RU2067578C1 - Способ получения замещенных имидазолов или их фармацевтически приемлемых кислых аддитивных солей - Google Patents

Abstract

Использование: в медицине, в частности в качестве соединений, ингибирующих ароматазу. Сущность изобретения: способ получения замещенного имидазола ф-лы 1:

где R₁, R₂, R $\genfrac{}{}{0ex}{}{\text{'}}{\text{1}}$ , R $\genfrac{}{}{0ex}{}{\text{′}}{\text{2}}$ - H, C₁-C₃-алкил, метокси, нитроили галоген, R' - H или -CH₂-Ph-4-R₃; R₃ - H, метил или галоген; R₄ - H или ОН; R₅ - H или R₄ и R₅ вместе - связь; y = 0-4, включает последовательное взаимодействие соответствующего альдегида с арилалкилмагнийгалогенидом, гидрирование, окисление, взаимодействие с арилмагнийгалогенидом, реакцию переноса водорода, гидрирование, дегидрирование и превращение в фармацевтически приемлемые кислые аддитивные соли.

Description

Предметом изобретения является способ получения замещенных производных имидазола, их нетоксичных, фармацевтически приемлемых солей присоединения кислоты.

Производные имидазола по изобретению имеют общую формулу:

в которой R₁, R₂, R'₁ и R'₂, имеющие одинаковые или различные значения, представляют Н, CH₃, C₂H₅, C₃H₇, OCH₃, NO₂, или галоген; R' представляет Н или

где R₃ представляет Н, CH₃ или галоген; R₄ представляет Н или ОН и R₅ представляет Н, либо R₄ и R₅ образуют общую связь, а y является целым числом от 0 до 4.

Нетоксичные фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты этих соединений также входят в объем этого изобретения.

Соединения формулы /1/ образуют соли присоединения кислоты с органическими и неорганическими кислотами. Таким образом, они могут образовывать многие фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты, такие, например, как хлориды, бромиды, сульфаты, нитраты, фосфаты, сульфонаты, формиаты, тартраты, малеаты, цитраты, бензоаты, салицилаты, аскорбаты и подобные соли.

В объем этого изобретения входят фармацевтические составы, включающие по крайней мере некоторые соединения формулы /1/ или их нетоксичные фармацевтически приемлемые соли и совместимые с ними фармацевтически приемлемые носители.

Было установлено, что соединения по настоящему изобретению в зависимости от заместителей R', R₁, R₂, R'₁ и R'₂ в различной степени обладают свойствами, ингибирующими ароматазу и десмолазу. Среди них имеются соединения, ингибирующие ароматазу, которые характеризуются высоким избирательным действием в отношении ферментов, что является ценным качеством при лечении болезней, вызываемых эстрогенами, например, рака молочной железы.

Соединения формулы /I/ можно получить в результате осуществления последовательности реакций, начиная с реакции Гриньяра, в соответствии с которой производят взаимодействие 4 /5/-имидазолальдегида /II/.

с соответствующим галогенидом арилалкилмагния /III/.

что позволяет получить следующие соединения /IV/

Используемое при осуществлении этой реакции производное галогенида арилалкилмагния может представлять, например, производное бромида арилалкилмагния, которое получают в результате взаимодействия соответствующего производного арилалкилбромида с магнием. Соответствующими растворителями для этой реакции являются различные простые эфиры, предпочтительно тетрагидрофуран.

Производное галогенида арилалкилмагния получают обычным способом путем добавления по каплям производного арилалкилгалогенида в соответствующем растворителе, например тетрагидрофуране, в стружки магния, покрытые тетрагидрофураном, при температуре кипения реакционной смеси. После того как стружки магния прореагируют, эту смесь слегка охлаждают и небольшими порциями в твердой форме или по каплям в тетрагидрофуране добавляют 4/5/-имидазолальдегид /II/. После окончания добавления реакционную смесь нагревают с обратным холодильником до тех пор, пока не прореагирует весь 4/5/-имидазолальдегид /II/. Время реакции изменяется от одного до пяти часов.

Соединения /IV/ далее окисляют, например, двуокисью магния с целью получения соединений формулы /V/, которые подвергают взаимодействию с другим реактивом Гриньяра /VI/, что позволяет получить соединения формулы /I/, в которой R₄ представляет OH /VII/. Схему реакций для этих стадий можно проиллюстрировать следующим образом:

Галогенид арилмагния /VI/ получают в результате взаимодействия соответствующего галогенированного ароматического соединения со стружками магния, осуществляемого обычным способом.

Соединения формулы /I/ также можно получить в результате взаимодействия 4/5/-имидазолальдегида /II/ с галогенидом арилмагния /VI/, что позволяет получить следующие соединения /VIII/.

Соединения /VIII/ далее окисляют, например, двуокисью магния с целью получения соединений формулы /IX/, которые затем подвергают взаимодействию с реактивом Гриньяра /III/, что позволяет получить соединения формулы /I/, в которой R₄ представляет OH /VII/. Схему реакций для этих стадий можно проиллюстрировать следующим образом:

В соответствии с отличительным признаком этого изобретения соединения формулы /I/, в которой R₄ и R₅ представляют водород или образуют общую связь, получают путем дегидратации соединений формулы /I/, в которой R₄ представляет ОН, и путем каталитического присоединения водорода на второй стадии. Воду удаляют обычными способами, то есть в результате нагрева с концентрированной хлористоводородной кислотой или с сухим бисульфитом калия. Ненасыщенные соединения /X/ соединения формулы /I/, в которой R₄ и R₅ образуют общую связь, отделяют, а затем гидрогенизируют. Альтернативно их можно гидрогенизировать непосредственно в кислой среде без предшествующего отделения. Гидрогенизацию обычно осуществляют при комнатной температуре и хорошем перемешивании в спирте, например этаноле, в присутствии катализатора в атмосфере водорода. Приемлемыми катализаторами являются, например, окись платины, палладированный уголь или скелетный никелевый катализатор (никель Ренея).

Схему реакций для этих стадий можно проиллюстрировать следующим образом:

в которой R', R₁, R₂, R'₁, R'₂ и y имеют указанные выше значения.

в которых R', R₁, R₂, R'₁, R'₂ и y имеют указанные выше значения.

Если R' представляет замещенный или незамещенный бензил, то эту группу также можно удалить путем гидрогенизации. В этом случае гидрогенизацию осуществляют в кислой среде, такой, как смесь хлористоводородной кислоты и этанола, при повышенной температуре.

Cхему реакций гидрогенизации, которая позволяет получить соединения формулы /I/, в которой R', R₄ и R₅ представляют водород, можно проиллюстрировать следующим образом:

Другим способом удаления бензильной R' группы является реакция переноса водорода, при осуществлении которой исходное соединение /XI/ нагревают с обратным холодильником вместе с формиатом аммония и 10% Pd/C в соответствующем спирте, таком, как метанол или этанол, либо в его водном растворе. Соединения /XII/ также можно получить непосредственно из соединений /X/ в результате осуществления реакции переноса водорода при использовании формиата аммония или путем одновременной гидрогенизации двойной связи и защитной бензильной группы. Соединения /XII/ также можно получить непосредственно из соединений /VII/ при помощи реакции переноса водорода, при осуществлении которой исходное соединение /VII/ нагревают с обратным холодильником при использовании формиата аммония и 10% Pd/C в такой кислой среде, как уксусная кислота.

Соединение формулы /XII/ также можно получить из соединений формулы /VII/, в которой R' представляет замещенный или незамещенный бензил, путем удаления бензильной R' группы при осуществлении реакции переноса водорода в соответствии со способом, описанным выше, с целью получения соединений формулы /XIII/.

в которой R₁, R₂, R'₁, R'₂ и y имеют указанные выше значения. Бензильную R' группу также можно удалить путем гидрогенизации. Соединения формулы /XIII/ далее дегидратируют с помощью способов, описанных выше, в результате чего образуются соединения формулы /I/, в которой R₄ и R₅ образуют общую связь /XIV/.

Соединения формулы /XIV/ далее гидрогенизируют при помощи способов, описанных выше, с целью получения соединений формулы /XII/.

Бензильную R' группу можно удалить до реакции окисления при помощи способов, описанных выше. Схему реакций для гидрогенизации можно проиллюстрировать следующим образом:

Соединения формулы /I/, в которой один или несколько заместителей R₁, R₂, R'₁ и R'₂ представляют ОН, СН₂OH или NH₂, можно получить следующими способами.

Еще одним способом получения соединений формулы /I/, в которой один или несколько заместителей R₁, R₂, R'₁ и R'₂ представляют NO₂, является нитрование соответствующих соединений, в которых один или несколько заместителей представляют Н.

Соединения формулы /I/, их нетоксичные фармацевтически приемлемые кислые соли или их смеси можно вводить парентерально, внутривенно или перорально. Обычно эффективное количество соединения соединяют с приемлемым фармацевтическим носителем. Используемый в этом описании изобретения термин "эффективное количество" означает такие количества, которые обеспечивают необходимую активность, не вызывая вредных побочных явлений. Точное количество, применяемое в каждой определенной ситуации, зависит от многочисленных факторов, таких, как способ введения, вид млекопитающего, состояние, для лечения которого вводится лекарственный препарат и т.д. и, конечно, от структуры соединения.

Фармацевтические носители, которые обычно применяются с соединениями по настоящему изобретению, могут быть твердыми или жидкими и обычно выбираются в зависимости от предполагаемого способа введения. Так, например, твердые носители включают лактозу, сахарозу, желатин и агар, в то время как жидкие носители включают воду, сироп, арахисовое масло и оливковое масло. Другие приемлемые носители хорошо известны специалистам в области фармацевтических составов. Сочетание соединения по этому изобретению и носителя может производиться в различных приемлемых формах, таких, как таблетки, капсулы, суппозитории, растворы, эмульсии и порошки.

Соединения по настоящему изобретению являются особенно полезными в качестве ингибиторов ароматазы и поэтому успешно применяются при лечении болезней, вызываемых эстрогенами, например, рака молочной железы.

Эстрогены являются важными стероидными в физиологии и нормальном развитии молочной железы и половых органов у женщин. С другой стороны, эстрогены стимулируют рост злокачественных опухолей, вызываемых эстрогенами, в частности, злокачественных опухолей молочной железы и матки, причем они могут увеличивать опасность развития злокачественной опухоли молочной железы при введении в виде фармацевтических доз в течение длительного периода времени. Избыточное образование эстрадиола также может вызывать другие доброкачественные нарушения в гормонозависимых органах. Важное значение эстрогенов в качестве стимуляторов и/или регуляторов роста злокачественных опухолей подчеркивается тем фактом, что антиэстрогены занимают центральное место при лечении злокачественных опухолей молочной железы, имеющей многочисленные рецепторы эстрогена. Действие антиэстрогенов выражается в связывании рецепторов эстрогена, в результате чего ингибируется биологическое воздействие эстрогенов. Другим подходом, направленным на блокирование действия эстрогенов, является ингибирование синтеза эстрогенов. Это было достигнуто в клинических условиях с помощью аминоглютетимида, ингибирующего синтез вредных стероидов. Синтез эстрогенов можно блокировать путем ингибирования ароматазы фермента, которая является ключевым ферментом в биохимическом синтезе эстрогенов. Ингибирование ароматазы имеет важное значение потому, что некоторые опухоли молочной железы синтезируют эстрадиол и эстрон в этом месте, в результате чего стимулируется постоянный рост опухоли /Алан Линтон и др. "Cancer" 59:779-782, 1987 г./.

Способность соединений по этому изобретению ингибировать ароматазу фермента испытывалась в лабораторных условиях по методу М.Пасанена /"Biological Research in Pregnancy", т. 6, N 2, 1985, стр. 94-99/. В ходе исследования использовали фермент с ароматазой человека. Этот фермент готовили из плаценты человека, которая отличается большим содержанием этого фермента. Микросомную фракцию /100000 x г осадка/ готовили центрифугированием. Ферментный препарат использовали без дальнейшей очистки. Испытуемые соединения добавляли вместе с 1,2/³H/-андростен-3,17-дионом, скорость распада которого составляла 100000 распадов в минуту, и системой генерации NAD PH. Концентрации испытуемых соединений равнялись 0,001; 0,01; 0,1 и 1,0 ммоль. Инкубацию производили при температуре 37^oC в течение 40 минут. Ароматизация 1,2 /³H/-андростен-3,17-диона привела к образованию ³H₂O. Насыщенную тритием воду и насыщенный тритием субстрат легко разделяли при помощи миниколонны "Sep-Pak^R", в которой происходило поглощение стероида и элюирование свободной воды. Счет радиоактивности вели при помощи жидкостного сцинтилляционного счетчика. Степень ингибирования ароматазы определяли при сравнении радиоактивности ³H₂O у образцов, обработанных ингибитором, и у контрольных образцов, не содержащих ингибитора. Значения средней концентрации ингибирования /IC-50/ высчитывали в виде концентраций, ингибирующих активность фермента на 50% Эти концентрации представлены в таблице 2.

В табл.1 приведены испытанные соединения.

Активность в отношении расщепления боковой цепи холестерина /CSCC/ /десмолаза/ измеряли по методу Пазанена и Пелконена /"Стероиды"/ 43:517-527, 1984/. Инкубацию производили в 1,5 м пластиковых пробирках Эппендорфа с использованием в качестве единого устройства вибратора Эппендорфа, центрифуги и термостата. В 300 мл инкубационном объеме готовили субстрат /5 ммолей/ по методу Ханукоглу и Джефкоута /J.Chromatogr. 190:256-262, 1980/, в который затем добавляли радиоактивный ³H-4-холестерин, скорость распада которого составляла 100000 распадов в минуту /чистоту этого соединения проверяли с помощью тонкослойной хроматографии/ в 0,5% "Твине 20", 10 ммол MgCl₂, 5 мкмолей цианокетона и 2 ммоля NADPH. Контрольные образцы содержали все вышеуказанные вещества, но ферментный препарат инактивировали до инкубации посредством добавления 900 мкл метанола. В качестве источника фермента использовали митохондриальную фракцию (1 мг белка) из плаценты человека или надпочечников коров. После инкубации в течение 30 минут при температуре 37^oC реакцию завершали путем добавления 900 мкл метанола; в каждый термостат добавляли маркер, представляющий ¹⁴C-4-прегненолон со скоростью распада 1500 распадов в минуту, после чего пробирки интенсивно встряхивали. После достижения равновесного состояния в течение 10 минут осажденные метанолом белки отделяли путем центрифугирования /8000 x г в течение 2 минут/, а всплывающий слой засасывали в 1 мл пластиковый шприц и переносили в предварительно уравновешенную (75% метанол) миниколонну. Эту колонну промывали 1 мл 75% метанола, а затем 3 мл 80% этанола. Элюат 80% метанола помещали в счетную пробирку и добавляли 10 мл сцинтилляционной жидкости. Счет радиоактивности вели с использованием программы с двумя метками в жидкостном сцинтилляционном счетчике /LKB RackBeta/. Типичные значения активности для ферментного препарата плаценты человека и надпочечников коровы соответственно представляли 0,5-3 и 50-100 молей прегненолона, образованного на мг белка в минуту.

В экспериментах по ингибированию полученное вещество (в интервале концентраций от 1 до 100 мкмолей) добавляли к инкубационной смеси в объеме 10-20 мкл обычно в виде раствора в метаноле или этаноле. Такой же объем растворенного вещества добавляли в контрольную инкубационную пробирку. Значения средней концентрации ингибирования /концентрация, вызывающая 50% ингибирование/ определяли графически, и полученные результаты представлены в таблице 2.

Острую токсичность, среднюю летальную дозу, определяли с использованием молодых взрослых самок мышей вида NMR1. Введение испытуемых соединений производили перорально. Значения средней летальной дозы испытуемых соединений формулы /I/ равнялись 400 мг/кг или больше.

Суточная доза для больного изменяется от примерно 20 до 200 мг при введении пероральным способом.

Это изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Спектры ¹Н ЯМР определяли при помощи аппарата Брукера WP 80 DS/80 мГц/. Вещество, выбранное для сравнения, представляло тетраметилсилан. Масс-спектры определяли при помощи аппарата Кратоса М 80PF c автоматическим пультом.

Пример 1
4-[1-/4-фторфенил/-5-фенилпентил]-1H-имидазол
a/ 1-бензил-5-/1-окси-5-фенилпенти/-1H-имидазол
2,1 г стружек магния покрывали 60 мл сухого тетрагидрофурана. Затем к этой смеси по каплям добавляли раствор 4-фенилбутилбромида /18,8 г/ в 20 мл сухого тетрагидрофурана со скоростью, обеспечивающей равномерное течение реакции. После окончания добавления реакционную смесь нагревали с обратным холодильником еще в течение одного часа и охлаждали до комнатной температуры. Реакционную смесь затем по каплям добавляли к раствору 1-бензил-5-имидазол-карбальдегида /6,5 г/ в 80 мл тетрагидрофурана при температуре 60^oC. После окончания добавления реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 2 часов, охлаждали и выливали в холодную воду. Тетрагидрофуран выпаривали и в раствор добавляли концентрированную хлористоводородную кислоту. Целевой продукт отделяли в виде масла, экстрагировали метиленхлоридом и выпаривали до сухого состояния.

б/ 4-/1-гидрокси-5-фенилпентил/-1H-имидазол
Хлоргидрат 1-бензил-5-/1-гидрокси-5-фенилпентил/-1H-имидазола /8,5 г/, полученный на стадии а/, гидрогенизировали в смеси 100 мл 2 н. раствора хлористоводородной кислоты и 10 мл этанола при температуре 60^oC и использовании Pd/C (10% ) в качестве катализатора. После прекращения поглощения водорода реакционную смесь охлаждали, фильтровали и выпаривали до сухого состояния. Добавляли воду и смесь подщелачивали гидроокисью натрия. Полученный продукт экстрагировали в метиленхлориде, промывали водой, высушивали с помощью сульфата натрия и выпаривали до сухого состояния. Остаток представлял целевой продукт в виде основания, который использовали на стадии в/.

Спектр ¹H ЯМР /в виде основания, МеОН-d₄ + капля CDCl₃/: 1,2-2,0 /м, 6Н/, 2,61 /искаженный т, 2Н/, 4,65 /т, 1Н/, 6,91 /gg, 1Н/, 7,0-7,3 /м, 5H/, 7,56 /g, 1Н/.

в/ 4-/1-оксо-5-фенилпентил/-1H-имидазол
5,5 г 4-/1-гидрокси-5-фенилпентил/-1H-имидазола и 7,0 г двуокиси магния нагревали с обратным холодильником при перемешивании в тетрахлорэтилене в течение четырех часов. Реакционную смесь фильтровали, а фильтрат выпаривали до сухого состояния. Добавляли воду и экстрагировали полученный продукт в метиленхлориде. Соединенные экстракты промывали водой и выпаривали до сухого состояния.

г/ 4-[1-/4-фторфенил/-1-гидрокси-5-фенилпентил]-1H-имидазол.

0,52 г стружек магния покрывали 60 мл сухого тетрагидрофурана. Затем к этой смеси по каплям добавляли раствор 1-бром-4-фторбензола /3,8 г/ в 60 мл сухого тетрагидрофурана со скоростью, обеспечивающей равномерное течение реакции. После окончания добавления реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение еще одного часа и охлаждали до комнатной температуры. Реакционную смесь затем по каплям добавляли к раствору 4-/1-оксо-5-фенилпентил/-1H-имидазола /3,8 г/ в 40 мл тетрагидрофурана при температуре 60^oC. После окончания добавления реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 3 часов, охлаждали и выливали в холодную воду. Тетрагидрофуран выпаривали и к раствору добавляли концентрированную хлористоводородную кислоту. Полученный продукт экстрагировали с образованием хлористоводородной соли в метиленхлориде. Соединенные экстракты метиленхлорида затем выпаривали до сухого состояния.

д/ 4-[1-/4-фторфенил/-5-фенил-1-пентенил]-1H-имидазол.

Хлоргидрат 4-[1-/4-фторфенил-/1-гидрокси-5-фенилпентил] -1H-имидазола /5,0 г/ и 30,0 г безводного бисульфата калия нагревали при температуре 150^oC в течение 4 часов. Эту смесь охлаждали и добавляли 90 мл этанола для растворения полученного продукта. Эту смесь затем фильтровали, а фильтрат выпаривали до незначительного объема. Добавляли воду и смесь подщелачивали гидроокисью натрия. Полученный продукт экстрагировали в метиленхлориде, промывали водой и выпаривали до сухого состояния. Целевой продукт затем превращали в хлористоводородную соль, используя для этого сухой хлороводород в сухом этилацетате.

Спектр ¹H ЯМР /в виде основания, CDCl₃/: 1,5-2,7 /м, 6Н/, 4,8 /широкий с, 1Н/, 6,34 /т, 1Н/, 6,48 /широкий с, 1Н/, 6,9-7,4 /м, 9Н/, 7,52 /широкий с, 1Н/.

При использовании аналогичного метода были получены следующие соединения, входящие в объем этого изобретения:
4-[1-/4-фторфенил/-5-/3-метилфенил/-1-пентенил]-1H-имидазол
4-[1-/4-фторфенил/-5-/4-метилфенил/-1-пентенил]-1H-имидазол
4-[1-/4-фторфенил/-5-/2-метилфенил/-1-пентенил]-1H-имидазол
4-[5-/3,5-диметилфенил/-1-/4-фторфенил/-1-пентенил]-1H-имидазол.

4-[1-/4-фторфенил/-5-/3-метоксифенил/-1-пентенид]-1H-имидазол
4-[5-/3,5-диметоксифенил/-1-/4-фторфенил/-1-пентенил]-1H-имидазол.

e/ 4-[1-/4-фторфенил/-5-фенилпентил]-1H-имидазол
Хлоргидрат 4-[1-/4-фторфенил/-5-фенил-1-пентенил] -1H-имидазола /2,0 г/ растворяли в этаноле и добавляли каталитическое количество 10% Pd/C. Реакционную смесь интенсивно перемешивали при комнатной температуре в атмосфере водорода до тех пор, пока не прекращалось поглощение водорода. Эту смесь фильтровали, а фильтрат выпаривали до сухого состояния. Остаток, представляющий целевой продукт, очищали при помощи испарительной хроматографии, производя элюирование смесью метиленхлорида и метанола. Выход составил 82%
Спектр ¹H ЯМР /в виде основания, CDCl₃/: 1,1-2,7 /м, 8Н/, 3,84 /т, 1Н/, 6,71 /широкий с, 1Н/, 7,80-7,38 /м, 9Н/, 7,47 /широкий с, 1Н/, 9,22 /широкий с, 1Н/.

При использовании аналогичного метода были получены следующие соединения, входящие в объем настоящего изобретения:
4-[1-/4-фторфенил/-5-/3-метилфенил/пентил]-1H-имидазол. Масс-спектр: 322 /20, M^+./, 189 /28/, 176 /38/, 175 /72/, 149 /100/, 125 /20/, 121 /14/, 109 /42/, 105 /16/, 97 /21/.

Спектр ¹H ЯМР /в виде хлористоводородной соли, МеОН-d₄/: 1,1-2,7 /м, 8Н/, 2,27 /с, 3H/, 4,06 /т, 1Н/, 6,7-7,5 /м, 8Н/, 7,37 /g, 1Н/, 8,77 /g, 1Н/.

4-[1-/4-фторфенил/-5-/4-метилфенил/пентил]-1H-имидазол
Спектр ¹H ЯМР /в виде хлористоводородной соли, МеОН-d₄/: 1,1-2,7 /м, 8Н/, 2,26 /с, 3H/, 4,05 /т, 1Н/, 6,8-7,6 /м, 9H/, 8,78 /g, 1Н/.

4-[1-/4-фторфенил/-5-/4-метилфенил/пентил]-1H-имидазол
Спектр ¹H ЯМР /в виде хлористоводородной соли, MeOH-d₄/: 1,1-2,7 /м, 8H/, 2,26 /с, 3H/, 4,05 /т, 1H/, 6,8-7,6 /м, 9H/, 8,78 /g, 1H/.

4-[1-/4-фторфенил/-5-/2-метилфенил/пентил]-1H-имидазол. Масс-спектр: 322 /53, M^+./, 189 /30/, 176 /55/, 175 /100/, 148 /18/, 121 /12/, 105 /42/, 101 /11/, 79 /12/, 77 /13/, Cпектр ¹H ЯМР /в виде хлористоводородной соли, МеОН-d₄/: 1,1-2,7 /м, 8Н/, 2,24 /с, 3H/, 4,11 /т, 1Н/, 6,9-7,5 /м, 9Н/, 8,79 /g, 1Н/.

4-[5-/3,5-диметилфенил/-1-/4-фторфенил/пентил]-1H-имидазол. Масс-спектр: 336 /47, M^+./, 189 /90/, 176 /67/, 175 /100/, 166 /13/, 148 /16/, 121 /12/, 119 /16/, 91 /14/. Спектр ¹H ЯМР /в виде хлористоводородной соли, MeOH-d₄/: 1,1-2,6 /м, 8Н/, 2,22 /с, 6H/, 4,09 /т, 1Н/, 6,6-7,4 /м, 7Н/, 7,40 /широкий с, 1Н/, 8,80 /широкий с, 1Н/.

4-[1-/4-фторфенил/-5-/3-метоксифенил/пентил]-1H-имидазол
4-[5-/3,5-диметоксифенил/-1-/4-фторфенил/пентил]-1H-имидазол.

Пример 2
4-/1,3-дифенилпропил/-1H-имидазол
a/ 1-Бензил-5-/1-оксо-3-фенилпропил/-1H-имидазол
1-Бензил-5-/1-окси-3-фенилпропил/-1H-имидазол окисляли двуокисью магния в тетрахлорэтилене, как это описывалось в примере 7 в/.

Спектр ¹H ЯМР /в виде основания, CDCl₃/: 3,03 /м, 4Н/, 5,53 /с, 2H/, 7,07-7,4 /м, 10Н/, 7,60 /с, 1H/, 7,77 /с, 1H/.

При использовании аналогичного метода были получены следующие соединения, входящие в объем этого изобретения:
1-бензил-5-[5-/2,6-диметилфенил/-1-оксопентил] -1H-имидазол. Температура плавления хлоргидрата 175-180^oC.

1-бензил-5-/1-оксо-5-фенилпентил/-1H-имидазол. Температура плавления хлоргидрата 185-189^oC.

б/ 1-Бензил-5-/1-окси-1,3-дифенилпропил/-1H-имидазол
Реактив Гриньяра получали из 5,0 г бромбензола и 0,76 г стружек магния в тетрагидрофуране. Этот раствор затем добавляли к 3,1 г 1-бензил-5-/1-оксо-3-фенилпропил/-1H-имидазола в тетрагидрофуране, после чего реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 3 часов. Эту смесь затем выливали в холодную воду, тетрагидрофуран выпаривали, а раствор подкисляли хлористоводородной кислотой. Хлоргидрат полученного продукта фильтровали, промывали толуолом и высушивали. Температура плавления 196-198^oC.

При использовании аналогичного метода были получены следующие соединения, входящие в объем этого изобретения:
1-бензоил-5-/1-окси-1,5-дифенилпентил/-1H-имидазол. Температура плавления хлоргидрата 193-196^oC.

1-бензил-5-[5-/2,6-диметилфенил/-1-окси-1-фенилпентил] -1H-имидазол. Температура плавления хлоргидрата 190-192^oC.

в/ 1-бензил-5-/1,3-дифенилпропил/-1H-имидазол.

1-Бензил-5-/1-окси-1,3-дифенилпропил/-1H-имидазол обрабатывали безводным бисульфатом калия при температуре 150^oC, как это описывалось в примере 7 д/. Двойную связь полученного промежуточного продукта, 1-бензил-5-/1,3-дифенил-1-пропенил/-1H-имидазола, гидрогенизировали так, как описывалось в примере 7 г/. Температура плавления хлористоводородной соли равнялась 154-174^oC (из простого диэтилового эфира).

Спектр ¹H ЯМР /в виде хлористоводородной соли, МеОН-d₄/: 2,2-2,7 /м, 4Н/, 3,90 /т, 1Н/, 5,12 /AB q, середина квартета, 2Н/, 6,90-7,37 /M, 15Н/, 7,70 /широкий c, 1Н/, 8,88 /g, 1Н/.

При использовании аналогичного метода были получены следующие соединения:
1-бензил-5-/1,5-дифенилпентил/-1H-имидазол. Спектр ¹H ЯМР /в виде основания, CDCl₃/: 1,18-2,61 /м, 8Н/, 3,56 /т, 1Н/, 4,59 и 4,81 /AB q, 2H/, 6,76-7,40 /M, 17Н/.

1-бензил-5-[5-/2,6-диметилфенил/-1-фенилпентил]-1H-имидазол.

г/ 4-/1,3-дифенилпропил/-1H-имидазол
1-Бензил-5-/1,3-дифенилпропил/-1H-имидазол гидрогенизировали в смеси 2 н. раствора хлористоводородной кислоты и этанола при температуре 60^oC и использовании 10% Pd/C в качестве катализатора. Целевой продукт отделяли так же, как в примере 7 б/, и очищали при помощи испарительной хроматографии, используя смесь метиленхлорида и метанола (9,5:0,5) в качестве элюента. Выход составил 73%
Спектр ¹H ЯМР (в виде основания, CDCl₃): 2,1-2,7 /м, 4Н/, 3,88 /т, 1Н/, 6,71 /широкий c, 1Н/, 7,01-7,26 /м, 10H/, 7,30 /g, 1Н/, 10,5 /широкий c, 1Н/.

При использовании аналогичного метода было получено следующее соединение:
4-/1,5-дифенилпентил/-1H-имидазол Спектр ¹H ЯМР /в виде хлористоводородной соли, MeOH-d₄/: 1,2-2,3 /м, 6Н/, 2,57 /искаженный т, 2Н/, 4,05 /т, 1Н/, 7,05-7,40 /м, 11Н/, 8,73 /g, 1Н/.

Пример 3
1-бензил-4-/1,3-дифенилпропил/-1H-имидазол.

2,0 г бензилбромида в 5 мл толуола по каплям добавляли к смеси 4-/1,3-дифенилпропил/-1H-имидазола /2,6 г/, 48% NaOH /10 мл/, толуола /20 мл/ и бромида тетрабутиламмония /0,2 г/ при комнатной температуре. После окончания добавления эту реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Добавляли воду и отделяли слой толуола. Фазу толуола промывали водой и выпаривали до сухого состояния. Остаток содержал изомеры 1-бензил-4-/1,3-дифенилпропил/-1H-имидазола и 1-бензил-5-/1,3-дифенилпропил/-1H-имидазола. Первый изомер отделяли и очищали при помощи испарительной хроматографии /cмесь метиленхлорида и метанола, 9,5:0,5/.

Пример 4
4-[1,4-бис/4-фторфенил/бутил]-1H-имидазол
a/ 1-бензил-5-[1-/4-фторфенил/-1-оксиметил]-1H-имидазол.

Реакцию Гриньяра между 4-бромфторбензолом и 1-бензил-5-имидазолкарбальдегидом осуществляли в соответствии с процедурой, описанной в примере 1 a/. Целевой продукт кристаллизовали в виде хлористоводородной соли из этилацетата. Выход составил 94%
Спектр ¹H ЯМР /в виде основания, CDCl₃ + MeOH-d₄/:
5,05 и 5,21 /AB g, 2Н/, 5,64 /c, 1H/, 6,61 /c, 1H/, 6,97-7,1 /м, 4Н/, 7,26-7,33 /м, 5H/, 7,41 /c, 1H/. Масс-спектр: 282 /22, M^+./, 265 /5/, 191 /18/, 91 /100/.

б/ 1-бензил-5-[1-/4-фторфенил/-1-оксометил]-1H-имидазол.

Окисление 1-бензил-5-[1-/4-фторфенил/-1-оксиметил]-1H-имидазола осуществляли в соответствии с процедурой, описанной в примере 1 е/. Сырой продукт рекристаллизовывали в виде основания из метанола. Выход составил 72% Спектр ¹H ЯМР /в виде основания, CDCl₃/: 5,62 /c, 2H/, 7,1-7,4 /м, 7Н/, 7,5-8,0 /м, 4Н/. Масс-спектр: 280 /46, M^+./, 123 /13/, 107 /4/, 95 /19/, 91 /100/.

в/ 1-бензил-5-[1,4-бис/4-фторфенил/-1-оксибутил]-1H-имидазол.

1-Бензил-5-[1,4-бис/4-фторфенил/-1-оксибутил] -1Н-имидазол получали в соответствии с процедурой, описанной в примере 1 а/, используя в качестве исходных материалов 3-/4-фторфенил/-1-бромпропан и 1-бензил-5-[1-/4-фторфенил/-1-оксометил] -1H-имидазол. Целевой продукт очищали при помощи испарительной хроматографии.

Спектр ¹H ЯМР /в виде основания, CDCl₃/: 1,2-1,4 /м, 1Н/, 1,65-1,85 /м, 1Н/, 2,1-2,25 /м, 2Н/, 2,52 /т, 2Н/, 4,73 и 4,81 /AB g, 2Н/, 6,75-7,3 /м, 15Н/.

При использовании аналогичного метода были получены следующие соединения, входящие в объем этого изобретения:
1-бензил-5-[1-/4-фторфенил/-1-окси-3-фенипропил] -1H-имидазол. Масс-спектр: 386 /M^+., 8/, 368 /22/, 281 /100/, 159 /26/, 91 /99/, 65 /34/.

1-бензил-5-[1,3-бис/4-фторфенил/-1-оксипропил]-1H-имидазол.

Масс-спектр: 404 /M^+., 2/, 386 /18/, 195 /16/, 281 /33/, 123 /34/, 91 /100/, 65 /20/.

1-бензил-5-[1-/4-фторфенил/-1-окси-4-фенилбутил]-1H-имидазол.

Масс-спектр: 400 /M^+., 2/, 382 /2/, 281 /38/, 191 /3/, 91 /100/, 65 /9/.

1-бензил-5-[1-/4-фторфенил/-1-окси-5-/3-метоксифенил] пентил / 1H-имидазол.

Спектр ¹H ЯМР /в виде хлористоводородной соли, MeOH-d₄/: 1,0-1,8 /м, 4Н/, 2,26 /т, 2Н/, 2,52 /т, 2Н/, 4,71 /c, 3H/, 5,06 и 5,31 /AB g, 2Н/, 6,6-7,5 /м, 13Н/, 7,7 /c, 1H/, 8,6 /c, 1H/.

1-бензил-5-[5-/2,6-диметилфенил/-1-/4-фторфенил/-1-оксипентил] -1H-имидазол. Масс-спектр: 442 /M^+., 19/, 281 /71/, 256 /5/, 191 /7/, 119 /21/, 91 /100/.

г/ 4-[1,4-бис/4-фторфенил/бутил]-1H-имидазол.

1-Бензил-5-[1,4-бис/4-фторфенил/-1-оксибутил] -1H-имидазол /10 г/ растворяли в концентрированной уксусной кислоте /100 мл/. В этот раствор добавляли 0,1 г палладированного угля и 0,8 г формиата аммония. Эту смесь нагревали с обратным холодильником в течение одного часа и охлаждали до комнатной температуры. Раствор фильтровали через кремнезем. Фильтрат уксусной кислоты выпаривали, остаток растворяли в метиленхлориде и промывали один раз 2 М водным раствором гидроокиси натрия и один раз водой. Раствор метиленхлорида высушивали с помощью сульфата натрия и выпаривали при пониженном давлении. Полученный продукт затем превращали в хлористоводородную соль, используя для этого сухой хлороводород в простом диэтиловом эфире. Температура плавления 135-137^oC. Cпектр ¹H ЯМР /в виде основания, CDCl₃/: 1,4-1,65 /м, 2H/, 1,8-1,95 /м, 1Н/, 2,05-2,2 /м, 1Н/, 2,5-2,65 /м, 2Н/, 3,87 /т, 1Н/, 6,7 /c, 1H/, 6,8-7,2 /м, 8H/, 7,5 /c, 1H/.

При использовании аналогичного метода были получены следующие соединения, входящие в объем этого изобретения.

4-[1-/4-фторфени/-3-фенилпропил]-1H-имидазол. Cпектр ¹H ЯМР /в виде основания, CDCl₃/: 2,0-2,7 /м, 4Н/, 3,7-4,0 /м, 1Н/, 6,7 /c, 1H/, 6,75-7,45 /м, 9Н/, 7,57 /c, 1H/. Масс-спектр: 280 /4, M^+./, 189 /9/, 176 /100/, 148 /15/, 121 /9/, 91 /12/.

4-[1,3-бис/4-фторфенил/пропил]-1H-имидазол. Спектр ¹H ЯМР /в виде основания, CDCl₃/: 2,1-2,25 /м, 1Н/, 2,3-2,6 /м, 3H/, 3,88 /т, 1Н/, 6,76 /c, 1H/ 6,9-7,2 /м, 8Н/, 7,63 /c, 1H/. Масс-спектр: 298 /5, M^+./, 189 /8/, 176 /100/, 122 /22/, 109 /42/.

4-[1-/4-фторфенил/-4-фенилбутил] -1H-имидазол. Спектр ¹H ЯМР /в виде основания, CDCl₃/: 1,3-2,3 /м, 4Н/, 2,6 /т, 2Н/, 3,88 /т, 1Н/, 6,67 /c, 1H/, 6,7-7,3 /м, 9Н/, 7,39 /c, 1H/. Масс-спектр: 294 /31, M^+./, 189 /24/, 175 /100/, 91 /31/.

4-[1-/4-фторфенил/-5-/3-метоксифенил/пентил]-1H-имидазол.

Спектр ¹H ЯМР /в виде основания, CDCl₃/: 1,1-2,3 /м, 6H/, 2,5 /т, 2Н/, 3,76 /c, 3H/, 3,85 /искаженный т, 1Н/, 6,6-7,6 /м, 10Н/.

Масс-спектр: 338 /19, M^+./, 189 /43/, 175 /70/, 148 /12/, 121 /20/, 36 /100/.

4-[1-/4-фторфенил/-5-/4-метоксифенил/пентил]-1H-имидазол.

Спектр ¹H ЯМР /в виде основания, CDCl₃/: 1,1-2,3 /м, 6H/, 2,49 /т, 2Н/, 3,75 /c, 3H/, 3,8 /искаженный т, 1Н/, 6,7-7,6 /м, 10H/.

Масс-спектр: 338 /10, M^+./, 189 /20/, 175 /22/, 148 /6/, 121 /22/, 36 /100/.

4-[5-/2,6-диметилфенил/-1-/4-фторфенил/пентил]-1H-имидазол.

Спектр ¹H ЯМР /в виде основания, CDCl₃/: 1,25-1,5 /м, 4Н/, 1,8-1,95 /м, 1Н/, 2,05-2,2 /м, 1Н/, 2,25 /c, 6H/, 2,52 /т, 2Н/, 3,86 /т, 1Н/, 6,71 /c, 1H/, 6,9-7,0 /м, 5Н/, 7,1-7,2 /м, 2Н/, 7,4 /c, 1H/.

Масс-спектр: 336 /50, M^+./, 217 /20/, 189 /75/, 175 /100/, 148 /13/, 119 /23/.

Пример 5
4-[1,3-бис/4-нитрофенил/пропил]-1H-имидазол
1,8 г /14,6 ммоля/ нитрата мочевины добавляли небольшими порциями к смеси 2,7 г /7,3 моля/ 4-/1,3-дифенилпропил/-1H-имидазола в 6,4 мл концентрированной серной кислоты при температуре 10^oC. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре. Эту смесь подщелачивали 2М раствором гидроокиси натрия и целевой продукт очищали при помощи испарительной хроматографии, используя смесь метиленхлорида и метанола /95:5/ в качестве элюента.

Пример 6
4-/1,4-бис/4-фторфенил/бутил/-1H-имидазол.

1-бензил-5-/1,4-бис/4-фторфенил/-1-бутенил/-1H-имидазол /0,2 г/ в виде гидрохлоридной соли гидрируется, как описано в примере 1.

¹H ЯМР /в виде основания, CDCl₃/: 1,4-1,63 /м, 2Н/, 1,8-1,95 /м, 1Н/, 2,05-2,2 /м, 1Н/, 2,5-2,65 /м, 2Н/, 3,87 /т, 1Н/, 6,7 /c, 1H/, 6,8-7,2 /м, 8Н/, 7,5 /c, 1H/.

Пример 7
4-/1,4-бис/4-фторфенил/бутил/-1H-имидазол.

Концентрированный водный раствор формата аммония /0,16 г в 2 мл воды/ добавлялся по каплям к кипящей смеси 1-бензил-5-/1,4-бис/4-фторфенил/-1-бутенил/-1H-имидазола /0,21 г/ и 10% палладия на угле /0,02 г/ в 20 мл этанола и воды /3:1/. Смесь нагревалась с обратным холодильником в течение 2 часов. Катализатор отфильтровывался и растворитель выпаривался. Добавлялся 2М NaOH и продукт экстрагировался в метиленхлорид. Метиленхлоридная фаза сушилась и выпаривалась досуха, давая продукт.

Пример 8
4-/1-гидрокси-1,4-бис/4-фторфенил/бутил/-1H-имидазол
Концентрированный водный раствор формата аммония /0,151 г/ добавлялся по каплям к кипящей смеси 1-бензил-5-/1-гидрокси-1,4-бис/4-фторфенил/-бутил/-1H-имидазола /0,2 г/ и 10% палладия на угле /0,02 г/ в 20 мл этанола и воды /3:1/. Смесь нагревалась с обратным холодильником в течение 2 часов. Катализатор отфильтровывался и растворитель выпаривался. Добавлялся 2М NaOH, и продукт экстрагировался в метиленхлорид. Метиленхлоридная фаза сушилась и выпаривалась досуха, давая продукт.

MC 328 /8, M^+./, 310 /24/, 191 /74/, 137 /16/, 123 /38/, 109 /56/, 95 /100/.

Claims (2)

1. Способ получения замещенных имидазолов общей формулы I

или их фармацевтически приемлемых кислых аддитивных солей, где R₁, R₂, R'₁ и R'₂, которые могут быть одинаковыми или разными, представляют собой H, CH₃, C₂H₅, C₃H₇, NO₂, OCH₃ или галоген, R' обозначает H или

где R₃ представляет собой H, CH₃ или галоген;
R₄ представляет собой H или OH,
R₅ обозначает H или R₄ и R₅ вместе образуют связь,
y равно 0-4,
отличающийся тем, что 4(5)-имидазол-альдегид формулы II

где R' имеет указанные значения, подвергают взаимодействию с соответствующим арилалкилмагнийгалогенидом формулы III

где R₁, R₂ и y имеют вышеуказанные значения,
с получением соединения формулы

которое, если R' обозначает замещенный или незамещенный бензил, необязательно гидрируют для удаления радикала R' и которое в дальнейшем окисляют с получением соединения формулы

которое в дальнейшем подвергают взаимодействию с арилмагнийгалогенидом формулы

где

имеют указанные значения;
Hal обозначает галоген,
с получением соединения формулы

где

и y имеют указанные значения,
и необязательно подвергают полученный продукт реакции переноса водорода с получением соединения формулы

где

и y имеют указанные значения, или дегидратируют данный продукт с получением соединения формулы

где

имеют указанные значения,
и при необходимости гидрируют данный продукт с получением соединения формулы

где

и y имеют указанные значения,
или гидрируют данный продукт или подвергают реакции переноса водорода с получением соединения формулы

где

и y имеют указанные значения,
или данный продукт, в котором R' обозначает замещенную или незамещенную бензильную группу, подвергают реакции переноса водорода с получением соединения формулы

где

имеют указанные значения,
дегидрируют данный продукт с получением соединения формулы

где

имеют указанные значения,
гидрируют данный продукт с получением соединения формулы

где

имеют указанные значения,
и при необходимости полученные соединения общей формулы I превращают в их фармацевтически приемлемые кислые аддитивные соли.

2. Способ получения замещенных имидазолов общей формулы I

или их фармацевтически приемлемых кислых аддитивных солей,
где

которые могут быть одинаковыми или разными, представляют собой H, CH₃, C₂H₅, C₃H₇, OCH₃, NO₂ или галоген;
R' обозначает H или

где R₃ H, CH₃ или галоген;
R₄ H или OH;
R₅ H или R₄ и R₅ вместе образуют связь
y 0 4,
отличающийся тем, что 4(5) имидазолальдегид формулы II

подвергают реакции с арилмагнийгалогенидом формулы

где

имеют указанные значения;
Hal обозначает галоген,
с получением соединения формулы

где

имеют указанные значения,
которое, если R' замещенный или незамещенный бензил, необязательно гидрируют для удаления радикала R', которое окисляют с получением соединения формулы

где

имеют указанные значения,
которое подвергают взаимодействию с соответствующим арилалкилмагнийгалогенидом формулы

где R₁, R₂ и y имеют указанные значения с получением соединения формулы

где

имеют указанные значения,
и необязательно подвергают полученный продукт реакции переноса водорода с получением соединения формулы

где

имеют указанные значения,
или дегидратируют данный продукт с получением соединения формулы

где

имеют указанные значения,
и при необходимости гидрируют данный продукт с получением соединения формулы

где

имеют указанные значения,
или гидрируют данный продукт или подвергают его реакции переноса водорода с получением соединения формулы

или полученный продукт, когда R' замещенная или незамещенная бензильная группа, подвергают реакции переноса водорода для получения соединения формулы

где

имеют значения, определенные выше,
дегидратируют данный продукт для получения соединения формулы

где

имеют указанные значения,
и гидрируют данный продукт с получением соединения формулы

где

имеют указанные значения,
и при необходимости полученные соединения формулы I превращают в их фармацевтически приемлемые кислые аддитивные соли.

Images