnal készült oldatát cseppenként. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával addig forraljuk, míg a 4(5)imidazol-szánnazék teljes mennyisége reakcióba lép. A reakcióidő 1 óra és 5 óra között változhat.

A találmány szerinti eljárás egyik foganatosítási módja értelmében az R₇ és R₅ helyén egyaránt hidrogénatomot vagy e két helyettesítő helyén együttesen kémiai kötést tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállíthatók az R₅ helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek dehidratálása, majd második lépésként hidrogén katalitikus addicionáltatása útján. A víz elimináltatását szokásos módszerekkel végezhetjük, például tömény sósavoldattal vagy vízmentes kálium-hidrogén-szulfáttal végzett hevítés útján. A dehidratálás eredményeképpen termékként képződött telítetlen (VI) általános képletű vegyületeket, azaz olyan (I) általános képletű vegyűleteket, amelyeknél R₇ és R_s együtt kötést jelent, elkülöníthetjük, és ezt követően vethetjük alá hidrogénezésnek. Alternatív módon közvetlenül hidrogénezhetjük ezeket a vegyűleteket savas közegben előzetes elkülönítés nélkül. A hidrogénezést célszerűen szobahőmérsékleten intenzív keverés közben egy alkoholban, így például etanolban hajthatjuk végre katalizátor jelenlétében hid2

HU 205 345 Β rogéngáz-atmoszféráBan. E célra katalizátorként használhatunk például platinaoxidot, szénhordozós palládiumkatalizátort vagy Raney-nikkelt,

Az előzőekben ismertetett lépéseket az A reakcióvázlatban mutatjuk be. Ebben a reakcióvázlatban R’, R„ R₂ és z jelentése a korábban megadott. Ha R’ jelentése benzilcsoport, akkor ezt a csoportot szintén hidrogénezéssel távolíthatjuk el. Ilyen esetekben a hidrogénezést savas közegben, például sósav és etanol elegyében megemelt hőmérsékleten hajtjuk végre.

Az R’, R₇ és R₅ helyén egyaránt hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyüíetek, vagyis a (VIII) általános képletű vegyüíetek előállítását R’ jelentésében benzilcsoportot tartalmazó vegyületekből az előzőekben ismertetett hidrogénezéssel a B reakcióvázlatban mutathatjuk be. Ebben a reakcióvázlatban Rj, R₂ és z jelentése a korábban megadott.

Az R’ helyén benzilcsoportot hordozó vegyületekről a benzilcsoport eltávolítására egy másik módszer az úgynevezett hidrogén-transzfer reakció, amelynek során a kiindulási (VII) általános képletű vegyületet visszafolyató hűtő alkalmazásával egy alkalmas rövidszénláncú alkoholban, így például metanolban vagy etanolban, vagy ezek vizes oldatában ammónium-formiáttal forraljuk, 10 tömeg% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében. A (VIII) általános képletű vegyüíetek ilyen módon közvetlenül állíthatók elő a (VI) általános képletű vegyületekből az ammónium-formiát hatására végbemenő hidrogéntranszfer reakció következtében a kettőskötés hidrogéneződése és egyidejűleg a védő benzilcsoport lehasadása következtében. A (VIII) általános képletű vegyületek előállíthatók továbbá közvetlenül a (XXXVI) általános képletű vegyületekből hidrogén-transzfer reakcióban úgy, hogy a kiindulási (XXXVI) általános képletű vegyületet savas közegben, így például ecetsavban ammónium-formiáttal forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazása mellett, katalizátorként 10 tömeg% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátort használva.

A (VIII) általános képletű vegyüíetek előállíthatók továbbá az R’ helyén benzilcsoportot hordozó (XXXVI) általános képletű vegyületekből is úgy, hogy először az R’ helyén lévő benzilcsoportot eltávolítjuk a korábbiakban ismertetett hidrogén-transzfer reakció segítségével, amikor (IX) általános képletű vegyületeket - a képletben R,, R₂ és z jelentése a korábban megadott - kapunk.

Az R’ helyén lévő benzilcsoport eltávolítható továbbá hidrogénezéssel is. A (IX) általános képletű vegyületek ezután dehidratálásnak vethetők alá a korábbiakban ismertetett módon R_s és R₇ helyén együttesen kémiai kötést tartalmazó (I) általános képletű vegyültek, azaz az (X) általános képletű vegyüíetek előállítására. A (X) általános képletű vegyüíetek a korábbiakban ismertetett módon további hidrogénezésnek vethetők alá, (VIII) általános képletű vegyületet adva.

Az R, és/vagy R₂ helyén aminocsoportot hordozó (I) általános képletű vegyüíetek előállíthatók a megfelelő, R, és R₂ helyén nitrocsoportot hordozó vegyüíetek hidrogénezése útján. Ebben az esetben a védőcsoportként jelenlévő benzilcsoport le fog hasadni.

A kiindulási anyagként használt (II) és (III) általános képletű vegyüíetek előállíthatok például a (XXXIH) általános képletű 4(5)-imidazol-alkánsavakból vagy ezek (XXXIV) általános képletű 1-benzil-származékaiból - a képletekben z és R₃ jelentése a korábban megadott - úgy, hogy ezeket a vegyületeket a 3 759 944 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett módszerrel észterezzük.

Az (I) általános képletű vegyüíetek előállítására egy további hasznos módszer az, amikor Grignard-reakciót végzünk úgy, hogy valamely (XIV) általános képletű 4(5)-imidazol-aldehidet valamely (XXIV) általános képletű Grignard-reagenssel reagáltatunk, R₆ helyén hidroxilcsoportot hordozó (I) általános képletű terméket, azaz valamely (XXV) általános képletű vegyületet kapva. A Grignard-reagenst úgy állítjuk elő, hogy a megfelelő halogénezett szénhidrogént szokásos módon magnéziumforgácsokkal reagáltatjuk. A (XXV) általános képletű vegyüíetek dehidratálhatók kálium-hidrogén-szulfáttal végzett hevítés útján, amikor R₄ és Rg helyén együttesen kémiai kötést tartalmazó általános képletű vegyüíetek, azaz a (XVII) általános képletű vegyüíetek állíthatók elő.

A telítetlen származékok ezután R₄ és Rg helyén egyaránt hidrogénatomot hordozó (I) általános képletű vegyületekké hidrogénezhetők. A fentiekben ismertetett reakciósorozatot az I reakcióvázlatban mutatjuk be. Ebben a reakcióvázlatban R’, R_b R₂, R’j, R’₂, X és z jelentése a korábban megadott.

Ha R’ jelentése benzilcsoport, akkor ez a csoport eltávolítható a korábbiakban ismertetett módon hidrogénezéssel vagy hidrogén-transzfer reakcióban, a megfelelő (XXVI) általános képletű vegyületeket adva. A (XXVI) általános képletű vegyüíetek előállíthatók közvetlenül a (XVII) és (XXV) általános képletű vegyületekből a korábbiakban ismertetett módszerekkel.

Nem állíthatók elő azok a (XXIV) általános képletű Grignard-reagensek, amelyek egy vagy több helyettesítője aminocsoport. Az R_b R₂, R’| és R’₂ szubsztituensek közül egy vagy több helyén aminocsoportot hordozó (I) általános képletű vegyüíetek előállíthatók a korábbiakban ismertetett módszerekkel.

Az R|, R₂ R\ és R’₂ szubsztituensek közül egy vagy több helyén nitrocsoportot hordozó (I) általános képletű vegyüíetek előállítására egy további módszer abban áll, hogy a megfelelő, R_h R₂, R’j és R’₂ szubsztituensek közül egy vagy több helyén hidrogénatomot hordozó vegyületeket nitráljuk.

A találmány szerinti eljárással előállítható (I) általános képletű vegyületeket, gyógyászatilag elfogadható, nem mérgező savaddíciós sóikat és ezek elegyeit megfelelő gyógyászati készítmények formájában beadhatjuk parenterálisan, intravénásán vagy orálisan. A gyógyászati készítmények előállítása során a hatóanyagot a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó és/vagy egyéb segédanyagokkal keverjük össze. A gyógyászati készítmények előállításánál a hatóanyagból természetesen hatásos mennyiséget használunk, a „hatásos mennyiség” kifejezés alatt azt a mennyiséget értjük, amely egyrészt a kívánt gyógyhatást hozza,

HU 205 345 Β másrészt nem okoz káros mellékhatásokat. Szakember számára érthető, hogy a konkrét esetben alkalmazott mennyiség számos tényezőtől, így például a beadás módjától, az emlős fajától, az alkalmazott származék jellegétől, illetve szerkezetétől függ.

A találmány szerinti eljárással előállítható gyógyászati készítmények előállításánál hordozóanyagként jellegzetesen szilárd vagy folyékony, természetes vagy mesterséges eredetű anyagokat használunk, és ezek megválasztásánál figyelembe vesszük a tervezett beadási módot. így például szilárd hordozóanyagként használhatunk Iaktózt, szacharózt, zselatint vagy agaragart, míg folyékony hordozóanyagként például vizet, cukorszirupot, földimogyoróolajat vagy olívaolajat. Más alkalmas hordozóanyagok is hasznosíthatók szakember számára jól ismert módon. A gyógyászati készítményeket igen sokféle formában előállíthatjuk, így például tabletták, kapszulák, kúpok, oldatok, emulziók vagy porok formájában.

A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek különösen értékes aromatáz inhibitáló ágensek és ezért felhasználhatók ösztrogénfüggő megbetegedések, így például a mellrák kezelésére. Az ösztrogének jól ismert módon a fiziológiában eszenciális szteroidok, és elsődleges funkciójuk a nőknél a mell és a szexuális szervek normális fejlődésénél van. Ugyanakkor ismeretes az is, hogy az ösztrogének stimulálják az ösztrogénfüggő rákok növekedését, különösen a mellrák és a méhnyálkahártyarák növekedését, és így növelhetik a mellrák kifejlődésének veszélyét, ha hosszabb időn át farmakológiai dózisokban hasznosítjuk ezeket a szteroidokat. Az ösztradiol túlzott mértékű képződése is okozhat más, jóindulatú rendellenességeket a hormonfüggő szerveknél. Az ösztrogének fontossága mint a rák növekedési stimulátora és/vagy regulatora nyilvánvalóan kifejezésre jut abban a tényben, hogy az antiösztrogének központi szerepet játszanak az ösztrogén receptorokban gazdag mellrákok kezelésénél. Az antiösztrogének úgy hatnak, hogy megkötik az ösztrogén receptorokat és ezáltal gátolják az ösztrogének biológiai hatását. Az ösztrogén hatás blokkolásának egy másik megközelítési módja az ösztrogének szintézisének gátlása. Ezt klinikailag úgy érték el, hogy a nem specifikus szteroid szintézis gátló aminoglutetimidet használták. Az ösztrogén szintézis meggátolható specifikusan az aromatáz enzim - amely az ösztrogén biokémiai szintézisútjának kulcsenzime - gátlása útján. Az aromatáz gátlása fontos, minthogy számos melltumor esetében Ösztradiol és ösztron képződik in situ és ezek folyamatos növekedési stimulátorként hatnak (Lipton Alán és munkatársai: Cancer 59,779-782 [1987]).

A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeknek az aromatáz enzim gátlásában kifejtett képességét in vitro tesztben vizsgálhatjuk a Pasanen, M. által a Biological Research in Pregnancy, 6. kötet, 2. szám, 94-99. oldalak (1985) szakirodalmi helyen ismertetett módszerrel. A kísérlethez humán aromatáz enzimet használunk. Az enzimet humán placentáből - amely gazdag ebben az enzimben - állíthatjuk elő. Centrifugálással mikroszonális frakciót (100 000 g-os kicsapás) állítunk elő. Az enzimpreparátumot mindenfajta további tisztítás nélkül használjuk. A kísérleti vegyületeket 100 000 dpm l,2(³H)-androsztén-3,17-dionnaI és MADPH-generáló rendszerrel együtt adagoljuk. A kísérleti vegyületek koncentrációja 0,001, 0,01, 0,1 és 1,0 mmól. Az inkubálást 37 °C-on 40 percen át végezzük. Az l,2(³H)-androsztén-3,17-dion aromatizálása ³H2O képződéséhez vezet. A triciumozott víz és a tricíumozott szubsztrátum egymástól könnyen elválasztható Sep-Pak márkanevű minioszlopon, amely abszorbeálja a szteroidot, de lehetővé teszi a víz szabad eluálódását. A radioaktivitást folyadékszcintillációs számlálóval mérjük. Az aromatázgátlást úgy értékeljük ki, hogy összehasonlítjuk az inhibitorral kezelt minták ³H2O-radioaktivitását az inhibitort nem tartalmazó kontrollminták radioaktivitásával. Az IC₅₀-értékeket kiszámítjuk, olyan koncentrációt értünk ez alatt, amely az enzimaktivitást 50%-kal gátolja. A kapott koncentrációértékeket a 2. táblázatban adjuk meg,

Pasanen és Pelkonen által a Steroids, 43, 5Π-52Ί (1984) szakirodalmi helyen ismertetett módszerrel mérjük a koleszterin oldallánchasító aktivitást (CSCC), azaz a dezmolázaktivitást. Inkubálásokat végzünk 1,5 ml térfogatú Eppendorf-műanyag csövekben, kísérleti egységként továbbá egy Eppendorf-rázatóberendezést, centrifugát és inkubátort használva. 300 ml-es inkubációs térfogatnál az 5 pmólos szubsztrátumot Hanukoglu és Jefcoate által a J. Chromatogr. 190, 256262 (1980) szakirodalmi helyen ismertetett módszerrel állítjuk elő. Az inkubációs elegyhez 100000 dpm mennyiségben radioaktív ³H-4-koleszterint (e vegyület tisztaságát vékonyrétegkromatográfiásan ellenőrizzük) adagolunk 0,5%-os vizes Tween 20-oldatban, továbbá 10 pmól magnézium-kloridot, 5 vmól ciano-ketont és 2 mmól NADPH-t adagolunk. A kontrollminták mindezeket az anyagokat tartalmazzák, azonban az inkubálást megelőzően az enzimkészítményt inaktiváljuk 900 ml metanol adagolása útján. Enzimforrásként humán-placentából vagy borjú mellékveséből elkülönített mitokondríális frakciót (1 mg fehérje) használunk. 37 °C-on 30 percen át végzett inkubálást követően a reakciót befejezzük 900 ml metanol adagolása útján, majd markerként 1500 dpm mennyiségben ¹⁴C-4-pregnenolont adagolunk mindegyik inkubátumhoz és a kémcsöveket intenzív rázatásnak vetjük alá. 10 percen át tartó ekvilibrálást követően a metanollal kicsapott fehérjéket elkülönítjük 8000 g sebességgel 2 percen át végzett centrifugálás útján. A felülúszőkat ezután 1 ml térfogatú műanyag injekciós fecskendővel felszívjuk, majd 75%-os metanollal előzetesen ekvilibrált minioszlopra felvisszük.

Az oszlopot 1 ml 75%-os metanollal majd 3 ml 80%-os metanollal mossuk. A 80%-os metanollal kapott eluátumot számlálóedénybe juttatjuk, majd 10 ml szcintillációs folyadékot adunk hozzá. Ezután mérjük a radioaktivitást, e célra kettős hátterű programot és LKB-RackBeta márkanevű folyadékszcintillációs számlálót használva. A placentális és a borjú mellékvese eredetű enzímkészítmények jellegzetes aktivitása 0,5-3 és 50-100 pmól képződött pregnenolon/mg/perc.

HU 205 345 Β

2. táblázat

Humán aromatáz és dezmoláz (CSCC) gátlása a kísérleti vegyületek által (IC₅o az enzim hatását 50%Gátlási kísérleteknél a vizsgálandó anyagot 11000 μηιόΐ végkoncentrációs arányban adagoljuk az inkubációs elegyhez 10-20 μΐ térfogatban, rendszerint metanollal vagy etanollal készült oldat formájában. A kontroll inkubációs edényhez azonos térfogatú oldószert adunk. Az IC₅₀-értékeket (50%-os gátlást okozó koncentráció) grafikusan határozzuk meg és a 2. táblázatban adjuk meg.

A következőkben ismertetésre kerülő' 1. táblázatban a vizsgált vegyületek nevét adjuk meg.

1. táblázat A vegyület száma Név

1. 4-[4-(4-metil-fenil)-4-fenil-butiI]-lHimidazol

2. l-benzil-5-[4-(4-metil-fenil)-4-fenil-butilj-lH-imidazol

3. l-benzil-5-[4-(3-metil-feniI)-4-feniI-butilj-lH-imidazol

4. 4-[4-(3-metil-fenil)-4-fenil-butil]-l Himidazol

5. 4-[4-(2-meti 1-fen il)-4-fen i!-bu t i 1]-1Him idazol

6. l-benziI-5-[4-(2-metil-fenil)-4-fenil-butil]-1 H-imidazol

7. l-benzil-5-(4,5-difenil-pentil)-l H-imidazol

8. 4-(4,5-difenil-pentil)-1 H-imidazol

9. 4-(4,4-difenil-butil)-l H-imidazol

10. l-benzil-5-(4,4-difenil-butil)-l H-imidazol

11. 4-[4-(4-metoxi-fenil)-4-feniI-butil]-lHimidazol

12. 4-[4,4-bisz(4-metoxi-feni!)-butil]-lHimidazol

13. 4-[4,4-bisz(3-metil-fenil)-butil]-l H-imidazol

14. 4-[4-(3,5-dimetil-fenil)-4-fenil-butil]-l Him idazol

15. 4-(4-(3,4-dimetil-fenil)-4-fenil-butil]-lHimidazol

16. 4-[4-(3,5-dimetil-feniI)-4-(3-metil-fenil)butil]-ΙΗ-im idazol

17. 4-[4,4-bisz(4-metil-fenil)-butil]-lH-imidazol

18. 4-(5,5-difeniI-pentiI)-í H-imidazol

19. 4-(6,6-difenil-hexil)-l H-imidazol

20. 4-[4-(2-fluor-fenil)-4-fenil-butil]-lHim idazol

21. 4-[4-(4-fluor-fenil)-4-fenil-butil]-lHim idazol

22. 4-(4,4-difenil-l-butenil)-l H-imidazol

23. 4-[4,4-bisz(4-fluor-fenil)-butil]-l H-imidazol

24. 4-[4,4-bisz(4-nitro-fenil)-butil]-lH-imidazol

25. 4-[4,4-bisz(4-amino-fenil)-butil]-lHimidazol

26. ^r 4-[4-(4-etil-fenil)-4-fenil-butil]-1 H-imidazol

kai gátló koncentrációt jelenti).
A vegyület száma	IC₅₀ (μηιόΐ/ΐ)	IC₅₀ CSCC (μτηόΐ/ΐ)
1	2,9	96
2	19	50
3	13	38
4	2,5	7,5
5	3,4	29
6	8,5	32
7	15
8	4,7	27
9	2	320
10	7
11	3,5	190
12	10	46
13	28	48
14	7,5	65
15	5,0	39
16	125	95
17	3,5	110
18	1,7	68
19	14,5	61
20	16	38
21	2,8	80
22	8,5	165
23	3,3	175
24	20	37
25	26	210
26	8,5	65

A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek tumorgátló hatását in vivő is vizsgáltuk a Natúré, 189. kötet, 4760. szám, 204-207. old. (1961) szakirodalmi helyen ismertetett módon, DMBA [7,12-dimetilbenz(a)antracén] által patkányoknál kiváltott emlőadenokarcinóma vonatkozásában a következő kísérleti módszerrel. Emlő-adenokarcinómát idézünk elő DMBA 12 mg/kísérleti állat arányú adagolása útján 50 ± 2 napos nőstény patkányoknál. A kísérleti vegyületekkel a kezelést azt követően kezdjük meg, hogy kitapintható tumort észlelünk. A tumorok méretét és számát hetenként egyszer kiértékeljük. A tumorok méretét a csak oldószerrel kezelt kontrollcsoportoknál összehasonlítjuk a kísérleti csoportoknál észlelhető méretekkel. Naponkénti beadást alkalmazunk 5 héten át, majd az állatokat leöljük. A tumorméretek változását kiértékeljük.

Eredményként a tumorok méretében történő változást vesszük és az eredményeket három csoportba, mégpedig növekvő, stabil és csökkenő tumor méretű csoportba osztjuk. A 2. táblázatban említett 9. vegyület, azaz a 4-(4,4-difenil-butil)-1 H-imidazol tumorgátló hatását ilyen módon vizsgáljuk, és a kapott eredményeket a 3. táblázatban adjuk meg.

3. táblázat

Különböző tumortípusok száma DMBA segítségével kiváltott enilőtumorban szenvedő patkányoknál

HU 205 3 45 Β egyrészt a kontroll esetében, másrészt 4-(4,4-difenilbutil)-lH-imidazollal végzett kezelés esetében

Csoport	Csökkenő	Stabil	Növekvő
Kontroll	3	21	42
4-(4,4-d ifenil-buti 1)-1 Himidazol 3 mg/kg dózisban	2	14	37
4-(4,4-difenil-butil)-lHimidazol 30 mg/kg dózisban	21	3	15

Az akut toxicitást, azaz az LD₃₀-értéket NMRI törzsbe tartozó fiatal kifejlett hím egereken határozzuk meg. A kísérleti vegyületek beadása orálisan történik. Az (I) általános képletű vegyületek LD₃₀-értéke 350 mg/kg vagy több.

Egy felnőtt ember esetében az orálisan beadott napi dózis mintegy 20 mg és 200 mg között változhat.

A találmány szerinti eljárást a következő példákkal kívánjuk megvilágítani.

Ή-NMR-spektrumokat 80 MHz-en működtetett Bruker WP 80 DS márkanevű berendezéssel határozzuk meg. Referencia-anyagként tetrametil-szilánt használunk. A tömegspektrumokat Kratos MS80RF Autoconsole típusú berendezésen határozzuk meg.

l.példa

4-(4,4-difenÍl-butil)-IH-imÍdazol

a) l-benzil-5-(l-h!droxi-4,4-difeni[-butil)-lH-imidazol 2,0 magnéziumforgácsra 60 ml vízmentes tetrahidrofuránt öntünk, majd az így kapott keverékhez cseppenként hozzáadjuk 22,9 g l-bróm-3,3-difenil-piOpán 20 ml vízmentes tetrahídrofuránnal készült oldatát olyan sebességgel, hogy enyhe reakciót tarthassunk fenn. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet további I órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk, majd Szobahőmérsékletre lehűtjük. A reakcióelegyet ezután cseppenként hozzáadjuk 7,35 g l-benzil-S-imidazol-karbaldehid 80 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához 60 °C-on. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 2 órán át forraljuk, majd lehűtjük és hideg vízbe öntjük. A tetrahidrofuránt elpárologtatjuk, majd a kapott oldathoz tömény sósavoldatot adunk.

Az így kapott elegyet lehűtjük, majd a kapott csapadékot - amely a terméket hidrokloridsó formájában tartalmazza-szűréssel eltávolítjuk, vízzel mossuk és szárítjuk. így 14,1 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk, amelynek olvadáspontja 160-168 °C.

Ή-NMR (hidrokloridsóként, MeOH-d₄):

1.50- 2,30 (m, 4H), 3,82 (t, IH), 4,65 (t, IH), 5,43 (s,

2H), 7,05-7,50 (m, I6H), 8,62 (d, IH).

Az előzőekben ismertetett módszernél állíthatók elő a következőkben felsorolt vegyületek: I-benzil-5-[l-hidroxi-4-(2-metil-fen il)-4-fenil-butiI]IH-imidazol

Ή-NMR (hidrokloridsóként, MeOH-d₄):

1.50- 2,40 (m, 4H), 2,21 és 2,15 (2s, 3H), 4,07 (t,

IH), 4,70 (m, IH), 5,49 és 5,46 (2s, 2H), 6,80-7,50 (m, 15H), 8,88 (s, IH).

l-benziI-5-[l-hidroxi-4-(3-metil-fenil)-4-fenil-butiljlH-imidazol

Ή-NMR (hidrokloridsóként, CDC1₃):

1.35- 2,35 (m, 4H), 2,26 (s, 3H), 3,73 (t, IH), 4,62 (m, IH), 5,38 (s, 2H), 6,80-7,40 (m, 15H), 8,51 (s, IH).

l-benziI-5-[l-hidroxi-4-(4-metil-fenil)-4-fenil-butil]lH-imidazol

Ή-NMR (hidrokloridsóként, CDC1₃):

1,40-2,40 (m, 4H), 2,23 és 2,24 (2s, 3H), 3,74 (t, IH), 4,65 (széles t, 2H), 5,38 (s, 2H), 6,80-7,40 (m, 15H), 8,55 (s, IH).

l-benzil-5-[l-hidroxi-4,4-bisz(4-metil-fenil)-butil]-lHimidazol; a hidrokloridsó olvadáspontja 155-158 °C l-benzil-5-(l-hidroxi-4,5-difenÍl-pentil)-lH-imÍdazol Ή-NMR (dihidroszulfátsóként, MeOH-d₄):

1.35- 1,90 (m, 4H), 2,82 (széles s, 3H), 4,54 (t, IH), 5,42 (s, 2H), 6,85-7,50 (m, 16H), 8,80 (s, IH).

l-benzil-5-[l-hidroxi-4-(4-metoxí-fenil)-4-fenil-butil]IH-imidazol

Ή-NMR (hidrokloridsóként, MeOH-d₄):

1.50- 2,30 (m, 4H), 3,70 (s, 3H), 3,79 (t, IH), 4,69 (t, IH), 5,46 (s, 2H), 6,79 (d, 2H), 7,0-7,55 (m, 13H),

8,85 (d, IH).

l-benziI-5-[l-hidroxi-4,4-bisz(4-metoxi-fenil)-butil]lH-imidazol

Ή-NMR (bázisként, MeOH-d₄):

1.50- 2,20 (m, 4H), 3,66 (t, IH), 3,74 (s, 6H), 4,50 (t, IH), 5,24 (s, 2H), 6,70-7,60 (m, 15H).

l-benziI~5-[4-(2-fluor-fenil)-I-hidroxi-4-fenil-butil]IH-imidazol; hidrokloridsó olvadáspontja: 160163 °C.

Ή-NMR (hidrokloridsó, CDC1₃):

1,45-2,45 (m, 4H), 4,17 (t, IH), 4,67 (t, IH), 5,43 (s, 2H), 6,80-7,50 (m, 15H), 8,43 (s, IH).

l-benzil-5-[4-(4-fluor-fenil)-l-hidroxi-4-fenil-butil]IH-imidazol; hidrokloridsó olvadáspontja: 168171 °C.

Ή-NMR (hidrokloridsóként, MeOH-d₄):

1.50- 2,30 (m, 4H), 3,84 (t, IH), 4,68 (t, 1H),5,49 (s, 2H), 6,80-7,55 (m, 15H), 8,87 (d, IH).

l-benzil-5-(l-hidroxi-5,5-dÍfenil-pentil)-lH-imidazol Ή-NMR (bázisként, CDC1₃):

1,2-2,2 (m, 6H), 3,70 (t, IH), 4,54 (t, IH), 5,46 (s, 2H), 6,8-7,3 (m, 16H), 8,58 (s, IH).

l-benzil-5-(l-hidroxi-6,6-difenil-hexil)-lH-imidazol; hidrokloridsó olvadáspontja: 147-149 °C.

Ή-NMR (hidrokloridsóként, MeOH-d₄):

1,6-2,2 (m, 8H), 3,85 (t, IH), 4,60 (t, IH), 5,53 (s, 2H), 7,0-7,4 (m, 15H), 7,47 (s, IH), 8,90 (s, IH).

I-benzil-5-[4-(4-etil-feniI)-l-hidroxi-4-fenil-butiI]-lHimídazol

Ή-NMR (hidrokloridsóként, MeOH-d₄):

1,71 (t, 3H), L,50-2,35 (m, 4H), 2,57 (q, 2H), 3,78 (t, IH), 4,68 (t, IH), 5,46 (s,2H), 6,9-7,5 (m, 15H), 8,82 (d, IH).

l-benziI-5-[4,4-bisz(4-fluor-fenil)-l-hidroxi-butil]-lHimidazol

Ή-NMR (hidrokloridsóként, MeOH-d₄):

1.50- 2,00 (m, 4H), 3,86 (t, IH), 4,70 (t, ÍH), 5,52 (s, 2H)„6,80-7,50 (m, 14H), 8,89 (d, IH).

HU 205 345 Β

b) 1 -benzil-5-(4,4-difenÍl-l-butenil)-! H-Imidazol

5,0 g l-benzil-5-(l-hidroxi-4,4-difenil-butil)-lH-imidazol-hidroklorid és 30,0 g vízmentes kálium-hidrogénszulfát keverékét 150 °C-on 4 órán át hevítjük, majd lehűtjük és 90 ml etanolt adunk hozzá. Az így kapott oldatot ezután szűrjük, majd a szűrletet kisebb térfogatra bepároljuk. A maradékhoz vizet adunk, majd a kapott vizes elegyet nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk.

Ezután metilén-kloriddal extrahálást végzünk, majd az extraktumot vízzel mossuk és szárazra pároljuk. Az így kapott terméket hidrokloridsóvá alakítjuk vízmentes hidrogén-kloriddal vízmentes etil-acetátban. így 2,9 g mennyiségben a lépés címadó vegyületének 204— 206 °C olvadáspontú hidrokloridsóját kapjuk.

’H-NMR (hidrokloridsóként, MeOH-d₄):

2,88-3,05 (m, 2H), 4,08 (t, IH), 5,29 (s, 2H), 6,226,32 (m, 2H), 7,00-7,50 (m, 16H), 8,87 (d, IH).

Az előzőekben ismertetett módon állíthatók elő például a következőkben felsorolt vegyületek is. l-benzil-5-[4,4-bilsz(3-metil-fenil)-l-butenil]-l H-imidazol; hidrokloridsó olvadáspontja: 152-156 °C. ’H-NMR (hidrokloridsóként, MeOH-d₄):

2.26 (s, 6H), 2,85-3,05 (m, 2H), 3,99 (t, IH), 5,27 (s, 2H), 6,21-6,31 (m, 2H), 6,80-7,50 (m, 14H),

8,86 (d, IH).

l-benzil-5-[4-(3,5-dimetil-fenil)-4-(3-metil-fenil)-1 butenil]-1 H-imidazol ’H-NMR (hidrokloridsóként, MeOH-d₄):

2,22 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,85-3,05 (m, 2H), 3,94 (t, IH), 5,26 (s, 2H), 6,20-6,30 (m,

2H), 6,75-7,50 (m, 13H), 8,84 (d, IH). l-benzil-5-[4-(3,5-dimetil-fenil)-4-fenil- 1-butenil]-1Himidazol; olvadáspontja 110-112 °C.

’H-NMR (hidrokloridsóként, MeOH-d₄):

2,22 (s, 6H), 2,85-3,05 (m, 2H), 3,98 (t, IH), 5,27 (s, 2H), 6,20-6,30 (m, 2H), 6,75-7,5 (m, 14H), 8,87 (d, IH).

l-benzil-5-[4-(2-metil-fenil)-4-feniI-l-butenil]-lH-imidazol ’H-NMR (hidroszulfátsóként, MeOH-d₄):

2.19 (s, 3H), 2,80-3,05 (m, 2H), 4,28 (t, IH), 5,29 (s, 2H), 6,0-6,60 (m, 2H), 7,0-7,5 (m, 14H), 7,52 (d,

IH), 8,85 (d, IH).

l-benzil-5-[4-(3-metil-fenil)-4-fenil-l-butenil]-lH-iinidazol

Ή-NMR (bázisként, CDC1₃):

2.27 (s, 3H), 2,75-3,95 (m, 2H), 3,93 (t, IH), 4,89 (s, 2H), 5,70-6,10 (m, 2H), 6,80-7,40 (m, 16H).

l-benzil-5-[4-(4-metil-fenil)-4-fenil-l-butenÍl]-l H-imidazol ’H-NMR (bázisként, CDC1₃):

2,27 (s, 3H), 2,70-2,95 (m, 2H), 3,93 (t, IH), 4,89 (s, 2H), 5,60-6,20 (m, 2H), 6,80-7,50 (m, 16H). l-benzil-5-[4,4-bisz(4-metil-fenil)- 1-butenil]-1 H-imidazol; hidrokloridsó olvadáspontja: 128-132 °C.

l-benzil-5-[4-(4-metoxi-fenil)-4-fenil-l-buteni I]-1 H-imidazol ’H-NMR (hidrokloridsóként, CDC1₃):

2,70-2,95 (m, 2H), 3,95 (t, IH), 5,16 (s, 2H), 5,70^

6.20 (m, 2H), 6,70-7,40 (m, 15H), 8,99 (s, IH).

l-benzíl-5-[4,4-bisz(4-metoxi-fenil)-l-butenil]-lH-imidázol

Ή-NMR (bázisként, CDC1₃):

2.60- 2,90 (m, 2H), 3,74 (s, 6H), 3,78 (t, IH), 4,92 (s, 2H), 5,80-6,00 (m, 2H), 6,65-7,50 (m, 15H).

l-benzil-5-(4,5-difenil-l-pentenil)-lH-imidazol ’H-NMR (bázisként, CDC1₃):

2.30- 2,55 (m, 2H), 2,88 (m, 3H), 4,93 (s, 2H), 5,56,1 (m, 2H), 6,8-7,5 (m, 17H).

l-benzil-5-[4-(2-fluor-fenil)-4-fenil-l-butenil]-lH-imidazol; hidrokloridsó olvadáspontja: 195-201 °C. ’H-NMR (bázisként, CDC1₃):

2,75-3,00 (m, 2H), 4,34 (t, IH), 5,97 (s, 2H), 5,806,10 (m, 2H), 6,75-7,50 (m, 16H).

l-benzil-5-[4-(4-fluor-fenil)-4-fenil-l-butenil]-lH-imidazol ’H-NMR (bázisként, CDC1₃):

2.60- 2,95 (m, 2H), 3,96 (t, IH), 4,93 (s, 2H), 5,806,05 (m, 2H), 6,75-7,50 (m, 16H).

l-benzil-5-(6,6-difenil-l-hexenil)-lH-imidazol; hidrokloridsó olvadáspontja: 184-186 °C. l-benzil-5-[4-(4-etil-fenil)-4-fenil-l-butenil]-lH-imidazol.

’H-NMR (hidrokloridsóként, MeOH-d₄):

1,17 (t, 3H), 2,56 (q, 2H), 2,93-2,98 (m, 2H), 4,03 (t, IH), 5,28 (s, 2H), 6,20-6,34 (m, 2H), 7,08-7,41 (m, 14H), 7,52 (d, IH), 8,87 (d, IH).

l-benzil-5-[4,4-bisz(4-fluor-fenil)-l-butenil]-lH-imidazol ’H-NMR (hidrokloridsóként, CDC1₃):

2,78-2,94 (m, 2H), 4,01 (t, IH), 5,27 (s, 2H), 5,826,34 (m, 2H), 6,83-7,40 (m, 14H), 9,21 (d, IH).

c) 1 -benzil-5-(4_l4-difenil-butil)-lH-imidazol 2,0 g^- l-benzil-5-(4,4-difenÍl-l-butenil)-lH-imidazol-hidrokloridot feloldunk etanolban, majd a kapott oldathoz katalitikus mennyiségű, 10 tömeg% fémet tartalmazó szénhordozós palládiumkatalizátort adunk. Az így kapott reakcióelegyet hidrogéngáz-atmoszférában szobahőmérsékleten intenzíven keverjük mindaddig, míg a hidrogéngáz felvétele befejeződik. Ezt követően a reakcióelegyet szűrjük, majd a szűrletet szárazra pároljuk, A kapott maradékot flash-kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként metilén-klorid és metanol elegyét használva. így 1,3 g mennyiségben a lépés és egyben a példa címadó vegyületét kapjuk 200-202 °C olvadáspontú hidrokloridsó formájában. ’H-NMR (hidrokloridsóként, MeOH-d₄):

1.30- 1,70 (m, 2H), 1,85-2,20 (m, 2H), 2,61 (t, 2H), 3,83 (t, IH), 5,35 (s, 2H), 7,05-7,50 (m, 16H), 8,89 (d, IH).

Az előzőekben ismertetett módon állíthatók elő a következő vegyületek:

l-benzil-5-[4-(2-metil-fenil)-4-fenil-butil]-lH-imidazol; hidrokloridsó olvadáspontja: 200-205 °C. ’H-NMR (hidrokloridsóként, CDC1₃):

1.30- 1,80 (m, 2H), 1,80-2,15 (m, 2H), 2,22 (s, 3H), 2,48 (t, 2H), 4,02 (t, IH), 5,31 (s, 2H), 6,96 (s, IH), 7,0-7,5 (m,14H), 9,28 (s, IH).

l-benzil-5-[4-(3-metil-fenil)-4-fenil-butil]-lH-imidaz ol; hidrokloridsó olvadáspontja: 148-158 °C.

HU 205 345 B 'Ή-NMR (hidrokloridsóként, CDCI₃):

1.30- 1,80 (m, 2H), 1,80-2,25 (m, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,49 (t, 2H), 3,78 (t, 1H), 5,29 (s, 2H), 6,90-7,50 (m, 15H), 9,24 (s, ÍH).

l-benzil-5-[4-(4-metíl-fenil)-4-fenil-butil]-l-H-imidazol; hidrokloridsó olvadáspontja: 164—170 °C. 'H-NMR (hidrokloridsóként, CDC1₃):

1.25- 1,75 (m, 2H), 1,80-2,25 (m, 2H), 2,29 (s, 3H), 2,48 (t, 2H), 3,78 (t, 1H), 5,31 (s, 2H), 6,80-7,50 (m, 15H), 9,35 (s, ÍH).

l-benzil-5-(4,5-difenil-pentil)-lH-imidazol; hidrokloridsó olvadáspontja: 166-170 °C.

'H-NMR (hidrokloridsóként, MeOH-d₄):

1,15-1,90 (m, 4H) 2,49 (t, 2H), 2,81 (m, 3H), 5,30 (s, 2H), 6,90-7,50 (m, 16H), 8,82 (s, ÍH).

l-benzil-5-[4-(4-metoxi-fenil)-4-fenil-butil]-lH-imidazol; hidrokloridsó olvadáspontja: 180-187 °C. Ή-NMR (hidrokloridsóként, MeOH-d₄):

1.25- 1,70 (m, 2H), 1,85-2,20 (m, 2H), 2,62 (t, 2H),

3,74 (s, 3H), 3,78 (t, ÍH), 5,34 (s, 2H), 6,81 (d, 2H), 7,0-7,5 (m, 13H), 8,84 (d, ÍH).

l-benzil-5-[4-(2-fluor-fenil)-4-fenil-butil]-lH-imidazol, hidrokloridsó olvadáspontja: 185-196 °C. 'H-NMR (hidrokloridsóként, MeOH-d₄):

1.25- 1,75 (m, 2H), 1,80-2,25 (m, 2H), 2,65 (t, 2H),

4,18 (t, ÍH), 5,37 (s, 2H), 6,80-7,5 (m, 15H), 8,89 (d, ÍH).

l-benzil-5-[4-(4-fluor-fenÍI)-4-feniI-butÍl]-lH-imÍdazol; hidrokloridsó olvadáspontja: 172-174 °C. ‘H-NMR (hidrokloridsóként, MeOH-d₄):

1.25- 1,70 (m, 2H), 1,80-2,25 (m, 2H), 2,64 (t, 2H), 3,85 (t, ÍH), 5,37 (s, 2H), 6,80-7,50 (m, 15H), 8,90 (d, ÍH).

l-benzil-5-(5,5-difeniI-pentil)-lH-imidazol 'H-NMR (bázisként, MeOH-d₄):

1,1-1,6 (m, 4H), 1,8-2,1 (m, 2H), 2,37 (t, 2H), 3,72 (t, 1H), 5,11 (s, 2Ή), 6,67 (s, ÍH), 6,9-7,3 (m, 15H), 7,59 (s, ÍH).

l-benzil-5-[4-(4-etil-fenil)-4-feniI-butil]-lH-imidazol ‘H-NMR (hidrokloridsóként, MeOH-d₄):

1,17 (t, 3H), 1,40-1,70 (m, 2H), 1,90-2,20 (m, 2H), 2,57 (q, 2H), 3,80 (t, 1H), 5,34 (s, 2H), 7,00-7,50 (m, 15H), 8,87 (d, ÍH).

l-benzil-5-[4,4-bísz(4-fluor-fenil)-butil]-lH-imídazol ‘H-NMR (hidrokloridsóként, MeOH-d₄):

1.30- 1,70 (m, 2H), 1,80-2,25 (m, 2H), 2,64 (t, 2H),

3,87 (t, ÍH), 5,40 (s, 2H), 6,80-7,50 (m, 14H), 8,92 (d, ÍH).

d)4-(4,4-dífenil-butil)-lH-im.idazoL

0,6 g l-benzil-5-(4,4-difenil-butil)-lH-imidazolhidrokloridot hidrogénezésnek vetünk alá 20 ml 2 N sósavoldat és 10 ml etanol elegyében 80 °C-on, katalizátorként 10 tömeg% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatilizátort használva. Miután a hidrogéngáz felvétele befejeződött, a reakcióelegyet lehűtjük, szűrjük és szárazra pároljuk. A maradékhoz vizet adunk, majd a kapott vizes elegyet nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk. Ezután metilén-kloriddal extrahálást végzünk, majd a kapott extraktumot vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és szárazra pároljuk. Az így szabad bázisként kapott terméket hidrokloridsóvá alakítjuk etil-acetátban száraz hidrogén-kloridot használva. így 0,2 g mennyiségben a lépés és egyben a példa címadő vegyületét kapjuk 204-206 °C olvadáspontú hidrokloridsó alakjában.

'H-NMR (hidrokloridsóként, MeOH-d₄):

1,40-1,90 (m, 2H), 1,90-2,30 (m, 2H), 2,75 (t, 2H), 3,95 (t, ÍH), 7,00-7,40 (m, 11H), 8,72 (d, ÍH).

Az előzőekben ismertetett módon állíthatók elő a következő találmány szerinti vegyületek:

4-[4,4-bisz(3-metil-fenil)-butii]-lH-imidazol; hidrokloridsó olvadáspontja: 122-129 °C.

'H-NMR (hidrokloridsóként, MeOH-d₄):

1,40-1,90 (m, 2H), 1,90-2,30 (m, 2H), 2,26 (s, 6H),

2.73 (t, 2H), 3,85 (t, ÍH), 6,80-7,25 (m, 9H), 8,73 Cd, ÍH).

4-[4-(3,5-dimetil-fenil)-4-(3-metil-fenil)-butil]-lH-imidazol; hidrokloridsó olvadáspontja: 75-82 °C.

'H-NMR (hidrokloridsóként, MeOH-d₄):

1,40-1,90 (m, 2H), 1,90-2,30 (m, 2H), 2,22 (s, 3H),

2,23 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,74 (t, 2H), 3,81 (t, ÍH), 6,75-7,30 (m, 8H), 8,72 (d, ÍH).

4-[4-(3,5-d imetil-fen íl)-4-fenil-butiI]-IH-imidazol; hidrokloridsó olvadáspontja: 104-106 °C.

Ή-NMR (hidrokloridsóként, MeOH-d₄):

1.40- 1,90 (m, 2H), 1,90-2,30 (m, 2H), 2,23 (s, 6H),

2.74 (t, 2H), 3,85 (t, ÍH), 6,84 (m, 3H), 7,22 (m, 6H), 8,72 (d, ÍH).

4-[4-(3,4-dimetiI-fenil)-4-fenil-butil]-lH-imidazol; hidrokloridsó olvadáspontja: 118-121 °C. 4-[4-(2-metil-feniI)-4-fenil-butil]-lH-imidazol; hidrokloridsó olvadáspontja: 151-154,5 °C.

'H-NMR (hidrokloridsóként, CDC1₃):

1,50-2,20 (m, 4H), 2,22 (s, 3H), 2,71 (t, 2H), 4,09 (t, ÍH), 6,81 (s, ÍH), 7,0-7,4 (m, 9H), 9,04 (s, ÍH).

4-[4-(3-metil-fenil)-4-feniI-butil]-lH-imidazol; hidrokloridsó olvadáspontja: 140-153 °C.

Ή-NMR (hidrokloridsóként, MeOH-d₄):

1.40- 1,85 (m, 2H), 1,85-2,25 (m, 2H), 2,27 (s, 3H),

2,74 (t, 2H), 3,90 (t, ÍH), 6,80-7,30 (m, 10H), 8,69 (d, ÍH).

4-[4-(4-metil-fenil)-4-feníl-butil]-lH-imidazol; hidrokloridsó olvadáspontja: 173-177 °C.

Ή-NMR (hidrokloridsóként, CDC1₃ + csepp MeOHd₄):

1.40- 1,80 (m, 2H), 1,80-2,25 (m, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,71 (t, 2H), 3,87 (t, 1H), 6,86 (d, 1H), 7,09 (s, 4H),

7,21 (s, 5H), 8,71 (d, 1H).

4-[4-(4-metoxi-fenil)-4-feniI-butH]-lH-ímidazol;

hidrokloridsó olvadáspontja: 156-159 °C.

Ή-NMR (hidrokloridsóként, CDCI₃):

1.40- 1,90 (m, 2H), 1,90-2,30 (m, 2H), 2,71 (t, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,87 (t, ÍH), 6,82 (d, 2H), 6,90 (s, ÍH), 7,13 (d, 2H), 7,21 (m, 5H), 8,68 (s, ÍH).

4-[4,4-bisz(4-metoxi-fenil)-butil]-lH-imidazol; hidrokloridsó olvadáspontja: 138-142 °C.

Ή-NMR (hidrokloridsóként, CDC1₃):

1.40- 2,25 (m, 4H), 2,71 (t, 2H), 3,75 (s, 6H), amely alatt van (t, IH), 6,78 (d, 4H), 6,83 (s, ÍH), 7,08 (d, 4H),9,02(s, ÍH).

HU 205 345 Β

4-(4,5-difenil-pentil)-lH-imidazol ‘H-NMR (hidrokloridsóként, CDC1₃):

1,20-1,90 (m, 4H), 2,57 (t, 2H), 2,83 (m, 3H), 6,71 (s, IH), 6,80-7,40 (m, 10H), 8,84 (s, IH).

4-(5,5-d ifeni L-pent il)-1 H-imidazol ‘H-NMR (hidrokloridsóként, MeOH-d₄):

1,3-1,5 (m, 2H), 1,5-1,7 (m, 2H), 1,8-2,3 (m, 2H), 2,656 (t, 2H), 3,746 (t, IH), 7,06-7,2 (m, 11H), 8,716 (d, IH).

4-(6,6-difenil-hexil)-lH-imidazol ‘H-NMR (bázisként, CDC1₃):

1,1-1,7 (m, 6H), 1,8-2,2 (m, 2H), 2,530 (t, 2H), 3,847 (t, IH), 6,685 (s, IH), 7,2 (s, 10H), 7,470 (s, IH), 9,6 (széles s, IH).

4-[4,4-bisz(4-metil-fenil)-butil]-lH-imidazol; hidrokloridsó olvadáspontja: 176-179 °C 4-[4-(4-fluor-fenil)-4-fenil-butiI]-lH-imidazol; hidrokloridsó olvadáspontja: 175-182 °C. 4-[4-(2-fluor-fenil)-4-fenil-butil]-ΙΗ-imidazol; hidrokloridsó olvadáspontja: 182-190 °C. 4-[4-(4-etil-fenil)-4-fenil-butil]-lH-imidazol ‘H-NMR (hidrokloridsóként, MeOH-d₄):

1,18 (t, 3H), 1,40-1,90 (m, 2H), 1,90-2,30 (m, 2H), 2,57 (q, 2H), 2,75 (t, 2H), 3,91 (t, IH), 6,95-7,30 (m, 10H), 8,73 (d, IH).

4-[4,4-bisz(4-fluor-fenil)-butil]-lH-imidazol ‘H-NMR (hidrokloridsóként, MeOH-d₄):

1.40- 1,85 (m, 2H), 1,90-2,30 (m, 2H), 2,77 (t, 2H), 3,98 (t, IH), 6,80-7,40 (m, 9H), 8,72 (d, IH).

2. példa

4-[4-(4-fluor-fenil)-4-fenil-butil]-l H-imidazol 1,5 g (3,9 mmól) l-benzil-5-[4-(4-fluor-fenil)-4-fenil-butil]-lH-imidazol és 0,156 g 10 tömeg% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátor 16 ml 50%os etanollal készült, forrásban lévő elegyéhez cseppenként hozzáadjuk 0,98 g (15,6 mmól) ammónium-formiát tömény vizes oldatát, majd az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 2 órán át forraljuk. Ezután a katalizátort kiszűrjük, majd a szűrletet bepároljuk. A maradékhoz 2 mólos vizes nátriumhidroxid-oldatot adunk, majd etil-acetáttal extrahálást végzünk. Az extraktumot szárítjuk, majd szárazra pároljuk. így 1,02 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk. Hidrokloridsójának olvadáspontja etilacetátból végzett kristályosítás után 175-182 °C. ‘H-NMR (hidrokloridsóként, MeOH-d₄):

1.40- 1,90 (m, 2H), 1,90-2,30 (m, 2H), 2,75 (t, 2H), 3,96 (t, IH), 6,85-7,36 (m, 10H), 8,74 (d, IH).

Az előzőekben ismertetett módon állítható elő a következő célvegyület is:

4-[4-(2-fluor-fenil)-4-fenil-butil]lH-imidazol; hidrokloridsó olvadáspontja: 182-190 °C.

‘H-NMR (hidrokloridsóként, MeOH-d₄):

1,45-1,95 (m, 2H), 1,95-2,30 (m, 2H), 2,77 (t, 2H), 4,29 (t, IH), 6,85-7,45 (m, 10H), 8,74 (d, IH).

3. példa

4-(4,4-difenil-butll)-I H-imidazol

a) l-benzil-5-(4-hidroxi-4,4-difenil-butil)-IH-imidazol

0,49 g magnéziumforgácsra 4 ml vízmentes tetrahidrofuránt öntünk, majd hozzáadjuk cseppenként

3,18 g bróm-benzol 7 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát olyan sebességgel, hogy enyhe reakciót tartsunk fenn. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet további 1 órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk, majd az így kapott Grignard-reagenshez cseppenként hozzáadjuk 1,10 g 4-(l-benzil-lHimidazoI-5-il)-vajsav-etil-észter 15 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát. Az ekkor kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 2 órán át forraljuk, majd lehűtése után telített vizes ammóniumklorid-oldatot adunk hozzá. A tetrahidrofuránt elpárologtatjuk, majd a kicsapódott terméket összegyűjtjük, így 1,41 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk. Hidrokloridsójának olvadáspontja 197-201 °C. ‘H-NMR (hidrokloridsóként, MeOH-d₄):

1,35-1,80 (m, 2H), 2,20-2,45 (m, 2H), 2,61 (t, 2H),

5.33 (s, 2H), 7,0-7,5 (m, 16H), 8,81 (d, IH).

b) 1 -benzil-5-(4,4-difenil-3-butenil)-l H-imidazol

1,3 g l-benzil-5-(4-hidroxÍ-4,4-difenil-butil)-lHimidazol 5 tömeg% hidrogén-kloridot tartalmazó etanolból 20 ml-rel készült oldatát visszafolyató hűtő alkalmazásával 1 órán át forraljuk, majd az oldószert elpárologtatjuk és a képződött hidrokloridsót etil-acetáttal kicsapjuk. így 1,1 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk 161-168 °C olvadáspontú hidrokloridsó formájában.

‘H-NMR (hidrokloridsóként, MeOH-d₄):

2,22-2,60 (m, 2H), 2,60-2,90 (m, 2H), 5,29 (s, 2H),

6,06 (t, IH), 6,90-7,60 (m, 16H), 8,88 (d, IH).

c) I-benzil-5-(4,4-difenÍl-butil)-lH-imidazol l-benzil-5-(4,4-difenil-3-butenil)-lH-imidazol-hidrokloridsót hidrogénezünk etanolban az 1. példa c) lépésében ismertetett módon. így a lépés címadó vegyületét kapjuk 200-202 °C olvadáspontú hidrokloridsó formájában. Hozam: 88%.

d) 4-(4,4-difeml-butil)-IH-imidazol

Az l-benzil-5-(4,4-difenil-butil)-lH-imidazol benzilcsoportját az 1. példa d) lépésében ismertetett módon hidrogénezéssel eltávolítva a lépés és egyben a példa címadó vegyületét kapjuk. Hozam: 85%.

4. példa

4-[4,4 -bisz( 4-nitro-fenil)-butll]-lH-imidazol °C alatti hőmérsékleten 2,0 g (7,3 mmól) 4-(4,4difenil-butil)-1 H-imidazol 6,4 ml tömény kénsavval készült oldatához kis adagokban 1,8 g (14,6 mmól) karbamid-nitrátot adunk, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet 2 mólos vizes nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk, majd etil-acetáttal extrahálást végzünk. Az extraktumot bepároljuk, majd a kapott terméket flash-kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként metilén-klorid és metanol 95 : 5 térfogatarányú elegyét használva. Hozam: 53% ‘H-NMR (hidrokloridsóként, MeOH-d₄):

1,4-1,95 (m, 2H), 2,0-2,45 (m, 2H), 2,81 (t, 2H),

4.34 (t, IH), 7,27 (széles s, IH), 7,5 (d, 4H), 8,17 (d,

4H),8,73 (d, IH).

HU 205 345 Β

5. példa

4-[4,4-bisz(4-amino-fenil)-butil]-l H-imidazol

4-[4,4-bisz(4-nitro-fenil)-butiI]-lH-imidazolt hidrogénezünk etanolban, katalizátorként 10 tömeg% fémtartalmú palládiumkatalizátort használva, amikor a cím szerinti vegyületet kapjuk. Hozam: 75% ’H-NMR (hidrokloridsóként, MeOH-d₄):

1,4-2,25 (m, 4H), 2,69 (t, 2H), 3,70 (t, IH), 6,77 (d,

4H), 6,95 (d, 4H), 7,08 (széles s, IH), 8,57 (d, IH).

6. példa

4-(4,4-difenil-l-butenil)-IH-imidazol

a) 4-(I-hidroxi-4,4-difenil-butil}-l H-imidazol

4,5 g l-benzil-5-(l-hidroxi-4,4-difenil-butil)-IHimidazol és 0,5 g 10 tömeg% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátor 50 ml 50%-os etanollal készült, forrásban lévő keverékéhez cseppenként hozzáadjuk 4,0 g ammónium-formiát tömény vizes oldatát, majd az adagolás befejezése után a reakcióelegyet visszafolyató hütő alkalmazásával 2 órán át forraljuk. Ezt követően a katalizátort kiszűrjük, majd az oldószert elpárologtatjuk. A maradékhoz 2 mólos vizes nátriumhídroxid-oldatot adunk, majd etil-acetáttal extrahálást végzünk. Az extraktumot szárítjuk, majd szárazra pároljuk. így a lépés címadó vegyületét kapjuk, amelyet felhasználunk közvetlenül a következő b) lépésben.. Hozam: 83%.

b) 4-(4,4-difenil-l -butenil)-]H-imidazol

3,0 g 4-(l-hidroxi-4,4-difenil-butil)-lH-imidazoI és 20 g vízmentes kálium-hidrogén-szulfát keverékét 150 °C-on 4 órán át hevítjük, majd lehűtjük és 90 ml etanolt adunk hozzá. A kapott oldatot nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk, majd metilén-kloriddal extrahálást végzünk. Az extraktumot vízzel mossuk, majd szárazra pároljuk. Az így kapott terméket ezután etilacetátban vízmentes hidrogénkloriddal hidrokloridsóvá alakítjuk. Olvadáspontja 240 °C fölötti. Hozam: 73% ’IH-NMR (hidrokloridsóként, CDC1₃):

2,904-3,068 (m, 2H), 4,116 (t, IH), 6,05-6,35 (m, 2H), 6,998 (d, IH), 7,22-7,25 (m, 10H), 8,719 (d, IH).

7. példa

4-(4,4-difenil-butil)-l H-imidazol

A 2. példában ismertetett módon l-benzil-5-(4-hidroxi-4,4-difenil-butil)-lH-imidazolt 5 mólekvivalens ammónium-formiáttal redukálunk forrásban lévő ecetsavban, katalizátorként 10 tömeg% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátort használva. A cím szerinti vegyület 78%-os hozammal képződik, hidrokloridsójának olvadáspontja 203-205 °C.

8. példa

4-(4-hidroxi-4,4-difenil-butil)-I H-imidazol

1-benzil-5-(4-hidroxi-4,4-difenil-butil)-1 H-im id azo It vizes etanolban ammónium-formiáttal redukálunk, katalizátorként 10 tömeg% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátort használva. Hozam: 82% ’H-NMR (szabad bázis fonnájában, CDC1₃):

1,35-1,65 (m, 2H), 2,10-2,30 (m, 2H), 2,51 (t, 2H),

6,60 (s, IH), 7,0-7,4 (m, IIH)

9. példa

4-(4,4-difenil-butil)-I H-imidazol l-benzil-5-(4,4-difenil-3-butenil)-lH-imidazol-hidrokloridot etanolban hidrogénezünk, katalizátorként 10 tömeg% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátort használva. A katalizátort kiszűrjük, majd az oldószert elpárologtatjuk. így 89%-os hozammal a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek olvadáspontja 203-205 °C.

10. példa

4-(4,4-d[fenil-butil)-lH-imidazol

A 2. példában ismertetett módon l-benzil-5-(4,4-difenil-3-butenil)-lH-imidazolt ammónium-formiáttal redukálunk vizes etanolban, katalizátorként 10 tömeg% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátort használva. így 89%-os hozammal a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek hidrokloridsója 203205 °C-on olvad.

//. példa

4-[4,4-bisz(4-trifluor-metil-fenil)-butilJ-lH-imidazol

a) 1 -benzil-5-[4,4-bisz(4-trifluor-metil-fenil)-4-hidroxl-butil]-! H-imidazol

A 3. példa a) lépésében ismertetett módon 4-brómbenzotrifluoridot mint Grignard-reagenshez kiindulási anyagot használva a lépés címadő vegyülete állítható elő 55%-os hozammal.

’H-NMR (hldrokloridsó formájában, MeOH-d₄):

1,51-1,62 (m, 2H), 2,35-2,63 (m, 2H), 2,655 (t, 2H),

5,385 (s, 2H), 7,22-7,25 (m, 2H), 7,306 (s, IH),

7,37-7,43 (m, 3H), 7,616 (AB-sav, 8H), 8,898 (d,

IH)

b) 1 -benzil-5-[4,4-bÍsz(4-trifluor-metil-fenil)-3-butenil]-I H-imidazol

Az 1. példa b) lépésében ismertetett módon a fenti a) lépésben kapott köztiterméket dehidratáljuk vízmentes kálium-hidrogén-szulfáttal. így 73%-os hozammal kapjuk a lépés címadó vegyületét.

’H-NMR (szabad bázis formájában, CDC1₃):

2,347 (q, 2H), 2,572 (t, 2H), 4,957 (s, 2H), 6,150 (t,

IH), 6,821 (s, IH), 6,95-6,98 (m, 2H), 7,143 (d,

2H), 7,218 (d, 2H), 7,28-7,32 (m, 3H), 7,481 (s,

IH), 7,504 (d,2H), 7,617 (d,2H)

c) 4-[4,4-bisz(4-trifíuor-metil-fenil)-butil]-l H-imidazol ml vizes etanolban feloldunk 1 g (2 mmól), a fenti b) lépésben ismertetett módon előállított köztiterméket, majd a kapott oldathoz 100 mg 10 tömeg% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátort adunk. Az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával forrásba hozzuk, 500 mg ammóniumformiátot adunk hozzá, és a forralást 6 órán át folytatjuk. Lehűtése után a reakcióelegyet szilikagélen átszűrjük. A szűrletet bepároljuk, majd a maradékot feloldjuk metilén-kloridban. Az így kapott oldatot egyszer 2 mólos vizes nátrium-hidroxid oldattal, majd egyszer vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott terméket

HU 205 345 Β végül hidroklorid sóvá alakítjuk, dietil-éterben vízmentes sósavgázt használva. így 81 %-os hozammal a lépés és egyben a példa címadó vegyületét kapjuk.

‘H-NMR (hidroklorid só formájában, MeOH-d₄):

1,60-1,71 (m, 2H), 2,206 (önálló q, 2H), 2,789 (t,

2H), 4,202 (t, IH), 7,285 (s, IH), 7,485 (s, IH),

7,497 (d, 2H), 7,598 (d, 2H), 8,762 (s , IH)

Claims

1. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik - az (I) általános képletben

Rb R2>

R’, és R’₂ egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatomot vagy metil-, etil-, propil-, metoxi-, nitro-, amino- vagy trifluor-metilcsoportot jelentenek,

R’ jelentése hidrogénatom vagy benzilcsoport, de ha R_It R₂, R’| és R’₂ bármelyike aminocsoport, akkor R’ nem lehet benzilcsoport,

R₄ jelentésehidrogénatom,

R₅ jelentése hidrogénatom vagy hidroxilcsoport,

R₆ jelentése hidrogénatom vagy hidroxilcsoport,

R₇ jelentése hidrogénatom vagy

R₄ és R₆ együtt kémiai kötést jelent, vagy

R₅ és R₇ együtt kötést jelent, azzal a megkötéssel, hogy ha R₆ hidroxilcsoportot vagy R₄ és R₆együtt kémiai kötést jelent, akkor R₅ és R₇jelentése hidrogénatom, és hogy ha R₅ hidroxilcsoportot vagy R₅ és R₇ együtt kémiai kötést jelent, akkor R₄ és R₆ jelentése hidrogénatom, X kötést jelent, továbbá R, jelentése azonos R’ j jelentésével és R₂ jelentése azonos R’₂ jelentésével,

X kötést vagy 1 vagy 2 szénatomot tartalmazó egyenes láncú alkilcsoportot jelent, és z értéke 0, 1 vagy 2 előállítására, azzal jellemezve, hogy

a) az (I) általános képletű vegyületek szűkebb csoportját alkotó (XXXVI) általános képletű vegyületek a képletben R’ és z jelentése tárgyi körben megadott, míg R] és R₂ jelentése a tárgyi körben megadott, de aminocsoporttól eltérő - előállítására valamely (II*) általános képletű 4(5)-imidazol-származékot - a képletben R’ és z jelentése a tárgyi körben megadott, míg R jelentése alkilcsoport - valamely (IV) általános képletű Grignard-reagenssel - a képletben R, és R₂ jelentése az itt megadott - reagáltatunk, vagy

b) az (I) általános képletű vegyületek szűkebb csoportját alkotó (XXV) általános képletű vegyületek - a képletben R’, R_b R₂, R’ _b R’₂, X és z jelentése a tárgyi körben megadott, de R_b R₂, és R’₂ jelentése aminocsoporttól eltérő - előállítására, valamely (XIV) általános képletű 4(5)-imidazol-aldehid-származékot - a képletben R’jelentése a tárgyi körben megadott - valamely (XXIV) általános képletű Grignard-reagenssel - a képletben R_b R₂, R’_b R’₂, X és z jelentése az itt megadott, míg Hal jelentése halogénatom - reagáltatunk, vagy

c) R’ és R₄ helyén hidrogénatomot, R₅ és R₆ helyén hidrogénatomot vagy hidroxilcsoportot, és R₇ helyén hidrogénatomot - azzal a megkötéssel, hogy ha Rg hidroxilcsoport, R₅ hidrogénatom, és ha R₅ hldroxilcsoport, Rg hidrogénatom -, továbbá R_lt R₂, R’! és R’₂helyettesítők közül egy vagy több helyén aminocsoportot hordozó (I) általános képletű vegyületek - a képletben X és z jelentése a tárgyi körben megadott - előállítására egy megfelelő, R_b R₂, R’i és R’₂ helyettesítők köztil egy vagy több helyén nitrocsoportot hordozó © általános képletű vegyületet - a képletben R’, R₄, R₅, R_e, R₇, X és z jelentése a tárgyi körben megadott hidrogénezünk, és kívánt esetben

i) az (I) általános képletű vegyületek szűkebb csoportját alkotó (XXII) általános képletű vegyületek - a képletben R’, R_b R₂ és z jelentése a tárgyi körben megadott - előállítására valamely (XXXVI) általános képletű vegyületet - a képletben a helyettesítők jelentése a tárgyi körben megadott - dehidratálunk, vagy ii) az (I) általános képletű vegyületek szűkebb csoportját alkotó (XXXVII) általános képletű vegyületek

- a képletben R_b R₂ és z jelentése az i) eljárásnál megadott - előállítására valamely (XXXVI) általános képletű vegyületet - a képletben a helyettesítők jelentése az i) eljárásnál megadott - hidrogén-transzfer reakcióba viszünk savas közegben, vagy iii) az (I) általános képletű vegyületek szűkebb csoportját alkotó (XXXVIII) általános képletű vegyületek - a képletben a helyettesítők jelentése az i) eljárásnál megadott - előállítására valamely (XXXVI) általános képletű vegyületet- a képletben a helyettesítők jelentése az i) eljárásnál megadott, de R’ benzilcsoport - hidrogén-transzfer reakcióba viszünk, vagy iv) az (I) általános képletű vegyületek szűkebb csoportját alkotó (XVIII) általános képletű vegyületek - a képletben R’, R_b R₂ és z jelentése az i) eljárásnál megadott - előállítására valamely (XXII) általános képletű vegyületet - a képletben a helyettesítők jelentése az i) eljárásnál megadott - hidrogénezünk, vagy

v) az (I) általános képletű vegyületek szűkebb csoportját alkotó (XXXVII) általános képletű vegyületek

- a képletben R_b R₂ és z jelentése az i) eljárásnál megadott - előállítására valamely (XXII) általános képletű vegyületet - a képletben a helyettesítők jelentése az i) eljárásnál megadott - hidrogéngázzal hidrogénezünk savas közegben, vagy vi) az (I) általános képletű vegyületek szűkebb csoportját alkotó (XXXVII) általános képletű vegyületek

- a képletben a helyettesítők jelentése az i) eljárásnál megadott - előállítására valamely (XXII) általános képletű vegyületet - a képletben a helyettesítők jelentése az i) eljárásnál megadott - hidrogén-transzfer reakcióba viszünk, vagy vii) az (I) általános képletű vegyületek szűkebb csoportját alkotó (XVII) általános képletű vegyületek - a képletben R’ X és z jelentése a megadott, tárgyi körben, míg R_b R₂, R’| és R’₂ jelentése a tárgyi körben

HU 205 345 Β megadott, de aminocsoporttól eltérő - előállítására valamely (XXV) általános képletű vegyületet - a képletben a helyettesítők jelentése az b) eljárásnál megadott - dehidratálásnak vetünk alá, vagy viii) az (I) általános képletű vegyületek szűkebb csoportját alkotó (XL) általános képletű vegyületek - a képletben a helyettesítők jelentése a vii) eljárásnál megadott - előállítására valamely (XXV) általános képletű vegyületet - a képletben - R’ jelentése benzilcsoport, míg a többi helyettesítő jelentése a vii) eljárásnál megadott - hidrogén-transzfer reakcióba viszünk, vagy ix) az (I) általános képletű vegyületek szűkebb csoportját alkotó (XVIII) általános képletű vegyületek - a képletben R’, R_b R₂, R\, R’₂, X és z jelentése a vii) eljárásnál megadott - előállítására valamely (XVII) általános képletű vegyületet - a képletben a helyettesítők jelentése a vii) eljárásnál megadott - hidrogénezünk, vagy

x) az (I) általános képletű vegyületek szűkebb csoportját alkotó (XXVI) általános képletű vegyületek - a képletben R_b R₂, R’_b R’₂, X és z jelentése a vii) eljárásnál megadott - előállítására valamely (XVII) általános képletű vegyületet - a képletben a helyettesítők jelentése a vii) eljárásnál megadott, de R’ benzilcsoport - hidrogén-transzfer reakcióba viszünk, vagy xi) az (I) általános képletű vegyületek szűkebb csoportját alkotó (XXVI) általános képletű vegyületek - a képletben R_b R₂, R’_b R’_2> X és z jelentése a vii) eljárásnál megadott - előállítására valamely (XVIII) általános képletű vegyületet - a képletben R’ jelentése benzilcsoport, míg a többi helyettesítő jelentése a vii) eljárásnál megadott - hidrogéngázzal hidrogénezünk, vagy xii) az (I) általános képletű vegyületek szűkebb csoportját alkotó (XXVI) általános képletű vegyületek - a képletben R,, R₂, R’_b R’₂, X és z jelentése a vii) eljárásnál megadott - előállítására valamely (XVIII) általános képletű vegyületet - a képletben R’ jelentése benzilcsoport, míg a többi helyettesítő jelentése a vii) eljárásnál megadott - hidrogén-transzfer reakcióba viszünk, vagy xiii) Rj, R₂, R’|, R’₂ szubsztituensek közül egy vagy több helyén nítrocsoportot hordozó (I) általános képletű vegyületek - a képletben R’, R₄, R₅, R₆, R₇, X és z jelentése a c) eljárásnál megadott - előállítására valamely megfelelő, R,, R₂, R’_t és R’₂ szubsztituensek közül egy vagy több helyén hidrogénatomot (a többi jelentése a c) eljárásnál megadott) hordozó (I) általános képletű vegyületet nitrátunk, és/vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sót képzünk. (Elsőbbsége: 1990.03.29.)

2. Az 1. igénypont szerinti a), b) és i), ii), iv), v), vi), vii), ix), x), xi) és xii) eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik előállítására, amelyek képletében R_b R₂, R’_b R’₂egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatomot vagy metil-, etil-, propil- vagy metoxicsoportot jelent, míg R’, R₄, R₅, R₆ R₇, X és z jelentése az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használunk. (Elsőbbsége: 1989.03.30.)