CZ281546B6 - Nové 4/5/-diarylalkylimidazoly inhibující aromatázu - Google Patents
Nové 4/5/-diarylalkylimidazoly inhibující aromatázu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ281546B6 CZ281546B6 CS92593A CS59390A CZ281546B6 CZ 281546 B6 CZ281546 B6 CZ 281546B6 CS 92593 A CS92593 A CS 92593A CS 59390 A CS59390 A CS 59390A CZ 281546 B6 CZ281546 B6 CZ 281546B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- imidazole
- formula
- pharmaceutically acceptable
- substituents
- fluorophenyl
- Prior art date
Links
- 102000014654 Aromatase Human genes 0.000 title claims abstract description 16
- 108010078554 Aromatase Proteins 0.000 title claims abstract description 16
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 title claims description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 106
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 38
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 29
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 27
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 24
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 24
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 22
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims description 16
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Substances C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- BDLDPLSENBXSJV-UHFFFAOYSA-N 5-(1,3-diphenylpropyl)-1h-imidazole Chemical compound C=1NC=NC=1C(C=1C=CC=CC=1)CCC1=CC=CC=C1 BDLDPLSENBXSJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 claims description 6
- RDQVUNJRNIRHPW-UHFFFAOYSA-N 5-[1-(4-fluorophenyl)-5-(3-methoxyphenyl)pentyl]-1h-imidazole Chemical compound COC1=CC=CC(CCCCC(C=2N=CNC=2)C=2C=CC(F)=CC=2)=C1 RDQVUNJRNIRHPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- PZUFOLFCLVUJBP-UHFFFAOYSA-N 5-[1-(4-fluorophenyl)-5-phenylpentyl]-1h-imidazole Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(C=1N=CNC=1)CCCCC1=CC=CC=C1 PZUFOLFCLVUJBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 5
- UCFVDADMYKYPHI-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-5-(1,3-diphenylpropyl)imidazole Chemical compound C=1N=CN(CC=2C=CC=CC=2)C=1C(C=1C=CC=CC=1)CCC1=CC=CC=C1 UCFVDADMYKYPHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- MJNMGEDVHOZAQY-UHFFFAOYSA-N 5-(1,5-diphenylpentyl)-1h-imidazole Chemical compound C=1NC=NC=1C(C=1C=CC=CC=1)CCCCC1=CC=CC=C1 MJNMGEDVHOZAQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- XXOJZGZPFHOJGW-UHFFFAOYSA-N 5-[1,3-bis(4-fluorophenyl)propyl]-1h-imidazole Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1CCC(C=1C=CC(F)=CC=1)C1=CNC=N1 XXOJZGZPFHOJGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- MCTXDFLYUKWYCX-UHFFFAOYSA-N 5-[1-(4-fluorophenyl)-3-phenylpropyl]-1h-imidazole Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(C=1N=CNC=1)CCC1=CC=CC=C1 MCTXDFLYUKWYCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- CIONUMSEWTUMLD-UHFFFAOYSA-N 5-[1-(4-fluorophenyl)-4-phenylbutyl]-1h-imidazole Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(C=1N=CNC=1)CCCC1=CC=CC=C1 CIONUMSEWTUMLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- MBBRLIQBWUWXLI-UHFFFAOYSA-N 5-[1-(4-fluorophenyl)-5-(2-methylphenyl)pentyl]-1h-imidazole Chemical compound CC1=CC=CC=C1CCCCC(C=1C=CC(F)=CC=1)C1=CNC=N1 MBBRLIQBWUWXLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- YXRQRCUVYOLDSM-UHFFFAOYSA-N 5-[5-(2,6-dimethylphenyl)-1-(4-fluorophenyl)pentyl]-1h-imidazole Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1CCCCC(C=1C=CC(F)=CC=1)C1=CNC=N1 YXRQRCUVYOLDSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ASZWPXLYLYWPMJ-UHFFFAOYSA-N 5-[5-(3,5-dimethylphenyl)-1-(4-fluorophenyl)pentyl]-1h-imidazole Chemical compound CC1=CC(C)=CC(CCCCC(C=2N=CNC=2)C=2C=CC(F)=CC=2)=C1 ASZWPXLYLYWPMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 claims description 3
- AMRKPOMUXKVILC-UHFFFAOYSA-N 5-[1-(4-fluorophenyl)-5-(3-methylphenyl)pentyl]-1h-imidazole Chemical compound CC1=CC=CC(CCCCC(C=2N=CNC=2)C=2C=CC(F)=CC=2)=C1 AMRKPOMUXKVILC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 3
- OCNPWLBUNGTGFR-UHFFFAOYSA-N 5-[1-(4-fluorophenyl)-5-(4-methylphenyl)pentyl]-1h-imidazole Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CCCCC(C=1C=CC(F)=CC=1)C1=CNC=N1 OCNPWLBUNGTGFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 238000000034 method Methods 0.000 description 24
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 23
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 22
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- 239000002585 base Substances 0.000 description 20
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 15
- 239000000047 product Substances 0.000 description 14
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 14
- -1 Diphenyl-substituted imidazoles Chemical class 0.000 description 13
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 11
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 11
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 11
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 11
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 11
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 11
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 9
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 8
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 8
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 7
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 7
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 7
- ZQEXIXXJFSQPNA-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazole-5-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=CNC=N1 ZQEXIXXJFSQPNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 6
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 5
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 5
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 5
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 4
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 4
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 229940079865 intestinal antiinfectives imidazole derivative Drugs 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 4
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 4
- KVSHYTNSIFQLRL-UHFFFAOYSA-N 5-[1,4-bis(4-fluorophenyl)butyl]-1h-imidazole Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1CCCC(C=1C=CC(F)=CC=1)C1=CNC=N1 KVSHYTNSIFQLRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004317 Lyases Human genes 0.000 description 3
- 108090000856 Lyases Proteins 0.000 description 3
- 238000006519 Mcmurry reaction Methods 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 3
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 3
- 125000001743 benzylic group Chemical group 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 3
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 description 3
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M potassium bisulfate Chemical compound [K+].OS([O-])(=O)=O CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229910000343 potassium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 238000006276 transfer reaction Methods 0.000 description 3
- UGZHWVBUOCARGY-UHFFFAOYSA-N (3-benzylimidazol-4-yl)-(4-fluorophenyl)methanol Chemical compound C=1C=C(F)C=CC=1C(O)C1=CN=CN1CC1=CC=CC=C1 UGZHWVBUOCARGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TUFDVDVLNLAJOO-UHFFFAOYSA-N (3-benzylimidazol-4-yl)-(4-fluorophenyl)methanone Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(=O)C1=CN=CN1CC1=CC=CC=C1 TUFDVDVLNLAJOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YECYXHIOENPBRZ-UHFFFAOYSA-N 1-(1h-imidazol-5-yl)-5-phenylpentan-1-one Chemical compound C=1NC=NC=1C(=O)CCCCC1=CC=CC=C1 YECYXHIOENPBRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VUYXHMJRTDBWGR-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-4-(1,3-diphenylpropyl)imidazole Chemical compound C=1N(CC=2C=CC=CC=2)C=NC=1C(C=1C=CC=CC=1)CCC1=CC=CC=C1 VUYXHMJRTDBWGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AITNMTXHTIIIBB-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-fluorobenzene Chemical compound FC1=CC=C(Br)C=C1 AITNMTXHTIIIBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- QONDAZCJAPQGRX-UHFFFAOYSA-N 3-benzylimidazole-4-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=CN=CN1CC1=CC=CC=C1 QONDAZCJAPQGRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 2
- 238000003747 Grignard reaction Methods 0.000 description 2
- 101000919395 Homo sapiens Aromatase Proteins 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- CYTYCFOTNPOANT-UHFFFAOYSA-N Perchloroethylene Chemical group ClC(Cl)=C(Cl)Cl CYTYCFOTNPOANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XJLXINKUBYWONI-DQQFMEOOSA-N [[(2r,3r,4r,5r)-5-(6-aminopurin-9-yl)-3-hydroxy-4-phosphonooxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [(2s,3r,4s,5s)-5-(3-carbamoylpyridin-1-ium-1-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methyl phosphate Chemical compound NC(=O)C1=CC=C[N+]([C@@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@H](COP([O-])(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]3[C@H]([C@@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](O3)N3C4=NC=NC(N)=C4N=C3)O)O2)O)=C1 XJLXINKUBYWONI-DQQFMEOOSA-N 0.000 description 2
- 229940046836 anti-estrogen Drugs 0.000 description 2
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 description 2
- 150000004792 aryl magnesium halides Chemical class 0.000 description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 2
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 2
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 2
- QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N bromobenzene Chemical compound BrC1=CC=CC=C1 QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical group C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 230000020335 dealkylation Effects 0.000 description 2
- 238000006900 dealkylation reaction Methods 0.000 description 2
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 2
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 2
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 2
- 102000015694 estrogen receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010038795 estrogen receptors Proteins 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- OSVMTWJCGUFAOD-KZQROQTASA-N formestane Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1O OSVMTWJCGUFAOD-KZQROQTASA-N 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 102000044018 human CYP19A1 Human genes 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000000040 m-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229930027945 nicotinamide-adenine dinucleotide Natural products 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- DTUQWGWMVIHBKE-UHFFFAOYSA-N phenylacetaldehyde Chemical compound O=CCC1=CC=CC=C1 DTUQWGWMVIHBKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002826 placenta Anatomy 0.000 description 2
- 229960000249 pregnenolone Drugs 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 229950011008 tetrachloroethylene Drugs 0.000 description 2
- DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N (+)-estrone Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJIURPYOKMBPAL-UHFFFAOYSA-N 1-(1h-imidazol-5-yl)-5-phenylpentan-1-ol Chemical compound C=1NC=NC=1C(O)CCCCC1=CC=CC=C1 QJIURPYOKMBPAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AAPQWGWDGRXRJJ-UHFFFAOYSA-N 1-(3-benzylimidazol-4-yl)-1,3-diphenylpropan-1-ol Chemical compound C=1N=CN(CC=2C=CC=CC=2)C=1C(C=1C=CC=CC=1)(O)CCC1=CC=CC=C1 AAPQWGWDGRXRJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KYOXQVCBZDVLIW-UHFFFAOYSA-N 1-(3-benzylimidazol-4-yl)-1,4-bis(4-fluorophenyl)butan-1-ol Chemical compound C=1N=CN(CC=2C=CC=CC=2)C=1C(C=1C=CC(F)=CC=1)(O)CCCC1=CC=C(F)C=C1 KYOXQVCBZDVLIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YDWZXLXFXLIMQI-UHFFFAOYSA-N 1-(3-benzylimidazol-4-yl)-1,5-diphenylpentan-1-ol Chemical compound C=1N=CN(CC=2C=CC=CC=2)C=1C(C=1C=CC=CC=1)(O)CCCCC1=CC=CC=C1 YDWZXLXFXLIMQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JQEJIYCHUUSQLH-UHFFFAOYSA-N 1-(3-benzylimidazol-4-yl)-1-(4-fluorophenyl)-3-phenylpropan-1-ol Chemical compound C=1N=CN(CC=2C=CC=CC=2)C=1C(C=1C=CC(F)=CC=1)(O)CCC1=CC=CC=C1 JQEJIYCHUUSQLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QFEFYEWVCASIQX-UHFFFAOYSA-N 1-(3-benzylimidazol-4-yl)-1-(4-fluorophenyl)-5-(3-methoxyphenyl)pentan-1-ol Chemical compound COC1=CC=CC(CCCCC(O)(C=2N(C=NC=2)CC=2C=CC=CC=2)C=2C=CC(F)=CC=2)=C1 QFEFYEWVCASIQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEPMODBIEZCTBE-UHFFFAOYSA-N 1-(3-benzylimidazol-4-yl)-3-phenylpropan-1-one Chemical compound C=1N=CN(CC=2C=CC=CC=2)C=1C(=O)CCC1=CC=CC=C1 VEPMODBIEZCTBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGGXKERPJWJDBV-UHFFFAOYSA-N 1-(3-benzylimidazol-4-yl)-5-(2,6-dimethylphenyl)-1-phenylpentan-1-ol Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1CCCCC(O)(C=1C=CC=CC=1)C1=CN=CN1CC1=CC=CC=C1 YGGXKERPJWJDBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOLOEOKBBSVCGM-UHFFFAOYSA-N 1-(3-benzylimidazol-4-yl)-5-(2,6-dimethylphenyl)pentan-1-one Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1CCCCC(=O)C1=CN=CN1CC1=CC=CC=C1 NOLOEOKBBSVCGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWIAPTMAFVHSGC-UHFFFAOYSA-N 1-(3-benzylimidazol-4-yl)-5-phenylpentan-1-ol Chemical compound C=1N=CN(CC=2C=CC=CC=2)C=1C(O)CCCCC1=CC=CC=C1 MWIAPTMAFVHSGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCVWLBZEYMAAHN-UHFFFAOYSA-N 1-(3-bromopropyl)-4-fluorobenzene Chemical compound FC1=CC=C(CCCBr)C=C1 SCVWLBZEYMAAHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVLFKYCVDOCPNZ-UHFFFAOYSA-N 1-(4-fluorophenyl)-1-(1h-imidazol-5-yl)-5-phenylpentan-1-ol Chemical compound C=1NC=NC=1C(C=1C=CC(F)=CC=1)(O)CCCCC1=CC=CC=C1 IVLFKYCVDOCPNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVQBUAPZJAWIHY-UHFFFAOYSA-N 1-(4-fluorophenyl)-1-(1h-imidazol-5-yl)-5-phenylpentan-1-ol;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1NC=NC=1C(C=1C=CC(F)=CC=1)(O)CCCCC1=CC=CC=C1 IVQBUAPZJAWIHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GZFMZATZSBYCRF-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-5-(1,3-diphenylprop-1-enyl)imidazole Chemical compound C=1C=CC=CC=1CC=C(C=1C=CC=CC=1)C1=CN=CN1CC1=CC=CC=C1 GZFMZATZSBYCRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFCSQRMYKAHCIB-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-5-(1,5-diphenylpentyl)imidazole Chemical compound C=1N=CN(CC=2C=CC=CC=2)C=1C(C=1C=CC=CC=1)CCCCC1=CC=CC=C1 OFCSQRMYKAHCIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QYPLBKSNSQNQTA-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-5-[1-(4-fluorophenyl)-3-phenylprop-1-enyl]imidazole Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(C=1N(C=NC=1)CC=1C=CC=CC=1)=CCC1=CC=CC=C1 QYPLBKSNSQNQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IFTURPTTXULDSH-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-5-[5-(2,6-dimethylphenyl)-1-phenylpentyl]imidazole Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1CCCCC(C=1C=CC=CC=1)C1=CN=CN1CC1=CC=CC=C1 IFTURPTTXULDSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUVDEAXMLQQRFP-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazol-2-yl(phenyl)methanone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C1=NC=CN1 JUVDEAXMLQQRFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XPBQQAHIVODAIC-UHFFFAOYSA-N 4-bromobutylbenzene Chemical compound BrCCCCC1=CC=CC=C1 XPBQQAHIVODAIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XKRRHSSIBUFZPJ-UHFFFAOYSA-N 5-(3,3-diphenylpropyl)-1h-imidazole Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)CCC1=CNC=N1 XKRRHSSIBUFZPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUNOYPOOMHJDSX-UHFFFAOYSA-N 5-[1,3-bis(4-nitrophenyl)propyl]-1h-imidazole Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1CCC(C=1C=CC(=CC=1)[N+]([O-])=O)C1=CNC=N1 FUNOYPOOMHJDSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OMFPDJIHOVTGCL-UHFFFAOYSA-N 5-[1-(4-fluorophenyl)-5-(2-methylphenyl)pent-1-enyl]-1h-imidazole Chemical compound CC1=CC=CC=C1CCCC=C(C=1C=CC(F)=CC=1)C1=CNC=N1 OMFPDJIHOVTGCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFFVGIUCNFTMJA-UHFFFAOYSA-N 5-[1-(4-fluorophenyl)-5-(3-methoxyphenyl)pent-1-enyl]-1h-imidazole Chemical compound COC1=CC=CC(CCCC=C(C=2N=CNC=2)C=2C=CC(F)=CC=2)=C1 VFFVGIUCNFTMJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPFOUKOQOXULFE-UHFFFAOYSA-N 5-[1-(4-fluorophenyl)-5-phenylpent-1-enyl]-1h-imidazole Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(C=1N=CNC=1)=CCCCC1=CC=CC=C1 MPFOUKOQOXULFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEYKHQVVDFOYTI-UHFFFAOYSA-N 5-[1-(4-fluorophenyl)-5-phenylpent-1-enyl]-1h-imidazole;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(F)=CC=C1C(C=1N=CNC=1)=CCCCC1=CC=CC=C1 UEYKHQVVDFOYTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CEGMCVPNUKXZJP-UHFFFAOYSA-N 5-[5-(3,5-dimethoxyphenyl)-1-(4-fluorophenyl)pentyl]-1h-imidazole Chemical compound COC1=CC(OC)=CC(CCCCC(C=2N=CNC=2)C=2C=CC(F)=CC=2)=C1 CEGMCVPNUKXZJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 244000105624 Arachis hypogaea Species 0.000 description 1
- KVGWKYVECBCQER-UHFFFAOYSA-N C(C1=CC=CC=C1)N1C=NC=C1C(CCC1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)O.C(C1=CC=CC=C1)N1C=NC=C1C(CCC1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1 Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)N1C=NC=C1C(CCC1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)O.C(C1=CC=CC=C1)N1C=NC=C1C(CCC1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1 KVGWKYVECBCQER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJFXYJVBGGSQSE-UHFFFAOYSA-N C(C1=CC=CC=C1)N1C=NC=C1C(CCC1=CC=CC=C1)O.C(C1=CC=CC=C1)N1C=NC=C1C(CCC1=CC=CC=C1)=O Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)N1C=NC=C1C(CCC1=CC=CC=C1)O.C(C1=CC=CC=C1)N1C=NC=C1C(CCC1=CC=CC=C1)=O VJFXYJVBGGSQSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFBRPPROPYNSST-UHFFFAOYSA-N C(C1=CC=CC=C1)N1C=NC=C1C(CCCC1=CC=C(C=C1)F)(O)C1=CC=C(C=C1)F.C(C1=CC=CC=C1)N1C=NC=C1C(CCCC1=CC=C(C=C1)F)(O)C1=CC=C(C=C1)F Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)N1C=NC=C1C(CCCC1=CC=C(C=C1)F)(O)C1=CC=C(C=C1)F.C(C1=CC=CC=C1)N1C=NC=C1C(CCCC1=CC=C(C=C1)F)(O)C1=CC=C(C=C1)F HFBRPPROPYNSST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBREHXXLMULHV-UHFFFAOYSA-N Cl.C(C1=CC=CC=C1)N1C=NC=C1C(CCCCC1=CC=CC=C1)O.OC(CCCCC1=CC=CC=C1)C=1N=CNC1 Chemical compound Cl.C(C1=CC=CC=C1)N1C=NC=C1C(CCCCC1=CC=CC=C1)O.OC(CCCCC1=CC=CC=C1)C=1N=CNC1 QTBREHXXLMULHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 description 1
- DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N Estrone Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 150000000994 L-ascorbates Chemical class 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 238000011785 NMRI mouse Methods 0.000 description 1
- BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N Orthosilicate Chemical compound [O-][Si]([O-])([O-])[O-] BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- ORNBQBCIOKFOEO-YQUGOWONSA-N Pregnenolone Natural products O=C(C)[C@@H]1[C@@]2(C)[C@H]([C@H]3[C@@H]([C@]4(C)C(=CC3)C[C@@H](O)CC4)CC2)CC1 ORNBQBCIOKFOEO-YQUGOWONSA-N 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940122572 Steroid synthesis inhibitor Drugs 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N Titanium Chemical compound [Ti] RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-PWCQTSIFSA-N Tritiated water Chemical compound [3H]O[3H] XLYOFNOQVPJJNP-PWCQTSIFSA-N 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001919 adrenal effect Effects 0.000 description 1
- 210000004100 adrenal gland Anatomy 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- ROBVIMPUHSLWNV-UHFFFAOYSA-N aminoglutethimide Chemical compound C=1C=C(N)C=CC=1C1(CC)CCC(=O)NC1=O ROBVIMPUHSLWNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003437 aminoglutethimide Drugs 0.000 description 1
- 230000002921 anti-spasmodic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001491 aromatic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000005899 aromatization reaction Methods 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005574 benzylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000008236 biological pathway Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 230000008195 breast development Effects 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000005907 cancer growth Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- GTBRTGPZZALPNS-MXHVRSFHSA-N cyanoketone Chemical compound C1C=C2C(C)(C)C(=O)[C@H](C#N)C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@](C)(O)[C@@]1(C)CC2 GTBRTGPZZALPNS-MXHVRSFHSA-N 0.000 description 1
- 238000006193 diazotization reaction Methods 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000011067 equilibration Methods 0.000 description 1
- 229960003399 estrone Drugs 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 150000004675 formic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000011272 imaginal disc-derived genitalia development Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 238000005567 liquid scintillation counting Methods 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- QHDUJTCUPWHNPK-UHFFFAOYSA-N methyl 7-methoxy-2h-indazole-3-carboxylate Chemical compound COC1=CC=CC2=C(C(=O)OC)NN=C21 QHDUJTCUPWHNPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003228 microsomal effect Effects 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000002438 mitochondrial effect Effects 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 238000006396 nitration reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002560 nitrile group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000012261 overproduction Methods 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229940100595 phenylacetaldehyde Drugs 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 1
- 230000003169 placental effect Effects 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- ORNBQBCIOKFOEO-QGVNFLHTSA-N pregnenolone Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 ORNBQBCIOKFOEO-QGVNFLHTSA-N 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006578 reductive coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 150000003873 salicylate salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000003871 sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010936 titanium Substances 0.000 description 1
- 229910052719 titanium Inorganic materials 0.000 description 1
- XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrachloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)(Cl)Cl XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Deriváty mají obecný vzorec I, v němž R.sub.1.n., R.sub.2.n., R.sub.1'.n. a R.sub.2'.n. značí H, CH.sub.3.n., C.sub.2.n.H.sub.5.n., C.sub.3.n.H.sub.7.n., OCH.sub.3.n., OH, CH.sub.2.n.OH, NO.sub.2.n., NH.sub.2.n., CN, CF.sub.3.n., CHF.sub.2.n., CH.sub.2.n.F nebo halogen, R' je skupina vzorce a, v níž R.sub.3.n. je H, CH.sub.3.n. nebo halogen, R.sub.4.n. je H nebo OH a R.sub.5.n. je H, nebo R.sub.4.n. a R.sub.5.n. tvoří společně vazbu, a y je 0 až 4. Tyto sloučeniny inhibují účinně aromatasu.
ŕ
Description
Deriváty 4(5)-diarylalkylimidazolu, farmaceutický přípravek je obsahující a jejich použití
Oblast techniky
Vynález se týká derivátů 4(5)-diarylalkylimidazolů a jejich netoxických farmaceuticky přijatelných adičnich solí s kyselinami, farmaceutických přípravků je obsahujících a jejich použití.
Dosavadní stav techniky
Imidazoly substituované difenylem jsou popisovány v evropském patentovém spisu EP-A-194 984. Mají alfa-2-blokačni a/nebo protikřečové účinky.
V patentovém spise EP-A-311 447 se popisují difenylem substituované imidazoly, jako je 4-(3,3-difenylpropyl)-lH-imidazol, který inhibuje aromatasu.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu jsou deriváty 4(5)-diarylalkylimidazolu obecného vzorce I
(I) ve kterém Rx, R2, R2', jež jsou stejné nebo rozdílné, značí
H, CH3, C2H5, C3H7, OCH3, OH, CH2OH, NO2, NH2, CN, CF3, CHF2
CH2F nebo halogen, R' je skupina vzorce
v níž R3 je H, CH3 nebo halogen, R4 je H nebo
OH a R5 je H, nebo R4 a Rg tvoří společně vazbu, a y je 0 až 4.
Jednu výhodnou skupinu derivátů podle tohoto vynálezu tvoří 4(5)-diarylalkylimidazoly shora uvedeného obecného vzorce I, v němž R4, Rg a R' značí H a ostatní substituenty mají shora uvedené významy.
Druhou výhodnou skupinu derivátů tvoří 4(5)-diarylalkylimidazoly vzorce I, v němž Rx, R2 a R2' značí jednotlivě H, R^’ je v poloze para fenylové skupiny a ostatní substituenty mají shora uvedené významy.
-1CZ 281546 B6
Třetí výhodnou skupinou jsou deriváty 4(5)-diarylalkylimidazolu vzorce I, v němž R^' je F a ostatní substituenty mají uvedené významy.
Čtvrtou skupinou jsou výhodné imidazolové deriváty vzorce I, v němž R2 a R2' značí jednotlivě H a Rj je v poloze orto, meta nebo para fenylové skupiny a R^' je v para poloze fenylové skupiny.
Pátou výhodnou skupinu tvoří deriváty imidazolu vzorce I, v němž R2 a R2' značí jednotlivě Ha Rj a R2' jsou oba v para poloze fenylu.
Šestou skupinu výhodných sloučenin podle vynálezu tvoří 4(5)-diarylalkylimidazoly vzorce I, kde Rj^ a R^' značí jednotlivě F a ostatní substituenty mají uvedené významy.
Sedmou skupinu výhodných derivátů 4(5)-diarylalkylimidazolu tvoří sloučeniny vzorce I, v němž R-^ je CH3 a R^' je F a ostatní substituenty mají shora uvedené významy.
Sedmou výhodnou skupinou jsou imidazolové deriváty vzorce I, v němž R2’ je H, R-^' je v para poloze fenylové skupiny a R^ a R2 jsou v polohách 3 a 5 fenylu.
Do osmé výhodné skupiny těchto sloučenin podle vynálezu patří uvedené deriváty vzorce I, kde R2 * je H, R1' je v para poloze fenylu a Rj a R2 jsou v polohách 2 a 6 fenylu.
Zvlášť výhodné jsou následující deriváty 4(5)-diarylalkylimidazolu nebo jejich netoxické farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami podle tohoto vynálezu:
4-(1-(4-fluorfenyl)-5-fenylpentyl]-lH-imidazol,
4—[1-(4-fluorfenyl)-5-(2-methylfenyl)pentyl]-lH-imidazol,
4-[1-(4-fluorfenyl)-5-(3-methylfenyl)pentyl]-lH-imidazol, 4-(1-(4-fluorfenyl)-5-(4-methylfenyl)pentyl]-lH-imidazol, 4-[5-(3,5-dimethylfenyl)-1-(4-fluorfenyl)pentyl]-lH-imidazol, 4- (1,5-difenylpentyl)-lH-imidazol, 4-(1,3-difenylpropyl)-lH-imidazol, l-benzyl-5-(1,3-difenylpropyl)-lH-imidazol,
4—(1-(4-fluorfenyl)-3-fenylpropyl]-lH-imidazol,
4-(1-(4-fluorfenyl)-4-fenylbutyl]-lH-imidazol,
4-(1-(4-fluorfenyl)-5-(3-methoxyfenyl)pentyl]-lH-imidazol,
4-(1-(4-fluorfenyl)-5-(4-methoxyfenyl)pentyl]-lH-imidazol, 4-(1-(4-fluorfenyl)-5-(2,6-dimethylfenyl)pentyl]-lH-imidazol, 4-[1,3-bis(4-fluorfenyl)propyl]-lH-imidazol a 4- [ 1,4-bis(4-fluorfenyl)butyl]-lH-imidazol.
Předmětem tohoto vynálezu je dále farmaceutický přípravek k inhibici aromatasy, který jako účinnou látku obsahuje deriváty 4(5)-diarylalkylimidazolu podle tohoto vynálezu, shora uvedeného obecného vzorce I, nebo jejich netoxické farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami, ve spojení s farmaceuticky přijatelnými nosiči, které jsou kompatibilní s uvedenými aktivními sloučeninami .
-2CZ 281546 B6
Předmětem vynálezu je také použití 4(5)-diarylalkylimidazolů podle vynálezu, obecného vzorce I, nebo jejich netoxických farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinami, pro přípravu léčiva k inhibici aromatasy.
Sloučeniny vzorce I tvoří adiční sole s kyselinami jak organickými, tak anorganickými. Mohou tvořit mnoho farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinami jako jsou například chloridy, bromidy, sulfáty, nitráty, fosfáty, sulfonáty, formiáty, tartráty, maleáty, citráty, benzoáty, salicyláty, askorbáty a podobné.
U sloučenin podle vynálezu bylo zjištěno, že podle substituentů R', Rlr R2, Rj' a R2', vykazují různé stupně inhibice aromatázy a desmolázy. Zvláště jsou to sloučeniny, velmi selektivně inhibující enzym aromatázu, které jsou cenné při léčbě chorob závislých na estrogenu, například rakoviny prsu.
Sloučeniny obecného vzorce I mohou být připraveny následujícími metodami.
Sloučeniny obecného vzorce I mohou být připraveny sledem reakcí, které nejprve zahrnují Grignardovu reakci 4/5/-imidazol-aldehydu obecného vzorce II
R· s vhodným arylalkylmagnesiumhalogenidem obecného vzorce III
Hal-MgCHj/CH^
(III) za vzniku sloučeniny obecného vzorce IV
(IV)
V této reakci může být arylalkylmagnesiumhalogenidovým derivátem například arylalkylmagnesiumbromidový derivát, který se připraví reakcí odpovídajícího arylalkylbromidového derivátu s hořčíkem. Vhodná rozpouštědla pro reakci zahrnují různé ethery, výhodně tetrahydrofuran.
-3CZ 281546 B6
Arylalkylmagnesiumhalogenidový derivát se připraví obvyklým způsobem, přikapáním arylalkylhalogenidového derivátu ve vhodném rozpouštědle, například tetrahydrofuranu na hobliny hořčíku překryté tetrahydrofuranem, při teplotě varu reakční směsi. Po zreagování hořčíkových hoblin se smés pomalu ochladí a přidá se 4/5/-imidazol-aldehyd vzorce II budí po malých částech v pevné formě, nebo po kapkách v tetrahydrofuranu. Po přidání se reakční směs refluxuje tak dlouho, dokud nezreaguje všechen 4/5/-imidazol-aldehyd vzorce II. Reakční doba se méní v rozsahu jedné až pěti hodin.
Sloučeniny vzorce IV se dále oxiduji například oxidem manganičitým za vzniku sloučenin obecného vzorce V, které se nechají reagovat s dalším Grignardovým činidlem vzorce VI, za vzniku sloučenin vzorce I, kde R4 je OH /VII/. Reakční schéma pro tyto stupně může být ilustrováno následovně:
(VII)
-4CZ 281546 B6
Arylmagnesiumhalogenid vzorce VI se připraví reakcí odpovídající halogenované aromatické sloučeniny s hořčíkovými hoblinami obvyklým způsobem.
Sloučeniny obecného vzorce I mohou být také připraveny reakcí 4/5/-imidazol-aldehydu obecného vzorce II s arylmagnesiumhalogenidem vzorce VI za vzniku následujících sloučenin obecného vzorce VIII
(VIII)
Sloučeniny obecného vzorce VIII se dále oxidují například oxidem manganičitým za vzniku sloučenin obecného vzorce IX, které se dále nechají reagovat s Grignardovým činidlem vzorce III, za
| vzniku sloučenin VII. Reakční sch | obecného vzorce I, éma pro tyto stupně | kde R4 znamená OH může být ilustrováno | vzorec násle- | |
| dovné: | ||||
| OH 1 /FF | ||||
| O | ch \G | |||
| 1 | (Vlil) | |||
| R' | ||||
| oxidace |
(VII)
-5CZ 281546 B6
Podle vynálezu, se a R5 jsou oba vodík nebo tací sloučenin obecného sloučeniny obecného vzorce I, kde R4 spolu tvoří vazbu, se připraví dehydravzorce I, kde R4 je OH a katalytickou adicí vodíku v druhém stupni. Voda se eliminuje obvyklými metodami, tj. zahříváním s koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou nebo zahříváním se suchým hydrogensÍránem draselný. Nenasycené sloučeniny vzorce X /sloučeniny vzorce I, kde R4 a R5 spolu tvoří vazbu/ se izolují a potom hydrogenují. Alternativně mohou být hydrogenovány přímo v kyselém médiu bez předchozí izolace. Hydrogenace se obvykle provádí při teplotě místnosti za dobrého míchání v alkoholu, například ethanolu, za přítomnosti katalyzátoru v atmosféře vodíku. Vhodnými katalyzátory jsou například, oxid platiny, palladium na uhlí nebo Raney-nikl.
Reakční schéma pro tyto stupně mohou být ilustrovány následovně:
(VII) kde R1> R1f ^2* ^1 * r
R2' a y mají shora definovaný význam
R'
-6CZ 281546 B6 kde R’, R1, R2, Rj’, R2’ a y mají shora definovaný význam.
Jestliže R'je substituovaný nebo nesubstituovaný benzyl, může být tato skupina také odstraněna hydrogenací. V takovém případě se hydrogenace provádí v kyselém médiu jako je směs kyseliny chlorovodíkové a ethanolu při zvýšené teplotě.
Reakční schéma této hydrogenace, která vede ke sloučeninám vzorce I, kde R', R4 a R5 jsou každý vodík, může být ilustrována následovně:
I H
Jinou metodou pro odstranění benzylové R' skupiny je reakce transferu vodíku, ve které se výchozí sloučenina vzorce XI refluxuje s mravenčanem amonným a 10% Pd/C ve vhodném alkoholu, jako je methanol nebo ethanol, nebo v jejich vodném roztoku. Sloučeniny vzorce XII mohou také být připraveny přímo ze sloučenin vzorce X reakcí transferu vodíku s mravenčanem amonným nebo hydrogenací současně dvojné vazby a chránící benzylové skupiny. Sloučeniny vzorce XII mohou být také připraveny přímo ze sloučenin vzorce VII reakcí transferu vodíku, ve které se výchozí sloučenina vzorce VII refluxuje s mravenčanem amonným a 10% Pd/C v kyselém médiu jako je kyselina octová.
Sloučeniny vzorce XII mohou být také připraveny ze sloučenin vzorce VII, kde R'je substituovaný nebo nesubstituovaný benzyl, odstraněním prvního benzylového R' reakcí transferu vodíku metodou popsanou shora, za vzniku sloučenin vzorce XIII:
-7CZ 281546 B6 (XIII)
kde Rj, R2, R·^’, R2' a Y mají shora definovaný význam.
Benzylická R' může být odstraněna hydrogenaci. Sloučeniny obecného vzorce XIII se dále dehydratují metodami popsanými shora, za vzniku sloučenin obecného vzorce I, kde R4 a R5 spolu tvoří vazbu /XIV/.
(XIV)
Sloučeniny obecného vzorce XIV se dále hydrogenují metodami popsanými dříve, za vzniku sloučenin obecného vzorce XII.
Benzylická R' může být odstraněna již před oxidační reakcí metodami dříve popsanými. Reakční schéma pro tuto hydrogenaci může být znázorněno následovně:
(IV) (XVI)
-8CZ 281546 B6
Grignardova činidla /111/ a /VI/ nemohou být připravena, když substituenty jsou OH, CH2OH nebo NH2. Sloučeniny obecného vzorce I, kde jeden nebo více ze substituentů Rlz R2, R^ 1 a R2* jsou OH, CH2OH nebo NH2, mohou být připraveny následujícími metodami .
Sloučeniny obecného vzorce I, kde jeden nebo více ze substituentů Rj, R2, Rj' a R2' jsou OH mohou být připraveny reakcí 4/5/-imidazolových derivátů vzorce II nejprve s Grignardovým činidlem vzorce III a potom s činidlem vzorce VI nebo v opačném pořadí,, jestliže substituent/substituenty buď ve sloučenině vzorce III, nebo VI nebo v obou, jsou OCH2Ph nebo OTHP /THP = tetrahydropyranyl/ a potom katalytickou hydrogenací metodami popsanými pro hydrogenací benzylické R'skupiny. Jestliže je R’ chránící benzylová skupina může být odstraněna současně. Jinou metodou je dealkylace sloučenin obecného vzorce I, kde substituent/substituenty jsou OCH3 jejich reakcí s BBr3, což je uvedeno jako příklad.
Sloučeniny obecného vzorce I, kde jeden nebo více substituentů R1# R2, RjJ a R2' jsou CH2OH mohou být připraveny z odpovídajících sloučenin, kde substituent/substituenty jsou CN, běžnými metodami, tj. hydrolýzou nitrilové skupiny a potom redukcí acidické skupiny.
Sloučeniny obecného vzorce I, kde jeden nebo více ze substituentů Rj, R2, R^J a R2’ jsou NH2 mohou být připraveny hydrogenací odpovídajících sloučenin, kde substituent/substituenty jsou NO2. Také může být hydrogenována chránící benzylová skupina.
Sloučeniny obecného vzorce I, kde jeden nebo více ze substituentů Rlz R2, Rx' a R2' jsou CN, mohou být připraveny z odpovídajících sloučenin, kde jeden nebo více substituentů jsou NH2 diazotací. Sloučeniny obecného vzorce I, kde jeden nebo více substituentů Rlr R2, R-^' a R2' jsou halogen, mohou být popřípadě připraveny stejnou metodou.
Jinou metodou přípravy sloučenin obecného vzorce I je McMurryho reakce, která zahrnuje reduktivní spojení benzoylimidazolu obecného vzorce IX (IX)
R-9CZ 281546 B6 (XV) a vhodného aldehydu obecného vzorce XV
ve vhodném rozpouštědle jako je tetrahydrofuran nebo dimethoxyethan, za přítomnosti titanového činidla s nízkým mocentstvím, v inertní atmosféře, například v dusíku nebo argonu, za vzniku sloučenin obecného vzorce I, kde R4 a Re spolu tvoří vazbu - vzorec X
Nenasycené sloučeniny vzorce X se dále hydrogenuji jak je popsáno shora. Aldehyd vzorce XV se připraví z odpovídajícího alkoholu obvyklým způsobem.
Jestliže se připravují sloučeniny obecného vzorce X, kde Rj’ a/nebo R2' jsou CH2OH, NH2 nebo CN, mohou být připraveny shora popsanými metodami.
Sloučeniny obecného vzorce X, kde R' a/nebo R2’ jsou OH a Rj a R2 mají shora definovaný význam, mohou být připraveny McMurryho reakcí ze sloučenin obecného vzorce IX, kde R1' a/nebo R2' jsou OH, které mohou být připraveny katalytickou hydrogenací sloučenin obecného vzorce IX, kde Rj' a/nebo R2’ jsou OCH2PH nebo OTHP metodami popsanými shora. Alternativně může být hydrogenace provedena před oxidační reakcí. Jestliže R'je chránící benzylová skupina, může být odstraněna současné. Jinou metodou je dealkylace sloučenin obecného vzorce IX, kde R-jJ a/nebo R2' jsou OCH3, jejich reakcí například s BBr3.
Sloučeniny obecného vzorce I, kde R]_' a/nebo R2’ jsou OH a Rj a R2 mají dříve definovaný význam, mohou být připraveny McMurryho reakcí, ve které se aldehyd vzorce XV nechá reagovat s ketonem vzorce IX, kde R·^' a/nebo R2' jsou OCH2PH nebo OTHP, za vzniku sloučeniny vzorce X, kde R^* a/nebo R2' jsou OCH2PH nebo OTHP a R^ a R2 mají shora definovaný význam, která se dále hydrogenuje za vzniku sloučenin obecného vzorce XII, kde Rj’ a/nebo R2' jsou OH. Sloučeniny obecného vzorce I, kde R'je benzyl, mohou
-10CZ 281546 B6 být připraveny benzylací odpovídajících sloučenin, kde R' je vodík. Výchozí sloučenina se nejprve zpracuje se silnou bází jako je hydroxid sodný ve vodě nebo hydridem sodným ve vhodném rozpouštědle, například dimethylformamidu, za vzniku imidazolové soli alkalického kovu a potom ve druhém stupni přidáním benzylhalogenidu k této sloučenině. Reakční schéma může být ilustrováno následovně:
(XVII)
Volné OH, CH2OH a NH2 substituenty musí být během benzylační reakce chráněny.
Další metodou přípravy sloučenin obecného vzorce I, kde jeden nebo více ze substituentů R-^, R2, R-^'a R2' jsou N02 je nitrace odpovídajících sloučenin, kde jeden nebo více substituentú jsou H.
Sloučeniny obecného vzorce I, jejich netoxické, farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami nebo jejich směsi mohou být podávány parenterálně, intravenozné nebo orálně. Typicky je účinné množství sloučeniny kombinováno se vhodným farmaceuticky přijatelným nosiče. Výraz účinné množství, který je zde použit, představuje taková množství, která poskytují požadovanou účinnost, aniž by způsobovala nežádoucí vedlejší účinky. Přesné množství použité v jednotlivých situacích je závislé na množství faktoru jako je metoda podání, typ savce, podmínky, za jakých je derivát podáván atd., a samozřejmě na struktuře sloučeniny.
-11CZ 281546 B6
Farmaceutické sloučeniny, které se typicky používají se sloučeninami podle předloženého vynálezu mohou být pevné nebo kapalné a obecně jsou vybírány podle zamýšleného způsobu podání. Tak například pevné nosiče zahrnují laktozu, sacharozu, želatinu a agar, zatímco kapalné nosiče zahrnují vodu, sirup, podzemnicový a olivový olej. Další vhodné nosiče jsou dobře známé odborníkům v oboru farmaceutických přípravků. Kombinace sloučeniny a vhodného nosiče může být tvarována do různých přijatelných forem jako jsou tablety, kapsle, čípky, roztoky, emulze a prášky.
Sloučeniny podle vynálezu jsou zejména cenné jako činidla inhibující aromatázu a jsou proto použitelné při léčbě chorob závislých na estrogenu, například rakovině prsu.
Estrogeny jsou hlavní steroidy ve fyziologii a funkci normálního vývoje prsu a pohlavních orgánů u žen. Naproti tomu je známo, že estrogeny stimulují růst rakovin závislých na estrogenu, zejména rakovin prsu a endometria a mohou zvyšovat riziko vývinu rakoviny prsu, jestliže se podávají ve farmakologických dávkách po dlouhou dobu. Nadměrná produkce estradiolu může také působit jiné, benigní poruchy v orgánech, závislých na hormonech. Důležitost estrogenů jako stimulátorů a/nebo regulátorů růstu rakoviny je zřetelné zdůrazněna skutečností, že antiestrogeny dosáhly ústřední postavení při léčbě rakovin prsu bohatých na receptory estrogenu. Antiestrogeny působí navázáním na receptory estrogenu a tak inhibují biologické účinky estrogenu. Jinou cestou blokování účinku estrogenu je inhibice syntézy estrogenů. Této bylo dosaženo klinicky u aminoglutethimidu nespecifického inhibitoru syntézy steroidů. Syntéza estrogenu by mohla být specificky blokována inhibici enzymu aromatázy, který je klíčovým enzymem v biologické dráze estrogenu. Inhibice aromatázy je důležitá, protože některé tumory prsu syntetizují estradiol a estron in šitu, a tím plynule stimulují růst /Alan Lipton a spol., Cancer 59 : 779 až 782, 1987/.
Schopnost sloučenin podle vynálezu inhibovat enzym aromatázu, byla testována studií in vitro podle M. Pasanena /Biological Research in Pregnancy, sv. 6, č. 2, 1985, str. 94 až 99/. Byla jako enzym použita lidská aromatáza. Tento enzym byl připraven z lidské placenty, která je na enzym bohatá. Mikrosomální frakce /100 000 x g precipitát/ byla připravena odstřeďováním. Enzymový přípravek byl použit bez dalšího čištění. Testované sloučeniny byly přidány k 100 000 dpm 1,2/3H/-androsten-3,17-dionu a NADPH generujícímu systému. Koncentrace testovaných sloučenin byly 0,001, 0,01, 0,1 a 1,0 mM. Inkubace byla provedena při 37 ’C po 40 min. Aromatizace 1,2/3H/-androsten-3,17-dionu vede k produkci 3H2O. Tritiovaná voda a tritiovaný substrát byly snadno odděleny Sep-PakR minikolonou, která absorbuje steroid, ale nechává volně protékat vodu. Radioaktivita byla hodnocena kapalinovým scintilačním čítačem. Inhibice aromatázy byla hodnocena porovnáním 3H20-radioaktívíty u vzorků, obsahujících inhibitor a kontrolních vzorků bez inhibitoru. Hodnoty IC-50 byly vypočteny jako koncentrace, které inhibují aktivitu enzymu o 50 %. Tyto koncentrace jsou uvedeny v tabulce 2.
-12CZ 281546 B6
Aktivita /desmolasa/ štěpení vedlejšího řetězce cholesterolu /CSCC/ byla měřena podle metody Pasanena a Pelkonena /Steroids 43 : 517 až 527, 1984/. Inkubace byly prováděny v 1,5 ml Eppendorfových zkumavkách z plastické hmoty a bylo použito Eppendorfova vibrátoru, odstředivky a inkubátoru. Ve 300 μΐ inkubačním objemu byl připraven substrát /5 μΜ/ podle Hanukoglua a Jefcoatea
radioaktivního JH-4-cholesterolu /čistota této sloučeniny byla kontrolována TLC/ v 0,5% Tweenu 20, 10 mM MgCl2, 5 μΜ kyanoketonu a 2 mM NADPH. Kontroly obsahovaly všechny shora uvedené substance ale enzymový preparát byl před inkubací inaktivován přídavkem - 900 μΐ methanolu. Mitochondriální frakce /1 mg proteinu/ z lidské placenty nebo hovězích nadledvinek byla použita jako zdroj enzymu. Po 30 minutách inkubace při 37 °C byla reakce ukončena přídavkem 900 μΐ methanolu. Ke každému inkubátu bylo přidáno 1 500 dpm markéru 14C-4-pregnenolonu a zkumavky byly intenzivně třepány. Po 10 minutách ekvilibrace byly methanolem srážené proteiny odděleny odstředěním /8 000 x g po 2 min/ a supernatant byl odsát do 1 ml plastikové injekční stříkačky a vložen na předem ekvilibrovanou /75 % methanol/ minikolonu. Kolona byla promyta jedním ml 75 % methanolu a potom 3 ml 80% methanolu. 80% methanoíový eluát byl sbírán do odmérné nádobky a bylo přidáno 10 ml scintilační kapaliny. Radioaktivita byla počítána za použití dvojmo značeného programu na kapalinovém scintilačním čítači /LKB RackBeta/. Typické aktivity pro placentální přípravek enzymu a enzymový přípravek hovězích nadledvinek byly 0,5 až 3 a 50 až 100 pmol vytvořeného pregnenolonu/mg proteinu/min.
V inhibičních pokusech byla substance /konečná koncentrace v rozmezí od 1 do 1 000 μΜ/ k inkubační směsi v objemu 10 až 20 μΐ, obvykle jako methanolový nebo ethanolový roztok. Stejný objem rozpouštědla byl přidán do kontrolních inkubačních lahviček. IC-50 hodnoty /koncentrace působící 50% inhibici/ byly stanoveny graficky a jsou uvedeny v tabulce 2.
Tabulka 1
Testované sloučeniny
Č. název
1. 4-[l-/4-fluorfenyl/-5-fenylpentyl]-IH-imidazol
2. 4-[l-/4-fluorfenyl/-5-/2-methylfenyl/pentyl]-IH-imidazol
3. 4-[l-/4-fluorfenyl/-5-/3-methylfenyl/pentyl]-IH-imidazol
4. 4-[l-/4-fluorfenyl/-5-/4-methylfenyl/pentyl]-IH-imidazol
5. 4-[5-/3,5-dimethylfenyl/-l-/4-fluorfenyl/pentyl]-lH-imidazol
6. 4-/1,5-difenylpentyl/-lH-imidazol
7. 4-/1,3-difenylpropyl/-lH-imidazol
8. l-benzyl-5-/l,3-difenylpropyl/-lH-imidazol
9. 4-[l-/4-fluorfenyl/-3-fenylpropyl]-lH-imidazol
10. 4-[l-/4-fluorfenyl/-4-fenylbutyl]-IH-imidazol
11. 4-[l-/4-fluorfenyl/-5-/3-methoxyfenyl/pentyl]-IH-imidazol
12. 4-[l-/4-fluorfenyl/-5-/4-ethoxyfenyl/pentyl]-IH-imidazol
13. 4-[l-/4-fluorfenyl/-5-/2,6-dimethylfenyl/pentyl]-IH-imidazol
14. 4-[1,3—bis/4—fluorfenyl/propyl]-IH-imidazol
15. 4-[1,4-bis/4-fluorfenyl/butyl]-IH-imidazol
-13CZ 281546 B6
Tabulka 2
Inhibice lidské aromatázy a desmolázy /CSCC/ testovanými sloučeninami. IC-50 představuje koncentraci, která inhibuje enzym z 50 %.
| Sloučenina č. | IC-50 μιηοΐ/ΐ | IC-50 CSCC μιηοΐ/ΐ |
| 1 | 2,8 | 19 |
| 2 | 3,5 | 16 |
| 3 | 3,8 | 57 |
| 4 | 8,5 | 170 |
| 5 | 7,5 | 80 |
| 6 | 25 | |
| 7 | 4,5 | 7,5 |
| 8 | 30 | |
| 9 | 0,72 | 22 |
| 10 | 0,75 | 31 |
| 11 | 2,6 | 12 |
| 12 | 3 | 22,5 |
| 13 | 7,7 | 31 |
| 14 | 2,2 | 22 |
| 15 | 0,63 | 29 |
Akutní toxicita, LD50, byla stanovena za použití mladých dospělých samic myší kmene NMRI. Podání testovaných sloučenin bylo provedeno orálně. LD50 hodnoty testovaných sloučenin obecného vzorce I byly 400 mg/kg nebo vyšší.
Denní dávka pro pacienty se mění od asi 20 do asi 200 mg, při orálním podání.
Následující příklady ilustrují vynález
NMR spektra byla stanovena pomocí přístroje Bruker WP 80 DS /80 MHz/. Referenční látkou byl tetramethylsilan. MS spektra byla stanovena na přístroji Kratos MS80RF Autoconsole.
Příklad 1
4-[l-/4-fluorfenyl/-5-fenylpentyl]-lH-imidazol a/ l-benzyl-5-/l-hydroxy-5-fenylpentyl/-lH-imidazol
2,1 g hořčíkových hoblin se pokryje 60 ml suchého tetrahydrofuranu. Roztok 4-fenylbutylbromidu /18,8 g/ ve 20 ml suchého tetrahydrofuranu se potom přidá po kapkách ke směsi takovou rychlostí, že se udržuje klidná reakce. Po ukončení přidávání se reakční směs refluxuje další jednu hodinu a ochladí se na teplotu místnosti. Reakční směs se potom přikape k roztoku l-benzyl-5-imidazolkarbaldehydu /6,5 g/ v 80 ml tetrahydrofuranu při 60 ’C. Po ukončení přidávání se reakční smés refluxuje 2 hodiny, ochladí a nalije do studené vody. Tetrahydrofuran se odpaří a k roztoku se přidá koncentrovaná kyselina chlorovodíková. Produkt, který se oddělí jako olej, se extrahuje methylenchloridem a odpaří se do sucha.
-14CZ 281546 B6 b/ 4-/l-Hydroxy-5-fenylpentyl/-lH-imidazol l-Benzyl-5-/l-hydroxy-5-fenylpentyl/-lH-imidazol-hydrochlorid /8,5 g/, připravený ve stupni a, se hydrogenuje ve směsi 100 ml 2N kyseliny chlorovodíkové a 10 ml ethanolu při 60 °C za přítomnosti Pd/c jako katalyzátoru /10%/. Po skončení spotřeby vodíku se reakční směs ochladí, zfiltruje a odpaří do sucha. Přidá se voda a směs se zalkalizuje hydroxidem sodným. Produkt se potom extrahuje methylenchloridem, který se promyje vodou, suší síranem sodným a odpaří do sucha. Zbytkem je produkt ve formě báze a použije se jako takový ve stupni c.
XH NMR /jako báze, MeOH-d4 + kapka CDC13/:
1,2-2,0 /m, 6H/, 2,61 /zkřížený t, 2H/, 4,65 /t, 1H/, 6,91 /dd,
1H/, 7,0-7,3 /m, 5H/, 7,56 /d, 1H/ c/ 4-/l-oxo-5-fenylpentyl/-lH-imidazol
5,5 g 4-/l-hydroxy-5-fenylpentyl/-lH-imidazolu a 7,0 g oxidu manganičitého se refluxuje za míchání v tetrachlorethylenu po čtyři hodiny. Reakční směs se zfiltruje a filtrát se odpaří do sucha. Přidá se voda a produkt se extrahuje do methylenchloridu. Spojené extrakty se promyjí vodou a odpaří se do sucha.
d/ 4—[l-/4-fluorfenyl/-l—hydroxy-5-fenylpentyl]-IH-imidazol
0,52 g hořčíkových hoblin se překryje 60 ml suchého tetrahydrofuranu. Potom se ke směsi přikape roztok l-brom-4-fluorbenzenu /3,8 g/ v 60 ml suchého tetrahydrofuranu takovou rychlostí že se udržuje klidná reakce. Po přidávání se reakční směs refluxuje další jednu hodinu a ochladí se na teplotu místnosti. Reakční směs se potom přikape k roztoku 4-/l-oxo-5-fenylpentyl/-lH-imidazolu /3,8 g/ ve 40 ml tetrahydrofuranu při 60 °C. Po ukončení přidávání se reakční směs refluxuje 3 hodiny, ochladí a nalije do studené vody. Tetrahydrofuran se odpaří a přidá se konc. kyselina chlorovodíková k roztoku. Produkt se extrahuje jako hydrochloridová sůl do methylenchloridu. Spojené methylenchloridové extrakty se potom odpaří do sucha.
e/ 4-[l-/4-fluorfenyl/-5-fenyl-l-pentenyl]-IH-imidazol
Hydrochlorid 4-[l-/4-fluorfenyl/-l-hydroxy-5-fenylpentyl]-1H-imidazolu /5,0 g/ a 30,0 g bezvodého hydrogensíranu draselného se zahřívá na 150 ’C 4 hodiny. Směs se ochladí a pro rozpuštění produktu se přidá 90 ml ethanolu. Směs se potom zfiltruje a filtrát se odpaří na malý objem. Přidá se voda a směs se zalkalizuje hydroxidem sodný. Produkt se extrahuje do methylenchloridu, promyje se vodou a odpaří do sucha. Připraví se hydrochloridová sůl pomocí suchého chlorovodíku v suchém ethylacetátu.
XH NMR /jako báze, CDC13/:
1,5-2,7 /m, 6H/, 4,8 /široký S, 1H/, 6,34 /t, 1H/, 6,48 /široký s, 1H/, 6,9-7,4 /m, 9H/, 7,52 /široký s, 1H/.
Použitím stejného způsobu je možno připravit následující sloučeniny podle předloženého vynálezu:
-15CZ 281546 B6
4-[1—/4-fluorfenyl/-5-/3-methylfenyl/-l-pentenyl]-lH-imidazol, 4-[l-/4-fluorfenyl/-5-/4-methylfenyl/-l-pentenyl]-lH-imidazol, 4-[l-/4-fluorfenyl/-5-/2-methylfenyl/-l-pentenyl]-lH-imidazol, 4- [ 5-/3,5-dimethylfenyl/-l-/4-fluorfenyl/-l-pentenyl]-lH-imidazol, 4-[l-/4-fluorfenyl/-5-/3-methoxyfenyl/-l-pentenyl]-lH-imidazol, 4-[5-/3,5-dimethoxyfenyl/-l-/4-fluorfenyl/-l-pentenyl]-lH-imidazol.
f/ 4-[l-/4-Fluorfenyl/-5-fenylpentyl]-lH-imidazol
Hydrochlorid 4-[l-/4-fluorfenyl/-5-fenyl-l-pentenyl]-lH-imidazolu /2,0 g/ se rozpustí v ethanolu a přidá se katalytické množství 10% Pd/C. Reakční směs se intenzivně míchá při teplotě místnosti v atmosféře vodíku do okončení jeho spotřeby. Směs se zfiltruje a filtrát se odpaří do sucha. Zbytek, kterým je produkt, se čistí rychlou chromatografií za eluce směsí methylenchloridu a methanolu. Výtěžek 82 %.
XH NMR /jako báze, CDC13/:
1,1-2,7 /m, 8H/, 3,84 /t, 1H/, 6,71 /Široký S, 1H/, 6,80-7,38 /m, 9H/, 7,47 /široký s, 1H/, 9,22 /široký s, 1H/.
Použitím stejného postupu se připraví následující sloučeniny, které jsou uvedeny jako příklad:
4-[l-/4-fluorfenyl/-5-/3-methylfenyl/pentyl]-lH-imidazol
MS: 322 /20, M+*/, 189 /28/, 176 /38/, 175 /72/, 149 /100/, 125 /20/, 121 /14/, 109 /42/, 105 /16/, 97 /21/ XH NMR /jako HCl-sůl, MeOH-d4/:
1,1-2,7 /m, 8H/, 2,27 /s, 3H/, 4,06 /t, 1H/, 6,7-7,5 /m, 8H/,
7,37 /d, 1H/, 8,77 /d, 1H/
4-[l-/4-fluorfenyl/-5-/4-methylfenyl/pentyl]-lH-imidazol XH NMR /jako HC1 sůl, MeOH-d4/:
1,1-2,7 /m, 8H/, 2,26 /s, 3H/, 4,05 /t, 1H/, 6,8-7,6 /m, 9H/
8.78 /d, 1H/
4-[1—/4-fluorfenyl/-5-/2-methylfenyl/pentyl]-lH-imidazol
MS: 322 /5E, M+·/, 189 /30/, 176 /55/, 175 /100/, 148 /18/, 121 /12/, 105 /42/, 101 /11/, 79 /12/, 77 /13/ XH NMR /jako HC1 sůl, MeOH-d4/:
1.1- 2,7 /m, 8H/, 2,24 /s, 3H/, 4,11 /t, 1H/, 6,9-7,5 /m, 9H/,
8.79 /d, 1H/
4-[5-/3,5-dimethylfenyl/-l-/4-fluorfenyl/pentyl]-lH-imidazol MS: 336 /47, M+*/, 189 /90/, 176 /67/, 175 /100/, 166 /13/, 148 /16/, 121 /12/, 119 /16/, 91 /14/ 1H NMR /jako HC1 sůl, MeOH-d4/:
1.1- 2,6 /m, 8H/, 2,22 /s, 6H/, 4,09 /t, 1H/, 6,6-7,4 /m, 7H/,
7,40 /široký s, 1H/, 8,80 /široký s, 1H/
-16CZ 281546 B6
4- [l-/4-fluórfenyl/-5-/3-methoxyfenyl/pentyl]-IH-imidazol
4-[5-/3,5-dimethoxyfenyl/-l-/4-fluórfenyl/pentyl]-IH-imidazol.
Příklad 2
4-/1,3-Difenylpropyl/-lH-imidazol a/ l-benzyl-5-/l-oxo-3-fenylpropyl/-lH-imidazol l-Benzyl-5-/l-hydroxy-3-fenylpropyl/-lH-imidazol se oxiduje oxidem manganičitý, v tetrachlorethylenu jak je popsáno v příkladu 1c/.
XH NMR /jako báze, CDC13/:
3,03 /m, 4H/, 5,53 /s, 2H/, 7,07-7,4 /m, 10H/, 7,60 /s, 1H/,
7,77 /s, 1H/
Použití stejného postupu se například připraví následující sloučeniny podle vynálezu:
l-benzyl-5-[5-/2,6-dimethylfenyl/-l-oxopentyl]-IH-imidazol, t.t. hydrochloridu 175 až 180 °C.
l-Benzyl-5“/l-oxo-5-fenylpentyl/-lH-imidazol, t.t. hydrochloridu 185 až 189 ’C.
b/ l-Benzyl-5-/l-hydroxy-l,3-difenylpropyl/-lH-imidazol
Grignardovo činidlo se připraví z 5,0 g brombenzenu a 0,76 g Mg hoblin v tetrahydrofuranu. Tento roztok se potom přidá ke
3,1 g l-benzyl-5-/l-oxo-3-fenylpropyl/-lH-imidazolu v tetrahydrofuranu a reakční smés se 3 hodiny refluxuje. Směs se potom nalije do studené vody, odpaří se tetrahydrofuran a roztok se okyselí kyselinou chlorovodíkovou. Odfiltruje se hydrochlorid produktu, promyje se toluenem a suší. T.t. 196 až 198 °C.
Za použití stejného postupu se například připraví následující sloučeniny podle vynálezu:
l-benzyl-5-/l~hydroxy-l,5-difenylpentyl/-lH-imidazol, t.t. jako hydrochlorid 193 až 196 ’C.
l-benzyl-5-[5-/2,6-dimethylfenyl/-l-hydroxy-l-fenylpentyl]-1H-imidazol, t.t. hydrochloridu 190 až 192 ’C.
c/ l-Benzyl-5-/l,3-difenylpropyl/-lH-imidazol l-Benzyl-5-/l-hydroxy-l,3-difenylpropyl/-lH-imidazol se zpracuje s bezvodým hydrogensíranem draselným při 150 °C jak je popsáno v příkladu le/. Dvojná vazba získaného meziproduktu, l-benzyl-5-/l,3-difenyl-l-propenyl/-lH-imidazolu, se hydrogenuje jak je popsáno v přikladu lf/. T.t. hydrochloridové soli je 154 až 174 °C /z diethyletheru/.
1H NMR /jako HC1 sůl, MeOH-d4/:
2,2-2,7 /m, 4H/, 3,90 /t, 1H/, 5,12 /AB g, střed kvartetu, 2H/,
6,90-7,37 /m, 15H/, 7,70 /široký S, 1H/, 8,88 /d, 1H/.
-17CZ 281546 B6
Použitím stejného postupu se například připraví následující sloučeniny:
l-benzyl-5-/l,5-difenylpentyl/-lH-imidazol ^H NMR /jako báze, CDC13/:
1,18-2,61 /m, 8H/, 3,56 /t, 1H/, 4,59 a 4,81 /AB q, 2H/,
6,76-7,40 /m, 17H/ l-benzyl-5-[5-/2,6-dimethylfenyl/-l-fenylpentyl]-lH-imidazol d/ 4-/1,3-difenylpropyl/-lH-imidazol l-Benzyl-5-/l,3-difenylpropyl/-lH-imidazol se hydrogenuje ve směsi 2H kyseliny chlorovodíkové a ethanolu při 60 °C s 10% Pd/C jako katalyzátorem. Produkt se izoluje jako v příkladu lb/ a čistí se rychlou chromatografii směsí methylenchloridu a methanolu /9,5 : 0,5/. Výtěžek 73 %.
1H NMR /jako báze, CDC13/:
2.1- 2,7 /m, 4H/, 3,88 /t, 1H/, 6,71 /široký s, 1H/, 7,01-7,26 /m, 10H/, 7,30 /d, 1H/, 10,5 /široký s, 1H/
Použitím stejného postupu se například připraví následující sloučenina:
4-/1,5-difenylpentyl/-lH-imidazol 1H-NMR /jako HC1 sůl, MeOH-d4/:
1.2- 2,3 /rn, 6H/, 2,57 /zkřížený t, 2H/, 4,05 /t, 1H/, 7,05-7,40 /m, 11H/, 8,73 /d, 1H/
Příklad 3 l-Benzyl-4-/l,3-difenylpropyl/-lH-imidazol
2,0 g benzylbromidu v 5 ml toluenu se přikape ke směsi 4-/1,3-difenylpropyl/-lH-imidazolu /2,6 g/, 48% NaOH, toluenu /20 ml/ a tetrabutylamoniumbromidu /0,2 g/ při teplotě místnosti. Po přidávání se reakční směs míchá při teplotě místnosti 3 hodiny. Přidá se voda a toluenová vrstva se oddělí. Toluenová fáze se potom promyje vodou a odpaří do sucha. Zbytek obsahuje isomery l-benzyl-4-/l,3-difenylpropyl/-lH-imidazol a l-benzyl-5-/l,3-difenylpropyl/-lH-imidazol a dříve uvedený se oddělí a čistí rychlou chromatografií /methylenchlorid - methanol 9,5 : 0,5/.
Příklad 4
4-[1,4-bis/4-fluorfenyl/butyl]-lH-imidazol a/ l-Benzyl-5-[l-/4-fluorfenyl/-l-hydroxymethyl]-lH-imidazol
Grignardova reakce 4-bromfluorbenzenu a l-benzyl-5-imidazolkarbaldehydu se provede analogicky příkladu la/. Produkt se krys
-18CZ 281546 B6 taluje jako hydrochloridová sůl z ethylacetátu. Výtěžek 94 %.
NMR /jako báze + MeOH-d4/:
5,05 a 5,21 /AB, q, 2H/, 5,64 /s, 1H/, 6,61 /s, 1H/, 6,97-7,1 /m, 4H/, 7,26-7,33 /m, 5H/, 7,41 /s, 1H/
MS: 282 /22, M+’/, 265 /5/, 191 /18/, 91 /100/ b/ l-Benzyl-5-[l-/4-fluorfenyl/-l-oxomethyl]-lH-imidazol
Oxidace l-benzyl-5-[l-/4-fluorfenyl/-l-hydroxymethyl]-1H-imidazolu se provádí jako v příkladu lc/. Surový produkt se rekrystaluje jako báze z methanolu. Výtěžek 72 %.
NMR /jako báze, CDC13/:
5,62 /S, 2H/, 7,1-7,4 /m, 7H/, 7,5-8,0 /m, 4H/ MS: 280 /46, M+*/, 123 /13/, 107 /4/, 95 /19/, 91 /100/ c/ l-Benzyl-5-[1,4-bis/4-fluorfenyl/-1-hydroxybutylJ-1H-imidazol l-Benzyl-5-[1,4-bis/4-fluorfenyl/-l-hydroxybutyl]-lH-imidazol se připraví analogicky příkladu la/ ze 3-/4-fluorfenyl/-!-brompropanu a l-benzyl-5-[l-/4-fluorfenyl/-l-oxomethyl]-lH™imidazolu. Produkt se čistí rychlou chromatografií.
1H NMR /jako báze, CDC13/:
1,2-1,4 /m, 1H/, 1,65-1,85 /m, 1H/, 2,1-2,25 /m, 2H/, 2,52 /t,
2H/, 4,73 a 4,81 /AB q, 2H/, 6,75-7,3 /m, 15H/
Použitím stejného postupu se například připraví následující sloučeniny podle vynálezu: l-benzyl-5-[l-/4-fluorfenyl/-l-hydroxy-3-fenylpropyl]-1H-imidazol
MS: 386 /M+·, 8/ 368 /22/, 281 /100/, 159 /26/, 91 /99/, 65 /34/ l-benzyl-5-[1,3-bis/4-fluorfenyl/-l-hydroxypropyl]-1H-imidazol
MS: 404 /M+°, 2/, 386 /18/, 195 /16/, 281 /33/, 123 /34/, 91 /100/, 65 /20/ l-benzyl-5-[l-/4-fluorfenyl/-l-hydroxy-4-fenylbutyl]-lH-imidazol
MS: 400 /M+·, 2/, 382 /2/, 281 /38/, 191 /3/, 91 /100/, 65 /9/ l-benzyl-5-[l-/4-fluorfenyl/-l-hydroxy-5-/3-methoxyfenyl/pentyl]-lH-imidazol 1H NMR /jako HC1 sůl, MeOH-d4/:
1,0-1,8 /m, 4H/, 2,26 /t, 2H/, 2,52 /t, 2H/, 4,71 /s, 3H/, 5,06 a 5,31 /AB q, 2H/, 6,6-7,5 /m, 13H/, 7,7 /s, 1H/, 8,6 /s, 1H/ l-benzyl-5-[5-/2,6-dimethylfenyl/-l-/4-fluorfenyl/-l-hydroxypenty1]-1H-imida zo1
MS: 442 /M+*, 19/, 281 /71/, 256 /5/, 191 /7/, 119 /21/, 91 /100/ d/ 4-[1,4-bis/4-fluorfenyl/butyl]-lH-imidazol
-19CZ 281546 B6 l-Benzyl-5-[1,4-bis/4-fluorfenyl/-l-hydroxybutyl]-lH-imidazol /10 g/ se rozpustí v konc. kyselině octové /100 ml/. Do roztoku se přidá 0,1 g palladia na uhlí a 0,8 g mravenčanu amonného. Směs se refluxuje hodinu a ochladí na teplotu místnosti. Roztok se zfiltruje přes křemičitanovou hlinku. Filtrát kyseliny octové se odpaří, zbytek se rozpustí v methylenchloridu a promyje jednou vodou a jednou 2M vodným roztokem hydroxidu sodného. Methylenchloridový roztok se suší síranem sodným a odpaří se za sníženého tlaku. Produkt se převede na hydrochloridovou sůl suchým chlorovodíkem v diethyletheru. T.t. 135 až 137 ’C.
3H NMR /jako báze, CDC13/:
1,4-1,65 /m, 2H/, 1,8-1,95 /m, 1H/, 2,05-2,2 /m, 1H/, 2,5-2,65 /m, 2H/, 3,87 /t, 1H/, 6,7 /s, 1H/, 6,8-7,2 /m, 8H/, 7,5 /s, 1H/
Použitím stejného postupu se například připraví následující sloučeniny podle vynálezu:
4-[l-/4-fluorfenyl/-3-fenylpropyl]-lH-imidazol 1H NMR /jako báze, CDC13/:
2,0-2,7 /m, 4H/, 3,7-4,0 /m, 1H/, 6,7 /s, 1H/, 6,75-7,45 /m,
9H/, 7,57 /s, 1H/
MS: 280 /4, M+'/, 189 /9/, 176 /100/, 148 /15/, 121 /9/, 91 /12/
4-[1,3-bis/4-fluorfenyl/propyl]-lH-imidazol 1H NMR /jako báze, CDC13/:
2.1- 2,25 /m, 1H/, 2,3-2,6 /m, 3H/, 3,88 /t, 1H/, 6,76 /s, 1H/,
6,9-7,2 /m, 8H/, 7,63 /s, 1H/
MS: 298 /5, M+’/, 189 /8/, 176 /100/, 122 /22/, 109 /42/
4-[l-/4-fluorfenyl/-4-fenylbutyl]-lH-imidazol 1H NMR /jako báze, CDC13/:
1,3-2,3 /m, 4H/, 2,6 /t, 2H/, 3,88 /t, 1H/, 6,67 /s, 1H/,
6,7-7,3 /m, 9H/, 7,39 /s, 1H/
MS: 294 /31, M+‘/, 189 /24/, 175 /100/, 91 /31/
4-[l-/4-fluorfenyl/-5-/3-methoxyfenyl/pentyl]-lH-imidazol
NMR /jako báze, CDC13/:
1.1- 2,3 /m, 6H/, 2,5 /t, 2H/, 3,76 /s, 3H/, 3,85 /zkřížený t,
1H/, 6,6-7,6 /m, 10H/
MS: 338 /19, M+*/, 189 /43/, 175 /70/, 148 /12/, 121 /20/, 36 /100/
4-[l-/4-fluorfenyl/-5-/4-methoxyfenyl/pentyl]-lH-imidazol TH NMR /jako báze, CDC13/:
-20CZ 281546 B6
1.1- 2,3 /m, 6H/, 2,49 /t, 2H/, 3,75 /s, 3H/, 3,8 /zkřížený t,
1H/, 6,6-7,6 /m, 10H/
MS: 338 /10, M+·/, 189 /20/, 175 /22/, 148 /6/, 121 /22/, 36 /100/
4-(5-/2,6-dimethylfenyl/-l-/4-fluorfenyl/pentyl]-lH-imidazol
NMR /jako báze, CDC13/:
1,25-1,5 /m, 4H/, 1,8-1,95 /m, 1H/, 2,05-2,2 /m, 1H/, 2,25 /s,
6H/, 2,52 /t, 2H/, 3,86 /t, 1H/, 6,71 /s, 1H/, 6,9-7,0 /m, 5H/,
7.1- 7,2 /m, 2H/, 7,4 /s, 1H/
MS: 336 /50, M+·/, 217 /20/, 189 /75/, 175 /100/, 148 /13/, 119 /23/
Příklad 5 l-Benzyl-5-[l-/4-fluorfenyl/-3-fenyl-l-propenyl]-lH-imidazol
Chlorid titaničitý /0,03 mol/ se přikape k míchané suspenzi zinkového prášku /0,06 mol/ v tetrahydrofuranu /30 ml/ při -10 *C pod suchým dusíkem. Směs se zahřívá na teplotu refluxu a refluxuje po 1 hodinu. Roztok se ochladí na 0 °C a ke směsi se přidá l-benzyl-5-[l-/4-fluorfenyl/-l-oxomethyl]-IH-imidazol /0,005 mol/ v tetrahydrofuranu /10 ml/ a fenylacetaldehyd /0,006 mol/ v tetrahydrofuranu /10 ml/. Smés se za míchání refluxuje 1 hodinu. Tmavá směs se nalije do vody /60 ml/, tetrahydrofuran se odpaří a směs se extrahuje methylenchloridem /2 x 100 ml/. Methylenchloridový roztok se promyje 2N hydroxidem sodným a vodou, suší se síranem sodným a odpaří se do sucha. Zbytek se čistí rychlou chromatografií.
NMR /jako báze, CDC13/:
3,35 a 3,45 /2d, 2H/, 4,62 a 4,65 /2S, 2H/, 6,03 a 6,20 /2t,
1H/, 6,8-7,3 /m, 15H/, 7,50 a 7,64 /2s, 1H/
Příklad 6
4—[1,3-bis/4-nitrofenyl/propyl]-lH-imidazol
1,8 g /14,6 mmol/ nitrátu močoviny se po malých částech přidá ke směsi 2,7 g /7,3 mmol/4-/l,3-difenylpropyl/-lH-imidazolu v 6,4 ml koncentrované kyseliny sírové při teplotě pod 10 ’C. Reakční smés se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti. Směs se zalkalizuje 2M hydroxidem sodným a produkt se čistí rychlou chromatografií za použití směsi methylenchlorid - methanol /95 : 5/ jako elučního činidla.
Claims (39)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Deriváty 4(5)-diarylalkylimidazolu obecného vzorce I (I) ve kterém Rx, R2, R]_' a R2' , jež jsou stejné nebo rozdílné, značí H, CH3, C2H5, C3H7, OCH3, OH, CH2OH, NO2, NH2, CN, CF3, CHF2, CH2F nebo halogen, R' je skupina vzorce v níž R3 je H, CH3 nebo halogen, R4 jeH nebo OH a R5 je H, nebo R4 a R5 tvoří společně vazbu, a y je 0 až 4, a jejich netoxické, farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami.
- 2. Deriváty 4(5)-diarylalkylimidazolu podle nároku 1, obecného vzorce I, v němž Rj, R2, R^’ a R2', jež jsou stejné nebo rozdílné, značí H, CH3, C2H5, C3H7, OCH3, OH, CH2OH, NO2, NH2 nebo CN a ostatní substituenty mají významy uvedené v nároku1.
- 3. Deriváty 4(5)-diarylalkylimidazolu podle nároku 1, obecného vzorce I, v němž R4, R5 a R' značí H a ostatní substituenty mají významy uvedené v nároku 1.
- 4. Deriváty 4(5)-diarylalkylimidazolu podle nároku 2, obecného vzorce I, v němž R4, R5 a R’značí H a ostatní substituenty mají významy uvedené v nároku 2 a 1.
- 5. Deriváty 4(5)-diarylalkylimidazolu podle nároku 3, obecného vzorce I, v němž R1# R2 a R2' značí jednotlivé H, R^ je v poloze para fenylové skupiny a ostatní substituenty mají shora uvedené významy.
- 6. Deriváty 4(5)-diarylalkylimidazolu podle nároku 4, obecného vzorce I, v němž Rj, R2 a R2’ značí jednotlivě H, R3' je v poloze para fenylové skupiny a ostatní substituenty mají shora uvedené významy.-22CZ 281546 B6
- 7. Deriváty 4(5)-diarylalkylimidazolu podle nároku 5, obecného vzorce I, v němž R^· je Fa ostatní substituenty mají významy uvedené v nároku 5 a 1.
- 8. Deriváty 4(5)-diarylalkylimidazolu podle nároku 6, obecnéhcx vzorce I, v němž R1' je Fa ostatní substituenty mají významy uvedené v nároku 6 a 1.
- 9. Deriváty 4(5)-diarylalkylimidazolu podle nároku 3, obecného vzorce I, v němž R2 a R2' značí jednotlivé H a R1 je v poloze orto, meta nebo para fenylové skupiny a R·^' je v para poloze fenylové skupiny a ostatní substituenty mají významy uvedené v nároku 3 a 1.
- 10. Deriváty 4(5)-diarylalkylimidazolu podle nároku 4, obecného vzorce I, v němž R2 a R2' značí jednotlivě H a Rj je v poloze orto, meta nebo para fenylové skupiny a R3' je v para poloze fenylové skupiny a ostatní substituenty mají významy uvedené v nároku 4 a 1.
- 11. Deriváty 4(5)-diarylalkylimidazolu podle nároku 9, obecného vzorce I, v němž R2 a R2’ značí jednotlivě Ha R^ a R2' jsou oba v para poloze fenylové skupiny a ostatní substituenty mají významy uvedené v nároku 9 a 1.
- 12. Deriváty 4(5)-diarylalkylimidazolu podle nároku 10, obecného vzorce I, v němž R2 a R2' značí jednotlivé Ha R^ a R2' jsou oba v para poloze fenylové skupiny a ostatní substituenty mají významy uvedené v nároku 10 a 1.
- 13. Deriváty 4(5)-diarylalkylimidazolu podle nároku 11, obecného vzorce I, v němž R3 a R^' značí jednotlivé F a ostatní substituenty mají významy uvedené v nároku 11 a 1.
- 14. Deriváty 4(5)-diarylalkylimidazolu podle nároku 12, obecného vzorce I, v němž Rj_ a Rj' značí jednotlivě F a ostatní substituenty mají významy uvedené v nároku 12 a 1.
- 15. Deriváty 4(5)-diarylalkylimidazolu podle nároku 11, obecného vzorce I, v němž R^ je CH3 a R3' je F a ostatní substituenty mají významy uvedené v nároku 11 a 1.
- 16. Deriváty 4(5)-diarylalkylimidazolu podle nároku 12, obecného vzorce I, v němž Rj je CH3 a R^' je F a ostatní substituenty mají významy uvedené v nároku 12 a 1.
- 17.Deriváty 4(5)-diarylalkylimidazolu podle nároku 3, obecného vzorce I, v němž R2' je H, R^ je v para poloze fenylové skupiny a Rx a R2 jsou v polohách 3 a 5 fenylové skupiny a ostatní substituenty mají významy uvedené v nároku 3 a 1.-23CZ 281546 B6
- 18.Deriváty 4(5)-diarylalkylimidazolu podle nároku 4, obecného vzorce I, v němž R2' je H, R^' je v para poloze fenylové skupiny a R·^ a R2 jsou v polohách 3 a 5 fenylové skupiny a ostatní substituenty mají významy uvedené v nároku 4 a 1.
- 19.Deriváty 4(5)-diarylalkylimidazolu podle nároku 3, obecného vzorce I, v němž R2' je H, R^_' je v para poloze fenylové skupiny a R3 a R2 jsou v polohách 2 a 6 fenylové skupiny a ostatní substituenty mají významy uvedené v nároku 3 a 1.
- 20..Deriváty 4(5)-diarylalkylimidazolu podle nároku 4, obecného vzorce I, v němž R2 ’ je H, R-]_' je v para poloze fenylové skupiny a Rj^ a R2 jsou v polohách 2 a 6 fenylové skupiny a ostatní substituenty mají významy uvedené v nároku 4 a 1.
- 21.Derivát 4(5)-diarylalkylimidazolu podle nároku 4-(1-(4-fluorfenyl)-5-fenylpentyl]-lH-imidazol farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou.2, jímž je nebo j eho
- 22.Derivát 4(5)-diarylalkylimidazolu podle nároku 2, jímž je 4-[1-(4-fluorfenyl)-5—(2-methylfenyl)pentyl]-lH-imidazol nebo jeho netoxické farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami .
- 23. Derivát 4(5)-diarylalkylimidazolu podle nároku 2, jímž je 4—[1-(4-fluorfenyl)-5-(3-methylfenyl)pentyl]-lH-imidazol nebo jeho netoxické farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami .
- 24. Derivát 4(5)-diarylalkylimidazolu podle nároku 2, jímž je 4-(1-(4-fluorfenyl)-5-(4-methylfenyl)pentyl]-lH-imidazol nebo jeho netoxické farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami .
- 25. Derivát 4(5)-diarylalkylimidazolu podle nároku 2, jímž je 4-(5-(3,5-dimethylfenyl)-1-(4-fluorfenyl)pentyl]-lH-imidazol nebo jeho netoxické farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami.
- 26. Derivát 4(5)-diarylalkylimidazolu podle nároku 2, jímž je 4-(1,5-difenylpentyl)-lH-imidazol nebo jeho netoxické farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami.
- 27. Derivát 4(5)-diarylalkylimidazolu podle nároku 2, jímž je 4-(l,3-difenylpropyl)-lH-imidazol nebo jeho netoxické farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami.
- 28. Derivát 4(5)-diarylalkylimidazolu podle nároku 2, jímž je l-benzyl-5-(l,3-difenylpropyl)-lH-imidazol nebo jeho netoxické farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami.
- 29. Derivát 4(5)-diarylalkylimidazolu podle nároku 2, jímž je 4-[1—(4-fluorfenyl)-3-fenylpropyl]-lH-imidazol nebo jeho netoxické farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami.-24CZ 281546 B6
- 30. Derivát 4(5)-diarylaikylimidazolu podle nároku 2, jímž je 4-[l-(4-fluorfenyl)-4-fenylbutyl]-lH-imidazol nebo jeho netoxické farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami.
- 31. Derivát 4(5)-diarylalkylimidazolu podle nároku 2, jímž je 4-[1-(4-fluorfenyl)-5-(3-methoxyfenyl)pentyl]-lH-imidazol nebo jeho netoxické farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami .
- 32. Derivát 4(5)-diarylalkylimidazolu podle nároku 2, jímž je 4-[1-(4-fluorfenyl)-5-(4-methoxyfenyl)pentyl]-ΙΗ-imidazol nebo jeho netoxické farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselí-.. námi.
- 33. Derivát 4(5)-diarylalkylimidazolu podle nároku 2, jímž je 4-[1-(4-fluorfenyl)-5-(2,6-dimethylfenyl)pentyl]-lH-imidazol nebo jeho netoxické farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami.
- 34. Derivát 4(5)-diarylalkylimidazolu podle nároku 2, jímž je 4-[l,3-bis(4-fluorfenyl)propyl]-lH-imidazol nebo jeho netoxické farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami.
- 35. Derivát 4(5)-diarylalkylimidazolu podle nároku 2, jimž je 4—[1,4—bis(4—fluorfenyl)butyl]—ΙΗ—imidazol nebo jeho netoxické farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami.
- 36. Farmaceutický přípravek k inhibici aromatasy, vyznačující se tím, že jako účinnou látku obsahuje derivát 4(5)-diarylalkylimidazolu podle nároků 1 až 35 nebo jeho netoxické farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami ve spojení s farmaceuticky přijatelným nosičem.
- 37. Farmaceutický přípravek k inhibici aromatasy podle nároku 36, vyznačující se tím, že jako účinnou látku obsahuje derivát 4(5)-diarylalkylimidazolu podle nároků 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18 a 20 až 35 nebo jeho netoxické farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami ve spojení s farmaceuticky přijatelným nosičem.
- 38.4(5)-Diarylalkylimidazoly podle nároků 1 až 35 nebo jejich netoxické farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami pro přípravu léčiva k inhibici aromatasy.
- 39.4(5)-Diarylalkylimidazoly podle nároků 2, 4, 6, 8, 10, 12,14, 16, 18 a 20 až 35 nebo jejich netoxické farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami pro přípravu léčiva k inhibici aromatasy.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8907309A GB2231568B (en) | 1989-03-31 | 1989-03-31 | New aromatase inhibiting 4(5)-imidazoles |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ59392A3 CZ59392A3 (en) | 1996-07-17 |
| CZ281546B6 true CZ281546B6 (cs) | 1996-11-13 |
Family
ID=10654267
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS92593A CZ281546B6 (cs) | 1989-03-31 | 1990-02-07 | Nové 4/5/-diarylalkylimidazoly inhibující aromatázu |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ281546B6 (cs) |
| FI (1) | FI901317A7 (cs) |
| GB (1) | GB2231568B (cs) |
| PL (2) | PL162555B1 (cs) |
| RU (1) | RU2067578C1 (cs) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2248058B (en) * | 1990-09-21 | 1994-09-14 | Orion Yhtymae Oy | Aromatase inhibiting 4(5)-imidazoles |
| EP0943333A1 (de) * | 1998-03-18 | 1999-09-22 | S.W. Patentverwertungs GmbH | Medikament zur Prophylaxe und/oder Behandlung des Mammakarzinoms enthaltend einen Hemmer der Bildung von Oestrogenen |
-
1989
- 1989-03-31 GB GB8907309A patent/GB2231568B/en not_active Revoked
-
1990
- 1990-02-07 CZ CS92593A patent/CZ281546B6/cs unknown
- 1990-03-16 FI FI901317A patent/FI901317A7/fi not_active IP Right Cessation
- 1990-03-30 PL PL28896390A patent/PL162555B1/pl unknown
- 1990-03-30 PL PL28896490A patent/PL162556B1/pl unknown
-
1991
- 1991-06-19 RU SU914895631A patent/RU2067578C1/ru active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| GB2231568A (en) | 1990-11-21 |
| PL288963A1 (en) | 1991-10-21 |
| RU2067578C1 (ru) | 1996-10-10 |
| PL162555B1 (pl) | 1993-12-31 |
| CZ59392A3 (en) | 1996-07-17 |
| FI901317A0 (fi) | 1990-03-16 |
| FI901317A7 (fi) | 1990-10-01 |
| PL288964A1 (en) | 1991-10-21 |
| GB8907309D0 (en) | 1989-05-17 |
| GB2231568B (en) | 1992-07-08 |
| PL162556B1 (pl) | 1993-12-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0311447B1 (en) | Aromatase inhibiting 4(5)-imidazoles | |
| EP0390558B1 (en) | Aromatase inhibiting 4(5)-imidazoles | |
| CZ281546B6 (cs) | Nové 4/5/-diarylalkylimidazoly inhibující aromatázu | |
| US5439928A (en) | Aromatase inhibiting 4(5)-imidazoles | |
| EP0476944B1 (en) | Aromatase inhibiting 4(5)-imidazoles | |
| CA2013395A1 (en) | Aromatase inhibiting 4(5)-imidazoles | |
| NO172119B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive substituerte imidazol-forbindelser | |
| IL107260A (en) | Aromatase inhibiting diphenylalkyl 4(5)-imidazoles and pharmaceutical compositions containing them | |
| LV10438B (en) | Aromatase inhibiting 4(5)-imidazoles |